ПРЕДЛЕЙКОЗ

Начальные проявления лейкоза иногда пытаются предста­вить в виде самостоятельной патологии, так называемого пред-лейкоза.

Наблюдения многих ученых за составом крови облученных людей показывают, что при развивающемся у них остром лей­козе в отдельных, крайне редких случаях могут обнаруживать-237

ся гематологические предвестники, заключающиеся в разви­тии цитопенического синдрома, иногда в проявлении призна­ков нерезко выраженного иммунного гемолиза.

Точный диагноз на данном этапе выставить крайне трудно, однако если при хромосомном анализе обнаруживается клон анеуплоидных клеток, то диагноз острого лейкоза становится несомненным.

Наиболее часты такие якобы «предлейкемические» стадии при остром эритромиелозе; нередко в данном случае выяв­ляют клон клеток со структурно измененными хромосомами.

Во всех описываемых ситуациях, по существу, речь идет о самых ранних признаках лейкоза, но не об особом состоя­нии, которое еще не является лейкозом и может им не стать в результате каких-то терапевтических мероприятий.

Иммунологические тесты, направленные на выявление ан­тител на поверхности клеток, особенно агрегатгемагглютина-ционная проба (Идельсон Л. И.), показали, что среди аутоим­мунных гемолитических анемий около 5% составляют случаи начала острого лейкоза, который появляется у больных иног­да спустя несколько лет после развития иммунного гемолиза.

Сидероахрестическая анемия, парциальная красноклеточ-ная аплазия (ПККА) нередко предшествует развитию лейко­за — предлейкемическое состояние. Вероятно, их взаимоотно­шение с лейкозом неоднозначно. С одной стороны, процессы, сопровождающиеся усиленной пролиферацией клеток-пред­шественниц красного ростка, могут способствовать появле­нию нестабильности хромосомного набора этих клеток и лей-козогенезу.

Одним из наиболее ярких объектов изучения лейкозогене-за являются случаи острого лейкоза, индуцированного цитоста-тическим воздействием. Острый лейкоз в описываемых случаях часто начинается с длительной глубокой цитопении, причем по­явление аномального клона с дефектом в хромосомном наборе на месяцы предшествует развитию бластоза, который может служить доказательным признаком острого лейкоза. И здесь, как и во всех других случаях, обнаружение клона с аномальным хромосомным набором есть признак лейкоза, уже имеющегося, но еще не давшего высокого бластоза ни в крови, ни в костном мозге.

Возникает вопрос о формальном диагнозе описываемых состояний, так как это имеет значение для выбора терапии.

 

Если обнаруживается аномальный клеточный клон у боль­ного с цитопенией, то врач ставит диагноз острого лейкоза. При нормальном хромосомном наборе диагноз «острый лей­коз» невозможен, и ставится синдромологический диагноз: ап-ластический синдром (апластическая анемия с очаговой ги­перплазией недифференцированных элементов в костном мозге), тромбоцитопенический синдром, гранулоцитопения неясного генеза. Предлагаемый по FAB классификации тер­мин «миелопоэтическая дисплазия» не способствует диагно­стической ясности, так как под этим названием объединены не только обсуждаемые начальные проявления острых лейкозов до развития бластоза, но и хорошо диагностируемый малопро­центный лейкоз, и хронический миеломоноцитарный лейкоз, и ряд неясных гематологических синдромов, и нелейкозные длительные зрелоклеточные моноцитозы.

Следует отметить, что лечение всех лейкозов, как и боль­шинства других заболеваний, требует непосредственного уча­стия врача-специалиста, далее отмечена лишь примерная схема лечения лейкоза, при нарастании бластоза целесообразно ис­пользовать цитозар с тиогуанином; другая программа лечения — цитозар по 10—20 мг подкожно 1 раз в день в течение 2 недель.

Ответ на лечение цитостатическими препаратами острых лейкозов, начинавшихся с длительной фазы «предлейкоза», в целом существенно хуже, чем обычных острых лейкозов.

Первым признаком будущего острого лейкоза зачастую служит немотивированный моноцитоз, который в отличие от хронического моноцитарного лейкоза не сопровождается структурными изменениями клеток костного мозга.

В связи с тем что после затяжного моноцитоза развивается миелобластный или миеломонобластный острый лейкоз, или острый эритромиелоз на фоне предшествующей нейтропении, следует предполагать, что сами по себе моноциты в такой си­туации не лейкемические по природе, а их уровень повышает­ся в результате лейкемического подавления нейтрофилопоэза. Схожим образом реактивный моноцитоз развивается при на­следственной нейтропении, однако данные сведения все еще нуждаются в доказательствах.

В заключение следует выделить следующее: во всех совре­менных классификациях лейкозов до сих пор имеется группа неклассифицируемых опухолей, зачастую это относится к си­туации «предлейкоза».

 

ВНЕКОСТНОМОЗГОВЫЕ ПОРАЖЕНИЯ

Внекостномозговые поражения при острых лейкозах в боль­шинстве случаев связаны с формой опухолевого процесса: по­ражение лимфатических узлов с их значительным увеличением обычно имеется при остром лимфобластном лейкозе детей, ре­же встречается при той же форме лейкоза у взрослых, почти не встречается при других формах острых лейкозов. Однако вышеописанные особенности специфичны для первой атаки, а именно острого лейкоза.

Гистологическая картина таких поражений показывает ли­бо диффузное разрастание бластных клеток, либо присутствие крупных очагов, внешне и гистологически вполне соответ­ствующих метастазам саркомы (Н. А. Краевский). Достаточно часто первым симптомом острого лейкоза оказывается вне-костномозговой очаговый саркомный рост. Исследование уда­ленной опухоли позволяет диагностировать саркому.

Наиболее характерными внекостномозговыми очагами лейкемической инфильтрации являются лимфатические узлы, печень, мозговые оболочки, кожа, селезенка, яички, легкие, почки. Наиболее трудными для диагностики и лечения яв­ляются поражения желудочно-кишечного тракта.

Поражение нервной системы

Метастаз в мозговые оболочки, вещество мозга и нервные стволы может осложнить течение любого гемобластоза, одна­ко чаще он встречается при детском варианте острого лим-фобластного лейкоза. Пока не отмечено принципиальных от­личий в течении нейролейкемии при разных лейкозах и в ее ответе на лечение.

За последние годы, по патологоанатомическим данным, частота нейролейкемии при остром лимфобластном лейкозе детей существенно возросла, составляет приблизительно 75%. По клиническим данным (Курмашов В. И., Кошель И. В.), в группах детей, не получавших специфической профилактики, частота нейролейкемии составляет около 65%. Наиболее часто нейролейкемия встречается у детей младшего возраста, до 15 лет. Метастатическая природа нейролейкемии была доказана прямыми методами хромосомного анализа Mastrangelo и соав-240

торами еще в 1970 г., выявившими в клетках спинномозговой жидкости те же изменения хромосомного набора, что и в клет­ках костного мозга. Занос и фиксация клеток в мозговых обо­лочках происходят на самых ранних этапах болезни. Об этом свидетельствует то, что достижение улучшения в течение пер­вых 3—4 недель после обнаружения у ребенка острого лим-фобластного лейкоза не препятствует развитию нейролей-кемии. А попытка отсрочить радикальную профилактику нейролейкемии на фоне достигнутого улучшения приведет к ее вспышке, при этом профилактическое введение метотрексата в спинномозговой канал на фоне индукции ремиссии и после нее позволит отсрочить появление нейролейкемии.

Клиника

Нейролейкемия обычно характеризуется менингеальным синдромом; при этом первоначально появляется головная боль, и лишь затем тошнота и рвота. Вышеописанные симпто­мы зачастую нарастают медленно, обычно принимаются за случайные, связанные с погрешностями в режиме, в диете. В других случаях без всяких признаков менингеального син­дрома изменяется поведение ребенка: он становится каприз­ным, раздражительным, вялым, необщительным. При исследо­вании нередко обнаруживается застой глазного дна, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, нарушение функций че­репных нервов.

Следует отметить, что в данных случаях при спинномозго­вой пункции уже находят высокий бластный цитоз (повышен­ное содержание клеточных элементов) в жидкости.

Вышеописанная картина относится к наиболее частой форме нейролейкемии — поражению оболочек, гораздо реже отмечаются внутримозговые опухоли. Больной при этом ста­новится вялым, жалуется на головную боль. Очаговая невро­логическая симптоматика связана с локализацией опухоли. При внутримозговой опухоли отмечаются застой глазного дна, повышение белка в спинномозговой жидкости при нормаль­ном содержании клеточных элементов — белково-клеточный распад. Патологический очаг на ЭЭГ и смещение М-эхо в сто­рону, противоположную расположению опухоли.

Довольно редким дебютом нейролейкемии служит изоли­рованное поражение черепных нервов, в частности глазодви-241

гательных, слухового и зрительного. Неврологические симпто­мы характеризуются двоением в глазах, нарушением движения глазных яблок, снижением зрения на стороне поражения, за­частую до полной слепоты. А также развивающейся атрофией диска зрительного нерва, отмечаемой при исследовании глаз­ного дна. Возможно и поражение лицевого нерва с вялым па­резом мимической мускулатуры на стороне поражения. При этом состав спинномозговой жидкости может оставаться нор­мальным, либо в ней находят бластный цитоз, свидетельствую­щий о вовлечении в процесс оболочек мозга.

Довольно часто терминальная стадия острых лейкозов осложняется корешковым синдромом, обусловленным ин­фильтрацией соответствующих корешков лейкозными клетка­ми, или компрессией позвонков в результате патологического перелома. Возможна и инфильтрация вещества спинного моз­га, дающая, подобно типичной спинальной опухоли, парез ног с проводниковыми расстройствами чувствительности и тазо­выми нарушениями. В спинномозговой жидкости при этом на­ряду с повышением белка нередок бластный цитоз.

Патологическая анатомия поражения оболочек. Клинически такой метастаз, как нейролейкемия, проявляется лишь тогда, когда клетки значительно инфильтрируют нервную ткань, что впервые было выявлено Pierce и Johnson в 1973 г. Данные авто­ры изучали гистологию нервной ткани в 126 случаях нейролей-кемии при остром лимфобластном лейкозе у детей, лишь у 70 больных она представлена клинически. В результате своих наблюдений они пришли к выводу, что нейролейкемия — это патология прежде всего паутинной оболочки и пространства ткани между мягкой мозговой оболочкой и поверхностным мезотелием паутинной оболочки. Там, где лейкемическая ин­фильтрация поражала поверхностные отделы паутинной обо­лочки, к которым относятся соединительная ткань, сосуды и выстланные мезотелием каналы спинномозговой жидкости, образующие внутриарахноидальное пространство, в 90% слу­чаев не было клинических признаков нейролейкемии. Кроме того, согласно наблюдениям Pierce и Johnson, если целост­ность трабекул не нарушена лейкемическим процессом, то лейкемические клетки не попадают в спинномозговой канал, и его пункция не позволяет диагностировать поражения. Так­же ими выявлено, что «лейкемические инфильтраты достигали вещества мозга лишь при вовлечении в процесс глубоких отде-242

лов паутинной оболочки, глубоких сосудистых структур полу­шарий» (цитата по Pierce, Johnson).

Поражение нейролейкемией вещества мозга связано с раз­рушением мягкой мозговой оболочки, или так называемой пи-аглиальной мембраны, непосредственно покрывающей мозг. Pierce и Johnson показали, что при инфильтрации глубоких от­делов паутинной оболочки и при поражении вещества мозга нейролейкемия всегда проявлялась клинически.

Таким образом, во многих случаях нейролейкемия диаг­ностируется только спинномозговой пункцией, и в то же вре­мя даже такой диагностический метод не абсолютно надежен. Все-таки основным критерием диагноза нейролейкемии оста­ется спинномозговая пункция, ее необходимо производить в более ранние сроки от начала острого лейкоза.

Диагноз нейролейкемии устанавливают на основании ис­следования спинномозговой жидкости: по обнаружению в ней цитоза выше 10 в 1 мкл и обязательно бластных клеток; отсут­ствие неврологической симптоматики не противоречит диаг­нозу нейролейкемии.

Лечение

Через день после первой же диагностической пункции, вы­являющей нейролейкемию, производят повторную пункцию с эндолюмбальным введением метотрексата. С каждой после­дующей пункцией доза цитозара повышается при хорошей пе­реносимости. Интервал между пункциями — 2—3 дня.

И метотрексат, и цитозин-арабинозид при введении в спин­номозговой канал разводят изотоническим раствором натрия хлорида. Желательно выпускать из спинномозгового канала количество жидкости, приблизительно равное количеству вво­димого раствора цитостатического препарата.

Введение препаратов в спинномозговой канал прекращают:

1)   при нормальном составе спинномозговой жидкости при 3
последовательно проведенных пункциях;

2)   при отчетливом нарастании признаков раздражения мозго­
вых оболочек на фоне введения препаратов.
В отдельных случаях при неэффективном лечении нейро-
лейкемии метотрексатом и цитозаром можно использовать лу­
чевую терапию.

При сочетании нейролейкемии с развернутой картиной лейкоза (отсутствие костномозгового улучшения) лечение ней-243

ролейкемии проводится вместе с общим цитостатическим ле­чением без внутривенного введения метотрексата, без назначе­ния его внутрь, контроль за состоянием крови производится при этом не реже 2—3 раз в неделю.

Для лечения внутримозговых опухолей начали использо­вать внутривенное введение больших доз метотрексата. Пре­парат вводят в течение 24 ч (первая треть дозы — в течение 2 ч). Поскольку до настоящего времени неизвестны надежные методы лечения внутримозговых лейкемических опухолей, в отдельных случаях может потребоваться внутривенное вве­дение больших доз метотрексата.

После лучевой профилактики нейролейкемии, облучения головного мозга с лечебной целью введение больших доз ме-тотрексата требует особой осторожности, так как проявление его токсического эффекта в подобных случаях более вероятно.

В случае лейкемической инфильтрации спинного мозга эф­фективными оказываются и локальная лучевая терапия, и эн-долюмбальное введение метотрексата и цитозара в дозах, при­меняемых при поражении оболочек головного мозга.

Инфильтрация печени бластами отмечается при любой фор­ме острого лейкоза. Печень при этом увеличивается, край стано­вится плотным; обычно печень безболезненна. Поскольку из­менение размеров печени, как и селезенки, является важным и ничем не дублируемым показателем, свидетельствующим об эффективности проводимого цитостатического лечения, в связи с этим врач определяет размеры этих органов.

В пункционном исследовании печени необходимость воз­никает редко, так как изолированное поражение ее паренхимы маловероятно, и клеточный контроль за полным улучшением осуществляют с помощью исследования костного мозга.

Гистологическая картина специфического поражения пе­чени по материалам вскрытия характеризуется диффузной ин­фильтрацией ткани печени, но инфильтраты могут быть более или менее четко отграничены и находиться только в области портальных трактов или и внутри долек и в портальной зоне. При остром лимфобластном лейкозе, например, инфильтра­ция бывает четко отграниченной, располагающейся вокруг долек, в области портальных трактов и соединительнотканных перегородок. При остром миелобластном лейкозе инфильтра­ты из бластных клеток линейного типа находят и внутри до­лек, и в портальной зоне.

 

Вместе с тем нарушения функции печени при острых лей­козах часто связаны с токсическим действием цитостатичес-ких препаратов. Реже имеется механическая желтуха, вызванная сдавлением внутрипеченочных желчных ходов разрастаниями лейкозных клеток. Однако дифференцировать эти состояния бывает иногда трудно. На помощь приходит весь комплекс биохимических исследований, установление последовательно­сти и связанности поражения печени либо с применением ци-тостатических препаратов, либо с обострением лейкоза.

Лейкемиды кожи при острых лейкозах, особенно при мие-лобластном, нередко встречаются на поздних этапах болезни; как правило, они множественные. Плотные или мягкие, они часто приподнимаются над поверхностью. Цвет их или розо­вый, или светло-коричневый, хотя бывают плотные лейкеми-ды кожи без изменения ее окраски. При пункционном иссле­довании лейкемида обнаруживаются бластные клетки. При гистологическом исследовании отмечается инфильтрация дермы молодыми клетками. Лейкозная инфильтрация может захватывать и подкожную клетчатку, образуя плотные, спаян­ные с кожей узлы.

Поражение яичек встречается при всех острых лейкозах, но преимущественно при лимфобластных. У больного внезапно, нередко на фоне улучшения, становится плотным и увеличи­вается одно яичко. Плотность яичка и односторонность пора­жения наводят на мысль об опухоли половых желез. Диаг­ностика лейкозного поражения яичка с помощью пункционного исследования проста. Появление плотной опухоли яичка, его быстрое увеличение у больного с острым лейкозом — доста­точно надежный признак метастаза лейкозных клеток в яичко. Если специфическое лечение при инфильтрации одного яич­ка не будет проведено, то почти неизбежно метастазом пора­жается и другое. Такая закономерность метастазирования до­вольно обычна для всех парных органов и предопределена появлением специфического клона, способного имплантиро­ваться в ткань данного органа.

Лейкемическая инфильтрация десен чаще всего наблюдает­ся при остром монобластном лейкозе. Десны при этом гипере-мированы, имеют красные участки, напоминающие кровоиз­лияния, и нависают над зубами; нередко отмечается распад в области лейкемических инфильтратов.

245

В почках могут быть как отдельные очаги опухолевого рос­та, так и диффузная инфильтрация, иногда приводящая к по­чечной недостаточности вплоть до отсутствия мочи. Процесс обычно бывает двусторонним, увеличенные почки удается ощупывать. Поскольку локальное облучение почек устраняет лейкозную инфильтрацию, его в сомнительных случаях ис­пользуют и с диагностической целью. Макроскопически оча­ги лейкозной инфильтрации выглядят как бугорки разного размера под капсулой почки либо на ее разрезе.

О развитии лейкемической инфильтрации миокарда свиде­тельствует появление у больных сердечной недостаточности, причем ей предшествуют глухость сердечных тонов, снижение вольтажа ЭКГ и отрицательные зубцы Т. При патологоанато-мическом исследовании обнаруживаются неравномерность окраски сердечной мышцы в очаге инфильтрации, белесова­тые участки, которые при микроскопии оказываются скопле­ниями бластных кроветворных клеток.

Лейкозный пневмонит характеризуется появлением сухого кашля; часто повышением температуры, одышкой; при физи-кальном исследовании над очагами поражения определяются усиленный выдох, реже — бронхиальное дыхание, скудные локализованные сухие хрипы, влажные хрипы выслушивают­ся редко.

На рентгенограмме, как правило, выявляются: локальное усиление легочного рисунка, иногда мелко- или крупноочаго­вые тени. Реже встречается специфическая инфильтрация плевры с выпотом в плевральную полость. Гистологически кар­тина легочного поражения характеризуется инфильтрацией бластными клетками межальвеолярных перегородок или обра­зованием перибронхиолярных муфт; в случаях высокого лейко­цитоза есть явления лейкостаза.

Диагностика лейкозного пневмонита осложняется еще и тем, что в терминальной стадии зачастую отмечается глубо­кая гранулоцитопения, на фоне которой обычная пневмония протекает атипично из-за отсутствия клеточной инфильтра­ции в очаге воспаления; скудны физикальные и рентгенологи­ческие данные.

При появлении одышки, цианоза, сухого кашля, интокси­кации, даже если надежно локализовать пневмонический очаг не удается, назначают антибиотики широкого спектра дей­ствия. В связи с тем что лейкозный пневмонит, как правило,

246

развивается на фоне обострения опухоли, неэффективность антибиотического лечения доказывает бластную инфильтра­цию легочной ткани и необходимость смены цитостатическо-го препарата. Нередко лейкозный пневмонит наблюдается в комбинации с бактериальной пневмонией.

В последние годы активное цитостатическое лечение, г-об­лучение локальных лейкозных опухолей, применение анти­биотиков широкого спектра действия, использование для ле­чения и профилактики кровоизлияний тромбоцитной массы, свежезамороженной плазмы, включение гепарина в лечение тромботических осложнений существенно изменили клини­ческую картину лейкоза. Практически исчезли обширные не­крозы в полости рта, носа, развивавшиеся на почве распада лейкемических пролифератов, стали заметно менее выражен­ными кровоизлияниями.

Классификация стадий острого лейкоза преследует сугубо практические цели: выбор метода лечения и прогноз.

В настоящее время в связи с успехами лечения цитостатиче-скими препаратами лейкозов четкие границы стадий процес­са определяют все лечебные мероприятия. В одних случаях необходимо применение мощных комплексов цитостатических средств, направленных на искоренение (эрадикацию) лейкоза, в других — профилактика обострений с помощью длительно­го, но слабого цитостатического воздействия, в третьих — лик­видация местного обострения. Но очень часто борьба за иско­ренение опухолевого роста становится невозможной, и врач вынужден ограничиваться удерживанием достигнутого частич­ного эффекта.

Эти различия методов лечения легли в основу классифика­ции стадий, которая выглядит следующим образом: первый острый период (развернутая стадия болезни), полное улучше­ние, выздоровление, неполное улучшение, обострение с ука­занием, первое оно или повторное, его локализация, терми­нальная стадия.

Развернутый период болезни характеризуется выраженным угнетением нормального кроветворения, высоким бластозом костного мозга, за исключением малопроцентного лейкоза.

К полному улучшению относят состояния, при которых в пунктате костного мозга обнаруживается не более 5% бласт-ных клеток или общее количество лимфоидных клеток менее 10%, из них бластных клеток менее 5%. Выздоровлением от

247

острого лейкоза считается полная ремиссия на протяжении 5 лет и более.

Неполная ремиссия представляет собой довольно разно­родную группу состояний, которую характеризует или отчетли­вое гематологическое улучшение (существенное уменьшение процента бластных клеток в костном мозге при увеличении процента нормальных клеток, сочетающееся с улучшением со­става крови). Также под неполным улучшением понимают ис­чезновение бластных клеток из крови при сохранении бластоза костного мозга, или уменьшение количества бластных клеток в спинномозговой жидкости при ликвидации клинических симптомов нейролейкемии, или некоторое подавление других очагов лейкемической пролиферации вне костного мозга.

Обострение острого лейкоза может быть костномозговым (появление более 5% бластных клеток в пунктате) или мест­ным — внекостномозговым с любой локализацией лейкеми-ческой инфильтрации.

Независимо от причины, вызвавшей улучшение, гематоло­гическая и клиническая картина болезни имеет закономерную динамику. Если у больного была лейкемическая фаза болезни, то при эффективном лечении опухолевые клетки в крови часто теряют характерную структурность ядерного хроматина и пре­вращаются в лимфоцитоподобные клетки, так называемые «леченые» клетки.

Употребляется понятие «клиническое улучшение». Под ним понимают улучшение общего состояния больного, исчезнове­ние септических осложнений, кровоизлияний. Однако гемато­логическая картина болезни меняется мало.

Терминальному обострению лейкоза нередко предшест­вует частичное улучшение.

Терминальная стадия острого лейкоза на первый взгляд не имеет определенных черт, однако в развитии лейкоза насту­пает момент, когда все цитостатические средства не только оказываются неэффективными, но процесс прогрессирует и на их фоне: нарастает гранулоцитопения, тромбоцитопения, по­являются некрозы на слизистых оболочках и спонтанные кро­воизлияния.

Также к проявлениям терминальной стадии относится и возникновение очагов саркомного роста в коже, в миокарде, почках. Однако решающая роль в развитии терминальной ста­дии принадлежит полному угнетению нормальных ростков кроветворения, а не органным поражениям.