Альтернативные схемы лечения лечения больных с недостаточной клинической реакцией

Один из первых возникающих вопросов в отношении больных с недостаточной клинической реакцией на лечение или с отсутствием таковой является вопрос о том, насколько подобная резистентность объективна и не является ли она следствием не совсем правильно выбранной дозировки препарата. В таких ситуациях, если этому не препятствует возникновение побочной симптоматики, предполагается проведение более интенсивной терапии (увеличение дозировки, дополнительные назначения). В отдельных случаях может оказаться полезным наблюдение за уровнем концентрации препарата в плазме крови для того, чтобы поддерживать его в пределах терапевтической эффективности (см. предшествующий раздел). При длительном существовании психотической симптоматики (более 2-3 недель) и особенно в сочетании с аффективными расстройствами целесообраз-но дополнительное назначение лития, противосу-дорожных препаратов или антидепрессантов. Не существует никаких доказательств преимущества комбинированного назна-

чения двух типичных нейролептических препаратов по сравнению с назначением сопоставимого количества одного нейро-лептика. При сравнительном изучении эффективности биоэквивалентных назначений одного и двух нейролептиков получены аналогичные результаты о взаимоотношении дозировки и клинической реакции.

Исключением из этого правила может быть комбинированное назначение типичного ней-ролептика и нового атипичного антипсихотического препарата, например клозапина или рисперидона. Возможна также комбинация двух различных новых атипичных антипсихотических препаратов (например, клозапин плюс рисперидон). Предварительные сообщения указывают, что фармакология этих антипсихотических средств может достаточно отличаться от других антипсихотиков, что и позволяет ожидать большего терапевтического эффекта при комбинировании их друг с другом или с типичными нейролептиками [1].

СХЕМЫ ДОЗИРОВОК

Чаще всего использование низких дозировок препаратов вполне приемлемо, но в некоторых случаях требуется кратковременное назначение средних или высоких дозировок. Многие врачи опасаются использовать такой подход из-за возможных тяжелых побочных явлений. В результате они могут преждевременно прибегать к использованию альтернативных схем лечения. Конечно, эти опасения не безосновательны, однако, по данным обзора Dubin и др. (по материалам 10 статей о 672 случаях быстрой транквилизации), только в 8% случаев наблюдались побочные явления (в основном экстра-цирамидная симптоматика или гипотензия при применении низкопотенцированных нейро-лептиков) [2]. В тех случаях, когда это возможно, контроль уровня концентрации препарата в крови удобен для определения адекватности проводимой терапии.

Поздняя дискинезия часто упоминается как основание для прекращения применения высоких дозировок нейролептиков. Однако это осложнение в большей степени связано с длительность применения препаратов. По нашему мнению, до настоящего времени взаимоотношения между возникновением поздней дискинезии и нейролептическими назначениями четко не определены, так же как не существует исследований, доказавших, что кратковременное использование высоких дозировок нейролептиков увеличивает распространенность этого осложнения [3]. К счастью, возникновение нейролеп-тического злокачественного синдрома — очень редкое явление (меньше чем 1,5%), а в 676 случаях, которые рассматривал Dubin, оно вообще не встречается.

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ

СРЕДСТВА В СОЧЕТАНИИ

С ДРУГИМИ ПСИХОТРОПНЫМИ

ПРЕПАРАТАМИ

Относительность преимущества дополнитель
ного использования представителей других
групп психотропных препаратов требует рас
смотрения следующих вопросов: '

• Влияет ли дополнительное назначение бен-зодиазептов на проявления агрессивности у психотических больных?

• Влияет ли дополнительное назначение стабилизаторов настроения на проявления возбуждения, подавленности или апатии у больных шизофренией?

• Влияет ли дополнительное назначение анти-конвульсантов на осложнения, связанные с судорожными проявлениями, вторичную агрессивность или на аффективную симптоматику?

Бензодиазепины плюс антипсихотические препараты

Несмотря на появление новых атипичных препаратов, не прекращаются поиски способов дополнительного применения медикаментозных средств для улучшения клинической реакции на стандартные назначения. Одной из таких схем является дополнительное назначение бензодиазепинов к антипсихотическим препаратам. Этот подход частично основан на фармакологическом доказательстве того, что бен-зодиазепины способствуют ГАМК-ингибирова-нию определенных дофаминовых трактов. Иными словами эти лекарственные назначения различным образом участвуют в подавлении до-фаминовой системы [4-8].

Эффективность

Опубликованные данные по этому вопросу носят отрывочный характер. Нам известны 12 работ (включающих в общем результаты наблюдения за более чем 450 больными), в которых оценивалась эффективность дополнительного назначения бензодиазепинов при лечении терапевтически устойчивых больных шизофренией (табл. 5.23). Положительные результаты были получены в двух из трех открытых клинических испытаний и в двух контролируемых исследованиях с двойным слепым методом [9-13]. В остальных работах результаты были более противоречивыми [14-20].

Существует работа, анализирующая истории болезни 380 больных, находившихся на стационарном лечении в госпитале для ветера-

нов войны в Бостоне. В одной группе больных дополнительное назначение лоразепама (в среднем 2,75 мг/сут) значительно уменьшало необходимую для лечения дозировку антипсихотического препарата (в среднем доза, эквивалентная 265 мг/сут хлорпромазина, по сравнению с 560 мг/сут в виде монотерапии). Однако при этом процент больных, которым назначалась подобная комбинация, был очень незначителен [21]. Результаты анализа выделенной впоследствии второй группы больных были прямо противоположными. У больных, получавших комбинированные назначения антипсихотического препарата, антипаркинсонического средства и бензодиазепина, дозировка антипсихотического средства была существенно выше, чем у больных, принимавших только антипсихотическое средство и антипаркинсонический препарат (933 мг/сут эквивалент хлорпромазина и 771 мг/сут соответственно).

В работе группы исследователей государственной больницы в Spring Grove сравнивались в двойном слепом рандомизированном исследовании комбинированное назначение фенотиазинового препарата вместе с бензодиа-зепином с монотерапией фенотиазиновым препаратом и было показано, что первый вариант лечения менее эффективен [16,17]. В ходе исследования врачи могли увеличивать дозу (по слепой методике) до появления признаков се-дации больного. В результате в первой комбинации для достижения этого состояния требовалось меньшее количество фенотиазинового

препарата, что в дальнейшем приводило к худшим результатам в отношении антипсихотической эффективности.

Кататония

Согласно последним клиническим данным, бен-зодиазепины, в частности, лоразепам, клоназе-пам и диазепам, могут временно купировать кататоническую симптоматику [22-29]. Такое лечение кататонии бензодиазепинами можно рассматривать как диагностическое, поскольку симптоматика возобновляется после отмены препарата. Лечение должно быть направлено на основную причину кататонии [30]. В этих обзорах указывается на эффективность лоразепама при лечении "функциональной" кататонии, а в случаях ее возникновения на органической почве бензодиазепины были малоэффективны [24,31]. Целесообразность применения бензодиазепинов при лечении кататонии основывается на быстром проявлении их действия и безопасности, но временный характер достигаемого эффекта предполагает одновременное назначение антипсихотического средства, действие которого проявляется спустя 24-96 ч. В случаях особо тяжелого и острого кататонического синдрома дополнительно применяется электросудорожная терапия. Катато-нические состояния — достаточно редкие клинические явления, и при этом они представляют непосредственную угрозу для жизни больного. В данном контексте вопрос о проведении исследований лечения кататонии с организацией

контрольной группы больных является сомнительным с этической точки зрения.

Побочные эффекты

Хотя бензодиазепины менее токсичны, чем антипсихотические препараты, они обладают определенным побочным действием [32-36]. Сообщают о связанных с их применением атаксией, седацией, дизартрией, тошнотой, рвотой, растерянностью, возбуждением, расторможенностыо и/или агрессивностью [21]. Таким образом, бензодиазепины могут иметь положительный эффект у одних больных, и отрицательный — у других (см. также разд. "Побочные эффекты транквилизаторов" гл. 12). '

Заключение

В итоге мы не можем утверждать, что для большинства больных применение комбинации антипсихотического препарата и бензодиазепинов обладает несомненным преимуществом. Однако у определенной категории больных (в частности, у больных с ка-татонической симптоматикой) применение подобной лекарственной комбинации вызывает быструю, выраженную, продолжительную и положительную клиническую реакцию. Некоторые специалисты связывают данное улучшение клинического состояния с плацебо эффектом или купированием экстрапирамидной побочной симптоматики, но вряд ли столь значительные качественные изменения можно свести к этим эффектам. Возможно, что при шизофрении, которую многие рассматривают как неоднородную группу состояний, существуют симптомокомплексы, при которых действие бензодиазепинов является наиболее патогенетическим [37]. До настоящего времени не проводилось хорошо спланированных контролированных сравнительных исследований терапевтического использования подобных лекарственных комбинаций. Наиболее перспективным при планировании подобных исследований можно считать применение в рамках этих комбинаций менее седирующих, более потенцированных антипсихотических препаратов, таких как галоперидол.

В настоящее время не существует способов предсказания положительной реакции на применение бензодиазепинов в зависимости от особенностей клинического состояния больного. Также не существует объективных свидетельств в отношении преимуществ конкретных препаратов бензодиазепинового ряда при лечении больных с психотической симптоматикой, однако мы рекомендуем использование более потенцированных препаратов, таких как лора-зепам или клоназепам.

Антидепрессанты плюс антипсихотические препараты

В нескольких совместных, последовательно проведенных исследованиях было установлено, что добавление имипрамина или ингибиторов МАО к назначению хлорпромазина не влечет за собой повышение клинической эффективности по сравнению с монотерапией хлорпрома-зином [38, 39]. В одном из исследований отмечалось некоторое уменьшение депрессивной симптоматики у больных шизофренией при использовании комбинации амитриптилина и перфеназина (в сопоставлении с монотерапией перфеназином), однако это повлекло за собой усиление расстройств мышления [40].

Сочетанное назначение трициклических антидепрессантов и фенотиазиновых препаратов целесообразно при лечении шизоаффектив-ных больных или больных с кататоническими проявлениями (последних трудно отличить от больных с апатико-депрессивными состояниями). Трициклические антидепрессанты эффективны также при лечении состояний постпсихотической депрессии или сопутствующего депрессивного эпизода, однако это предполагает четкое дифференцирование психотических состояний с выраженной негативной симптоматикой, при которых применение этих препаратов малоэффективно (см. также гл. 6 и 7).

Предварительные исследования указывают, что дополнительное назначение флуоксетина устойчивым к терапии больным шизофренией вызывает или повышает у них клиническую реакцию [41, 42]. Более того, у некоторых больных уменьшаются проявления дефицитарной

симптоматики, что подтверждает представления о возможной роли гаперчувствительности 5-НТ₂рецепторов в развитии этого симптомокомплек-са [43]. Контроль уровня концентрации в крови больного антипсихотических средств целесообразен в связи с влиянием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на функциональную активность системы ферментов GYP 450.

Стабилизаторы настроения плюс антипсихотические препараты

Литий

Существует представление о том, что дополнительное применение препаратов лития вместе с антипсихотическими средствами повышает общую клиническую реакцию больных шизо-аффективными и шизофреноподобными расстройствами на проводимую терапию.

Biederman и др. при проведении сравнительного исследования шизоаффективных больных показали, что комбинированная терапия галоперидолом и литием вызвала улучшение клинического состояния у И из 18 наблюдаемых больных, а при монотерапии галоперидолом — только у 4 из 18 больных [44].

Антиконвульсанты плюс антипсихотические препараты

Существуют ограниченные данные о положительном эффекте сочетанного назначения кар-бамазепина и антипсихотического средства больным шизофренией [45]. Эта проблема требует дальнейшего исследования, особенно в плане уточнения клинических показаний для назначения данной лекарственной комбинации. Например, маниакальное состояние, осложненное психотической симптоматикой, может купироваться литием, валыгроатом или карба-мазепином с дополнением антипсихотическим препаратом. Влияние карбамазепина на метаболизм, по крайней мере, некоторых антипсихотических препаратов (например, галоперидола, тиотиксена) предполагает регулирование дозировки с помощью лекарственного мониторинга для получения оптимального терапевтического эффекта.

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ БЕЗ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Бензодиазепины

Эффективность отдельных препаратов бензо-диазепинового ряда оценивалась в процессе многочисленных контролированных клинических испытаниях. Полученные результаты колеблются от полного отсутствия терапевтического эффекта и ухудшения состояния больных до потрясающего улучшения в плане психотической симптоматики при монотерапии бензо-диазепинами или в комбинации с. антипсихотическими препаратами [16, 17, 19, 32, 37, 46-70]. Описываются следующие эффекты:

• Уменьшение состояния тревоги и напряженности, наблюдавшихся при хроническом течении шизофрении [59,60,71].

• Добавление к антипсихотическим препаратам эстазолама (бензодиазепина преимущественно снотворного действия) уменьшает выраженность синдрома слуховых галлюцинаций у некоторых хронически больных шизофренией [19].

• Во многих исследованиях указывается на отсутствие терапевтического эффекта или даже на отрицательное воздействие на психотическое состояние.

Терапевтический эффект, в случае его появления, развивается быстро, но имеет преходящий характер с развитием у больных толерантности, в среднем спустя 4 недели [16, 17, 46,56,57,68]. Ограниченные данные свидетельствуют о предпочтительности высоких дозировок [12, 30,32, 34]. Но при этом чаще возникают такие осложнения, как чрезмерная седация, атаксия, расстройства памяти и внимания. К другим осложнениям, вызванным применением бензодиазепинов при лечении шизофрении относят нарушение поведения больных, обострение психотической симптоматики и усиление депрессивной симптоматики и состояний тревоги [16,17,19,21,32,37,55,66,71,72]. Со-четанное применение бензодиазепинов и ати-пичного антипсихотического средства — кло-

запина может увеличивать риск нежелательной седации, респираторного угнетения, головокружений и коллаптоидных явлений с потерей сознания [73].

Литий

Большинство специалистов склоняются к тому, что литий не обладает собственно антипсихотическим действием, но может положительно влиять на проявления психомоторного возбуждения и агрессивности у некоторых больных [74].

На протяжении многих лет весь спектр шизофренической симптоматики подразделялся на процессуальную (ядерную) шизофрению и реактивные психотические состояния. Современные исследования указывают, что группа реактивных психотических состояний в свою очередь состоит из расстройств как аффективного круга, так и шизофренического. Это различие признается в DSM-IV появлением таких категорий, как шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство и острый реактивный психоз.

Вероятно, существует три основных типа неорганических заболеваний:

• Ядерная шизофрения.

• Реактивные шизофреноформные расстройства.

• Аффективные расстройства.

Но современная нозологическая систематика признает только две основные категории:

• Шизофрению.

• Аффективные расстройства.

Шизофреноформное расстройство чаще всего классифицируют в рамках шизофренического спектра, но некоторые предпочитают относить его к кругу аффективных нарушений. Можно сказать, что длительное время в Соединенных Штатах господствовала гипердиагностика шизофрении за счет существования широких диагностических категорий, а с другой стороны — диагностика маниакального состояния определялась достаточно узкими диагностическими подходами. Сегодня маятник качнулся в обратную сторону, так что многие находят диагностические критерии шизофрении слишком

узкими и, наоборот, для эмоциональных расстройств — слишком обширными.

Представленная картина осложняется еще тем, что клиническое состояние некоторых больных с наличием как шизофренической симптоматики, так и аффективной, в дальнейшем классифицируется как шизоаффективное расстройство.

Имеются ограниченные свидетельства эффективности препаратов лития при лечении атипичпых маниакальных состояний, шизоаф-фективных и шизофреформных расстройств как в плане неотложной терапии, так и в плане профилактики возможных обострений. В случаях существования диагностических сомнений в принадлежности психотического состояния к шизофреническому или аффективному кругу у первичных больных молодого возраста предпочтение можно отдать назначению лития и, если лечение будет успешным в остром состоянии, то его можно продолжить и как профилактическое. Ясно, что некоторые больные настолько беспокойны, что требует кратковременного дополнительного назначения антипсихотических средств, но это не означает, что литий будет в дальнейшем недостаточен как монотерапия.

По данным Hirschowitz и др., наблюдавших за лечением больных с шизофренией и шизо-френоформными расстройствами, препараты лития были наиболее эффективны у больных с "хорошим прогнозом", хотя, возможно, у части этих больных подобный эффект можно отнести за счет плацебо реакции [75]. В целом эти больные больше соответствовали критериям шизофреноформного расстройства. Вопрос, является ли последнее вариантом аффективного расстройства (что небезосновательно с учетом реакции на терапию литием) или самостоятельным заболеванием, остается открытым. Известно, что у этих больных в семейном анамнезе есть указания как на аффективные расстройства, так и на шизофрению. В небольшом пилотажном исследовании больным с шизофре-ноформным расстройством назначался физо-стигмин (препарат, возможно, обладающий антиманиакальными свойствами, но без антипсихотического действия). Реакция на него

была положительной у тех больных, которые также положительно реагировали на терапию литием (Carver DL, индивидуальная беседа).

Хотя большинство больных шизофре-ноформными расстройствами сегодня лечится преимущественно антипсихотическими препаратами, существует большая вероятность того, что препараты лития могут оказаться более патогенетическим и безопасным способом лечения как минимум для некоторых из этих больных.

Пропранолол

Пропранолол может иметь специфическое антиагрессивное действие при лечении больных с отставанием в развитии, с органическими расстройствами и для определенных категорий больных шизофренией с периодическим появлением тенденций к насилию. Терапевтические рекомендации по использованию высоких дозировок пропранолола при купировании состояний агрессивности основаны исключительно на клинических наблюдениях. Эти показания следует отличать от использования пропранолола в комбинации с антипсихотическими препаратами или в виде монотерапии в качестве специфического средства при лечении собственно шизофрении, тем более что не все исследования подтверждают эффективность использования высоких дозировок препарата (от 500 мг до 2 г) [76-83]. В некоторых из этих работ отмечается, что эффективность пропранолола при лечении шизофрении была не выше, чем плацебо [84].

Хотя в целом эффективность пропранолола при лечении шизофрении пока не доказана, существует определенная категория больных, которым его применение может оказаться полезным (по некоторым данным он может повышать уровень концентрации антипсихотических препаратов в крови и тем самым усиливать их действие).

Электросудорожная терапия

Антипсихотические препараты давно заменили инсулиношоковое лечение и электросудорожную терапию при лечении шизофрении. В нескольких исследованиях, однако, показано, что

по своей эффективности электросудорожная терапия не уступает антипсихотическим препаратам [85]. Некоторые практические врачи предпочитают назначать определенным категориям больных шизофренией одновременно антипсихотические препараты и электросудорожную терапию. В одном из контролированных испытаний было продемонстрировано, что со-четанное назначение фенотиазиновых препаратов и электросудорожной терапии привело к более быстрому формированию ремиссии, чем в случае самостоятельного применения фенотиазиновых средств [86]. Широко известен положительный клинический опыт применения электросудорожной терапии при состояниях кататонического возбуждения или негативизма, а также при других тяжелых, угрожающих жизни больного психотических состояниях. В одном из недавно опубликованных сообщений отмечен на положительный эффект электросудорожной терапии в комбинации с клозапином у больных с недостаточной реакцией на проводимую стандартную терапию [87].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На рис. 5.5 показана тактика лечения острых психотических состояний с возможными альтернативными подходами в случае недостаточной терапевтической реакции или возникновения осложнений в виде кататонических расстройств, агрессивности или аффективных нарушений.

ЛИТЕРАТУРА

1. McCarthy RH, Terkelsen KG. Rdsperidone augmentation of clozapine. Pharmacophsychiatry 1995; 28: 61-63.

2. Dubin WR. Rapid tranquilization: antipsychotic or benzodiazepine. J Clin Psychiatry 1988; 49 (12): 5-11.

3. Casey DE. Tardive dyskinesia. In: Meltzer HY, ed. Psychopharmacology, the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987: 1411-1419.

4. Fornum F. Biochemistry, anatomy, and pharmacology of GABA neurons. In: Meltzer HY, ed. Psychopharmacology: the third generation of progress. New Yorfc Raven Press, 1987:173-182.

5. Garbutt J, VanKammen DPO. The interactions between GABA and dopamine: implications for schizophrenia. Schizophr Bull 1983; 9(3): 336-353.

6. Lloyd KG, Murselli PL. Psychopharmacology of GABAergic drugs. In: Meltzer HY, ed. Psycho-pharmacology: the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987:183-195.

7. Meldrum B. Pharmacology of GABA. Clin Neu-ropharmacol 1982; 5 (3): 293-316.

8. Mohler IJ, Evans SJ. γ-Aminobutyric acid (GABA), receptors and their association with benzodia-zepine recognition sites. In: Meltzer HY, ed. Psychopharmacology: the third generation of progress. New York: Raven Press 1987:265-272.

9. CsernanskyJG, Lombrozo L, Gulevich GD, Hoi-lister LE. Treatment of negative schizophrenic symptoms with alprazolam: a preliminary open-label study. J Clin Psychopharmacol 1984; 4 (6): 349-352.

10. Douyon R, Angrist B, Peselow E, Cooper T, Rot-rosen J. Neuroleptic augmentation with alprazolam: clinical effects and pharmacokinetic correlates, Am J Psychiatry 1989; 146 (2): 231-234.

11. Nestoros JN, Nair NPV, Pulman JR, Schwartz G, Bloom D. High doses of diazepam improve neu-roleptic-resistant chronic schizophrenic patients. Psychopharmacology 1983; 81:42-47.

12. Weizman A, Tyano S, Wijsenbeek H, Ben DM. High dose diazepam treatment and its effect on prolactin secretion in adolescent schizophrenic patients. Psychopharmacology 1984; 82:382-385.

13. Wolkowitz OM, Breier A, Doran A, et al. Alprazolam augmentation of the antipsychotic effects of fluphenazine in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:664-671.

14. Csernansky JG, Riney SJ, Lombrozo L, Overall JE, Hollister LE. Double-blind comparison of alprazolam, diazepam, and placebo for the treatment of negative schizophrenic symptoms. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:655-659.

15. Holden JMC, Itil TM, Keskiner A, et al. Thiori-dazine and chlordiazepoxide, alone and combined, in the treatment of chronic schizophrenia. Compr Psychiatry 1968; 9 (6): 633-643.

16. Hanlon ТЕ, Ota KY, Kurland AA. Comparative effects of fluphenazine, fluphenazine-chlor-diazepoxide and fluphenazine-imipramine. Dis NerySyst 1970; 31: 171-177.

17.Hanlon ТЕ, Ota KY, Agallianos DD, et al. Combined drug treatment of newly hospitalized

acutely ill psychiatric patients. Dis Nerv Syst 1969:30:104-116.

18. Kellner R, Wilson RM, Muldawer MD, Pathak D. Anxiety in schizophrenia.· the responses to chlordiazepoxide in an intensive design study. Arch Gen Psychiatry 1975; 32: 1246-1254.

19. Lingjaerde 0. Effect of the benzodiazepine derivative estazolam in patients with auditory hallucinations: a multi-centre double-blind, cross-over study. Acta Psychiatr Scand 1982; 65:339-354.

20. Ruskin P, Averburch I, Buchman RW, et al. Ben-zodiazepines in chronic schizophrenia. Biol Psychiatry 1979; 14 (3): 557-558.

21. Arana GW, Ornsteen ML, Kanter F, Friedman HL, Greenblatt DJ, Shader RL. The use of benzodia-zepines for psychotic disorders. A literature review and preliminary clinical findings. Psychopharmacol Bull 1986; 22 (1): 77-87.

22. Salam SA, Pillai A, Beresford TP. Lorazepam for psychogenic catatonia. Am J Psychiatry 1987; 144: 1082-1083.

23. Salam SA, Kilzich N. Lorazepam in psychogenic catatonia: an update. J Clin Psychiatry 1988; 49 (Suppl): 16-21.

24. Greenfeld D, Conrad C, Kincare P, Bowers MB Jr. Treatment of catatonia with low-dose lo-razepam. Am J Psychiatry 1987; 144:1224-1225.

25. Walter-Ryan WG. Treatment for catatonic symptoms with intramuscular lorazepam. J Clin Psychopharmacol 1985; 5: 123-124.

26. Wetzel H, Heuser I, Benker 0. Stupor and affective state: alleviation of psychomotor disturbances by lorazepam and recurrence of symptoms with RO 15-1788. J Nerv Ment Dis 1987; 175: 240-242.

27. Martenyi F, Harangozo J, Laszlo M. Clonazepam for the treatment of catatonic schizophrenia. Am J Psychiatry 1989; 146:1230.

28. McEvoy JP, Lohr JB. Diazepam for catatonia. Am J Psychiatry 1984; 141: 284-285.

29. Menza MA, Harris D. Benzodiazepines and catatonia: an overview. Biol Psychiatry 1989; 26: 842-846.

30. Bodkin JA. Emerging uses for high-potency benzodiazepines in psychotic disorder. J Clin Psychiatry 1990; 5 (Suppl): 41-46.

31. Saltana AS, Kilzieh N. Lorazepam treatment of psychogenic catatonia: an update. J Clin Psychiatry 1988; 49 (12): 16-21.

32. Jimerson DC, Van Kammen DP, Post RM, Docherty JP, Bunney WE Jr. Diazepam in schi-

zophrenia: a preliminary double-blind trial. Am J Psychiatry 1982; 139 (4): 489-491.

33. Cohen S, Khan A, Johnson S. Pharmacological management of manic psychosis in an unlocked setting. J Clin Psychopharmacol 1987; 7 (4): 261-264.

34. Hass S, Emrich HM, Beckmann H. Analgesic and euphoric effects of high dose diazepam in schizophrenia. Neuropsychobiology 1982; 8: 123-128.

35. Mondell JG. Further experience and observations with lorazepam in the management of behavioral agitation [Letter]. J Clin Psychopharmacol 1986; 6 (6): 385-387.

36. Salzman C. Use of benzodiazepines to control disruptive behavior in inpatients. J Clin Psychiatry 1988; 49 (Suppl 12): 13-15.

37. Pato CN, Wolkowitz OM, Rapaport M, Schulz SC, Pickar D. Benzodiazepine augmentation of neu-roleptic treatment in patients with schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1989; 25 (2): 263-266.

38. Casey JF, Hollister LE, Klett CJ, Lasky JJ, Caf-fey GM. Combined drug therapy of chronic schizophrenics. Controlled evaluation of placebo, dextro-amphetamine, imipramine, isocarboxa-zid, and trifluoperazine added to maintenance doses of chlorpromazine. Am J Psychiatry 1961; 117:997-1003.

39. Davis JM. The treatment of schizophrenia. Curr Opin Psychiatry 1990; 3: 29-34.

40. Weissman M. The psychological treatment of depression. Evidence for the efficacy of psycho therapy alone, in comparison with, and in combination with pharmacotherapy. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 1261-1269.

41. Goff DC, Brotman AW, Waites M, McCormick S. Trial of fluoxetine added to neuroleptics for treatment-resistant schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1990; 147 (4): 492-494.

42. Goldman MB, Janecek HM. Adjunctive fluoxetine improves global function in schizophrenia. J Neuropsych Clin Neurosci 1990; 2:429-431.

43. Bleich A, Brown S, Kann R, et al. The role of serotonin in schizophrenia. Schizophr Bull 1988; 14: 297-325.

44. Biederman J, Lerner Y, Belmaker RH. Combination of lithium carbonate and haloperidol in schizo-affective disorder. A controlled study. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 327-333.

45. Okuma T, Yamashita I, Takahashi R, et al. A double-blind study of adjunctive carbamazepine

versus placebo on excited states of schizo-• phrenic and schizoaffective disorders. Acta Psy-chiatr Scand 1989; 80: 250-259.

46. Altamura AL, Mauri MC, Mantero M, et al. Clo-nazepam/haloperidol combination therapy in schizophrenia: a double-blind study. Acta Psy-chiatr Scand 1987; 76: 702-706.

47. Smith ME. A clinical study of chlorpromazine and chlordiazepoxide. Conn Med 1961; 25:153-157.

48. Hankoff LD, Rudorfer L, Paley HM. A reference study of ataraxics: a two-week double blind outpatient evaluation. J New Drugs 1962; 2: 173-178.

49. Azima H, Arthurs D, Silver A. The effects of chlordiazepoxide (Librium) in anxiety states. Can Psychiatr Assoc J 1962; 7:44-50.

50. Merlis S, Turner WJ, Krumholz W. A double-blind comparison of diazepam, chlordiazepoxide and chlorpromazine in psychotic patients. J Neuropsychiatry 1962; 3 (Suppl): S133-S138.

51. Rao AV. A controlled trial with "Valium" in some psychiatric disorders. Indian J Psychiatry 1964; 4: 188-192.

52. Maculans GA. Comparison of diazepam, chlor-prothixene and chlorpromazine in chronic schizophrenic patients. Dis Nerv Sys 1964; 25: 164-168.

53. Stonehill E, Lee H, Ban ТА. A comparative study with benzodiazepines in chronic psychotic patients. Dis Nerv Sys 1966; 27:411-413.

54. Gundlach R, Engelhardt DM, Hankoff L, et al. A double-blind outpatient study of diazepam (Valium) and placebo. Psychopharmacologia 1966; 9: 81-92.

55. Michaux MH, Kurland AA, Agallianos DD. Chlor-promazine-chlordiazepoxide and chlorpro-mazine-imipramine treatment of newly hospitalized, acutely ill psychiatric patients. Curr Ther Res 1966; 8 (Suppl): 117-152.

56. Hekimian LJ, Friedhoff AJ. A controlled study of placebo, chlordiazepoxide and chlorpromazine with thirty male schizophrenic patients. Dis Nerv Sys 1967; 28: 675-678.

57. Holden JMC, Itil TM, Keskiner A, et al. Thiori-dazine and chlordiazepoxide, alone and combined, in the treatment of chronic schizophrenia. Compr Psychiatry 1968; 9:633-634.

58. Guz L, Moraea R, Sartoretto JN. The therapeutic effects of lorazepam in psychotic patients treated with haloperidol: a double-blind study. Curr Ther Res 1972; 14: 767-774.

59. Kellner R, Wilson RM, Muldawer MD, et al. Anxiety in schizophrenia: the responses to chlordiazepoxide in an intensive design study. Arch Gen Psychiatry 1975; 32:1246-1254.

60. Ruskin P, Averbukh I, Belmaker RH, et al. Ben-zodiazepines in chronic schizophrenia. Biol Psychiatry 1979; 14: 557-558.

61. Marneros A. Anxiolytische zusatzbehandlung bei den affektbetonten schizophrenien. Thera-piewoche 1979; 29: 7533-7538.

62. Lingjaerde 0, Engstrand E, Ellingsen P, et al. Antipsychotic effect of diazepam when given in addition to neuroleptics in chronic psychotic patients: a double blind clinical trial. Curr Ther Res 1979; 26: 505-514.

63. Lerner Y, Lwow E, Levitin A, et al. Acute high-dose parenteral haloperidol treatment of psychosis. Am J Psychiatry 1979; 136:1061-1064.

64. Nishikawa T, Tsuda A, Tanaka M, et al. Prophylactic effect of neuroleptics in symptom-free schizophrenics. Psychopharmacology 1982; 77: 301-304.

65. Nestoros JN, Suranyi-Cadotte BE, Specs RC, et al. Diasepam in high doses is effective in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1982; 6: 513-516.

66. Karson CN, Weinberger DR, Bigelow L, et al. Clonazepam treatment of chronic schizophrenia: negative results in a double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 1982; 139:1627-1628.

67. Nestoros JN, Nair NPV, Pulman JR, et al. High doses of diazepam improve neuroleptic-resi-stant chronic schizophrenic patients. Psycho-pharmacology 1983; 81:42-47.

68. Csernansky JG, Riney SJ, Lombrozo L, et al. Double-blind comparison of alprazolam, diazepam and placebo in the treatment of negative schizophrenic symptoms. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:655-659.

69. Wolkowitz OM, Breier A, Doran AR, et al. Alprazolam augmentation of the antipsychotic effects of fluphenazine in schizophrenic patients: preliminary results. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 664-671.

70. Wolkowitz OM, Pickar D. Benzodiazepines in the treatment of schizophrenia: a review and reappraisal. Am J Psychiatry 1991; 148:714-726.

71. Dixon L, Weiden PJ, Frances AJ, et al. Alprazolam intolerance in stable schizophrenic outpatients. Psychopharmacol Bull 1989; 25:213-214.

72. Bacher NM, Lewis HA, Field PB. Combined alprazolam and neuroleptic drug in treating schizophrenia. Am J Psychiatry 1986; 143:1311-1312.

73. Sassim N, Grohmann R. Adverse drug reactions with clozapine and simultaneous application of benzodiazepines. Pharmacopsychiatry 1988; 21: 306-307.

74: Shopsin B, Kirn SS, Gershon S. A controlled study of lithium vs. chlorpromazine in acute schizophrenics. BrJ Psychiatry 1971; 119: 435-440.

75. Hirschowitz J, Casper R, Garver DL, Chang S. Lithium response in good prognosis schizophrenia. Am J Psychiatry 1980; 137(8): 916-920.

76. Atsmon A, Blum I. Treatment of acute porphy-ria variegata with propranolol. Lancet 1970; 24; 196-197.

77. Atsmon A, Blum I. The discovery. In: Roberts E, Amacher P, eds. Propranolol and schizophrenia. New York: Alan Liss, 1978.

78. Atsmon A, Blum I, Steiner M, Latz A, Wijsen-beek H. Further studies with propranolol in psychotic patients. Psychopharmacologia 1972; 27: 249-254.

79. Atsmon A, Blum I, Wijsenbeek H, Maoz P, Steiner M, Zielgeirnan G. The short-term effects of adrenergic-blocking agents in a small group of psychotic patients. Psychiatria Neurologia Neu-rochirurgia 1971; 74: 251-258.

80. Yorkston NJ, Zaki SA, Havard CWH. Propranolol in the treatment of schizophrenia: an uncontrolled study with 55 adults. In: Roberts E, Amacher P, eds. Propranolol and schizophrenia. New York: Alan R. Liss, 1978.

81. Yorkston NJ, Zaki SA, Malik MKU, Morrison RC, Havard CWH. Propranolol in the control of schizophrenic symptoms. Br Med J 1974; 4: 633-635.

82. Yorkston NJ, Zaki SA, Themen J, Havard CWTL Propranolol to control schizophrenic symptoms. Adv Clin Pharmacol 1976; 12:91-104.

83. Yorkston NJ, Zaki SA, Themen J, Havard CWH. Safeguards in the treatment of schizophrenia with propranolol. Postgrad Med J 1976; 52 (Suppl 4): 175-180.

84. Davis JM, Janicak PG, Chang S, Klerman K. Recent advances in the pharmacologic treatment of the schizophrenic disorders. In: Grinspoon L, ed. Psychiatry 1982 annual review. Washington, DC: APPI, 1982.

85. Langsley DG, Enterline JD, Hickerson GX. A comparison of chlorpromazine and EST in treat-