Фармакокинетика

Общие принципы

Фармакокинетика описывает влияние организма на лекарственное вещество. Она характеризуется четырьмя основными фазами:

• Всасывание.

• Распределение.

• Метаболизм.

• Выведение.

Одним из первых шагов при разработке нового лекарственного средства является определение его фармакокинетических свойств для того, чтобы можно было выбрать наиболее подходящую дозировку для дальнейших клинических испытаний [1, 2]. Первоначально фарма-кокинетические свойства устанавливались с помощью фармакологических веществ, меченых радиоизотопами. В этих исследованиях больным назначались препараты, в состав которых входили меченые соединения, а затем проводилось не химическое определение соединения, а измерение уровня радиоактивности в заборах крови, мочи и кала. Суммарная радиоактивность в крови, моче и кале позволяет представить путь выведения данного вещества из организма. Большинство психотропных веществ выводится с мочой и только небольшой процент — через кишечник.

Фармакодинамика описывает влияние лекарственного вещества на организм (как желательное, так и нежелательное воздействие). Во многом это влияние зависит от концентрации лекарственного вещества в местах действия, где осуществляются функции:

• Ферментов.

• Рецепторов.

• Вторичных мессенджеров.

Особенности достижения этой действующей концентрации связаны с фармакокинети-кой. По достижении адекватной концентрации лекарственного вещества происходит распознавание и процесс связывания с определенным местом действия, в результате чего наступает активация или инактивация последнего. Такое взаимодействие приводит к серии последовательных явлений, включая изменения внутриклеточных компонентов в намеченном нейроне или группе нейронов, что в конечном счете проявляется в соответственном клиническом действии на психическую деятельность [3-7]. Наиболее важные факторы фармакокинетики представлены в табл. 3.1.

Всасывание

Эффект первичного метаболизма

Объем распределения (О_р)

Состояние устойчивой концентрации (К_у)

Период полувыведения (П_1/2)Коэффициент скорости выведения (К_в)

Клиренс (Кл)

Кинетика первого порядка

Кинетика нулевого порядка

Процесс, с помощью которого происходит перенос лекарственного вещества из места введения к месту, где определяется достигнутая концентрация (как правило, сыворотка крови и цельная кровь)

Выведение печенью лекарственного вещества, назначаемого per os до того, как это лекарство поступает в общий кровоток

Количество лекарства, распределяемого в целом по организму

Уровень концентрации, при котором количество принимаемого в единицу времени лекарства равно количеству выводимого лекарства в тот же промежуток времени

Время, необходимое для снижения наполовину уровня концентрации лекарства в плазме крови (или в цельной крови)

Количество лекарственного вещества в процентном выражении, выводимого из организма в единицу времени

Объем плазмы, полностью очищаемой от препарата за единицу времени, обычно за минуту

Количество лекарственного вещества, выводимого из организма в единицу времени, прямо пропорционально зависит от его концентрации в плазме крови

Только фиксированное количество лекарственного средства выводится из организма в единицу времени независимо от его уровня концентрации

ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ

Периодом полувыведения называется время, необходимое для очищения плазмы крови от лекарственного вещества на 50%.

От периода полувыведения также зависит время, необходимое для достижения состояния устойчивой концентрации лекарства. Время, необходимое для достижения устойчивой концентрации лекарственного вещества, как правило, равняется пяти периодам полувыведения (но не пяти интервалам между приемами лекарства). Суть в том, что за каждый период полувыведения концентрация лекарства в организме больного снижается на 50% от того уровня, который был достигнут данной дозировкой. Таким образом, за один период полувыведения в организме больного накапливается только 50% той концентрации лекарства, которой требуется достигнуть. За два периода полувыведения уровень концентрации препарата составит в сумме 75% (50% от последней дозировки плюс половина от

тех 50%, что остались с предыдущего периода). За три периода полувыведения достигнутая у больного концентрация состоит из 50% полученной концентрации за последний период, 25% — от предыдущего периода и половины от 25% полученного в начальный период. Это в сумме составляет 87,5% требуемой концентрации. По достижении 97%, что происходит в течение пяти периодов полувыведения, у больного, по сути, формируется состояние устойчивой концентрации лекарства. Таким образом, мы объяснили, чем определяется время, необходимое для получения устойчивой концентрации лекарственного препарата.

Состояние

устойчивой концентрации

Состояние устойчивой концентрации (К_у) предполагает, что концентрация лекарственного вещества в плазме крови будет неизменной до тех пор, пока не будет ме-

няться уровень дозировки препарата (т.е. доза и интервалы между приемами) или не изменится уровень метаболизма и/или выведения под воздействием дополнительных факторов. Уровень дозировки обычно исчисляют количеством лекарственного вещества, принимаемого за 24 ч. По достижении состояния устойчивости концентрация лекарственного вещества в различных частях тела (например, в жировой ткани, в мозговом веществе) становится равновесной. В этом случае количество вещества, выводимого из организма каждые 24 ч, равно количеству вещества, принимаемого каждые 24 ч. Это остается неизменным до тех пор, пока сложившийся режим не будет нарушен в связи с изменениями в течении болезни, в привычках самого больного и его отношении к лечению или в связи с новыми планами лечащего врача.

Другое общее правило гласит, что чем более продолжительным является период полувыведения лекарственного вещества, тем больше времени требуется от момента начала приема до обнаружения полного клинического эффекта, положительного или в виде осложнения. На рис. 3.1 представлены две различные кривые, характерные для лекарств с периодом полувыведения в 72 ч и 6 ч. В тех случаях, когда назначения принимаются однократно в течение дня, как, например, седативно-снотворные средства перед сном, интенсивность накопления в биологических тканях лекарств с такими разными периодами полувыведения будет значи-

тельно отличаться. Так, в процессе приема лекарства с периодом полувыведения в 72 ч разница между остаточной концентрацией одного приема и пиком концентрации следующего приема лекарства весьма невелика. А при 6-часовом периоде полувыведения остаточная концентрация лекарства перед следующим приемом будет низкой по сравнению с пиковой концентрацией.

От продолжительности периода полувыведения зависит время, необходимое для оценки клинической реакции, а также время полного выведения лекарства из организма. Например, флуразепам, седативно-снотворный препарат бензодиазепинового ряда, достигает состояния устойчивой концентрации спустя несколько недель после начала приема [8-10]. Таким образом, снижение функций познавательной сферы больного проявится через 2-3 недели после начала приема седативного препарата с ежедневным однократным приемом в вечернее время. И наоборот, если больная забеременела во время состояния устойчивой концентрации, то для исключения тератогенного действия лекарства потребуется аналогичное время после прекращения лечения.

КИНЕТИКА ПЕРВОГО И НУЛЕВОГО ПОРЯДКА

Кинетикой нулевого порядка называется выведение фиксированного количества препарата в

единицу времени на фоне насыщения ферментной системы, отвечающей за биотрансформацию и выведение лекарств [5, 6]. Алкоголь является классическим примером подобного процесса, когда увеличение его поступления приводит к резкому повышению концентрации в крови. Объясняется это тем, что системы, отвечающие за выведение алкоголя из организма, на определенном этапе становятся полностью задей-ствоваными и до поступления следующей дозы вещества может быть выведена только определенная, фиксированная часть от общего количества. Кинетика первого порядка означает, что выведение вещества из организма за единицу времени прямо пропорционально его введению. Таким образом, здесь существует линейная зависимость (1:1) между изменением дозировки препарата и его концентрацией в сыворотке крови. В отличие от этого при кинетике нулевого порядка в связи с перенасыщением системы выведения увеличение концентрации происходит более интенсивно, чем при кинетике первого порядка. Примером этому является то, что у 1/3 больных, получающих назначения в виде трициклических антидепрессантов (ТЦА), по достижении концентрации препарата в 200 нг/мл начинает проявляться кинетика нулевого порядка [11, 12]. Поэтому в связи с перенасыщением ферментной системы у таких больных кривая показателей концентрации лекарственного вещества становится в своих верхних отделах более крутой.

Некоторые лекарственные препараты и вещества даже при концентрации в крови выше обычного имеют кинетику нулевого порядка. Но большая часть психотропных препаратов проявляет нелинейную фармакокинетику (явление, занимающее место между кинетикой чисто первого порядка и кинетикой чисто нулевого порядка, когда при превышении клинически приемлемых дозировок препарата появляется тенденция непропорционального увеличения его концентрации). В основе этого феномена лежит механизм последовательной активации разных по структуре и свойствам ферментов, входящих в состав цитохром Р450 (см. разд. "Лекарственное взаимодействие"), каждый из которых управляет процессом биотрансформации лекарственных веществ при разных концентрациях препарата в крови. При низких концентрациях процесс биотрансформации регулируется теми ферментами, которые имеют высокое химическое сродство, но низкую пропускную способность. Поэтому при нарастании концентрации лекарство быстро перенасыщает эту ферментную систему и происходит резкий непропорциональный рост концентрации в связи с нарастанием дозировки до тех пор, пока не достигает уровня, при котором задействуется в процесс биотрансформации фермент с меньшим структурным сродством, но большей пропускной способностью (примером может служить кинетика флуоксетина, пароксетина, не-фазодона) [13-15].

препарата в целях более быстрого или отсроченного достижения эффекта или его окончания [8,10, 16, 17]. Например, лоразепам очень быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и поступает в общий кровоток, а оттуда уже поступает в головной мозг. В отличие от него, оксазепам, наиболее противоположный лоразепаму в этом смысле бензодиазепиновый препарат, очень медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Даже после поступления в общий кровоток он очень медленно распределяется по различным тканям тела, включая головной мозг. Для оксазепама, в отличие от лоразепама, не существует формы выпуска для внутримышечного или внутривенного введения. Таким образом, лоразепам может быть препаратом выбора при скоропомощном купи-ровании проявлений синдрома отмены (например, при алкогольном делирии), а оксазепам удобен для нормализации состояния больных, склонных к зависимости от седативно-снотвор-ных средств, поскольку он не вызывает такой эйфории, которая характерна для других препаратов этого класса с более быстрым процессом всасывания.

Длительность действия препарата зависит от его фармакокинетических свойств. Для некоторых веществ, которые вызывают повышение толерантности, знания об их периоде полувыведения позволяют предвидеть время возможного наступления синдрома отмены после окончания курса лечения. Хорошим примером опять могут служить бензодиазепины, поскольку в основном они отличаются между собой по своим фармакокинетическим, а не фармакодинамическим свойствам [8, 9]. Соответственно все эти средства вызывают повышение толерантности, которая приводит к умеренным (бессонница, тревога) или выраженным (делириозное расстройство как осложнение синдрома отмены) признакам абстиненции при прекращении курса лечения. При назначении лекарств в биоэквивалентных дозировках (т.е. уравнивание дозировок препаратов с учетом разницы в их потенциях) вероятность возникновения абстинентного синдрома и его тяжесть зависят от длительности периода полувыведения конкретного препарата. Бензодиазепинам

длительного действия (например, клоназепам) благодаря замедленному клиренсу присущ как бы встроенный замедлитель, позволяющий динамично приспосабливать имеющиеся компенсаторные явления в головном мозге, в результате чего устраняются или сглаживаются проявления абстиненции. В противоположность этому применение бензодиазепинов с очень коротким периодом полувыведения (например, альпразолам) часто ведет к формированию синдрома отмены [10,18-21]. На основании этого фармакокинетического явления предлагается в конце курса терапии бензодиазепинами с коротким периодом полувыведения переводить больных, склонных к формированию зависимости, сначала на эквипотенциальные дозировки длительно живущих бензодиазепинов, что позволяет в дальнейшем безопасно постепенно отменить препарат. То же самое можно сказать по поводу возможного синдрома отмены селективных ингибиторов обратного захвата се-ротонина. Он формируется при применении препаратов этого класса чаще с коротким (флу-воксамин, пароксетин), нежели с длительным (флуоксетин) периодом полувыведения.

Различия в периодах полувыведения лекарственных веществ определяют частоту приема препаратов, необходимую для поддержания желательного терапевтического эффекта. Опытный врач всегда выберет из препаратов одного класса тот, который по своим фармакокинетическим свойствам лучше всего подходит для достижения целей предписываемой терапии. Для быстрого получения непродолжительного терапевтического эффекта идеально подходят вещества, быстро поступающие через общий кровоток в головной мозг и затем быстро перераспределяемые в другие части тела для окончательного выведения. Прекращение непосредственного терапевтического эффекта однократной дозировки психо-тропного препарата больше связано с перераспределением лекарственного вещества из головного мозга в другие части тела, содержащие жировую ткань, чем с процессом его окончательного выведения [8, 16, 17, 22, 23]. Быстрое наступление терапевтического эффекта на относительно непродолжительное время жела-

тельно при лечении расстройств сна. В других случаях быстрота наступления терапевтического эффекта может быть менее важна, чем его продолжительность. Это относится к случаям поддерживающего и профилактического лечения для предотвращения обострений психотической и судорожной симптоматики, панических атак или приступов мании. Короткоживу-щие лекарственные вещества для сохранения терапевтически эффективной концентрации требуют нескольких приемов в течение дня, что может привести к отказу больного от приема лекарств и тем самым повысить вероятность возникновения обострения.

Врач должен ориентироваться на достижение концентрации препарата, при которой достигается терапевтический эффект, и стараться

избегать более высокой концентрации, связанной с возникновением побочных эффектов. Такой подход особенно важен при применении психотропных препаратов раннего поколения (например, трициклических антидепрессантов) с многообразными эффектами, каждый из которых соответствует определенному уровню концентрации [24]. Это обстоятельство является основанием для проведения лекарственного мониторинга, позволяющего использовать именно те дозировки, которые вызывают желательный эффект (например, антидепрессивный), одновременно избегая дозировок, ведущих к концентрации препарата, при которой возникают нежелательные эффекты (например, кар-диотоксический эффект). Эта проблема более детально обсуждается ниже в этой главе.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Знания фармакокинетического взаимодействия (т.е. воздействия одного препарата на всасывание, распределение, метаболизм и выведение другого, назначаемого одновременно с первым) очень важны для безопасного и эффективного назначения различных комбинаций лекарственных препаратов. Для большинства препаратов описано две фазы биотрансформации, предшествующие их выведению: первая фаза - процесс окисления, за которой следует вторая фаза - реакции конъюгации.

За последнее десятилетие объем информации о первой фазе значительно расширился благодаря пониманию функционирования группы ферментов цитохром Р450 (cytochrome Р450 — CYP). Это результат достижений молекулярной биологии, которые позволили определить и клонировать гены, ответственные за кодировку определенных CYP ферментов (табл. 3.2).

Классификация CYP ферментов предполагает группирование их в семейства и подсемей-

ства по признаку сходства химической структуры. Химическая структура всех CYP ферментов одного семейства как минимум на 40% должна быть одинаковой, а ферменты одного подсемейства должны как минимум на 60% иметь структурное сходство. Обозначение определенного фермента проводиться следующим образом: первая арабская цифра означает семейство, подсемейство помечается буквой алфавита, последняя арабская цифра указывает на ген, ответственный за кодировку данного фермента.

В настоящее время научные исследования направлены на определение конкретных CYP ферментов, участвующих в процессе биотрансформации определенных лекарственных веществ, а также на изучение способности определенных лекарственных веществ усиливать или подавлять действие отдельных CYP ферментов (табл. 3.3). Первое достигается искусственным соединением лекарственного вещества и конкретного фермента с определением сродства и способности данного фермента вызывать биотрансформацию лекарственного вещества.

Полученный результат в сочетании со сведениями об относительном избытке конкретного

Таблица 3.2.

CYP ферменты человека, классифицированные по семействам, подсемействам

и генам"

1А1

2А6 3А3/4

4А9 7 11А1 17 19 21 27

1А2

2А7 3А5

4В1 11В11

2В6 3А7

4F2 11В2

2С8

4F3

2С9

2С18

2С19

2D6

2Е1

2F1

* Обозначения: первая арабская цифра означает семейство, подсемейство помечается буквой алфавита, последняя арабская

цифра указывает на ген, ответственный за кодировку данного фермента. Воспроизводится с разрешения Preskorn S. Clinical pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors, Caddo OK: Professional

Communication, 1996.

Таблица З.З.

Как сведения о ферментах, участвующих в метаболизме лекарственных веществ могут упростить понимание фармакокинетического взаимодействия

CYP фермента позволяет определить степень участия этого фермента в процессе биотрансформации того или иного лекарственного вещества. Изучение метаболизма лекарственного вещества в дополнение к этим исследованиям in vitro может проводиться у людей с наследственным дефицитом тех или иных CYP ферментов. Но этот подход невозможен в отношении генетически полиморфных CYP ферментов, таких как CYP 2D6 и CYP 2C19. Дополнительное подтверждение может быть получено при одновременном назначении препарата, уже известного как ингибитор определенного CYP фермента. При этом выясняется, влияет ли такое сочетанное назначение на клиренс изучаемого препарата.

В исследованиях in vitro можно также изу-. чать способность лекарственного препарата усиливать или подавлять действие конкретного CYP фермента. Для изучения потенцирующего действия обязательно используется интакт-

ная клетка, поскольку потенцирование предполагает увеличение производства CYP фермента путем повышенной трансляции соответствующего гена. В противоположность этому изучение процесса подавления может быть проведено на микросомальном препарате или клетке, в которую введена ДНК, содержащая генную кодировку определенного CYP фермента. В таких исследованиях возможный ингибитор добавляется в различных концентрациях в биологическую пробу, содержащую изучаемый CYP фермент и лекарство — субстрат для действия данного фермента. Так, для вероятного ингибитора может быть вычислен коэффициент подавления (К_п) относительно отдельных CYP фермен-; тов и их субстратов.

К_п вероятного ингибитора в сочетании с данными о его концентрации при клинически эффективных дозировках позволяют выяснить, насколько при этих дозировках подавление CYP

ферментов будет клинически значимо. Концентрация вещества — потенциального ингибитора фермента — выводится следующим образом: ожидаемая концентрация в плазме крови при определенных клинических условиях с поправкой на коэффициент соотношения концентрации в плазме и концентрации в ткани, где происходит основная биотрансформация. Таким местом обычно является печень, хотя для некоторых лекарственных веществ интенсивный обмен с участием CYP ферментов происходит в стенке кишечника во время фазы всасывания. Таким образом, для некоторых лекарств первый этап обмена наступает в стенке кишечника, а не в печени.

Такое моделирование, воплощенное in vivo, используется для проверки фармакокинетически важного лекарственного взаимодействия. Мы можем сделать самостоятельное заключение о том, будет ли назначение дополнительного лекарственного препарата приводить к существенным изменениям в клиренсе основного препарата, если будем знать, какой CYP фермент ответствен за метаболизм основного препарата и влияет ли (потенцирует или подавляет) на действие этого фермента дополнительно назначаемое лекарство. Такой контроль in vivo имеет большое клиническое значение и не требует значительного времени и материальных затрат.

Существует несколько способов проведения таких контрольных исследований in vivo. Наиболее частым является измерение клиренса лекарственного субстрата, на который действует определенный CYP фермент до и после назначения потенциального ингибитора данного фермента. Этот субстрат может назначаться и как единичная тестовая доза, и как курс назначений, доведенный до состояния устойчивой концентрации. Последнее является более предпочтительным, так как в большей степени соответствует клиническим реалиям. Ингибитор следует назначать в соответственных клинических дозировках и с достаточной периодичностью для достижения состояния устойчивой концентрации, поскольку степень подавления связана как с уровнем концентрации ингибитора и каждого из его метаболитов, так и с их способностью к ингибированию in vitro.

На основании этих сведений врач может решать вопрос о необходимости изменения дозировок принимаемого лекарственного средства при дополнительном назначении или прекращении препаратов, способных усиливать или подавлять процесс его биотрансформации. По мере проведения все большего числа исследований происходит быстрое накопление знаний в этой области. Результаты исследований представлены в отдельных главах, касающихся определенных классов лекарственных препаратов.

Так, некоторые антиконвульсанты (такие как карбамазепин, фенобарбитал) могут усиливать действие определенных Р450 ферментов, в основном CYP1A2 и ЗАЗ/4, что усиливает метаболизм и вызывает снижение уровня концентрации антипсихотиков. Таким образом, добавление карбамазепина для предотвращения колебаний настроения у постпсихотических больных, которые находятся на поддерживающем лечении, может вызвать обострение психотической симптоматики, если не будет про- веден компенсаторный подбор дозировки ней-ролептика [25, 26]. Психотропные препараты, напротив, могут ингибировать действие определенных CYP ферментов и, следовательно, повысить уровень концентрации и потенциальную токсичность сопутствующих назначений, выведение которых зависит от тех же ферментов. Например, флуоксетин и пароксетин существенно подавляют действие CYP 2D6, который выполняет важную роль в процессе окисления таких веществ, как ТЦА [27]. Это действие может проявиться в четырехкратном повышении уровня концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови и вызвать тяжелый токсический эффект, если не будет снижена дозировка ТЦА [28, 29].

ПОЛОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ

Основные особенности фармакокинетики у женщин сводятся к следующему:

• Абсорбция — Биодоступность: • Низкая кислотность среды увеличивает всасывание слабых оснований (ТЦА, БЗД и некоторых антипсихотических средств - АП).

• Экзогенные эстрогены также могут усилить абсорбцию.

• Более медленное прохождение лекарств в тонком кишечнике пролонгирует процесс всасывания и достижения пика концентрации в крови, а также снижает его абсолютную величину.

• Объем распределения (О_р):

• Концентрация препарата и его распределение у молодых женщин выше, чем у мужчин.

• Процесс связывания с белками у женщин менее интенсивен, чем у мужчин.

• Экзогенные гормональные вещества и беременность могут влиять на процесс связывания с белками.

• Процесс обмена и выведения:

• Эстрадиол и прогестерон (используются в качестве оральных контрацептивов) снижают активность некоторых CYP ферментов (соответственно могут повышаться уровни концентрации таких антипсихотических средств, как галоперидол, клозапин и рисперидон).

• Влияние беременности:

• Повышение уровня эндогенных гормонов во время лютеиновой фазы ослабляет перистальтику кишечника и тем самым способствует процессу всасывания.

• Увеличение объема плазмы крови и межклеточной жидкости может вести к увеличению объема распределения и снижению уровня концентрации препаратов.

• Увеличение минутного объема сердца и снижение уровня альбуминов и α1-кислотных гликопротеинов может вызвать снижение уровня концентрации лекарств [30].

ВЛИЯНИЕ

НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ

ВОЗРАСТА И ХАРАКТЕРА

ЗАБОЛЕВАНИЯ

Фармакокинетика лекарственного вещества может меняться в зависимости от возраста и заболевания больного [31-44]. Существует несколько факторов, которые могут влиять на этапы фармакокинетики у больных пожилого возраста, делая их более чувствительными к действию психотропных веществ:

• Уменьшение внутриклеточной жидкости.

• Снижение процесса связывания с белками.

• Уменьшение массы тканей организма.

• Увеличение относительного веса жировой ткани.

Сочетанное появление этих изменений повышает чувствительность к действию психотропных препаратов в пожилом возрасте. Увеличение жировой ткани повышает способность к накоплению лекарственных веществ. В результате лекарство присутствует в организме более продолжительное время.

Происходит также увеличение свободной фракции лекарственного вещества при любом уровне его концентрации в крови в отношении каждого введенного миллиграмма в связи со

•снижением процесса связывания с белками. Дополнительно можно отметить, что в пожилом возрасте снижается интенсивность обмена лекарственных веществ (что вызвано уменьшением печеночного кровотока, уменьшением массы печени, сокращением количества и активности CYP ферментов). Снижение функции почечного выведения, связанное с возрастом, означает большее накопление активных метаболитов и их возможное отрицательное действие. Тем не менее существует два вида возрастных изменений, которые ведут к снижению накопления лекарственных веществ в организме и их действия: уменьшение интенсивности всасывания из просвета кишечника и повышение значения рН в желудке.

В целом можно сказать, что в пожилом возрасте период, необходимый для выведения препарата из организма, значительно увеличивается для тех лекарственных веществ, у которых процессу выведения предшествует значительная биотрансформация. Таким образом, у больных старшего возраста процесс выведения лекарств происходит медленнее, чем у более молодых больных. При одних и тех же дозировках пожилые больные более восприимчивы к различным побочным эффектам, связанным с уровнем дозировки/концентрации препарата [45-59].

Подобный феномен может также появляться при заболеваниях, влияющих на физиологические механизмы различных фаз фармакокинетики.

ВСАСЫВАНИЕ

Клинический пример: Больной, 37 лет, с ши-зоаффективным расстройством получал назначения per os: тиоридазин (100 мг четыре раза в день), фенитоин (100 мг четыре раза в день), амитриптилин (50 мг четыре раза в день). Клиническое состояние больного при таком режиме назначений было стабильным на протяжении четырех недель, но затем больной стал жаловаться на седацию в дневное время. Поэтому лечащий врач изменил рекомендации, назначив все три препарата в один прием перед сном. В первую же ночь после изменения режима приема у больного возникла острая остановка сердца.

Этот клинический случай демонстрирует возможность кумулятивного фармакодинами-ческого действия — замедление внутрисердеч-ной проводимости из-за выраженного повышения уровней концентрации в результате приема лекарственных препаратов одновременно.

Основным способом приема психотропных препаратов является пероральный. Процесс всасывания начинается в просвете тонкого кишечника. Лекарственное вещество затем поступает в портальный кровоток и доставляется в печень.Метаболизм лекарственных веществ СYP ферментами может происходить до поступления в систему общего кровотока в стенке кишечника или в печени (так называемый первичный метаболизм). Большинство психотропных препаратов отличается выраженными липо-фильными свойствами, поэтому они легко преодолевают гематоэнцефалический барьер и поступают в центральную нервную систему [16,17]. Дополнительно в связи с этой высокой липофильностью для них характерны следующие общие свойства:

• Быстрое всасывание.

• Полное всасывание.

• Быстрое и обширное распределение в различных тканях.

• Интенсивный первичный метаболизм.

• Большой объем распределения.

Понятие биодоступности относится к той части лекарственного вещества, которая абсорбировалась из места введения.

Эталонным для выяснения биодоступности является внутривенный способ введения, поскольку при этом происходит 100%-е всасывание. На рис. 3.2 показаны три варианта динамики концентрации лекарственного вещества. Площадь под кривой на графике представляет общее количество препарата в кровотоке, доступное для поступления в место действия. Сплошная кривая демонстрирует динамику концентрации препарата при пероральном приеме; пунктирная кривая соответствует внутримышечному введению; точечная кривая показывает динамику концентрации при внутривенном введении. Полное всасывание одной и той же дозировки при любом из этих способов введения выражается на графике одинаковой площадью под кривыми концентрации (100%-я биодоступность).

Рис. 3.2. Динамика концентрации одного и того же лекарственного препарата в плазме крови больного, назначенного однократно при различных способах введения: перорально (сплошная ли ния); внутримышечно (пунктирная); внутривенно (точечная)

Любое уменьшение величины этого участка, располагающегося под кривыми внутримышечного или перорального введения, по отношению к участку под кривой внутривенного введения будет означать снижение биодоступности, связанное с путем введения препарата [5]. Основными факторами, влияющими на биодоступность, ЯВЛЯЮТСЯ:

• Физико-химические свойства вещества.

• Форма выпуска лекарственного препарата.

• Болезненное состояние, которое может влиять на желудочно-кишечные функции или на первичный метаболизм.

• Преципитация лекарственного вещества в месте инъекционного введения.

Существуют и другие клинически важные параметры, связанные с динамикой концентрации однократной дозировки препарата, но не имеющие отношения к абсорбции. Они включают:

• Пик концентрации (К_max).

• Время, необходимое для достижения пика концентрации (Т_max).

В общем, K_MAX обратно коррелирует с Т_max(т.е. чем меньше необходимо времени для всасывания лекарственного вещества, тем выше будет максимальная концентрация препарата). Чем выше К_max и чем короче Т_max, тем быстрее проявляется действие препарата, следующее за его введением. К_max и Т_max, в целом отражают физико-химические свойства химического соединения, что может определять соответствие разрабатываемого лекарства определенным показаниям.

Замедленное всасывание из просвета кишечника и медленное проникновение в ткань головного мозга из общего кровотока более характерны для веществ с высокой полярностью. Обычно существует корреляция между этими двумя этапами (поступление вещества в общий кровоток и поступление в головной мозг). Оксазепам, наиболее полярный бензодиазепин, очень медленно абсорбируется в общий кровоток, а также и в ткань мозга [8, 9]. Подобные фармакокинетические свойства не всегда согласуются с его применением как седативно-сно-творного средства. В противоположность этому

лоразепам быстро проникает как в кровоток, так и в мозговую ткань и поэтому достаточно быстро может вызвать сон [17]. Скорость проникновения в мозговую ткань обычно соответствует скорости проникновения в общий кровоток, но иногда они могут и не совпадать. Примером может служить темазепам с его необычной формой выпуска в виде желатиновой капсулы, которая не расщепляется под действием желудочного сока [8]. При такой форме выпуска всасывание происходит медленно, снижая, таким образом, выраженность седативного действия этого препарата, несмотря на то что он достаточно быстро поступает из общего кровотока в мозг. В другой форме выпуска его всасывание может происходить намного быстрее, повышая тем самым его эффективность как седативно-снотворного средства.

Быстрое всасывание не всегда желательно, поскольку осложнения могут быть связаны со значением К_тах. Клинический пример, приведенный в начале нашего обсуждения абсорбции, показывает, как незнание этого факта привело к непоправимым последствиям. Кардио-токсичность, связанная с электрофизиологической стабилизацией мембран, которая настолько же зависит от высокой концентрации препарата в сыворотке крови, насколько и от уровня устойчивой концентрации в ткани. Таким образом, можно значительно повысить безопасность препарата, изменяя форму выпуска, для задержки Т_тахи снижения К_max. Той же цели можно достичь, назначая препарат в дробных дозировках при частом приеме. В этом случае средний уровень концентрации препарата в сыворотке крови между приемами и количество всасываемого вещества остаются неизменными, но значение пиковой концентрации будет ниже, а минимальной — выше.

Различия в биодоступности, которые могут быть связаны со скоростью всасывания, весьма значительны между разными формами выпуска одного и того же препарата. Комиссия по пищевым и лекарственным препаратам считает генерическую (непатентованную) форму препарата сопоставимой с фирменным продуктом, если она отличается не больше чем на ±20% по

биодоступности (например, Т_max и К_тах) [60]. Следовательно, теоретически между двумя гене-рическими формами одного препарата может быть разница до 40%. Возможно, это является объяснением того, почему у больного появляются побочные эффекты или возникает обострение болезни при назначении другой формы препарата, который в прошлом давал положительные результаты.

Способ введения лекарства

Способ введения лекарственного вещества может влиять на скорость его всасывания, а также на соотношение между исходным веществом и его различными метаболитами. Например, кривая концентрации при внутримышечном введении обычно смещена влево в связи с более быстрым всасыванием. Следовательно, Т_max сдвинуто влево (т.е. сокращено), а К_max становится выше, круче изгибая кривую, несмотря на то что общая величина участка, находящегося под кривой, остается неизменной.

Тем не менее подобная модель не обязательна для всех лекарств. Например, диазепам и хлордиазепоксид при значении рН =7,4 становятся неустойчивыми и при внутримышечном введении кристаллизуются в тканях [8, 9, 17]. Таким образом, их биодоступность ниже при внутримышечном введении, чем при приеме per os. Процессу их абсорбции свойственна неустойчивость и изменчивость в зависимости от места их инъекционного введения (вблизи кровеносных сосудов, в жировой или мышечной ткани). В подобном случае их всасывание бывает неполным и медленным.

Первичный метаболизм

При пероральном приеме всасывание лекарства обычно происходит в тонком кишечнике. Затем лекарственное вещество поступает в портальный кровоток и проходит через печень. CYP ферменты в стенке кишечника и в гепатоцитах могут метаболизировать определенную часть лекарственного вещества до того, как оно поступит в общий кровоток (эффект первичного метаболизма).

Величина этого эффекта может зависеть от различных заболеваний (циррозы, хронические

гепатиты, портокавальный анастомоз, сердечная недостаточность) и фармакологически активных веществ (алкоголь, кетаконазол, флуоксе-тин), которые влияют на уровень концентрации препарата и на соотношение изначального вещества с его активными метаболитами [57,58]. Метаболиты, образованные в результате этого первичного эффекта, выделяются с желчью в просвет тонкого кишечника. Жирорастворимые вещества повторно всасываются в печеночный кровоток и в конце концов поступают в общую систему кровообращения. Профиль фармакологической активности этих метаболитов может почти соответствовать или же существенно отличаться от профиля изначального лекарственного вещества. Так, например, процесс биотрансформации хлорпромазина в печени теоретически ведет к появлению 168 метаболитов, 70 из которых обнаруживаются в сыворотке крови или в тканях. Некоторые из них обладают свойством блокировать дофаминовые рецепторы, хотя и намного слабее. Это затрудняет возможность различать терапевтическое действие собственно изначального лекарственного вещества и его активных метаболитов.

При внутривенном или внутримышечном введении, в отличие от перорального приема, лекарственное вещество поступает непосредственно в общую систему кровообращения, не подвергаясь при этом первичному метаболизму. Поэтому для многих лекарств (например, флуфеназин) внутримышечные назначения являются более сильнодействующими, и это всегда необходимо учитывать в расчете дозировки препарата при парентеральном способе введения. При некоторых заболеваниях, таких как цирроз печени, возникает явление портокавльного шунтирования, при котором лекарство также поступает непосредственно в общий кровоток, не подвергаясь первичному метаболизму, что усиливает его психотропное действие. Сочетанное назначение нескольких лекарственных средств также может влиять на процесс первичного метаболизма [61-63]. Например, алкогольная интоксикация ведет к существенному уменьшению первичного метаболизма ТЦА и соответственному двукратному повышению концентрации этих

антидепрессантов в крови [64]. Этим объясняется повышенная токсичность высоких дозировок трициклических антидепрессантов на фоне приема алкоголя.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

Клинический пример: У 44-летнего мужчины, больного алкоголизмом, доставленного в приемный покой, наблюдались явления дезориентировки и агрессивности после двухдневного состояния абстиненции. Он жаловался на зрительные и тактильные галлюцинации. У больного определялись тахикардия, повышение артериального давления и высокая температура. Был назначен лоразепам внутривенно капель-но. Первые признаки незначительной седации появились спустя 15 мин. После этого больной был переведен в стационарное отделение. При переводе в отделение в течение 30 мин был прерван прием лоразепама, и в результате возобновилась прежняя симптоматика. Он был возбужден и проявил агрессию по отношению к одной из медсестер. Больного вынуждены были фиксировать.

В приведенном случае не было учтено явление перераспределения лекарственного вещества. Это привело к осложнениям, которых можно было избежать. Лекарственное вещество, находясь в общем кровотоке, распределяется по органам пропорционально содержанию в них жиров и белков [65]. Скорость накопления вещества зависит от развитости микроциркуляторного русла в данном органе или ткани. Хотя величина накопления жирорастворимых соединений в жировой ткани и веществе головного мозга одинакова, скоростьнакопления намного выше в головном мозге, чем в жировой ткани.

На рис. 3.3 показана фармакокинетика при однократной и при многократных дозировках лекарства, где по оси ординат отложены значения уровня концентрации препарата в сыворотке крови, а по оси абсцисс – отрезки времени между приемом назначений. При однократном пероральном приеме концентрация лекарственного вещества, достигнув Кmax затем относительно быстро понижается. Подобное первичное понижение концентрации связано в большей степени с процессом распределения лекарственного вещества, нежели с процессом выведения. Иными словами,

первоначальное падение концентрации препарата связано не с выведением вещества из организма, а отражает скорость накопления вещества органами и тканями.

Это имеет особенно важное значение при внутривенном введении первичной дозировки психо-тропного препарата по следующим причинам:

• Эти препараты достаточно липофильны.

• Имеют большой объем распределения.

• Их концентрация в тканях может превышать концентрации в плазме крови в 10-100 раз.

Окончание действия однократной дозировки препарата для большинства пси-хотропных лекарственных веществ связано с процессом их перераспределения в организме. Примером может служить быстрое достижение седативного эффекта при внутривенном введении лоразепама, который быстро поступает из кровеносного русла в ткани головного мозга. В головной мозг поступает более значительная часть этой дозы, поскольку мик-роциркуляторное русло в ЦНС намного больше, чем в жировой ткани. Позже концентрация препарата в веществе мозга падает в связи с обратным поступлением лекарства из ЦНС в сыворотку крови и в дальнейшем в другие части тела. Именно это падение концентрации лежит в основе окончания непосредственного действия при однократном введении таких препаратов, как лоразепам.

Понятие "распределение лекарственного вещества" означает процесс его накопления в различных частях тела (жировой клетчатке, костной ткани, мозговом веществе, жидкости и т.д.). Различия в скорости и уровне накопления лекарственного вещества в органах и тканях зависят от числа тех из них, в которых может происходить накопление. Даже в рамках одного компонента, каким является кровь, распределение может осуществляться среди нескольких субкомпонентов:

• Собственно плазмы.

• Белков плазмы крови.

• Клеток крови (в частности, красные кровяные тельца).

Большинство психотропных лекарственных веществ интенсивно связывается с белками [66-69]. Связанное с белками лекарственное вещество может составлять более 90% от общего содержания препарата в сыворотке крови. Величина свободной фракции препарата, хотя и очень незначительная в абсолютном исчислении, имеет огромное клиническое значение, так как именно она и определяет окончательное содержание вещества в месте его действия. Поэтому изменение в величине связанной фракции препарата с 95% до 90% может показаться и незначительным, но в отношении изменения величины свободной фракции это выражается в двукратном увеличении концентрации той части лекарственного вещества, которая собственно и оказывает действие в точке приложения препарата. Таким образом, любое изменение соотношения свободной и связанной фракций лекарственного вещества изменяет концентрацию лекарства в месте его действия и соответственно величину его эффекта. К причинам, вызывающим функциональное уменьшение белка в плазме крови, относятся:

• Недоедание, например, при тяжелой анорек-сии.

• Истощение, например, при нефротическом синдроме.

• Пожилой возраст.

• Сочетанное назначение лекарств, которые могут конкурентно связываться с белками [70,71].

Относительное увеличение свободной фракции лекарственно вещества может повысить его токсичность. Большинство лабораторных исследований, используемых при традиционном лекарственном мониторинге, не позволяет различать свободную и связанную фракции лекарственного вещества и соответственно определять эти динамические изменения. Для этого требуются особые, высокоспециализированные методики.

Острые и хронические воспалительные заболевания повышают количество α1-кислого гликопротеина, который легко связывается с различными психотропными веществами. В этом случае происходит увеличение абсолют-

ного количества связанного лекарственного вещества. При условии неизменной свободной фракции может создаться впечатление, что в крови находится чрезмерное количество вещества, но на самом деле происходит увеличение связанной (но биологически инертной) фракции.

Абсолютная и относительная величины жировой ткани могут изменяться с возрастом или в связи с ожирением, вызванным болезненными причинами [31, 33,41,42]. Как указывалось выше, с возрастом понижается общее количество жидкости в организме и содержание белка, а процент жировой ткани повышается, что увеличивает резервуар для накопления психотроп-ных веществ. Это объясняет, почему в пожилом возрасте психотропные препараты имеют более продолжительное действие. У больных, страдающих ожирением, также увеличивается это накопление и растягивается действие психотроп-ных препаратов в зависимости от массы жировой ткани.

По достижении состояния устойчивой концентрации формируются определенные пропорции между концентрацией препарата в плазме крови и его концентрацией в тканях [5, 72, 73]. На этом базируются методики лекарственного мониторинга, при которых определяется концентрация препарата в крови, что позволяет подтвердить адекватность дозировки лекарственного вещества и избежать возможного токсического действия. Психотропные препараты не оказывают своего действия, находясь в кровеносном русле, но их концентрация в крови уравновешивает концентрацию препарата в тканях. Хотя концентрация препарата в тканях может в 10-100 раз превышать концентрацию в плазме крови (в зависимости от конкретного органа), измерение последней концентрации позволяет косвенно судить о первой.

МЕТАБОЛИЗМ

Клинический пример: Больной, 62 года, на приеме у терапевта обнаруживает признаки депрессивного расстройства. В анамнезе отмечаются два инфаркта миокарда и связанная с ними сердечная недостаточность, проявления

которой хорошо корригируются приемом ди-гоксина. В прошлом отмечается также злоупотребление алкоголем (последние 4 года алкоголь не употребляет). Врач назначил 75 мг амитрип-тилина на ночь per os. На повторном приеме, спустя неделю, у больного обнаруживается значительное усиление депрессивной симптоматики и врач увеличивает дозировку амитрипти-лина до 100 мг. Состояние больного продолжает ухудшаться, и его направляют к психиатру, который госпитализирует больного. При поступлении в больницу у больного отмечается подозрительность, настороженность, раздражительность и его госпитализируют с диагнозом психотической депрессии. Дополнительно ему назначают 10 мг галоперидола перорально на ночь. Пять дней спустя больной стал жаловаться на слабость и сердцебиения и вскоре был обнаружен у себя в палате без сознания. Его немедленно перевели в кардиологическую реанимацию, где при электрокардиографии была диагностирована неполная (2:1) атриовентри-кулярная блокада и периодически возникающие экстрасистолы. Лабораторный контроль общего уровня ТЦА в плазме крови показал концентрацию в 950 нг/мл. Все назначения психотропных препаратов были отменены. С падением содержания препаратов в крови устранилась кардиологическая и психотическая симптоматика.

В данном случае у больного существовало несколько факторов риска, предопределивших развитие токсического эффекта ТЦА, несмотря на относительно низкую дозировку амитрипти-лина. Ниже мы переходим к обсуждению этих факторов.

Процесс биотрансформации

Большинство психотропных препаратов подвергается значительной биотрансформации с помощью процессов окисления, ведущих к образованию полярных метаболитов, которые затем выводятся с мочой. Обязательными этапами этой биотрансформации будет один или несколько из приведенных ниже типов:

• Гидроксилирование.

• Деметилирование.

• Окисление.

• Образование сульфоксидов.

Большинство лекарственных препаратов до выведения подвергаются окислению в процессе биотрансформации (I фаза метаболизма), некоторые просто соединяются с такими частицами, как глюкуроновая кислота (II фаза метаболизма), а третьи выделяются без изменений (например, литий) [8,9,74]. II фаза метаболизма не зависит от функции печени, поскольку процесс конъюгации может происходить в большинстве органов. Таким образом, болезни печени не влияют на клиренс препаратов, которые проходят процесс глюкуронидизации. Это относится ко всем 3-гидроксибензодиазе-пинам (лоразепам, оксазепам, темазепам), которые при нормальной функции почек одинаково выводятся как в пожилом, так и в молодом возрасте. То же самое можно сказать и в отношении больных с выраженными нарушениями функции печени, что является основанием для применения 3-гидроксибензодиазепинов при раннем лечении алкогольного делирия. Если у таких больных и появятся признаки печеночной недостаточности, эти препараты по-прежнему будут без задержки выводиться из организма, не приводя к изменению когнитивных функций и психической активности. В противоположность этому для такого препарата, как диазепам, необходима обширная биотрансформация как обязательный элемент его выведения. Поэтому при печеночной недостаточности он может надолго задерживаться в организме [75]. Более того, метаболиты диазепама имеют сходные фармакологические свойства и, накапливаясь в организме, могут оказывать дополнительное фармакологическое действие.

Биотрансформация путем окисления ведет к образованию метаболитов, чье фармакологическое действие может быть сходным или отличаться от действия изначального соединения. В любом случае действие этих метаболитов проявляется при формировании конечного фармакологического эффекта. Так, например, действие норфлуоксетина, по сути, не отличается от флуоксетина как в плане блокирования захвата серотонина, так и в плане ингибирова-ния некоторых CYP ферментов, но при этом

данный метаболит выводится из организма намного медленнее [27, 28, 76]. В результате при длительном приеме флуоксетина происходит значительное накопление в организме норфлуоксетина, который в конечном счете определяет клинический эффект в большей степени, чем изначальное химическое соединение.

Фармакологический профиль основного метаболита кломипрамина — дезметилкломи-прамина значительно отличается от профиля изначального соединения [77]. Тогда как кло-мипрамин является мощным ингибитором захвата серотонина, то дезметилкломипрамин — более мощный ингибитор захвата норадрена-лина. И поскольку значение кломипрамина при лечении обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) связано с его способностью блокировать захват серотонина, а не норадреналина, то это терапевтическое действие будет зависеть от соотношения между кломипрамином и дезметил-кломипрамином. Следовательно, если бы у больного процесс деметилирования кломипрамина происходил более интенсивно, то эффективность этого препарата при лечении ОКР была бы утрачена.

Другая значимая ситуация возникает, когда в результате трансформации появляется метаболит, не имеющий столь же эффективного терапевтического действия, но при этом являющийся более токсичным соединением, чем изначальный препарат. Например, если бы уровень концентрации гидроксилированного метаболита имипрамина (2-гидроксиимипрамин) был более высоким, то этот трициклический антидепрессант был бы терапевтически малоэффективным и отличался бы высокой токсичностью [78].

Индуцирование CYP ферментов

Алкоголь, никотин и большинство анти-конвульсантов индуцируют ряд CYP ферментов [25, 79-84]. Барбитураты и карбама-зепин по тому же механизму усиливают метаболизм других лекарственных веществ, также как и собственный (так называемая аутоиндук-ция). Достигнутый за первые 3-4 дня уровень концентрации названных препаратов в крови зависит в основном от скорости их выведения за это время. Однако в процессе дальнейшего

приема препарата в результате аутоиндукции, которая сокращает период полувыведения, уровень концентрации существенно падает. Таким образом, по первичным данным мониторинга карбамазепина нельзя судить о возможной концентрации препарата по истечении нескольких недель приема, потому что его клиренс начинает возрастать в связи повышением ферментной активности (см. разд. "Альтернативные способы лечения" гл. 10).

Действие алкоголя на скорость выведения лекарств, требующих обширной биотрансформации (таких как ТЦА), имеет трехфазный характер [64]. Однократный прием ТЦА и алкоголя с суицидальной целью у человека непьющего приведет к блокаде первичного метаболизма ТЦА. Это ингибирование повышает биодоступность ТЦА и может в три раза повысить пик их концентрации. Поэтому прием алкоголя на фоне высоких дозировок ТЦА может привести к летальному исходу.

Регулярное употребление алкоголя в течение нескольких недель или месяцев может индуцировать CYP ферменты, что приведет к снижению уровня концентрации ТЦА. Таким образом, привычное, или субхроническое, потребление алкоголя может повышать активность печеночных ферментов и вызывать снижение уровня концентрации лекарственных веществ, выведение которых связано с обязательным окислением в процессе биотрансформации.

Хроническое употребление алкоголя может привести к циррозу с уменьшением содержания CYP ферментов печени и массы печени, а также к портокавальному шунтированию. И если дозировка препарата не будет изменена с учетом снижения клиренса, то это будет проявляться повышением уровня концентрации лекарственного вещества в плазме крови.

Ингибирование CYP ферментов В отличие от антиконвульсантов и алкоголя, такие лекарственные вещества, как квинидин, флекаинид, β-блокаторы, флу-оксетин, пароксетин и антипсихотики, могут подавлять активность определенных CYP ферментов [27,28,76,85-98]. Флуоксетин может ингибировать метаболизм трициклических антидепрессантов, отдельных бензодиазепинов,

бупропиона, некоторых стероидных препаратов и антипсихотиков. Например, прием флуоксе-тина может вызвать увеличение концентрации такого ТЦА, как амитриптилин, в 2-10 раз, что делает обычные, ранее хорошо переносимые дозировки этого препарата весьма токсичными и даже угрожающими жизни [28, 29, 76].

Артериальный кровоток в печени

Обратная доставка лекарственного вещества к печени после поступления в систему общего кровотока связана с функцией левого желудочка сердца. Следовательно, лекарства, влияющие на артериальный кровоток в печени, могут косвенно изменять клиренс других препаратов [61, 99]. Скорость преобразования лекарственных веществ связана с их доставкой к печени, что зависит от скорости артериального кровотока. Циметидин и b-блокаторы, такие как пропранолол, снижая артериальный кровоток, замедляют клиренс различных лекарств, которые проходят биотрансформацию путем окисления.

Влияние болезни на функцию печени

К болезням, которые непосредственно влияют на целостность печени, относятся циррозы, вирусные инфекции и патология сосудов печени. Косвенно влияют на функцию печени такие расстройства, как патология обмена (например, вторичная азотемия, вызванная почечной недостаточностью) и болезни сердца. Уменьшение выброса левого желудочка сердца уменьшает печеночный кровоток, тогда как недостаточность правого желудочка приводит к застою в печени, снижая первичный метаболизм и затягивая процесс биотрансформации.

Следовательно, у больного с токсической концентрацией ТЦА (см. клинический пример в начале разд. "Метаболизм") чрезмерное содержание амитриптилина в плазме крови, вероятно, возникло как сочетанный результат порока сердца, пониженной функции левого желудочка и снижения артериального кровотока в печени, снижения печеночной функции в связи с возрастом или употреблением алкоголя и, наконец, снижения метаболизма амитриптилина под действием галоперидола.

ВЫВЕДЕНИЕ

Клинический пример: У 48-летней женщины, страдающей биполярным расстройством, на протяжении последних шести месяцев достигнут устойчивый терапевтический эффект при приеме суточной дозировки лития в 1200 мг. При этом уровень концентрации препарата в крови отмечался в пределах от 0,8 до 1,0 мэкв/л. В это время у нее развилось обострение ревма-тоидного артрита, и лечащий врач назначил ей ибупрофен по 800 мг три раза в день. Неделю спустя она была доставлена в больницу по скорой помощи с явлениями расстроенного сознания, дезориентировки и сонливости. У нее наблюдались также атаксия и периодические генерали-зованные миоклонические судороги. Уровень лития по результатам лекарственного мониторинга достигал 4,0 мэкв/л и, несмотря на его быстрое падение (0,5 мэкв/л) после проведенного ге-модиализа, неврологическое состояние продол-жало ухудшаться, и спустя 5 дней она скончалась.

В этой ситуации не был учтен очень важный вопрос лекарственного взаимодействия, которое отразилось на почечном клиренсе лития. В противном случае фатального исхода можно было бы избежать [100].

Последним этапом превращения лекарства в организме является его выведение, которое для большинства психотропных препаратов осуществляется через почки. На этом этапе большинство соединений превращается в полярные метаболиты, которые в большей степени водорастворимы, чем преимущественно жирорастворимые изначальные соединения. На кривой концентрации препарата после однократного введения этот этап отражается в виде постепенного и неуклонного снижения. Крутизна этой части кривой зависит от скорости биотрансформации и выведения данного препарата. Следовательно, крутизна кривой (К_в, или кинетическая постоянная выведения) является суммарным показателем активности CYP ферментов в процессе необходимой для выведения лекарства биотрансформации и скорости гломеру-лярной фильтрации, при которой полярные метаболиты выводятся из крови (см. рис. 3.2).

Безусловно, почечная недостаточность может задерживать процесс клиренса [102,103].

Более определенно можно утверждать, что это будет проявляться в виде большого накопления полярных метаболитов в крови. В крови больного в зависимости от фармакологического профиля этих метаболитов могут накапливаться соединения менее терапевтически эффективные или более токсичные (или то и другое вместе), чем изначальные вещества. Дегидратация может приводить к такому же результату, поскольку она снижает скорость клубочковой фильтрации. Изменяя рН плазмы крови (например, повышая кислотность при употреблении клюквенного сока или назначая раствор соды для понижения кислотности), можно ускорить или замедлить клиренс определенных препаратов (например, амфетаминов) через почки. На способность почечных канальцев выводить лекарственные вещества могут также влиять различные сопутствующие назначения. Примерами могут служить диуретики и нестероидные противовоспалительные препараты, которые влияют на клиренс лития [100, 104].

Прогностическая проба однократной дозой препарата

Характеристики конечных участков кривой концентрации препарата после его однократного введения могут быть использованы для прогнозир9вания уровня устойчивой концентрации, который может быть получен при данной дозировке [101]. Эта методика обычно предполагает измерение концентрации препарата спустя 24-36 ч после введения пробной дозы. Полученное значение будет отражать индивидуальные особенности выведения лекарственного средства и, следовательно, будет конкретным показателем К_в у данного больного. Одно и то же значение К_В определяет как уровень концентрации препарата в крови спустя 24 ч после однократной дозировки, так и устойчивой концентрации препарата при курсовом его назначении, следовательно, по этой постоянной можно ориентировочно определять устойчивую концентрацию препарата при данной дозировке. В случае линейной фармакокинети-ческой зависимости изменение дозировки вызовет пропорциональное изменение концентрации препарата в крови. Это позволяет прак-

Лекарственный мониторинг (therapeutic drug monitoring — TDM) имеет четыре основные области приложения:

• Контроль соблюдения больным терапевтического режима.

• Повышение терапевтической эффективности.

• Повышение терапевтической безопасности.

• Предотвращение неправовых медицинских действий.

Характеристики лекарственного препарата, при которых целесообразно проведение TDM, приведены в табл. 3.4.

Таблица 3.4.

Фармакодинамические и фармакокинетические характеристики лекарственных препаратов, указывающие на клиническую целесообразность лекарственного мониторинга_

Множественные механизмы действия Значительные индивидуальные различия у больных в метаболизме препарата Узкий терапевтический индекс Отставленное терапевтическое действие Предполагаемые сложности обнаружения ранних признаков токсического действия препарата

При использовании ТDМ можно проследить и устранить индивидуальные различия в фармакокинетике, которые могут влиять на клинические результаты [24,28, 105, 106]. Оценка клинической реакции на проводимое лечение должна лежать в основе

окончательного подбора дозировки препарата. Подобный подход предполагает, что клиницист титрует дозу лекарства с учетом динамики улучшения клинического состояния, равно как и появления нежелательных и токсических эффектов. При обсуждении в этой главе перечисляются те фармакокинетические факторы, которые могут быть связаны с различиями в клинических результатах у разных больных, принимающих одни и те же назначения.

Существует ряд факторов взаимодействия — между дозировкой препарата и его концентрацией в крови, содержанием препарата в крови и концентрацией в веществе мозга, концентрацией в месте действия и терапевтическим эффектом, — которые могут быть подразделены на три категории:

1. Фармакокинетические факторы, которые, как указывалось раннее, включают:

• Всасывание.

• Распределение.

• Метаболизм.

• Выведение.

2. Взаимоотношения между концентрациями препарата в плазме крови и месте действия, включая:

• Процент лекарственного вещества, которое находится в связанном состоянии, и процент вещества в свободном состоянии.

• Способность лекарственного вещества преодолевать гематоэнцефалический барьер.

• Болезненные состояния, которые могут влиять на проницаемость гематоэнцефаличес-

кого барьера и на местный церебральный кровоток.

3. Взаимоотношения между концентрацией вещества и его конечным эффектом в месте действия, что включает:

• Рецепторную функцию.

• Содержание ферментов.

• Механизмы захвата.

• Систему обратной связи.

ЗНАЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО МОНИТОРИНГА

Одним из назначений TDM является предотвращение токсического эффекта. Это особенно важно в отношении лекарственных препаратов, которые отличаются узким терапевтическим индексом, обладают значительной токсичностью и существенными индивидуальными различиями в метаболизме. К таким препаратам относятся литий, трициклические антидепрессанты, бу-пропион, некоторые противосудорожные средства и низкопотенцированные антипсихотики. Лекарственный мониторинг имеет важное значение в тех случаях, когда трудно обнаружить ранние признаки токсического действия [106-108]. Например, ранние проявления делирия, вызванного токсической концентрацией ТЦА, могут восприниматься как ухудшение депрессивного состояния. При отсутствии данных TDM практический врач на основании предположения об утяжелении аффективного расстройства может в этой ситуации прибегнуть к увеличению дозировки ТЦА, что приведет к непреднамеренному увеличению токсического эффекта. TDM обеспечивает объективные данные, которые необходимы в условиях недостатка другой надежной информации. Например, TDM при назначении нейролепти-ков может обеспечить дополнительные сведения для определения оптимальной дозировки у данного пациента. В такой ситуации повторное определение уровня концентрации препарата в крови у больного позволяет оценить адекватность принимаемой дозировки. В случае обострения TDM может быть проведен для уточнения того, что явилось причиной — не-

соблюдение больным терапевтического режима или устойчивость к лекарственному средству. Окончательно этот вопрос может быть решен при повторном проведении TDM после восстановления стабильного состояния больного. Такой подход позволяет избежать неоправданного стремления увеличить дозу или перейти на назначения другого препарата, если проблема заключалась, по крайней мере частично, в несоблюдении терапевтического режима. Это также поможет избежать формирования порочного круга, когда побочное действие высоких дозировок препарата (и уровней концентрации в крови), назначаемых без необходимости, усугубляет несоблюдение больным терапевтического режима.

При некоторых обстоятельствах TDM можно использовать как вспомогательный метод для определения:

• Адекватности проведенного клинического испытания.

• Была ли клиническая реакция связана с действующим лекарственным веществом или являлась исключительно проявлением плацебо эффекта.

• Насколько практическая польза терапевтического действия препарата превосходит вероятность появления побочных эффектов.

Клиническая адекватность назначений может быть оценена в случае достаточной дозировки в течение достаточного периода времени. При выраженной лекарственной резистент-ности с помощью ТDМ можно подобрать адекватную дозировку препарата с учетом индивидуальных фармакокинетических особенностей. Большинство врачей относят более быстрое, чем обычно, появление признаков улучшения к вариантам плацебо реакции. Это предположение может быть в большей степени обосновано при наличии объективных свидетельств того, что концентрация препарата значительно ниже терапевтически эффективного уровня. В тех случаях, когда у больного формируется положительная клиническая реакция на фоне необычно низких дозировок препарата, наличие эффективных и безопасных уровней концентрации препарата в крови позволяет врачу су-

дить об истинности данной реакции как ответа на действие лекарства, а не плацебо эффекта. С помощью этих данных можно определять длительность лечения и решать вопрос о необходимости других методов лечения.

У больных, которые отличаются очень интенсивным уровнем метаболизма, клиническая реакция может появляться в ответ только на необычно высокие дозировки препарата, при которых тем не менее уровень концентрации в плазме остается безопасным. Подобные данные, объясняющие фармакокинетические особенности, могут умерить опасения по поводу использования высоких дозировок. С другой стороны, у некоторых больных положительная реакция, формирующаяся только при высоких дозировках, коррелирует с высоким уровнем концентрации препарата в крови. При этом значительно увеличивается риск токсического действия. В таких случаях благоразумнее использовать альтернативные способы лечения или, по крайней мере, более внимательно следить за состоянием больного. Примером может служить депрессивный больной, у которого уровень концентрации ТЦА в плазме крови должен быть не менее 450 нг/мл [109]. Несмотря на то что значительная часть больных хорошо переносит такие концентрации препарата (в тех случаях, когда нельзя применить другие виды антидепрессантов), желательно было бы назначить ЭКГ и электроэнцефалограмму (ЭЭГ) для объективной физиологической оценки возможной токсичности даже в том случае, когда клинические данные этого не требуют.

ВРЕМЯ ЗАБОРА КРОВИ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО МОНИТОРИНГА

Пробы крови для TDM должны быть взяты в фазе выведения лекарственного препарата, так как уровень концентрации в этой фазе надежнее воспроизводится, чем уровни концентрации в фазе всасывания или распределения. Для определения фазы выведения необходимо знать время достижения К_max, а также время резкого падения концентрации в результате перераспределения. Ошибки в определении времени

забора крови (например, раньше времени достижения состояния равновесной концентрации или слишком рано после приема очередной дозы препарата) могут вводить в заблуждение при выборе дозировки.

ЧАСТОТА ЛЕКАРСТВЕННОГО МОНИТОРИНГА

Частота мониторинга зависит от фармакокине-тических особенностей лекарственного средства. Многие полагают, что TDM требует достаточно частых заборов крови, что прежде всего связано с опытом применения лития. Это лекарственное средство в какой-то мере уникально тем, что уровень его концентрации определяется различными независимыми факторами. Отсюда следует, что уровень концентрации лития в плазме крови зависит не только от дозировки и состояния почечной функции, но также и от состояния межтканевой жидкости, всасывания и выведения солей.

Для большинства лекарственных средств концентрация является производным дозировки, а также индивидуального уровня метаболизма и выведения, которые относительно устойчивы. Примерами опосредованного действия других переменных являются заболевания, которые влияют на органы, важные для метаболизма или выведения (например, печень или сердце), или другой лекарственный препарат, получаемый больным и способный стимулировать или подавлять CYP ферменты, ответственные за биотрансформацию лекарственных средств.

Лекарственный мониторинг рекомендуется как стандартное исследование в тех случаях, когда препарат имеет относительно узкий терапевтический индекс и его клиренс в значительной степени зависит от индивидуальных особенностей. Для большинства лекарственных препаратов такой контроль рекомендуется проводить после того, как больной получает стабильную дозировку препарата на протяжении 5-7 периодов его полувыведения. Повторный контроль обычно проводится только по необходимости. Причинами для повторного контроля могут стать изменения в эффективности лекарственного средства или его переносимости,

а также любые обстоятельства, которые могут повлиять на клиренс препарата (например, добавление второго лекарственного средства, которое может усиливать или подавлять метаболизм первого препарата, или развитие болезненного состояния, которое может отрицательно влиять на функцию левого желудочка сердца, печени или почек).

За исключением этих ситуаций TDM не требует повторения, так как полученный показатель определяется функциями метаболизма и выведения у конкретного больного, которые являются воспроизводимым и достаточно устойчивым биологическим феноменом. Благодаря этому TDM используется для выявления нарушений больным режима приема лекарств. Необходимо подчеркнуть, что для многих лекарств подобный лабораторный анализ еще невозможен или данные об их фармакокинети-ческих свойствах недостаточны для интерпретации уровня концентрации лекарственного средства.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В этой главе был сделан обзор важнейших фар-макокинетических принципов, имеющих отношение к большинству психотропных препаратов. Затем было показано различие между фармакодинамикой и фармакокинетикой. Понимание фармакокинетики лекарственного средства может способствовать безопасности и эффективности применения лекарственного препарата. Эти принципы как неотъемлемая часть планирования лечения и его контроля рассматриваются в следующих главах в связи с определенными видами лекарственной терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Drayer DE. Pharmacologically active drug metabolites: therapeutic and toxic activities, plasma and urine data in man, accumulation in renal failure. Clin Pharmacokinet 1976; 1:426-443.

2. Ross EM, Gilman AG. Pharmacodynamics: mechanisms of drug action and the relationship between drug concentration and effect In: Gilman AG, Goodman LS, Rall TW, Murad F, eds. Goodman and Gilman's the pharmacological basis of the-

rapeutics, 7th ed. New York: Macmillan, 1985: 35-48.

3. Weisman А, Кое BK. Contributions of industrial research to basic neuropsychopharmacology: preclinical screening and discovery. In: Metzler HV, ed. Psychopharmacology: the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987: 1649-1658.

4. Preskorn S. The future and psychopharmacolo-gy: needs and potentials. Psychiatr Ann 1990; 20 (11): 625-633.

5. Holford NHG, Sheiner LB. Understanding the dose-effect relationship: clinical application of pharmacokinetic-pharmacodynamic models. Clin Pharmacokinet 1981; 6:429-453.

6. Kenakin TP. Pharmacologic analysis of drug-receptor interaction. New York Raven Press, 1987.

7. Meyer UA. Molecular genetics and the future of pharmacogenetics. Pharmacol Ther 1990; 46: 349-355.

8. Greenblatt DJ, Shader RJ. Clinical pharmacoki-netics of the benzodiazepines. In: Smith DE, Wesson DR, eds. The benzodiazepines: current standards for medical practice. Lancaster, UK: MTP Press, 1985:43-50.

9. Bellantuono C, Reggi V, Tognoni G, Garattini S. Benzodiazepines: clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs 1980; 19:195-219.

10. Ladewig D. Dependence liability of the benzodiazepines. Drug Alcohol Depend 1984; 13:139-149.

11. Kitanaka I, Ross RJ, Cutler NR, Zavadil AP III, Potter WZ. Altered hydroxydesipramine concentration in elderly depressed patients. Clin Pharmacol Ther 1982; 31: 51-55.

12. Nelson JC, Jatlow P. Nonlinear desipramine kinetics: prevalence and importance. Clin Pharmacol Ther 1987; 41:666-670.

13. Brosen K. Recent developments in hepatic drug oxidatioa Clin Pharmacokinet 1990; 18:220-239.

14. Benfield P, Heel RC, Lewis SP. Fluoxetine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness. Drugs 1986; 32:481-508.

15. Tasker T, Kaye C, Zussman D, et al. Paroxetine plasma levels: lack of correlation with efficacy or adverse effects. Acta Psychiatr Scand 1990; 80 (Suppl 350): 152-155.

16. Greenblatt DJ, Ehrenberg BL, Gunderman JS, et al. Pharmacokinetic and electroencephalographic study of intravenous diazepam, midazolam, and placebo. Clin Pharmacol Ther 1989; 45:356-365.

17. HegartyJE, Dundee JW. Sequelae after the intravenous injection of three benzodiazepines—di-azepam, lorazepam and flunitrazepam. Br Med J 1977; 2: 1384-1385.

18. Hollister LE, Motzenbecker FP, Degan RO. Withdrawal reactions from chlordiazepoxide ("libri-um"). Psychopharmacology 1961; 2:63-68.

19. Harrison M, Gusto U, Naranjo CA, Kaplan HL, Sellers EM. Diazepam tapering in detoxification of high-dose benzodiazepine abuse. Clin Pharma-col Ther 1984; 36: 527-532.

20. Miller .LG, Greenblatt DJ, Barnhill JG, Shader Rl. Chronic benzodiazepine administrations: I. Tolerance is associated with benzodiazepine receptor downregulation and decreased aminobutyric acid receptor complex binding and function. J Phar-macol Exp Ther 1987a_; 246: 170-176.

21. Miller LG, Greenblatt DJ, Roy RB, Summer WR, Shader RI. Chronic benzodiazepine administration: II. Discontinuation syndrome is associated with upregulation of aminobutyric acid receptor complex binding and function. J Pharmacol Exp Ther 1987b; 246: 177-182.

22. Reidenberg MM, Levy M, Warner H, et al. Relationship between diazepam dose, plasma level, age, and central nervous system depression. Clin Pharmacol Ther 1978; 23: 371-374.

23. Shader Rl, Greenblatt DJ, Harmatz JS, Franke K, Koch-Weser J. Absorption and disposition of chlordiazepoxide in young and elderly male volunteers. J Clin Pharmacol 1977; 17: 709-718.

24. Preskorn S. Tricyclic antidepressants: whys and hows of therapeutic drug monitoring. J Clin Psychiatry 1989; 50 (Suppl): 34-42.

25. Pippenger CE. Clinically significant carbamaze-pine drug interactions: an overview. Epilepsia 1987; 28: 571-576.

26. Crowley JJ, Cusack BJ, Jue SG, Koup JR, Park BK, Vestal RE. Aging and drug interactions: II. Effect of phenytoin and smoking on the oxidation of theophylline and cortisol in healthy men. J Pharmacol Exp Ther 1988; 345: 513-523.

27. Crewe HK, Lennard MS, Tucker GT, et al. The effect of paroxetine and other specific serotonin reuptake inhibitors on cytochrome P450 IID6 activity in human liver microsomes. Br J Clin Pharmacol 1991; 32:658p-659p.

28. Preskorn SH, Burke M. Somatic therapy for major depressive disorder: selection of an antidepres-sant. J Clin Psychiatry 1992; 53 (9): 5-18.

29. Preskorn SH, Beber JH, Paul JC, Hirschfeld R. Serious adverse effects of combining fluoxetine and

tricyclic antidepressants. Am J Psychiatry 1990; 147 (4): 532.

30. Yonkers KA, Kando JC, Hamilton J. Gender issues in psychopharmacologic treatment. Essent Psy-chopharmacol 1996; 1 (1 June): 54-69.

31. Edelman JS, Leibman J. Anatomy of body water and electrolytes. Am J Med 1959; 27: 256-277.

32. Abernethy DR, Kertzner L Age effects on alpha-1-acid glycoprotein concentration and imipramine plasma protein binding. J Am Geriatr Soc 1984; 32: 705-708.

33. Cusack B, O'Malley K, Lavan J, Noel J, Kelly JG. Protein binding and disposition of lidocaine in the elderly. Eur J Clin Pharmacol 1985; 29: 232-329.

34. Campion EW, deLabry LO, Glynn RJ. The effect of age on serum albumin in healthy males: report from the normative aging study. J Gerontol 1988; 43: M18-M20.

35. Bhanthumnavin K, Schuster MM. Aging and gastrointestinal function. In: Finch CE, Hayflick L, eds. Handbook of the biology of aging. NewYork: Van Nostrand Reinhold, 1977; 709-723.

36. Evans MA, Triggs EJ, Cheung M, Broe GA, Crea-sey H. Gastric emptying rate in the elderly: implications for drug therapy. J Am Geriatr Soc 1981; 29: 201-205.

37. Wallace SM, Verbeek RK. Plasma protein binding of drugs in the elderly. Clin Pharmacokinet 1987; 12:41-72.

38. Shock NW, Watkin DM, Yiengst BS, et al. Age differences in the water content of the body as related to basal oxygen consumption in males. J Gerontol 1963; 18:1-8.

39. Vestal RE, Cusack BJ. Pharmacology and ageing. In: Schneider EL, Rowe JW, eds. Handbook of the biology of aging, 3rd ed. San Diego: Academic Press, 1990; 349-383.

40. Bupp SJ, Preskorn SH. The effect of age on plasma levels of nortriptyline. Ann Clin Psychiatry 1991; 3 (1): 61-65.

41. Abernethy DR, Greenblatt DJ, Shader RI. Imipramine and desipramine disposition in the elderly. J Pharmacol Exp Ther 1985; 232:183-188.

42. Salem SAM, Rajjayabun P, Shepherd AMM, Stevenson IH. Reduced induction of drug metabolism in the elderly. Age Ageing 1978; 7:68-73.

43. Schmucker DL. Aging and drug disposition: an update. Pharmacol Rev 1979; 30:445-456.

44. Klotz U, Avant GR, Hoyumpa A, Schenker S, Wil-kenson GR. The effects of age and liver disease on the disposition and elimination of diazepam in adult man. J Clin Invest 1975; 55: 347-359.

45. Berlinger WJ, Goldberg MJ, Spector R, Chiang CK, Ghoneim MM. Diphenhydramine: kinetics and psychomotor effects in elderly women. Clin Phar-macol Ther 1982; 32: 387-391.

46. Cusack B, Kelly J, O'Malley K, Noel J, Lavan J, Horgan J. Digoxin in the elderly: pharmacokinetic consequences of old age. Clin Pharmacol Ther 1979; 25: 772-776.

47. Castleden CM, George CF. The effect of ageing on the hepatic clearance of propranolol. Br J Clin Pharmacol 1979; 7:49-54.

48. Chandler MH, Scott SR, Blouin RA. Age-associated stereoselective alterations in hexobarbital metabolism. Clin Pharmacol Ther 1988; 43:436-441.

49. Christensen JH, Andreasen F, Jansen JA. Influence of age and sex on the pharmacokinetics of thio-pentone. Br J Anaesth 1981; 53:1189-1195.

50. Feely J, Crooks J, Stevenson IH. The influence of age, smoking and hyperthyroidism on plasma propranolol steady state concentration. Br J Clin Pharmacol 1981; 12: 73-78.

51. Greenblatt DJ, Divoll M, Abernethy DR, Harmatz JS, Shader Rl. Antipyrine kinetics in the elderly: prediction of age-related changes in benzodia-zepine oxidizing capacity. J Pharmacol Exp Ther 1982; 220: 120-126.

52. Hayes MJ, Langman MJS, Short AH. Changes in drug metabolism with increasing age: 2. Pheny-toin clearance and protein binding. Br J Clin Pharmacol 1975; 2: 73-79.

53. Mucklow JC, Fraser HS. The effects of age and smoking upon antipyrine metabolism. Br J Clin Pharmacol 1980; 9:612-614.

54. Woodhouse KW, Mutch E, Williams FM, Rawlins MD, James OFW. The effect of age on pathways of drug metabolism in human liver. Age Ageing 1984; 13: 328-334.

55. Woodhouse KW, Wynne HA. Age-related changes in liver size and hepatic blood flow: the influence of drug metabolism in the elderly. Clin Phar-macokinet 1988; 15: 287-294.

56. Wynne HA, Cope LH, Mutch E, Rawlins MD, Woodhouse KW, James OFW. The effect of age upon liver volume and apparent liver blood flow in healthy man. Hepatology 1989; 9: 297-301.

57. Lindeman RD, Tobin J, Shock NW. Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age. J Am Geriatr Soc 1985; 33: 278-285.

58. Rowe JW, Andres R, Tobin JD, Norris AH, Shock NW. The effect of age on creatinine clearance in man: a cross-sectional and longitudinal study. J Gerontol 1976; 31:155-163.

59. Beers MH, Ouslander JG. Risk factors in geriatric drug prescribing: a practical guide to avoiding problems. Drugs 1989; 37:105-112.

60. Schwartz LL The debate over substitution policy. Its evolution and scientific bases. Am J Med 1985; 79 (Suppl 2B): 38-44.

61. Divoll M, Greenblatt DJ, Abernethy DR, Shader Rl. Cimetidine impairs clearance of antipyrine and desmethyldiazepam in the elderly. J Am Geriatr Soc 1982c; 30: 684-689.

62. Vestal RE, Cusack BJ, Mercer GD, Dawson GW, Park BK. Aging and drug interactions: I. Effect of cimetidine and smoking on the oxidation of theo-phyline and cortisol in healthy men. J Pharmacol Exp Ther 1987; 241: 488-500.

63. Greenblatt DJ, Preskorn SH, Cotreau MM, Horst WD, Harmatz JS. Fluoxetine impairs clearance of alprazolam but not of clonazepam. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: 479-486.

64. Weller R, Preskorn S. Psychotropic drugs and alcohol: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions. Psychosomatics 1984; 25: 301-309.

65. Klotz U. Pathophysiological and disease-induced changes in drug distribution volume: pharmacokinetic implications. Clin Pharmacokinet 1976; 1: 204-218.

66. Jusko WJ, Gretch M. Plasma and tissue protein binding of drugs in pharmacokinetics. Drug Me-tab Rev 1976; 5: 43-140.

67. MacKichan JJ. Protein binding drug displacement interactions. Fact or fiction? Clin Pharmacokinet 1989; 16: 65-73.

68. Vallner JJ. Binding of drugs by albumin and plasma protein. J Pharm Sci 1977; 66:447-465.

69. Routledge PA. The plasma protein binding of basic drugs. Br J Clin Pharmacol 1986; 22:499-506.

70. Goulden KJ, Dooley JM, Camfield PR, Fraser AD. Clinical valproate toxicity induced by acetylsali-cylic acid. Neurology 1987; 37:1392-1394.

71. Paxton JW. Effects of aspirin on salivary and serum phenytoin kinetics in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 1980; 27:170-178.

72. Glotzbach R, Preskorn S. Brain concentrations of tricyclic antidepressants: single-dose kinetics and relationship to plasma concentration in chronically dosed rats. Psychopharmacology 1982; 78: 25-27.

73. Frade L, Wiesel FA, Halldin C, Sedvall G. Central D2-dopamine receptor occupancy in schizophrenic patients treated with antipsychotic drugs. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 71-76.

74. Wilkinson GR, Shand DG. Commentary: a physiological approach to hepatic clearance. Clin Phar-macol Ther l975;18: 377-390.

75. Bertilsson L, Henthorn TK, Sanch E, Tybring G, Sawe J, Villen T. Importance of genetic factors in the regulation of diazepam metabolism: relationship to S-mephenytoin, but not debrisoquine: a case report supporting a coregulation of certain phase I and II metabolic reaction. Ther Drug Monit 1988; 10: 242-244.

76. Preskorn S, Alderman J, Harris S, Chung M, Har-rison W, et al. Pharmacokinetics of desipramine coadministered with sertraline or fluoxetine. J Clin Psychopharmacol 1994; 14 (2): 90-98.

77. Rudorfer MV, Potter WZ. Pharmacokinetics of antidepressants. In: Metzler HV, ed. Psychophar-macology: the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987; 1353-1363.

78. Jandhyala B, Steenberg M, Perel J, et al. Effects of several tricyclic antidepressants on the hernody-namics and myocardial contractility of the anesthetized dogs. Eur J Pharmacol 1977; 42: 403-410.

79. Altafullah I, Talwar D, Loewenson R, Olson K, Lockman LA. Factors influencing serum levels of carbamazepine and carbamazepine-10, 11-epo-xide in children. Epilepsy Res 1989; 4: 72-80.

80. Bourgeois BFD. Pharmacologic interactions between valproate and other drugs. Am J Med 1988; 84: 29-33.

81. Patel IH, Levy RH, Trager WE Pharmacokinetics of carbamazepine-10,11-epoxide before and after autoinduction in the rhesus monkey. J Pharmacol Exp Ther 1978; 206: 607-613.

82. Jusko WJ. Smoking effects in pharmacokinetics. In: Benet LZ, Massoud N, Gambertoglio JG, eds. Pharmacokinetic basis for drug treatment. New York: Raven Press, 1984: 311-320.

83. Jusko WJ. Role of tobacco smoking in pharmacokinetics. J Pharmacokinet Biopharm 1980; 6: 7-39.

84. Vestal RE, Wood AJJ. Influence of age and smoking on drug kinetics in man: studies using model compounds. Clin Pharmacokinet 1980; 5: 309-319.

85. Balant-Gorgia AE, Balant LP, Genet C, Dayer P, Aeschlimann JM, Garonne G. Importance of oxi-dative polymorphism and levopromazine treatment on the steady-state blood concentration of clomipramine and its major metabolites. Eur J Clin Pharmacol 1986; 31: 449-455.

86. Brosen K, Gram LF, Haghfelt T, Bertilsson L. Extensive metabolizers of debrisoquine become poor metabolizers during quinidine treatment. Pharmacol Toxicol 1987; 60: 312-314.

87. Fonne-Pfister R, Meyer UA. Xenobiotic and en-dobiotic inhibitors of cytochrome P450dbl function, the target of the debrisoquine/sparteine type polymorphism. Biochem Pharmacol 1988; 37: 3829-3835.

88. Gram LF, Debruyne D, Caillard V, et al. Substantial rise in sparteine metabolic ratio during ha-loperidol treatment. Br J Clin Pharmacol 1989; 27: 272-275.

89. Haefely WE, Bargetzi MJ, Follath F, Meyer UA. Potent inhibition of cytochrome P450 II D6 by fle-cainide in vitro and in vivo. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15: 776-779.

90. Hirschowitz J, Bennet JA, Semian FP, Garber D. Thioridazine effect of desipramine plasma levels. J Clin Psychopharmacol 1983; 3: 376-379.

91. Leeman T, Dayer P, Meyer UA. Single-dose quinidine treatment inhibits metropolol oxidation in extensive metabolizers. Eur J Clin Pharmacol 1986; 29: 739-741.

92. Gram LF, Overo KF. Drug interaction: inhibitory effect of neuroleptics on metabolism of tricyclic antidepressants in man. Br Med J 1972; 1: 463-465.

93. Otton SV, Inaba T, Kalow W. Competitive inhibition of sparteine oxidation in human liver by beta-adrenoceptor antagonists and other cardiovascular drugs. Life Sci 1984; 34: 73-80.

94. Siris SG, Cooper ТВ, Rifbain AE, Brenner R, Lie-bermann JA. Plasma imipramine concentration in patients receiving concomitant fluphenazine de-canoate. Am J Psychiatry 1982; 139: 104-106.

95. Steiner E, Dumont E, Spina E, Dahlqvist R. Inhibition of desipramine 2-hydroxylation by quinidine and quinine. Clin Pharmacol Ther 1988; 43: 577-581.

96. Syvahlahti EKG, Lindberg R, Kallio J, de Vocht M. Inhibitory effects of neuroleptics on debrisoquine oxidation in man. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 89-92.

97. Vestal RE, Kornhauser DM, Hollifield JW, Shand DG. Inhibition of propranolol metabolism by chlorpromazine. Clin Pharmacol Ther 1979; 25: 19-24.

98. Wright JM, Stokes EF, Sweeney VP. Isoniazid-in-duced carbamazepine toxicity and vice versa. A double drug interaction. N Engl J Med 1982; 307: 1325-1327.

99. Feely J, Pereira L, Guy E, Hockings N. Factors affecting the response to inhibition of drug metabolism by cimetidine — dose response and sensitivity of elderly and induced subjects. Br J Clin Pharmacol 1984; 17: 77-81.

100. Ragheb Μ, Ban ТА, Buchanan D, Frolich JC Interaction of indomethacin and ibuprofen with
lithium in manic patients under a steady-state
lithium level. J Clin Psychiatry 1980; 41: 11:
397-398.

101. Madakasira S, Preskorn S, Weller R, Pardo M.
Single dose prediction of steady state plasma
levels of amitriptyline. J Clin Psychopharmacol
1982; 2: 136-139.

102. Simard M, Gumbiner B, Lee A, Lewis H, Norman D. Lithium carbonate intoxication. A case report and review of the literature. Arch Intern Med 1989; 149: 36-46.

103. Sansome ME, Ziegler DK. Lithium toxicity: a 108. review of neurologic complications. Clin Neu-ropharmacol 1985; 8: 242-248.

104. Mehta BR, Robinson BHB. Lithium toxicity in- 109. duced by triamterene-hydrochlorothiazide. Postgrad Med J 1980; 56: 783-784.

105 Preskorn S, Mac D. The implication of concentration-response studies of tricyclic antidepres-sants for psychiatric research and practice. Psy-chiatr Dev 1984; 3: 201-222.

106. Preskorn SH, Fast GA. Therapeutic drug monitoring for antidepressants: efficacy, safety, and cost effectiveness. J Clin Psychiatry 1991; 52 (6): 23-33.

107 Preskorn SH, Jerkovich GS. Central nervous system toxicity of tricyclic antidepressants: phenomenology, course, risk factors, and role of therapeutic drug monitoring. J Clin Psychiatry 1990; 2: 223-224.

108 Preskorn SH, Fast G. Tricyclic antidepressant-induced seizures and plasma drug concentration. J Clin Psychiatry 1992; 53 (5): 160-162. Goldman DL, Katz SE, Preskorn SH. What to do about extremely high plasma levels of tricyclics. Am J Psychiatry 1989; 146: 3: 401-402.