ТАЛАССЕМИИ

Под талассемией понимают группу наследственных забо­леваний, проявляющихся нарушением синтеза какой-либо из цепей глобина. При данной форме патологии отмечается ги-похромная анемия при нормальном либо повышенном содер­жании железа сыворотки.

Рассматриваемое заболевание впервые было описано аме­риканскими педиатрами в 1925 г. Они наблюдали 5 детей из семей итальянцев-эмигрантов. У детей обнаружили признаки гипохромной анемии тяжелого течения, значительное увели­чение печени и селезенки, костные изменения. После опубли­кования сообщения появилась работа итальянских авторов, описавших сходную, но значительно более легкую форму те­чения талассемии, при которой лица, страдающие указанной патологией, доживали до зрелого возраста.

Термин «талассемия» был предложен в 1936 г. Болезнь Кули стали называть большой талассемией (thalassemia major), рас­сматривая ее как гомозиготную форму наследственной патоло­гии. Впервые мысль о том, что талассемия является результа­том нарушения синтеза цепей глобина, высказали независимо несколько ученых. Талассемия, при которой нарушается синтез /3-цепи глобина, называется /3-талассемией; при а-талассемии нарушается синтез а-цепи. Описаны также случаи у-, д-, д-та-лассемии с нарушением синтеза соответствующих цепей глоби­на. Чаще встречается /3-талассемия.

 

Механизм развития

При талассемии одна из цепей глобина синтезируется в ма­лом количестве или совсем не синтезируется. В норме синтез цепей глобина сбалансирован. Количество а- и не а-цепей одинаково, и свободных цепей глобина в норме не бывает. На­рушенный синтез одной из них приводит к нарушению балан­са. Цепь, которая производится в избыточном количестве, аг­регирует и откладывается в эритрокариоцитах. С этим связана большая часть клинических проявлений талассемии.

При а-талассемии в большинстве случаев происходит поте­ря участка хромосомы структурных генов, отвечающих за син­тез а-цепи, она кодируется не одной, а у большинства людей двумя парами генов, расположенных в хромосоме 11. Отсутст­вие а-цепи у плода приводит к развитию водянки и внутриу­тробной смерти. Делеция в одном из 4 генов, кодирующих а-цепь, вызывает легкий дефицит а-цепи; делеция в 2 генах — более выраженный дефицит, но клинические проявления бо­лезни во многом зависят от того, какие 2 гена не функциониру­ют — в одной хромосоме или в разных. Неодинаково значение 2 пар генов, ответственных за синтез а-цепи: одна пара главная, другая второстепенная. Клиническая картина зависит и от того, в каких 2 из 4 генов произошла мутация. Если отсутствуют 3 ге­на, то у больных имеется гемоглобинопатия Н. Гемоглобин Н состоит из 4 /3-цепей. Он очень нестоек, агрегирует, и при этом развивается выраженная гемолитическая анемия.

Значительно более сложен механизм /3-талассемии. Синтез /3-цепи нарушается при ряде различных заболеваний: /3-талас-семии, наследственном персистировании фетального гемогло­бина, гемоглобинопатии Lepore. Однако при этих заболеваниях нарушения неодинаковы. Ген, кодирующий синтез/3-цепи, рас­полагается в хромосоме 16. В этой же хромосоме рядом с ним располагаются гены, ответственные за синтез у- и й-цепей. При /?-талассемии, когда/?-цепь вообще не производится, не удалось обнаружить делеции гена. При талассемии имеются признаки нестабильности РНК. Основной причиной части случаев /3-та-лассемии является нарушение сплайсинга (процесс «сшивки» кодирующих участков). Под сплайсингом понимают изменения, которым подвергается мРНК по пути от ядра, где она синтезиру­ется, в цитоплазму. Первичные транскрипты мРНК устроены так, что участки, кодирующие белок, чередуются с участками, его не кодирующими. Эти некодирующие участки в норме выреза-

150

ются из молекулы РНК, а кодирующие части молекулы соединя­ются друг с другом. Нарушение сплайсинга может приводить к нарушению стабильности мРНК.

Делеция гена, ответственного за синтез d-цепи, выявлена и при других формах патологии. Это /?-, <5-талассемия. Деле­ция гена/?- и д -цепей обнаружена при наследственном перси-стировании фетального гемоглобина. Это своеобразное забо­левание с очень легкой анемией или без нее, когда содержание фетального гемоглобина сильно увеличено (до 95—98%). В от­личие от гомозиготной /3-талассемии, при которой иногда об­наруживается такое же высокое содержание фетального гемо­глобина, при наследственном персистировании фетального гемоглобина нет нарушения баланса в синтезе цепей. Гемо­глобинопатия Lepore — следствие делеции в генах, ответствен­ных за синтез д- и у-цепей.

В основе клинических проявлений талассемии основное значение придается избыточному количеству цепи глобина. Так, при /3-талассемии в связи с нарушением синтеза /3-цепи оказывается много свободных а-цепей. Избыточный синтез а-цепи является главной причиной неэффективного кроветво­рения при/?-талассемии. Эритрокариоциты погибают в костном мозге. Гибель эритрокариоцитов и в меньшей степени ретику-лоцитов и эритроцитов периферической крови в селезенке при­водит к выраженному малокровию. При этом в селезенке и в пе­чени могут формироваться очаги красного кроветворения. Интенсивное кроветворение в костях может привести к их иска­жению, выраженная гипоксия — к нарушению развития ребен­ка. Существует корреляция между глубиной анемии и избытком а-цепи при /3-талассемии. При более высоком содержании фе­тального гемоглобина клетки разрушаются меньше. Это связано с тем, что избыточные а-цепи находятся не в свободном, а в свя­занном с у-цепями состоянии в виде гемоглобина F. У некото­рых больных гомозиготной талассемией нет тяжелых признаков болезни. Анемия у них не столь глубока, они могут жить без по­стоянных гемотрансфузий, и клинически болезнь определяют не как большая талассемия, а как промежуточная талассемия. Имеются больные более тяжелой гетерозиготной /3-талассеми-ей. У этих больных нередко обнаруживаются включения вы­павших в осадок избыточных а-цепей. Тяжесть гетерозиготной талассемии у этих больных обусловлена недостаточной способ­ностью клеток освобождаться от избыточных а-цепей. Обычно

151

при гетерозиготной талассемии отмечается компенсаторное по­вышение утилизации избыточных б-цепей.

При б-талассемии в случае отсутствия синтеза б-цепи и в связи с этим гемоглобинов А, А₂ и F развивается водянка плода, которая приводит его к гибели. Избыток в-цепей при талассемии способен образовывать гемоглобин, состоящий из 4 в-цепей, — гемоглобин Н. Клетки, содержащие гемоглобин Н, очень легко удаляются из циркуляции селезенкой. Анемия при гемоглобинопатии Н обусловлена как гемолизом перифе­рических эритроцитов, так и нарушением синтеза глобина.

Гомозиготная в-талассемия

При гомозиготной в-талассемии, которая описана в 1925 г., клинические проявления отмечаются к концу первого или, ре­же, второго года жизни ребенка. В первые месяцы жизни об­наруживается лишь умеренная анемия, и далеко не всегда ясно, унаследовал ребенок болезнь от одного или обоих родителей.

Гомозиготная в-талассемия сопровождается значительным увеличением селезенки, желтушностью и сероватым оттенком кожи и слизистых оболочек, выраженной бледностью. Резкая гиперплазия кроветворного костного мозга приводит к самым разнообразным деформациям скелета: отмечаются практиче­ски квадратный череп, сильно сплющенная переносица, суже­ние глазных щелей.

При рентгенологическом исследовании выявляют увеличе­ние толщины губчатого слоя костей свода черепа, а также по­перечную исчерченность на наружной пластинке лобной и те­менной костей. Дети отстают в физическом развитии, у них снижена сопротивляемость различным инфекциям, задержи­вается и даже нарушается половое развитие.

Содержание гемоглобина снижается до 30—50 г/л. Выяв­ляется развитая гипохромия эритроцитов, цветовой показатель, как правило, 0,5 и ниже. Количество ретикулоцитов увеличено, раздражение красного ростка гораздо выраженнее, чем соответ­ствующий этому раздражению ретикулоцитоз. Содержание ре-тикулоцитов повышается до 2,5—4%. Содержание железа сыво­ротки чаще всего повышено, но может не выходить за верхнюю границу нормы. В костном мозге содержание сидеробластов увеличено.

Повышение уровня билирубина за счет непрямой фракции является характерной особенностью гомозиготной в-талас-семии.

152

Вследствие чрезмерного отложения железа формируются цирроз печени, кардиосклероз, сахарный диабет. Также отме­чается недоразвитие вторичных половых признаков.

По степени тяжести различают: тяжелую гомозиготную та-лассемию, при которой больные умирают на первом году жиз­ни, среднетяжелую, при которой дети доживают до 5—8 лет, и более легкую форму, позволяющую больным дожить до взро­слого возраста.

Диагноз гомозиготной в-талассемии подтверждается ис­следованием содержания фетального гемоглобина в эритро­цитах. При гомозиготной талассемии данный показатель уве­личивается до 20—30.

Гетерозиготная в-талассемия

Гетерозиготная в-талассемия — результат наследования болезни только от одного из родителей, возможно, с бессимп­томным течением либо с нерезкими клиническими проявле­ниями. Наиболее редко встречаются бурные клинические про­явления. Жалобы больных гетерозиготной талассемией носят общий характер и проявляются слабостью, повышенной утом­ляемостью, понижением работоспособности, наиболее тяжело больной воспринимает физический труд. Кожные покровы у таких больных бледные, характерна небольшая иктеричность кожи и склер.

Увеличение селезенки — достаточно часто встречаемый симптом гетерозиготной в-талассемии.

Показатели крови при гетерозиготной талассемии крайне разнообразны. Содержание гемоглобина может быть близко к норме. Так называемая thalassemia minima сопровождается показателями гемоглобина 110—120 г/л, либо он снижен до 90—100 г/л (thalassemia minor), редко показатель достигает 70 г/л. Анемия носит гипохромный характер. Снижение цветового по­казателя может быть значительным (0,5—0,7). Кроме гипохро-мии эритроцитов, часто выявляют анизоцитоз и пойкилоцитоз, мишеневидность эритроцитов.

Также мишеневидность эритроцитов обнаруживается при железодефицитной анемии, свинцовой интоксикации, у лиц, перенесших спленэктомию.

Типичным признаком талассемии служат базофильно пунк­тированные эритроциты.

Содержание ретикулоцитов при гетерозиготной талассемии обычно повышается до 2—5%. Обнаруживается значительное

153

раздражение красного ростка костного мозга. Нередко красный росток в 1—3 раза превышает белый. Уменьшено количество зре­лых эритрокариоцитов, содержащих гемоглобин. Содержание гранул железа в костном мозге увеличено или, реже, нормально. Содержание железа сыворотки у больных гетерозиготной талас-семией нормальное, реже повышенное. Запасы железа, опреде­ленные по десфераловому тесту, оказываются повышенными.

В 75% случаев гетерозиготной в-талассемией выявляется повышение уровня непрямого билирубина.

Диагноз гетерозиготной в-талассемии ставится на основа­нии повышения содержания фракции гемоглобина А₂. Содер­жание гемоглобина А₂ при гетерозиготной в-талассемии уве­личивается до 4,2—8,9% общего количества гемоглобина. Приблизительно у половины больных обнаруживается увели­чение содержания фетального гемоглобина до 2,5—7%.

Важным диагностическим признаком является подобное заболевание у членов семьи больного.

Альфа-талассемия

Синтез б-цепи глобина в отличие от синтеза в-цепи конт­ролируется двумя парами неодинаковых по значению генов, в связи с этим существуют различные варианты течения б-та-лассемии.

При полном отсутствии б-цепи, гомозиготном нарушении функции всех 4 генов у плода не синтезируется фетальный ге­моглобин, развивается водянка, в результате чего наступает смерть. Нарушение функции 1 или 2 генов приводит к анемии, как правило, нетяжелого течения. Клинические проявления б-талассемии с поражением 2 генов зависят от того, какие ге­ны поражены, и почти полностью повторяют гетерозиготную в-талассемию. Нередко обнаруживается увеличение селезен­ки, реже — печени.

Определяются умеренная гипохромная анемия с мишене-видными эритроцитами и эритроцитами с базофильной пунк-тацией, незначительное повышение уровня ретикулоцитов, небольшая гипербилирубинемия и повышение железа сыво­ротки, повышение осмотической резистентности эритроци­тов. Отмечается резкое раздражение красного ростка костного мозга. Как правило, кровные родственники больного имеют такую же анемию.

Однако в отличие от в-талассемии при б-талассемии не увеличивается количество фетального гемоглобина и гемо-154

глобина А₂. а-талассемию удается диагностировать только в случае изучения биосинтеза цепей глобина in vitro (в про­бирке).

Альфа-талассемию иногда выявляют у новорожденных: при исследовании крови обнаруживается гемоглобин Bart, лишен­ный а-цепи. Этот гемоглобин состоит из 4 у-цепей.

Гемоглобинопатия Н является одним из вариантов а-та-лассемии. Она сравнительно нетяжелая, проявляется увеличе­нием размеров как селезенки, так и печени, незначительной желтухой, в основном за счет увеличения фракции непрямо­го билирубина, анемией различной степени выраженности, обычно содержание гемоглобина не опускается ниже 70— 80 г/л. Отмечаются выраженная гипохромия эритроцитов, их мишеневидность, базофильная пунктация. Так же как и при других формах талассемии, при гемоглобинопатии Н обнару­живаются признаки неэффективного кроветворения: резкое раздражение красного ростка костного мозга при небольшом повышении уровня ретикулоцитов. Гемоглобинопатия Н от­личается от других форм талассемии множественными мелки­ми включениями во всех эритроцитах.

Гемоглобинопатия Н впервые была описана в 1955 г. Rigas с соавторами. Данные ученые наблюдали 2 больных с гемоли­тической анемией, у которых при электрофорезе гемоглобина в щелочном буфере была обнаружена дополнительная фракция, движущаяся впереди гемоглобина А.

Гемоглобинопатия Lepore — это формы талассемии, при которых синтез а-цепи глобина нормальный, а синтез второй цепи нарушен. Вместо нормальной/?-цепи синтезируется свое­образная цепь, состоящая из фрагментов/?- и й-цепей. Клини­ческие признаки гемоглобинопатии Lepore крайне похожи на таковые при гомозиготной/?-талассемии.

Выявляется около 70—80% фетального гемоглобина и око­ло 20% гемоглобина Lepore. Гетерозиготную форму гемогло­бинопатии Lepore по клиническим и гематологическим приз­накам невозможно отличить от гетерозиготной талассемии. Содержание гемоглобина колеблется в пределах от 90 до 100 г/л, нередко увеличена селезенка. У гетерозигот содержание гемо­глобина Lepore составляет 7—8%, при этом снижается содер­жание гемоглобина А₂ и повышается содержание фетального гемоглобина.

Гемоглобинопатии Lepore встречаются редко.

155

Лечение талассемии

Лечение гомозиготной в-талассемии. Так как проявления болезни определяются гипоксией и активным кроветворе­нием в костях, где обычно оно отсутствует, проводят перели­вания эритроцитов больному с раннего возраста.

Вначале применяется ударный курс лечения (за 2—3 недели 8—10 переливаний). При этом содержание гемоглобина обычно повышается до 120—140 г/л. Затем переливания делают реже, каждые 3—4 недели, из расчета 20 мл/кг. Уровень гемоглобина стараются поддерживать на 90—100 г/л. Массивные перелива­ния при талассемии не только улучшают общее состояние, но и уменьшают изменения скелета, увеличение селезенки, улуч­шают развитие детей, снижают частоту тяжелых инфекций.

Частыми осложнениями данной терапии являются пиро-генные реакции, в основном при применении цельной крови или недостаточно отмытых эритроцитов.

Одним из серьезных осложнений переливания является из­быточное отложение железосодержащего пигмента, что приво­дит к существенному увеличению печени, сахарному диабету, сердечной недостаточности. Лечение гомозиготной талассемии включает обязательное использование десферала для выведе­ния избыточного количества железа. Доза десферала (вводится внутримышечно) зависит от количества перелитых эритроци­тов и возраста больного: для маленьких детей — 10 мг/кг, для подростков — 500 мг/сут. Допустимы и большие дозы — 1 г/сут. Рекомендуется сочетать десферал с 200—500 мг аскорбиновой кислоты внутрь.

Значительное увеличение селезенки, присоединение лей­копении, тромбоцитопении к признакам гипохромной ане­мии заставляют думать о спленэктомии.

Лечение гомозиготной талассемии указанными методами улучшает общее состояние больных, увеличивает продолжи­тельность их жизни.

В настоящее время широко применяется пересадка кост­ного мозга больным талассемией, в результате чего в боль­шинстве случаев достигается стойкое улучшение.

Лечения гетерозиготной в-талассемии в большинстве слу­чаев не требуется. Больные чувствуют себя удовлетворитель­но. Содержание гемоглобина колеблется в пределах от 90 до 110 г/л. При гетерозиготной в-талассемии переливаний крови не требуется. Удаление селезенки производится крайне редко и лишь при очень большой селезенке.

156

Десферал следует применять при гетерозиготной в-талас-семии, когда наблюдается высокое количество сывороточно­го железа и железа в моче после введения 500 мг десферала. Од­нако десферал лишь предотвращает сидероз (заболевание человека, вызываемое осаждением в легких пыли, содержащей железо), не приводя к повышению уровня гемоглобина.

При снижении уровня гемоглобина в связи с инфекцион­ными заболеваниями, при беременности необходимо исполь­зовать фолиевую кислоту по 0,005 г 1—2 раза в день, так как при неэффективном кроветворении, связанном с талассемией, потребляется значительное количество фолиевой кислоты.

При гетерозиготной талассемии противопоказаны препара­ты железа, так как всегда есть некоторый избыток железа без клинических проявлений гемосидероза. Однако больные, при­нимающие препараты железа, чувствуют себя значительно ху­же. Наиболее опасно при талассемии парентеральное введение препаратов железа: больные, находившиеся в удовлетворитель­ном состоянии, могут умереть от тяжелого гемосидероза, в част­ности от недостаточности кровообращения, связанной с сиде­розом миокарда.

Лечение б-талассемии практически не отличается от лече­ния гетерозиготной талассемии, за исключением гемоглоби­нопатии Н.

При гемоглобинопатии Н в связи с нестабильностью этого гемоглобина и выпадением его в осадок имеются признаки не только неэффективного кроветворения, но и выраженного раз­рушения эритроцитов периферической крови. Это разрушение идет преимущественно в селезенке, в результате чего она увели­чивается. Основным методом лечения гемоглобинопатии Н при выраженной анемии является удаление селезенки.