Принятие решения практическим врачом при выработке терапевтических рекомендаций ста­вит целый ряд взаимосвязанных вопросов. В первом разделе этой главы мы обсудим каче­ственный аспект экспериментальных исследо­ваний эффективности лекарственных средств. Это обсуждение основано на оценке соблюде­ния методологических требований в подобных исследованиях. В следующем разделе приводит­ся обоснование метода мета-анализа и трудно­стей статистического сравнения данных раз­личных исследований эффективности лекар­ственных средств. Понимая присущие таким статистическим подходам недостатки, мы все же верим, что подобный подход позволит пред­ставить практическим врачам информатив­ные количественные характеристики и клини-

 

ческое значение определенных лекарственных средств.

Следующий раздел посвящен вопросам взаи­моотношения врача и больного в процессе диаг­ностики на этапах первичной, поддерживаю­щей и профилактической психофармакотерапии.

В двух последних разделах обсуждаются раз­личные аспекты стоимости терапии и норма­тивной деятельности Комитета по пищевым продуктам и лекарственным веществам (Food and Drug Administration*— FDA). Экономические вопросы касаются не только непосредственной стоимости диагностической работы и лечения, но и, что более важно, социально-экономичес­ких последствий психического заболевания для функционирования самого больного, членов его семьи и общества.

Оценка исследовательских проектов по изучению лекарственных препаратов

Для того чтобы у читателя сформировалось наиболее точное представление о литературе по вопросам эффективности психотропных средств, мы предлагаем рассмотреть эти источ­ники в двух плоскостях. Вначале читатель смо­жет судить о качестве полученных статистичес-

 

ких данных исходя из классификации научных работ по принципу соблюдения методологичес­ких требований (табл. 2.1). Затем обобщаются существующие статистические данные о резуль­татах испытания лекарственных препаратов. Такая количественная оценка представляет со-

 

 

* Желательны во всех приведенных классах.

бой точку отсчета для оценки различий между изучаемым экспериментальным лекарственным веществом и плацебо или другим стандартным препаратом (см. разд. "Менеджмент лекарствен­ных препаратов" данной гл.). Классификация научных работ является основной темой этого раздела.

Решающим для любой научной рабо­ты по изучения лекарственных препара­тов является вопрос о том, до какой степе­ни это исследование позволяет адекватно оценить выдвинутую гипотезу. Существует несколько важных элементов контролирован­ного исследования, включая:

• Плацебо контроль [1].

• Соблюдение принципа слепого исследования.

• Соблюдение принципа случайной выборки.

• Использование параллельного или перекре­стного эксперимента.

• Отказ от сопутствующих "активных" медика­ментозных назначений.

• Адекватная выборка.

• Использование валидных методов оценки.

• Надлежащая демонстрация полученных данных.

Трактовка результатов научной работы и их валидность могут быть поставлены под сомне­ние отсутствием адекватных способов контро­ля и соответствующей методологии.

 

ПРИНЦИП ДВОЙНОГО СЛЕПОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

При двойном слепом методе исследования ни больной, ни исследователь не должны знать, кто именно из испытуемых получает экспериментальный лекарственный пре­парат, а кто - плацебо. Иногда, если позво­ляет число набранных для исследования боль­ных, можно планировать создание контрольной группы больных, получающих стандартное ле­карственное средство.

Использование контроля с применением стандартного лекарственного средства решает две основные задачи. Во-первых, оно подтверж­дает правильность проводимого исследования, показывая эффективность известного препарата по отношению к плацебо в данной популяции больных. Во-вторых, поскольку эффективность стандартного препарата известна, то его при­менение может служить точкой отсчета при оценке действия испытываемого препарата. Следовательно, действенный новый препарат может равняться или быть выше по эффектив­ности стандартного лекарственного средства и оба они должны быть эффективнее плацебо. В противном случае новый препарат может быть менее эффективен, чем стандартное лекарст­венное средство и более действенным, чем пла-

цебо. Определение взаимоотношений между дозировкой и качеством клинической реакции может помочь в выработке представлений об оптимальной дозировке, что в свою очередь повышает достоверность проводимой работы.

ПРИНЦИП СЛУЧАЙНОЙ ВЫБОРКИ

Соблюдение принципа случайной выбор­ки является наиболее важным элементом контролированного исследования лекар­ственного препарата. В противном случае больные с благоприятной реакцией на препа­рат преимущественно могут распределиться в одну терапевтическую группу и все последую­щие выявленные различия в эффективности лекарства будут результатом этого предвзятого распределения больных. Более того, степень улучшения состояния больных в контрольной группе обеспечивает возможность сравнитель­ной оценки с результатами в основной экспе­риментальной группе.

СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ

Наиболее часто при испытании лекарственных средств используются схема с параллельными группами и перекрестный эксперимент. Ис­следование с помощью параллельных групп заключается в распределении больных в две или больше терапевтические группы (т.е. новое вещество сравнивается с плацебо, или со стан­дартным лекарственным средством, или с дву­мя сразу), а само испытание происходит одно­временно во всех группах. При распределении больных по принципу случайной выборки (рандомизированное распределение) число возможных ошибок и артефактов в каждой из групп уравнивается. При этом в отличие от пе­рекрестных исследований устраняется возмож­ность влияния предыдущих назначений на ре­зультаты текущего испытания.

Не следует путать перекрестное исследова­ние и исследование по типу А-В-А (плацебо-лекарство-плацебо). При перекрестном иссле­довании больные рандомизировано распреде­ляются в одну из двух терапевтических групп.

 

При этом сначала обычно дается плацебо, за­тем активный лекарственный препарат (может быть и обратная последовательность). Чаще все­го планируется вводный период с использо­ванием плацебо, затем назначают активное ле­карственное вещество А или В с последующим периодом плацебо вновь. После этого идет "пе­рекрест" от А к В или от В к А. При этом дол­жен быть период вымывания, в течение кото­рого назначается плацебо между применением первого и второго лекарственного препарата, если только сам препарат В не является плацебо. Подобные исследования чаще всего предпола­гают адекватное число больных в выборке, объективные способы оценки, метод случайной выборки и количественный статистический анализ, а также самооценку больного.

Если перевод больных с плацебо на актив­ное лекарственное вещество не был рандоми-зирован (или не контролировался каким-либо другим объективным способом), то не исклю­чено возможное совпадение времени переклю­чения со спонтанным улучшением клинического состояния у них. Любое подобное совпадение в улучшении или ухудшении состояния может быть следствием, например, фазового характера забо­левания, а не действия лекарства. Подобное совпа­дение может быть также связано с немедикамен­тозными вмешательствами. Например, если состо­яние больного начинает беспокоить персонал, то ему могут назначить более интенсивную индиви­дуальную, семейную или социотерапию.

СОПУТСТВУЮЩИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ НАЗНАЧЕНИЯ

Отказ от сопутствующих активных медикамен­тозных назначений является следующим важ­ным требованием. Подобные назначения пред­ставляют собой наиболее значительный арте­факт, поскольку они могут существенно сгла­дить разницу между лекарственным веществом и плацебо. Таким образом, эффективность срав­ниваемых терапевтических средств может ока­заться одинаковой, но это будет обусловлено сопутствующими назначениями, а не действием испытываемого лекарства. В некоторых работах использовались в различных дозировках не-

сколько лекарственных препаратов, часть из которых считаются особенно эффективными в отношении исследуемых расстройств. К приме­ру, в некоторых исследованиях по сравнению эффективности карбамазепина или натрия ди-валпроэкса с плацебо или препаратами лития больные одновременно получали антипсихоти­ческие препараты, что затрудняло трактовку результатов (см. разд. "Альтернативные спосо­бы терапии" гл. 10).

Не следует путать сопутствующие назначе­ния с неотложными медикаментозными. По­следние являются неспецифическими средства­ми (или потенциально эффективными лекар­ственными препаратами, но используемыми в субтерапевтических дозировках). Они применя­ются таким образом, что больной может про­должать проходить исследование необходимое время, что позволяет считать результаты срав­нения испытываемого вещества с плацебо (или со стандартным лекарственным препаратом) валидными.

АДЕКВАТНОСТЬ ВЫБОРКИ

Не менее важным моментом хорошо спла­нированного исследования является адек­ватность выборки (ее размер и соответст­венность). Недостаточный размер выборки (на­пример, пять испытуемых в группе) не позволяет сделать однозначные выводы из-за значитель­ного разброса данных. Минимальный размер выборки, позволяющий судить о явлении, зависит от величины изучаемого эффекта лекарства в сравнении с плацебо (чем значительней эф­фект, тем меньший размер выборки необходим). Выбранная популяция должна соответство­вать также определенным диагностическим признакам, так, чтобы у больных, включенных в исследование наблюдались типичные прояв­ления тех расстройств, которые указаны в за­дачах исследования. Так, если исследуется ан­тибиотик для лечения пневмококковой пневмо­нии, то у выбранных больных должен быть именно этот вид пневмонии, а не вирусная пневмония. То же самое можно утверждать и в отношении антипсихотического средства при­менимо к больным с хроническим, терапевти-

 

чески устойчивым психопатологическим состо­янием или к ажитированным больным с явле­ниями отставания в развитии. Иными словами, изучая препарат, который предположительно влияет на терапевтическую резистентность, не­обходимо прицельно выбирать такую популя­цию больных, которая соответствует этому кри­терию.

К этому имеют отношение и критерии от­бора, которые могут сыграть нежелательную роль, когда больные, имеющие типичные клинические проявления и подходящие под основные условия исследования, исключаются на основании одно­го или нескольких менее значительных критери­ев. В результате размер выборки уменьшается и это может привести к тому, что в исследование будут включены больные по формальным призна­кам, но которые не очень хорошо соответствуют основным целям исследования. Это особенно справедливо в отношении редких заболеваний и/или тех больных, которых очень трудно вов­лечь в клинические испытания (например, боль­ных в остром маниакальном состоянии).

Особого обсуждения требуют больные, ко­торые добровольно откликнулись на объявле­ние о проведении испытаний лекарственных средств. Несомненно, что у некоторых из них обнаруживаются истинные психические рас­стройства, но у других клинические симптомы настолько незначительны, что только с боль­шой натяжкой их можно признать соответству­ющими критериям испытания, да и сами боль­ные при других обстоятельствах вряд ли искали бы помощи.

Некоторые добровольцы, обратившиеся по объявлению, могут иметь типичную клиничес­кую картину ранее не распознанной болезни, в то время как больные, направленные в кон­сультативный центр специалистами, могут об­наруживать атипичную, резистентную к тера­пии симптоматику.

ОЦЕНОЧНЫЕ ШКАЛЫ

Выбор надежных и валидных способов оценки является очень важным элементом исследова­ния. Для оценки эффективности лекарственного вещества по отношению к плацебо важна общая

 

оценка улучшения клинического состояния больного, однако валидные оценочные шкалы позволяют судить о качестве наступивших из­менений симптоматики. В открытом клини­ческом испытании состояние больного чаще всего оценивается на основании мнения иссле­дователя о его целостном состоянии. Такой под­ход нельзя считать достаточно объективным. Объективизировать количественно оценку ис­ходного клинического состояния и его динами­ку в процессе лечения позволяет использование правильно разработанных и стандартизован­ных шкал. Экспериментатор, умеющий правиль­но использовать валидные способы оценки и оперировать четким понятийным аппаратом, застрахован до некоторой степени от субъек­тивности в ходе выполнения работы даже в том случае, если он не применяет двойной слепой метод исследования.

АНАЛИЗ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ

Решающими факторами исследования являют­ся представление полученных данных в доступ­ной форме и их статистический анализ. Срав­нение действия испытываемого лекарства и плацебо обеспечивается использованием граду­ированных, стандартизованных шкал оценки для измерения состояния каждого больного в начале и в конце исследования (даже в случае, если учитывается общее впечатление специалис­та, то оно должно иметь относительное количе­ственное выражение). При таких условиях, даже если формальный анализ не проводился, получен­ные результаты выглядят достаточно наглядно и заинтересованный специалист может провести статистическую оценку самостоятельно.

Первичные цифровые данные о клиничес­кой реакции больных на действие лекарства или плацебо дают врачу представление о сути проис­ходивших клинических явлений. Тогда как циф­ры среднестатистических изменений по абст­рактной шкале могут порой ничего не говорить практическому врачу. Иными словами, всегда не­обходимо стремится представить первичные ре­зультаты исследования, чтобы врач мог без за­труднений составить собственное мнение.

 

Одинаково важно и применение методов статистического анализа, включая более слож­ные модели, поскольку они позволяют учиты­вать несколько переменных, выявлять артефак­ты и обеспечивать различную дополнительную информацию. Применяемые статистические методы должны быть достаточно подробно описаны, чтобы читатель мог самостоятельно представить, что именно делалось, и судить, насколько это соответствует условиям работы.

Например, существуют различные виды дисперсионного анализа (analyses of variance — ANOVA), каждый из которых имеет свои усло­вия применения. При этом многомерный и ко­вариационный методы дисперсионного анализа очень похожи, но зачастую неточно описыва­ются. У читателя могут возникать справедливые сомнения в правильном выборе модели анали­за, если результаты дисперсионного анализа имеют р<0,001 (где р — оценка вероятности случайности появления результата). Чтобы это­го избежать, всегда следует достаточно подроб­но описывать, какая именно модель применя­лась в данном случае.

ВИДЫ

ПРОЕКТОВ НАУЧНОЙ РАБОТЫ

Научные испытания с соблюдением оптимальных условий

Научные исследования могут иметь качествен­ные различия. Нам хотелось бы классифициро­вать модели научных работ с учетом несколь-ких показателей.

Наша классификация не бесспорна, но по­зволяет акцентировать внимание на всех важ­ных критериях, а не только на каком-то одном (например, "слепом" методе).

Контролируемые научные исследования, включенные в 1-й класс должны соответство­вать как минимум первым девяти критериям из нижеприведенных:

1. Принцип случайной выборки.

2. Отказ от сопутствующих "активных" ме­дикаментозных назначений.

3. Параллельное (или соответствующее пере­крестное) исследование.

4. Контроль двойным слепым методом ис­следования с использованием плацебо.

5. Адекватный размер выборки.

6. Соответствие выбранной популяции усло­виям исследования.

7. Стандартизованные методы оценки.

8. Четкая демонстрация полученных данных или соответствующий количественный статистический анализ.

9. Адекватные дозировки лекарственных на­значений.

10. Активный контроль (например, использо­вание активных лекарственных препара­тов).

Последний критерий является дополнительным фактором, который повышает ценность любо­го исследования.

Во 2-й класс включены работы, удовлетво­ряющие как минимум шести критериям из де­сяти. Например, простой слепой метод порож­дает некоторую субъективность, но, если при этом будут соблюдаться другие критерии (такие как принцип случайной выборки, параллельные контрольные группы и др.), то результаты все равно могут оставаться валидными. Так, метод исследования по типу А-В даже без соблюде­ния принципа случайной выборки и примене­ния статистических методов анализа будет от­личаться многими выдающимися качествами. Исследования, построенные по принципу зер­кального отражения, такие как работы Baastrup и Schou по изучению профилактической эф­фективности препаратов лития, могут быть пре­красным примером в этом классе [2] (подроб­нее см. в разд. "Поддерживающее и профилак­тическое лечение стабилизаторами настроения средствами" гл. 10). Такие работы могут иметь многие свойства хорошо продуманного конт­ролированного исследования:

• Клиническое состояние больных описывает­ся классическим способом.

• Объективные показательные способы коли­чественной оценки основных клинических проявлений.

• Использование адекватной выборки.

• Более продолжительный период наблюдения.

 

Работы, относящиеся к 3-му классу, должны соответствовать как минимум 5 критериям из 10. Во многих отношениях, за исключением не­скольких важных элементов, эти исследования нельзя назвать контролированными. Существует вероятность возникновения необъективности в подобных работах. По практическим или эко­номическим соображениям работы 1 класса не всегда полностью приемлемы. Поэтому часто используются проекты 2-го и 3-го класса, которые позволяют частично решать существующие и не имеющие другого способа решения проблемы.

Примером научных работ 3-го класса являют­ся испытания по типу А-В-А. В этих работах сомнение вызывает различная длительность вводного периода с использованием плацебо, период применения самого препарата и после­дующий период с повторным применением плацебо. Продолжительность этих периодов может изменяться под воздействием различных нерандомизированных переменных. Выбор мо­мента начала применения активного препарата может быть обусловлен ухудшением состояния больного, а решение о прекращении назначений может означать для больного приближающуюся выписку со всеми сопутствующими ей волнени­ями. Подобные явления, трудно поддающиеся учету, и будут основными артефактами при таких испытаниях. При этих исследованиях само поня­тие слепого исследования может стать иллюзор­ным, так как персонал может легко догадаться, что больной непосредственно после госпита­лизации и перед выпиской находится на этапе плацебо, а в середине стационарного лечения принимает активный лекарственный препарат.

Важно, что, несмотря на существующие противоречия, подобные исследования позво­ляют соотнести время возникновения обостре­ния у больного с периодом переключения с ак­тивного лекарственного препарата на плацебо. Часто очень трудно провести полноценный ста­тистический анализ результатов испытаний по типу А-В-А, поскольку в них не предусматри­вается существование контрольных групп для сравнения. Сам факт того, что состояние боль­ного скорее улучшается в период В при приеме активного лекарственного препарата, а не в пе­риод А на фоне плацебо, может быть связан с

 

фактором времени или существующим пред­ставлением у экспериментатора. Отсутствие контрольной группы затрудняет ответ на воп­рос, в какой мере зарегистрированная положи­тельная динамика симптоматики отличается от таковой при естественных условиях протекания болезни. Учитывая возможность спонтанных улучшений, сведения об обострении состояния в период повторного назначения плацебо мо­гут иметь большое значение для проводимого испытания.

Испытания по типу А-В-А позволяют ис­кать ответ на еще один теоретически важный вопрос — возникнет ли обострение симптома­тики при переводе на плацебо, если течение болезненного процесса к этому времени было приостановлено? В большинстве случаев при­менения психотропных препаратов мы не име­ем представления о том, возникнет ли обостре­ние симптоматики сразу после прекращения назначений на фоне сформировавшейся за пос­ледние несколько дней ремиссии. В случае воз­никновения обострения после прекращения назначений, проявления острого состояния ве­роятнее всего были только сглажены за счет лечения психотропными препаратами. Поэто­му любые сведения, позволяющие пополнить наши представления о различии между поддер­живающим и профилактическим лечением пси­хических заболеваний, имеют важное значение. Значительно лучшей схемой является исследо­вание по типу А-В-В-А по сравнению со схе­мой А-В-А-В (где А — период плацебо; В — пе­риод назначения активного лекарственного ве­щества) с рандомизированным распределением больных в последнем сегменте А-В или В-А. Схема А-В-А имеет серьезный недостаток, по­тому что и больные, и врачи обычно знают, что переключение на плацебо происходит в конце исследования, и, таким образом, по-настоящему слепой принцип в новом переключении не мо­жет быть соблюден.

Испытания по типу зеркального отображе­ния (когда период лечения с использованием нового препарата ретроспективно сопоставля­ется с аналогичным периодом без этого препа­рата) очень близки по своей сути к реальной

 

клинической практике и поэтому очень легко поддаются обобщению.

Однако невозможность при проведении этих исследованиях соблюсти принципы слепого ис­следования и случайной выборки может приве­сти к субъективному толкованию результатов. В испытаниях по типу зеркального отображе­ния получаемые данные могут быть результатом изменений, наступивших между этапами иссле­дования под воздействием различных факторов. Без соблюдения принципа слепого исследова­ния трудно избежать предвзятости исследова­тельского энтузиазма по поводу испытываемого способа лечения. Скрупулезное применение объективных способов оценки позволяет свес­ти к минимуму подобный субъективизм.

Группа менее точных схем научных испытаний

Неконтролированные испытания наиболее подвержены погрешностям, когда сопутствую­щие назначения являются причиной самых се­рьезных ошибок. К примеру, у больного при назначении препарата А не возникает быстрой клинической реакции, потому что действие это­го препарата отличается некоторым запаздыва­нием. Появление клинической реакции спустя некоторое время на фоне приема назначенно­го позднее препарата В ошибочно приписыва­ют действию последнего. В некоторых клини­ческих наблюдениях случайное совпадение яв­лений приписывают действию определенного лекарственного препарата. Таким образом, раз­борчивый читатель должен всегда относится к указанию на наличие сопутствующих, назначе­ний как к артефакту при проведении испыта­ний лекарственных препаратов. Иногда совпа­дение сведений о случаях эффективного при­менения определенного препарата порождает клинический миф, хотя во всех этих случаях больные также получали сопутствующие назна­чения. В редких клинических наблюдениях могут быть выявлены побочные свойства пре­паратов, а авторы подобных описаний всегда должны предупреждать о возможных совпаде­ниях, повышая таким образом достоверность своего сообщения.

Открытые клинические испытания ле­карственных препаратов могут разитель­но отличаться по качеству исполнения друг от друга. В некоторых сообщениях о раз­личных больных, состояние которых оценива­лось без использования критериев включения и исключения и получавших разные варианты комплексного лечения, результаты определяются только на основании клинического впечатле­ния исследователя и его воспоминаний об этих больных. В противоположность этому другие клинические сообщения включают обоснован­ные диагностические критерии, а клиническое состояние представленных больных четко со­ответствует задачам исследования. При этом применяется только один вид назначений и проводится согласованная количественная оценка результатов. Часто наиболее важной со­ставной частью открытого клинического иссле­дования является клиническое суждение прак­тического врача, которое, между прочим, явля­ется одним из способов оценки. Клинически опытный исследователь может избежать оши­бок, а менее опытный специалист, сам того не подозревая, может допустить ошибки в клини­ческих оценках. Работы, предполагающие коли­чественный анализ материалов историй болез­ни, имеют несомненные преимущества перед работами, основанными только на клинических описаниях. На наш взгляд, хорошо выполненное открытое клиническое испытание может быть более информативным, чем испытание по типу А-В-А с незначительной выборкой больных.

И в заключение необходимо подчеркнуть важность обозначения на ранних этапах кли­нического исследования препарата тех клини­ческих симптомов, на которые будет направле­но данное лекарство. Информация о спектре клинических расстройств, на которые воздей­ствует лекарство, особенно важна при разработ­ке новых показаний для его применения, как в случае применения имипрамина для терапии панических состояний или кломипарамина — для обсессивно-фобических состояний. В этой

 

ситуации приобретает большое значение хо­рошо проведенное открытое клиническое испы­тание, поскольку работы 1-го, 2-го и 3-го класса не могут учитывать все возможные переменные. Систематический контроль клинических работ (например, с помощью нерандомизиро­ванных контрольных групп) может предоста­вить полезную информацию, но, к сожалению, подобные методы редко используются в пси­хофармакологических исследованиях. В неко­торых ситуациях очень трудно планировать стандартные контролируемые исследования. Речь идет о редко встречающихся клинических состояниях или условиях, связанных с непос­редственной угрозой для здоровья больного (например, развитие злокачественного нейро-лептического синдрома (ЗНС). В этой ситуации удачным выбором может быть методика описа­ния клинического случая с параллельным кон­тролем, который позволяет до некоторой сте­пени соблюсти объективность. Но поскольку подобные работы не предполагают случайной выборки, то их результаты могут иметь суще­ственные погрешности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Далее мы будем обращаться к нашей классифи­кации методик научных испытаний лекарств, чтобы помочь практическому врачу составить мнение о результатах клинических исследова­ний, их достоверности и глубине. Большинство анализируемых нами работ об эффективности лекарственных средств относятся к. 1-му и 2-му классам нашей классификации, во всех других случаях мы будем предлагать соответствующее обсуждение.

ЛИТЕРАТУРА

1. Straus JL, von Ammon Cavanaugh S. Placebo ef­fects. Issued for clinical practice in psychiatry and medicine. Psychosomatics 1996; 37: 315-326.

2.   Baastrup P., Schou M. Lithium as a prophylactic agent. Arch Gen Psychiatry 1967; 16:162-172.

 

Статистическое обобщение результатов исследований лекарственных средств

Мета-анализом называется статистический метод, позволяющий сочетать данные от­дельных исследований с целью обобщения их результатов. Этот статистический подход включает в себя анализ следующих элементов:

• Общий эффект (т.е. насколько эффективно данное лекарственное средство).

• Вероятность того, что этот общий эффект яв­ляется статистически значимым.

• Пределы статистической достоверности общего эффекта.

• Степень различий среди оцениваемых ра­бот, а также допустимые отклонения в ре­зультатах отдельных работ по сравнению со всеми рассматриваемыми данными.

• Возможное изменение характера результа­тов в связи с различными методологически­ми аспектами или воздействием независи­мых переменных.

По возможности мета-анализ должен про­водиться для обобщения данных отдельных контролированных исследований общего эф­фекта лекарственного средства. Эти обобщен­ные данные используются для оценки того, на­сколько данное лекарственное средство будет отличаться по своей эффективности от плаце-бо, будет ли оно равняться стандартному сред­ству или превосходить его. Таким образом, выбор терапевтических мероприятий будет оп­ределяться знаниями о степени улучшения кли­нического состояния под воздействием опреде­ленного средства. В некотором смысле мета-анализ может рассматриваться как литера­турный обзор с использованием более точных и структурированных подходов [1].

К сожалению очень часто представления об эффективности того или иного препарата ос­новываются исключительно на клиническом опыте или результатах отдельного клиническо­го исследования, воспринятых без соответству­ющей оценки. Непредвзятый читатель может обнаружить в обзорной статье, в которой с оп-

 

ределенных позиций превозносятся несколько часто цитируемых работ, недостаток данных о контрольных исследованиях или просто повто­рение одних и тех же данных в этих исследо­ваниях. Показательным примером являются пу­бликации о применении клоназепама при ле­чении острых маниакальных состояний. Во многих рассматриваемых статьях для подтвер­ждения данных об эффективности препарата цитируются многочисленные источники. Но тщательное рассмотрение приводимых источ­ников позволяет обнаружить только одно не­большое контролированное исследование, вы­воды из которого можно считать достаточно условными, поскольку при проведении работы использовались и сопутствующие назначения (см. разд. "Применение препаратов лития в со­четании с бензодиазепинами" гл. 10). Необхо­димо тщательно рассматривать данные каждо­го исследования в отдельности для того, чтобы суждение о новом препарате можно было бы назвать правильным и взвешенным. Известно, что число работ по клиническому исследова­нию лекарств без налаженного контроля на­много превышает число правильно спланиро­ванных испытаний с положенными контроль­ными исследованиями, но при этом число пе­чатных сообщений о последних удивительно ве­лико (около 8000 из общего числа более чем 25000 публикаций в общемедицинских и спе­циализированных изданиях каждый год). Мета-анализ в данной ситуации может обеспечить систематическую оценку этих данных.

 

 

СОПОСТАВЛЕНИЕ МЕТОДА ПРОСТОГО ОБЪЕДИНЕНИЯ И МЕТА-АНАЛИЗА

Мета-анализ не является методом простого пе­речисления работ, в которых обнаруживаются существенные различия, или способом вычис­ления среднего значения улучшения клиничес­кого состояния на основании включенных ра-

бот. Hedges и Olkin называют статистические методы, подобные методу простого объедине­ния, "способами принятия решения голосова­нием" и при этом отмечают ряд существующих методологических проблем [2]. Например, по­добные методы не предполагают оценки про­веденных исследований с использованием еди­ных, стандартных критериев, таких как величи­на выборки, приводимая в отчете. Более того, эти методики предполагают использование только одного статистического параметра, ука­зывающего на то, что в совокупно рассматри­ваемых работах существует вероятность стати­стически значимого различия.

В отличие от этого метода мета-анализ позволяет выяснить, демонстрируют ли все работы однородный эффект (оценка гомо­генности). Например, если в нескольких рабо­тах будут обнаружены выраженные различия, а в большей части работ таковых не будет, то ме­тод простого объединения все равно засвиде­тельствует совокупное статистически значимое различие. Соответствующий вывод будет про­истекать из крайне неоднородных результатов в работах данной группы. Таким образом, ошиб­ки нескольких небольших испытаний метод простого объединения может превратить в искажение окончательных результатов. Этот феномен Gibbons, Janicak и Davis (1987) проил­люстрировали с помощью моделирования [3]. Используемый в этой книге мета-анализ позво­ляет сравнивать данные основных эксперимен­тальных и контрольных групп с помощью оцен­ки гомогенности материалов исследования.

Мета-анализ позволяет получить вели­колепные данные о статистической значи­мости результатов обобщаемых исследова­ний, когда полученные различия во всех исследованиях имеют одинаковую направ­ленность. К примеру, проведенный нами мета-анализ вероятности того, что поддерживающая терапия антипсихотическими препаратами предотвращает развитие обострений у больных шизофренией эффективнее, чем плацебо (при применении плацебо обострения возникали в 53% случаев, а при поддерживающей терапии антипсихотиками — в 20%) продемонстрировал значимость полученных различий до 10^-100!

 

Обычно, когда большое число исследований дает похожие результаты, данные мета-анализа будут иметь четкую статистическую значимость. И наоборот, очень трудно поддаются интерпре­тации исследования, в которых значение р на­ходится между 0,05 и 0,01. Подобная недосто­верность статистической значимости может быть связана с влиянием побочного фактора в одном из исследований.

Одной из главных целей мета-анализа яв­ляется подтверждение того, что полученные данные во всех объединяемых работах согла­суются друг с другом и дают высокий уровень статистической значимости. В некоторых слу­чаях, когда во всех исследованиях отмечаются аналогичные данные, где в одних работах об­наруживается четкая значимость, а в других — выраженная тенденция, простой подсчет оши­бочно может показать существование как поло­жительных, так и отрицательных результатов. Чаще всего положительными будут результаты обширных испытаний, а отдельные, относи­тельно небольшие работы будут на первый взгляд демонстрировать отрицательные резуль­таты, но на самом деле они будут иметь выра­женные тенденции, не достигающие статисти­ческой значимости только из-за ограниченно­сти размера выборки.

МЕТА-АНАЛИТИЧЕСКИЙ СТАТИСТИЧЕСКИЙ МЕТОД

Для каждого рассматриваемого психотропного препарата авторы этой книги проводили ком­пьютерный поиск литературы, составляли об­зор библиографических ссылок в каждом из со­общений с целью выявить дополнительные со­ответствующие работы, а также стремились по мере возможностей получить перевод неангло­язычных сообщений по аналогичной тематике. В результате были систематизированы все су­ществующие в мировой научной литературе со­общения об испытаниях отдельно взятых пси-хотропных препаратов в сравнении с плацебо или со стандартным лекарственным средством при условии обязательного использования принципов двойного слепого исследования и случайной выборки. Затем применялись стан-

 

дартные методики сплошной выборки данных по Hedges и Olkin (1985) или дискретной вы­борки данных по Mantel-Haenszel [2, 3]. Для ко­личественного определения степени эффектив­ности препарата по возможности отдавалось предпочтение методике сплошной выборки данных как более мощному статистическому инструменту. В процессе обработки данных вы­делялись размер выборки (N), среднее значение (х) и стандартные отклонения (SD). Также с помощью заданных ограничительных значений каждая оцениваемая группа больных подразде­лялась на больных с хорошей клинической ре­акцией и больных с недостаточной реакцией. В результате применения этой разделительной шкалы больные с улучшением клинического со­стояния в ходе испытаний выше среднего ква­лифицировались как "респондеры", а больные с незначительным улучшением или больные без изменения клинического состояния — как "нонреспондеры". В большинстве работ, изучав­ших качество медикаментозной терапии, боль­ные, которым назначалось плацебо, были отне­сены в группу с незначительным клиническим улучшением. Этот способ выбора ограничи­тельных значений выраженности клинической реакции был оптимальным для оценки разли­чий между действием плацебо и конкретного лекарственного препарата. Здесь необходимо подчеркнуть значение такого наперед обуслов­ленного определения порога клинической ре­акции, потому что выбор этого значения в каж­дом отдельном случае может привести к ошиб­кам в трактовке полученных результатов [4].

Графическое представление результатов

Экспертиза полученных данных является сутью мета-анализа. Это предполагает визу­альное представление о каждом из исследова­ний в контексте всех других. Обзор фактичес­ких значений по тем или иным шкалам дает внимательному читателю целостное представ­ление о полученных данных, а также указывает на возможное несоответствие в сравниваемых изменениях. На практике это намного важнее, чем любые статистические параметры.

 

Существующая литература часто предлага­ет огромное количество данных, полученных с помощью различных оценочных шкал, спосо­бов измерения и статистических методик. Это затрудняет возможность придерживаться одних и тех же показателей, выраженных в многочис­ленных характеристиках при сравнении и со­поставлении научных фрагментов. В статисти­ке принято переводить фактические результа­ты в стандартизованные путем вычитания взятого единичного значения из среднего зна­чения и последующего деления полученного результата на значение стандартного отклоне­ния. Это позволяет создать новые значения в единицах измерения Z, где среднее значение равняется нулю, а стандартное отклонение — 1 (так называемые стандартизованные единицы). При применении мета-анализа среднее значе­ние в контрольной группе вычитается из сред­него значения, полученного в эксперименталь­ной группе, и делится на значение общего стандартного отклонения. Это напоминает вы­числение процентного соотношения. Таким образом, данные выражаются в универсаль­ных единицах, а не в фактических средних зна­чениях и стандартных отклонениях, которые часто существенно отличаются в разных иссле­дованиях. Мета-анализ позволяет увидеть отли­чительные особенности конкретного исследо­вания (например, когда в данном исследова­нии наблюдается выраженная реакция при применении плацебо или необычно высокий уровень эффективности лекарственного пре­парата). Это может быть выражено графичес­ки с использованием Z единиц, основанных на оценке эффективности; или в виде процен­тного соотношения случаев с отмеченной кли­нической реакцией и без таковой; или в виде случайных коэффициентов (статистический прием, используемый как альтернатива квад-ратическому отклонению). Ниже будут пред­ставлены различия между эффективностью плацебо и лекарственного препарата, а также между различными исследованиями. Читатель имеет возможность увидеть, содержат ли все ис­следования аналогичные данные, или, наобо­рот, в каких работах отмечается наибольший эффект.

Таким образом, мета-анализ резюми­рует данные каждого испытания и выра­жает их в одинаковых единицах, облегчая сравнение и сопоставление результатов.

Это способствует нашему сосредоточению на сути научных гипотез, которые проверялись данными исследованиями, и не дает нас сбить с толку бесчисленным количеством формаль­ных различий между отдельными работами.

Когда результаты нескольких испытаний переводятся в общие единицы, становится воз­можной простая оценка таблиц или диаграмм, в которых легко обнаружить результаты иссле­дований, наиболее отличающиеся от основно­го массива работ. Это расхождение может быть также изучено с помощью различных статис­тических показателей. Например, можно вычис­лить статистический показатель гомогенности исследований, вычленить наиболее отличающу­юся работу и пересчитать показатель. В резуль­тате будет показано, что все исследования, кроме одного, были гомогенны. В случае двух значи­тельно отличающихся исследований исключа­ются оба и пересчитывается показатель гомо­генности и т.д. Например, авторы обобщают результаты изучения сравнительной эффектив­ности унилатерального, недоминантного рас­положения электродов по отношению к била­теральному при проведении электросудорож­ной терапии. Приведенные в гл. 8 результаты (табл. 8.10 и 8.11) показывают, что два исследо­вания значительно отличаются от десяти ос­тальных.

Величина клинического эффекта

Величина эффекта определяется различи­ем между полученными данными в экспе­риментальной и контрольной группах не­зависимо от величины выборки. Это су­щественно отличается от статистической значимости, которая определяет вероятность случайного получения этих результатов, делаю­щего выдвинутую гипотезу несостоятельной. Статистическая значимость в первую очередь определяется размером выборки, поэтому ис­следования, включающие значительное число

 

больных, могут давать высокую значимость ре­зультатов. В противоположность этому величи­на клинического эффекта не зависит от вели­чины выборки. Следовательно, исследование нельзя назвать статистически значимым, если из шести больных, включенных в испытание, у двоих из трех отмечаются положительные ре­зультаты действия антипсихотиков, а у одного из трех — реакция на плацебо. Но если у 200 больных из 300 будет отмечаться положитель­ная реакция на антипсихотические препараты, а у 100 из 300 — на плацебо, то это будет иметь высокую статистическую значимость. Величи­на клинического эффекта (улучшение состоя­ния у 67% больных на фоне приема лекарствен­ных препаратов и 33% — на фоне плацебо) в обоих случаях будет одинакова, но при этом результаты второго исследования как более обширного будут более статистически значимы.

Величина эффекта для постоянной пере­менной часто выражается как разница между средним значением в экспериментальной группе и средним значением в контрольной группе, деленная на общее стандартное отклонение. К примеру, в гл. 5 приводятся данные совместно­го исследования под эгидой Национального ин­ститута психического здоровья, где у боль­ных, леченных антипсихотическими средства­ми, отмечалось улучшение состояние в среднем на 4,2 балла по шестибалльной шкале, тогда как у больных, получавших плацебо, — на 2,2 балла (средняя разница составила 2 балла). Стандар­тное отклонение для этих данных равнялось 1,7. Таким образом, в единицах величины клиничес­кого эффекта улучшение составило приблизи­тельно 1,2 (2,0/1,7) единиц стандартного откло­нения. Для дискретных данных величина срав­нительного эффекта лекарство/плацебо обычно определяется как разница между улучшением в экспериментальной группе и в группе плацебо, выраженными в процентах.

С помощью мета-анализа были оценены по­казатели, определявшие величину клинического эффекта различных психотропных средств (см. таблицы в гл. 5 и 7):

• Поддерживающая терапия антипсихотичес­кими средствами по сравнению с плацебо.

 

• Поддерживающая терапия препаратами про­лонгированного действия по сравнению с пе-роральными антипсихотическими средствами.

• Поддерживающая терапия антипсихотичес­кими средствами в сочетании с социально-психологическими мероприятиями по срав­нению с поддерживающей терапией чисто антипсихотическими препаратами.

• Терапия различными индивидуально подо­бранными антидепрессантами по сравнению с плацебо при активной терапии.

• Терапия циклическими антидепрессантами в целом и терапия антидепрессантами — инги­биторами моноаминоксидазы в целом по сравнению с плацебо при активной терапии.

• Поддерживающая терапия антидепрессанта­ми по сравнению с плацебо.

Трактовка величины клинического эффекта

При наличии нескольких исследований с ис­пользованием двойного слепого метода вопрос об оценке эффективности, как правило, уже предрешен. Ошибка при получении положи­тельных результатов практически исключается, если вероятность преобладания эффективности действующего лекарства над плацебо достаточ­но существенна (например, в пределах от 10¹⁰⁰ до 10²⁰) и величина клинического эффекта со­поставима во всех испытаниях. Единственно возможное исключение — это допущенная важ­ная качественная методологическая ошибка.

Величина клинического эффекта при медикаментозном лечении соматических заболеваний

Для того чтобы лучше представлять себе общий контекст, в котором оценивается эффективность действия психотропных средств, мы предлага­ем для сравнения оценить данные из области соматической медицины, в частности, эффек­тивность таких препаратов, как пенициллин и стрептомицин при лечении пневмококковой пневмонии. До открытия пенициллина при ле­чении таких состояний обычно применялись сульфаниламидные препараты, а в научных ра­ботах практически не использовался двойной слепой метод исследования. В открытых клини-

 

ческих испытаниях пенициллин снизил уровень смертности от пневмонии на 50%. Ко времени появления стрептомицина научным работам уже было свойственно широкое использование двойного слепого метода и принципа случай­ной выборки и в Великобритании было прове­дено мультицентровое исследование. При этом была установлена величина клинического эф­фекта стрептомицина для постоянной перемен­ной (0,8 единицы величины эффекта) и для дис­кретных данных (улучшение у 68% больных на фоне приема стрептомицина по сравнению с 39% при применении плацебо). Мы свели в таб­лицу сведения обо всех видах вспомогательной лекарственной терапии при некоторых хирур­гических вмешательствах для определения отно­сительной эффективности (табл. 2.2). Можно говорить об объективности представленного свода данных, поскольку результаты работ рас­полагались в порядке от полностью неэффек­тивных до существенно положительных.

Эти примеры дают представление в коли­чественном выражении о положительном эф­фекте стандартных антибиотиков в качестве вспомогательной терапии при хирургических вмешательствах. Практический врач может оце­нить в таком виде степень улучшения. Для нас же важно, что действие современных психо­тропных препаратов можно представлять ана­логично действию лекарственных средств в со­матической медицине.

Достоверность

Очень важным вопросом при проведении мета-анализа является соответственность всех ре­зультатов рассматриваемых работ (т.е. степень достоверности). Мы не только желаем знать, насколько эффективнее данное лекарственное средство, но и согласуется ли величина эффек­та во всех рассматриваемых работах.

КЛЮЧЕВЫЕ АСПЕКТЫ МЕТА-АНАЛИЗА

Существует несколько аспектов, которые требу­ют серьезного рассмотрения в процессе интер­претации результатов мета-анализа. К ним от­носятся:

Таблица 2.2.

Эффективность вспомогательной лекарственной терапии новыми лекарственными препаратами после хирургического вмешательства в сравнении со стандартным лечением без медикаментов (1964-1972)

	Число осложнений	или смертельных исходов	-      Снижение заболеваемости и смертности, %
Способ лечения	при стандартном лечении, %	при сочетании стандартного метода и вспомогательной терапии, %
Ампициллин при хирургических вмешательствах
на толстом кишечнике	41	3	38
Неомицин-эритромицин при хирургических
вмешательствах на толстом кишечнике	30	0	30
Антибиотики до проведения хирургических
вмешательств на сердце	33	26	7
Антибиотики после проведения хирургических
вмешательств на сердце	30	15	15
Гепарин для предотвращения венозного тромбоза	22	4	18
Хлоргексидин при загрязненных ранах	13	13	0
Антибиотики после аппендэктомии	50	43	7
Винбластин при раке легких	94	92	2
HATG при пересадке почек	34	31	3
Преднизон при циррозах	42	41	1
TSPA при раке толстого кишечника	48	55	-7
Химиотерапия при раке молочной железы	38	32	6
Среднее значение	40	30	10

• Выбор работ для анализа.

• Выбор больных, которые вошли в клиничес­кие испытания.

• Проблема исследований, "спрятанных в стол".

• Сопоставимость результатов.

• Последовательное или дихотомическое под­разделение данных.

• Описание стандартного отклонения.

• Наличие перекрестного исследования.

• Дублирование данных.

Выбор анализируемых работ: необходимость контрольной группы

Важнейшим методологическим аспектом надлежащего проведения мета-анализа яв­ляется выбор работ. Необходимо, чтобы все работы отвечали разумным критериям. В про­тивном случае существует потенциальная воз­можность субъективизма. Авторы избирали только те исследования, в которых имелись контрольные группы, что обеспечивало точку отсчета при оценке эффективности препаратов.

 

В противоположность этому известно о суще­ствовании мета-анализа ряда исследований по психотерапии, которые проводились без срав­нительных контрольных групп или с необосно­ванными контрольными группами. В отсутствие данных для сравнения процесс обобщения вы­раженности эффекта в этих исследованиях от­разил в большей степени энтузиазм ученых, нежели истинную эффективность терапии.

Включение больных

в клинические испытания

В большинство клинических испытаний вклю­чаются недавно госпитализированные на доб­ровольных началах больные, которым не про­водилась медикаментозная терапия не менее недели. Больные с более тяжелыми расстрой­ствами, как правило, не являются кандидатами для исследования. Больных-"добровольцев" обыч­но используют при исследованиях в амбулатор­ных условиях, а их кандидатуры отбирают на основании наличия тех или иных симптомов. Но в амбулаторных условиях трудно подтвер-

 

дить наличие у больного определенного но­зологического диагноза, тем более при суще­ствующем в психиатрии недостатке надежных и валидных биологических диагностических тестов.

Проблема исследований, "спрятанных в стол"

Easterbrook и соавт. (1991) назвали один из наи­более важных аспектов мета-анализа "пробле­мой исследований, спрятанных в стол" [5]. В последнем обзоре они отметили, что у работ с положительными результатами в два раза больше шансов быть опубликованными (при этом обычно в более престижных и соответ­ственно в более цитируемых изданиях). Таким образом, существует постоянная тенденция предания гласности только положительных ре­зультатов, а также припрятывания и замалчива­ния отрицательных.

Учитывая эту тенденцию не публиковать отрицательные данные, мы постарались вклю­чать сообщения об испытаниях с использова­нием двойного слепого метода и принципа слу­чайной выборки, почерпнутые из докладов и постерных сообщений на симпозиумах, сове­щаниях и выставках, а также неопубликованные данные отдельных исследователей, фармацев­тических фирм и государственных учреждений.

Но эта проблема выходит далеко за рамки массива неопубликованных работ. Некоторые ученые, проводя множественные статистичес­кие анализы, стараются акцентировать внима­ние на наиболее благоприятных результатах. Так, мы нашли сообщения, в которых подроб­но обсуждается суть статистического анализа полученных положительных результатов иссле­дований, и при этом отрицательные данные упоминаются косвенно как не имеющие стати­стической значимости. Примером этому может служить сообщение о возможностях препара­тов лития при лечении алкогольной зависимос­ти [6]. В этом исследовании практически не представлены отрицательные результаты при­менения препарата у больных алкоголизмом, у которых отсутствовали аффективные расстрой­ства, и таким образом исключалась возмож-

 

ность сравнительной оценки с группой боль­ных алкоголизмом с сопутствующими аффек­тивными проявлениями (см. разд." Больные алкоголизмом" гл. 14).

Оценка фактических цифровых данных о больных, включенных в исследование, часто позволяет выделить публикации, дублирующие одни и те же данные, так как хорошо известна тенденция многократно публиковать одни и те же результаты, только по-разному оформлен­ные. Методологическая строгость хорошего мета-анализа ограждает от последствий субъек­тивизма, случайностей и, самое главное, от не­оправданного чрезмерного влияния отдельных сообщений с положительными данными.

Проблема "спрятанных в стол" работ так­же имеет отношение к процессу интерпретации в рамках мета-анализа. Определенные методи­ки, в частности способ простого объединения данных или методика подсчета баллов, прямо способствуют тому, что любые положительные данные непосредственно переносятся в окон­чательные статистические выкладки. Мало того, при этих методиках рассматриваемые работы ранжируются по признаку положительности ре­зультатов исходя из мнения автора этих работ.

Другой мерой предосторожности может быть определение числа больных с отрицатель­ными показателями (предположительно не во­шедших в сообщение), что могло бы изменить общий вывод при мета-анализе с положитель­ного на отрицательный.

Мы убеждены, что проблема "спрятанных в стол" данных в меньшей степени касается ме­та-анализа, а имеет большее отношение к обоб­щающим обзорам, упоминающим только те пуб­ликации, которые подкрепляют определенные выводы. Читая "оригинальные" статьи, очень часто приходишь к заключению, что они явля­ются всего лишь пересказом других источни­ков! Таким образом, список источников в науч­ных сообщениях часто создает ложное пред­ставление о значительно большем числе иссле­дований, чем было проведено на самом деле.

Существуют также следующие проблемы:

• Работы, названные "контролированными", часто не соблюдают принцип случайной вы-

борки или представленные в них контроль­ные группы не являются валидными.

• Искажение сути полученных данных при ци­тировании научных работ.

• Цитируемые выводы или тезисы, противоре­чащие данным, излагаемым в статье.

• Многократная публикация одних и тех же данных.

Трактовка

сопоставимости результатов

Одним из важнейших условий является сопоставимость и последовательность ре­зультатов всех рассматриваемых работ.

Например, в случае большого числа обширных исследований с отрицательными результатами отдельные, с незначительной выборкой пози­тивные работы могут считаться аберрациями. Или вывод о существенной значимости обще­го результата рассматриваемой группы работ будет ошибочным, если результаты отдельных работ крайне противоречат друг другу. Также вывод о том, что одна часть работ указывает на существенную эффективность лекарственного препарата, а другая — на ее отсутствие, требует обязательного объяснения существующего не­соответствия. Желательно всегда рассматривать работы в соответствии с предварительно выб­ранными строгими методологическими крите­риями с последующей оценкой сопоставимос­ти полученных результатов в работах, отлича­ющихся по методологическому уровню.

Последовательное или дихотомическое подразделение данных

Представленные в этой книге мета-анализы в основном базируются на четырехмерных таблицах, которые включают число боль­ных респондеров и нонреспондеров в от­ношении рассматриваемого вида терапии. Преимуществом дихотомического деления по­лученных данных является то, что на основании таких сведений можно представить конкретную группу больных. В строгом смысле это не явля­ется мета-анализом, поскольку подсчет прово-

 

дится не на основании суммарных параметров, а исходя из наблюдений за конкретными боль­ными. Непосредственность такого подхода с четким указанием процента больных, реагиро­вавших и не реагировавших на данный препа­рат, стандартную терапию или плацебо, может близко соответствовать интуитивному опыту практического врача, тогда как данные об из­менениях в 0,8 единиц стандартного отклоне­ния могут быть ему непонятны.

Описание

стандартного отклонения

Подсчеты при мета-анализе невозможны без знания величины соответствующего стандарт­ного отклонения. К сожалению, в клинических отчетах часто приводятся только данные о раз­мере выборки и значения средних показателей для различных групп, но не указывают значе­ние стандартного отклонения (или стандартная ошибка среднего), которое необходимо при вы­числении величины эффекта. Таким образом, исследователь всегда должен указывать коэффи­циенты изменчивости (например, степень досто­верности, стандартное отклонение) для основ­ных переменных, имеющих отношение к глав­ной теоретической предпосылке исследования.

Перекрестное исследование

Перекрестные клинические испытания играют важную роль в проведении психофармакологи­ческих исследованиях. До сих пор не существо­вало модификации мета-анализа для оценки по­добных работ. Мы разработали подобную ме­тодику, основанную на методике Hedges'a для неперекрестных исследований, соответственно адаптированной для парных данных [7].

Дублирование данных

Статистическая оценка данных об одних и тех же больных, приводимых в двух различных ра­ботах, явно некорректна. В этой ситуации по­лучается, что один больной дважды становился объектом исследования. В статистических вык­ладках данные одного больного могут учиты­ваться только один раз. Поясним это на примере.

 

В предварительном сообщении исследователи привели данные о первых 20 больных. Во вто­ром сообщении они обобщили данные обо всей группе больных в 60 человек, включая и первых 20. Таким образом, данные о больных первой группы учитывались дважды. Подобная ситуа­ция ведет к преувеличению данных. Это созда­ет предпосылки для необъективных суждений, так как необоснованно придает больший вес тем исследованиям, сообщения о которых пуб­ликовались несколько раз.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Приводимые в этом разделе соображения слу­жат основой для последующего обобщения ото­бранных литературных данных по различным классам психотропных препаратов. Все данные будут получены только из тех сообщений, ко­торые составлены на основе контролирован­ных клинических испытаний, при которых про­водилось сравнение нового (или эксперимен­тального) способа лечения с применением плацебо или стандартным лекарственным сред­ством. Подобные обобщения на основе сопо­ставления различных работ дают читателю воз­можность выработки собственных критических суждений, свободных как от нашей авторской

 

предвзятости, так и от субъективности проти­воречивых результатов отдельно взятых сооб­щений.

ЛИТЕРАТУРА

1. D'Agostino RB, Weintraub M. Meta-analysis: a me­thod for synthesizing research. Clin Pharmacol Ther 1995; 58 (6): 605-616.

2.   Hedges LV, Olkin I. Statistical methods for meta-analysis. Orlando, Florida: Academic Press, 1985.

3.   Fleiss JL Statistical methods for rates and propor­tions. 2^nd ed. New York: John Wiley and Sons, 1981.

4.  Gibbons RD, Janicak PG, Davis JM. A response to Overall and Rhoades regarding their comment on the efficacy of unilateral vs. bilateral ЕСТ [letter to the Editor]. Convuls. Ther 1987; 3 (3): 228-237.

5.   Easterbrook P, Berlin JA, Gopalan R, Matthews DR. Publication bias in clinical research. Lancet 1991; 337: 867-872.

6.   Reynolds RN, Mercy J, Coppen A.Prophylactic treatment of alcoholism by lithium carbonate: an initial report. Alcohol Clin Exp Res 1977; 1 (2): 109-111.

7.   Gibbons R, Hedeker DR, Davis JM. Estimation of effect size from a series of experiments involving paired comparisons. J Educ Stat 1993; 18 (3): 271-279.

Проблема больного в клинических испытаниях

ЗНАЧЕНИЕ ПОЛОВОГО ФАКТОРА

Доктор Leibenluft в редакторской статье, опуб­ликованной в "American Journal of Psychiatry" указывает на различные аспекты психических заболеваний, связанные с полом [1]. К ним от­носятся:

• Более высокая распространенность опреде­ленного заболевания у мужчин либо женщин (например, депрессивное расстройство).

• Исключительность заболевания для опреде­ленного пола.

 

• Более тяжелое протекание заболевания у лиц определенного пола.

• Факторы риска, связанные с половой при­надлежностью.

• Влияние половых особенностей на качество терапевтической реакции.

Наша работа в большей степени связана с последним аспектом. В этом контексте мы сна­чала рассматриваем половые особенности фар-макокинетики (см гл. 3, 5, 7, 10 и 12), а затем обсуждаем две важные проблемы, связанные с полом: использование медикаментозного лече­ния в период беременности; лекарственная те-

рапия предменструального дисфорического синдрома (см. гл. 14).

ОСВЕДОМЛЕННОЕ СОГЛАСИЕ

Оценка способности к принятию решения о согласии

Лечебный процесс всегда предполагает со­глашение (контракт) между больным (по­требителем медицинских услуг) и практи­ческим врачом (поставщиком медицинских услуг). Любое соглашение предполагает, что больной способен и готов принять ре­шение о согласии. Практическому врачу каж­дый раз приходится решать вопрос о дее­способности больного (непосредственно или косвенно) в ситуациях госпитализации, прове­дения хирургического вмешательства или на­значении лекарственной терапии [2]. Это ка­тегорически постулируется в законе, который гласит, что предварительным условием любого клинического решения о лечебных мероприя­тиях, за некоторыми исключениями, является валидное согласие больного. Здесь напрашива­ется аналогия с проблемой — дееспособность больного и психическое расстройство. Клини­цисты часто не могут прийти к единому мне­нию по поводу термина "психическое расстрой­ство", но это понятие всегда имело практиче­ское значение. Дееспособность человека при­ходиться оценивать в случае психического за­болевания, которое значительно нарушает спо­собность к суждениям. Человек может отвечать или не отвечать за свои действия в связи с на­личием у него того или иного психического расстройства. Психиатры с большим трудом и с существенными оговорками разработали кри­терии распознавания и категоризации этих рас­стройств. Эта система критериев достаточно согласована, хотя и не принята единогласно.

С психически больными амбулаторного профиля, которые обладают всеми легальными правами, проблема согласия достаточно ясна. Такие больные могут просто отказываться от своих назначений и/или обратится к другому врачу, и при этом ни у кого не возникает сомне-

 

ний в том, что эти больные поступали рассуди­тельно и по своей воле. Что касается стационар­ных больных (в особенности в государствен­ных больницах), то среди них определенное число пациентов находится в больнице не доб­ровольно и решение правовых вопросов по от­ношению к ним является очень важным. Боль­ные, находящиеся в стационаре против своей воли, часто не имеют такого права выбора, как больные, поступившие на лечение по собствен­ной воле.

В вопросах взаимоотношения врач—боль­ной мы склонны ориентироваться на "потре­бителя". Так, лечащий врач должен в большей степени брать на себя функции советчика и просветителя, чем просто диктовать свои назна­чения. Больной должен играть активную роль в принятии всех решений, касающихся его ле­чения, поскольку именно ему приходится сосу­ществовать как со своей болезнью, так и с пред­писанными ему назначениями. В идеале прак­тический врач предлагает свои рекомендации после рассмотрения возможных различных ва­риантов терапии. Обычно в амбулаторной прак­тике две стороны приходят к единому мнению по поводу оценки болезненного состояния и плана лечения, и при этом последнее слово все­гда остается за больным. При наличии разно­гласий всегда необходимо искать компромисс­ное решение, которое бы удовлетворяло обе стороны. При невозможности компромисса возникает третий вариант. В большинстве слу­чаев, когда лечащий врач принципиально не соглашается с тем способом лечения, который не отвечает его профессиональным представ­лениям и/или на котором настаивает пациент, больной обращается за помощью в другие уч­реждения или к другим специалистам. Приме­рами этому могут быть: а) параноидный боль­ной, отказывающийся от лечения по бредовым мотивам, который по своему состоянию не под­лежит недобровольной госпитализации; б) боль­ной, добивающийся назначения тех лекарств, которые врач по этическим соображениям вы­писать не может.

Единственным исключением может быть ситуация, когда больной в силу психического расстройства не в состоянии самостоятельно

 

прийти к взвешенному решению и/или пред­ставляет непосредственную опасность. В подоб­ном случае правовые и медицинские нормати­вы предписывают оградить больного от по­следствий его поступков. Законы в большинстве штатов позволяют принудительно госпитализи­ровать больного, который в силу психического расстройства представляет опасность для себя и/или для окружающих. В настоящее время бла­годаря возможностям высокоэффективной ле­карственной терапии подобная госпитализа­ция, как правило, длится не более нескольких недель. Таким образом, решение медико-право­вых вопросов подобных больных должно быть направлено на организацию лечебного процес­са, при котором принуждение позволяет соблю­дать адекватность терапии.

Авторы предлагают определенные меро­приятия по клинической оценке способности к принятию больным согласия на лечение, а также возможные действия врача, логически вы­текающие из подобной оценки [3] (см. рис. 2.1).

Оценка психического статуса

Качество контакта

Решающим моментом при определении способности больного давать согласие на лечение является оценка психического статуса с обязательной оценкой возмож­ности общения с больным (см. разд. "Диаг­ностическая оценка" гл. 1). Такие психомотор­ные расстройства, как мутизм или кататония (вариант с проявлениями негативизма), могут резко нарушать способность личности демон­стрировать понимание любых обстоятельств и отношение к ним. Даже в случае, когда больной фактически может понимать, сохранять в памя­ти текущие события и быть формально ориен­тированным, он признается неспособным к принятию решения о согласии на лечение, если он не может это проявить.

Память

Следующим шагом после определения способ­ности к контакту является оценка мнестичес-ких функций. Чаще всего страдает память на недавние события, но в острых состояниях

 

(например, интоксикационный делирий) может также нарушаться немедленная память. Часто подобные нарушения памяти на ближайшие и на текущие события наблюдаются на фоне при­знаков длительно существующих органических состояний, сочетаясь с нарушениями памяти на отдаленные события. Выраженность этих нару­шений определяет утрату возможности пра­вильного запоминания, хранения и воспроиз­ведения информации, необходимой для приня­тия согласия на лечение. Наиболее важным в этом аспекте компонентом памяти является па­мять на недавние и текущие события. Явные расстройства этой функции памяти обычно выявляются при стандартной оценке психичес­кого статуса. Отсутствие нарушения памяти на ближайшие и текущие события также является обязательной предпосылкой ос­ведомленного согласия на лечение.

Качество ориентировки

При острых экзогенно-органических расстрой­ствах, таких как отравление фенилциклидином или электролитный дисбаланс, может возни­кать нарушение всех видов ориентировки — в собственной личности, месте, времени и ситу­ации, а также чувстве пространственного рас­положения окружающих предметов. Резкая дез­ориентировка личности в ситуации ведет к ут­рате возможности понимать суть происходящего. При нарушении других видов ориентировки личность может сохранять способность к рас­судительному согласию. Практический врач должен определить наличие и степень наруше­ния в каждом из видов ориентировки. При су­щественном нарушении как памяти, так и ори­ентировки дееспособность больного должна считаться как минимум ограниченной или же полностью утраченной. Для получения досто­верного заключения необходимо периодически проводить повторную оценку состояния боль­ного, поскольку выраженность подобных рас­стройств может колебаться с перемежающими­ся ухудшениями и улучшениями. В целом за­ключение о том, что больной в состоянии дать согласие на лечение, предполагает относительную сохранность памяти и ка­чества ориентировки.

 

 

Рис. 2.1. Оценка способности к принятию больным согласия на лечение. Адаптированный вариант Janicak PG, Bonavich PR. The borderland of autonomy: medical-legal criteria for capacity to consent. J Psychiatry & Law 1980; 8: 379

Интеллектуальные функции

Необходимо также проводить качественную оценку интеллектуальных способностей в контексте индивидуального уровня образова­ния и полученного социально-культурного

 

опыта. Больной должен как минимум уметь вы­ражать понимание проблемы, сопоставимое с большинством людей с обычным интеллекту­альным уровнем. Познавательные процессы можно оценить, предлагая больному обобщить

 

и по-новому сформулировать и высказать суж­дение, проблему или ситуацию, изложенные ис­следователем. Для этого требуется клинический подход как в выборе задания, на которое будет отвечать больной, так и в оценке интеллекту­ального уровня, проявленного в его ответах. Ве­роятность клинического субъективизма будет тем выше, чем сложнее исследуемый познава­тельный процесс. В этом смысле врач в состоя­нии оценить ответ больного только исходя из собственного представления об образце "разум­ного" суждения. Точкой отсчета адекватности интеллектуального функционирования яв­ляется ответ, который демонстрирует со­хранность последовательности мышления и способности к абстрактному мышлению.

Оценка восприятия действительности

Далее определяют способность понимания дей­ствительности и качество содержания мыш­ления. Это можно продемонстрировать на при­мере депрессивного больного, у которого идеи самообвинения и самоуничижения определяют его отношение к окружающему и соответствен­но искажение понимания предписываемых ему назначений. С точки зрения врача, целью пред­ложенных рекомендаций является купирование вегетативных проявлений депрессии. Больной в тяжелом депрессивном состоянии исходя из искаженных болезненных представлений о происходящем относится к этим назначениям как к заслуженному наказанию. Для того чтобы определить состояние этой сферы психической деятельности, необходимо сначала детально рассказать больному о том, на что именно на­правлено лечение и как оно будет проводить­ся, а затем попытаться выяснить отношение больного к этому.

Особенности самооценки и суждений

Проблема заключается в том, что уровень ин-сайта и рассудительности больного очень сложно оценивать, поскольку при этом возни­кает субъективизм в связи с сопоставлением с системой ценностей, существующей у врача. Более того, они являются наиболее сложными психическими процессами познавательной

 

сферы, в которых принимают участие все рас­смотренные выше факторы.

По крайней мере, больной должен проявить элементарное понимание связи между определенными событиями в его личной жизни и тем состоянием, на кото­рое будет направлено лечение. Это можно считать тем минимальным уровнем правильной самооценки (инсайта), необходимым для само­стоятельного согласия на проведение лечения.

Эти процессы чаще оцениваются как одно целое, однако сохраненная самооценка еще не означает здравости суждений, которая предпо­лагает понимание сложившейся ситуации (воз­можность охватить существующую проблему и способы ее преодоления). Поскольку оценка качества суждения больного неизбежно вовле­кает систему представлений самого врача, она должна проводится на основе тех ценностей, которые свойственны больному и им самим предложены, и не учитывать возможные проти­воречия между представлениями врача и боль­ного. Лучше всего это достигается путем выяс­нения тех предпосылок, на которых основыва­ются решения больного. Эти предпосылки в некоторых случаях можно назвать "резонными" доводами, а в других — нет. Но если практичес­кий врач сочтет их основательными аргумен­тами (хотя и неправильными, по мнению вра­ча), то он должен признать больного дееспо­собным. Если эти предпосылки лишены смысла, то расспрос больного необходимо продолжить вплоть до выяснения возможной болезненной природы этих доводов. Последнее может указы­вать на недееспособность больного, но этого недостаточно для заключительного определе­ния. Больной может быть признан недееспособ­ным только в случае, когда его окончательное решение диктовалось болезненными соображе­ниями. Соответственно если решения больного безосновательны, но не являются продуктом болезни, то такой больной может быть признан способным к принятию решения о согласии на лечение.

Возрастной фактор

Последней проблемой является возраст, кото­рый также может играть существенную роль.

 

Изучая эту проблему Stanley и соавт. (1984) срав­нивали соматических больных пожилого воз­раста (средний возраст равнялся 69,2±5,3 лет) и более молодого возраста (средний возраст — 33,7± 6,6 лет) [4]. Хотя в обеих группах отмеча­лась тенденция к принятию обоснованных ре­шений, больные пожилого возраста значитель­но хуже понимали различные элементы про­цесса информированного согласия больного.

Определение

уровня дееспособности

На основании обзора литературы Roth и соавт. (1977) описали пять различных составляющих оценки компетентности (т.е. дееспособности) [5]:

• "Факт выбора", т.е. наличие или отсутствие самого факта принятия больным решения о согласии или отказе от лечения.

• "Обоснованность выбора", при котором оце­нивается способность пациента прийти к "ре­зонному", "правильному" или "ответственно­му" решению.

• Оценка "аргументации выбора", при кото­рой делается заключение о качественной стороне мышления больного и о том, не яв­ляется ли данный способ рассуждений ре­зультатом болезненного процесса.

• "Способность больного к осознанию" суще­ствующего риска, положительных моментов и возможных альтернатив при выборе лече­ния (включая и отказ от лечения).

• "Фактическое понимание" — компетент­ность больного, основанная на четком пред­ставлении о существующей ситуации.

Roth.и соавт. утверждают, что на практике компетентность определяется в рамках сопос­тавления одной или более из этих характерис­тик и двух следующих факторов: соотношения предполагаемой пользы/возможного риска ле­чения и проявляемой готовности больного к сотрудничеству в процессе принятия решения о лечении (будь то отказ или согласие) [5]. Мы включаем в наши рекомендации по данному вопросу понятие готовности больного к сотруд­ничеству как один из важных факторов, пото­му что установка больного за или против содей­ствия врачу может предрешать способ действия

 

последнего. С другой стороны, мы исключаем из рекомендаций рассуждения о соотношении предполагаемой пользы/возможного риска лече­ния, потому что теоретически этот вопрос дол­жен рассматриваться до или после оценки дее­способности больного, а не как ее составная часть.

Последовательность действий при оценке способности больного к принятию решения о согласии на лечение

При разработке более точных рабочих инст­рукций авторы соотнесли основные компонен­ты оценки психического состояния с различны­ми формулировками из судебной практики. Эта схема предполагает, что больной достиг возра­ста совершеннолетия, юридически не состоит под опекой и его состояние не требует неот­ложной помощи. Во-первых, составляющие эле­менты оценки психического состояния пере­числены в той последовательности, в которой они должны рассматриваться. Во-вторых, мы обозначили различные способы действий вра­ча, которые могут быть предприняты в ответ на ту или иную ситуацию (например, обращение в судебные инстанции для определения дееспо­собности больного). И наконец, различные ха­рактеристики компетентности больного соот­несены с клиническими факторами, наиболее соответствующими каждой из них (см. рис. 2.1).

Осведомленное согласие

На следующем этапе, после того как дееспособ­ность больного подтверждена, необходимо за­свидетельствовать, что решение больного о со­гласии на лечение или отказе от него было при­нято на основе полной информированности и по собственной воле. Информация предостав­ляется больному непосредственно врачом в процессе личного общения, она должна отли­чаться следующим:

• Точностью.

• Адекватностью (достаточностью необходи­мых деталей, таких как наименование, способ действия и цель предлагаемого лечения).

• Доступностью уровню понимания больного, включая возможность для больного выяснять интересующие его сведения.

 

• Соответствием.

• Подробным описанием ожидаемых положи­тельных результатов, включая и вероят­ность достижения успеха лечения.

• Указанием на потенциальный риск терапев­тических мероприятий (в том числе, побоч­ные эффекты и осложнения).

• Ознакомлением больного с альтернативны­ми вариантами лечения, если существуют доводы в их пользу.

• Разъяснением того, к чему может привести отказ от лечения.

Использование различных брошюр, видео-и аудиокассет никогда не должно заменять лич­ную беседу с врачом. Текущие дневниковые за­писи с указанием даты и подписью, где отме­чаются вышеописанные детали, принято счи­тать достаточной документацией.

Право на лечение

Одним из наиболее противоречивых, если не парадоксальных, моментов в становлении зако­нодательства об охране психического здоровья является вопрос о праве больного на лечение с вытекающим отсюда и правом на противопо­ложное — отказ от лечения [б]. Хотя некоторые и утверждают, что не существует никакого про­тиворечия между этими двумя правами, но на самом деле они часто противопоставляются друг другу. Эта проблема наиболее очевидна в случаях с больными, помещенными в стацио­нар на недобровольных началах, когда право на отказ от лечения противоречит показаниям для госпитализации.

Принцип личной неприкосновенности требует от нас во всех обычных ситуациях ува­жения решений больного по поводу лечения, но в чрезвычайных обстоятельствах необходимо делать исключения. Возможность нанесения серь­езного вреда является здесь определяющим фактором при ограничении абсолютного пра­ва распоряжаться собственным здоровьем.

Мы предлагаем, чтобы все психически больные, признанные недееспособными в судебном порядке или другим путем, со­храняли за собой право на высказывание своих возражений или отказа от лечения

 

с обязательным рассмотрением их сообра­жений по этому поводу. Наиболее сложными в проблеме отказа психически больного от ле­чения являются вопросы когда, как, кем и будет ли подобный отказ отклонен. По мнению авто­ров, решение о том, отклонять ли отказ боль­ного от лечения, лучше доверить медикам, чем судебным инстанциям, и оно может принимать­ся при всех обстоятельствах, а не только в нео­тложных случаях. Это решение необходимо также по возможности принимать безотлага­тельно [7].

Последствия,

связанные с отказом от лечения

Перевод абстрактных рассуждений о праве на отказ в реальную действительность дает воз­можность увидеть более опасные последствия отказов, чем казалось на первый взгляд. Напри­мер, известны достоверные данные, демонстри­рующие, что в лечении такого тяжелого забо­левания, как шизофрения применение психо­терапии самостоятельно, без медикаментозного лечения, не дает эффекта [8,9]. Таким образом, эффективных альтернативных, менее жестких вариантов лечения не существует, и поэтому другой выбор — это оставить больного вообще без какого-либо лечения.

Доказано, что отклонение отказа больного в судебном порядке отрицательно отражается на его состоянии и чаще всего занимает не­сколько месяцев (в среднем около четырех). От­сутствие лечения в этот период может нанести серьезный вред самому больному, другим, окру­жающим его больным, их близким, а также зна­чительно отразиться на длительности госпитали­зации. Наиболее важный момент для проведения лечения упускается в тех случаях, когда закон тре­бует рассмотреть отклонение решения больного только в судебном порядке, и необходимо всегда взвешивать, насколько данная отсрочка в лечении повлияет на процесс выздоровления.

Большинство контролированных испыта­ний длится только несколько недель, поэтому лонгитудинальное исследование May и соавт. по сравнению эффективности психотерапии и лекарственной терапии является особенно цен­ным [8, 9]. Больные шизофренией по принци-

пу случайной выборки были разделены на две группы, в одной из которых назначались анти­психотические средства, а в другой меди­каментозная терапия не проводилась. После шестимесячного периода больным из группы, в которой изначально не проводилась медика­ментозная терапия, назначалось активное ле­карственное вещество. Оказалось, что у боль­ных, не получавших лечения на протяжении первых 6 месяцев болезни, ее течение в после­дующие 3-5 лет было более тяжелым и гос­питализировались они в два раза чаще, чем больные в группе с первоначально проведенной лекарственной терапией. Следовательно, это исследование подтверждает высокую ве­роятность отрицательных последствий для больного отсутствия эффективного ле­чения на ранних этапах болезни.

Необходимость периодической повторной оценки назначений

Как можно гарантировать больному соблюде­ние его прав в последующем? В первую очередь, речь идет о гарантированном законом и инст­руктивными материалами в большинстве шта­тов обязательном периодическом пересмотре проводимого лечения. Во-вторых, должна суще­ствовать практика пересмотра лечения по ини­циативе больного, так чтобы больной имел пра­во высказывать сомнения и задавать вопросы по поводу лечения.

 

СОБЛЮДЕНИЕ БОЛЬНЫМ ЛЕЧЕБНЫХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

 

Следующей важной проблемой после подтверж­дения дееспособности больного и получения его согласия с планом лечения является соблюдение больным лечебных рекомендаций.

Под таким соблюдением понимается следование больным предложенному спе­циалистом плану лечения. Обычно же, и это в лучшем случае, предписанные средства при­нимаются намного реже и нерегулярно, а иногда и наоборот, чаще, чем рекомендовано врачом. Большинство причин, по которым не соблюда­ются рекомендации врача, можно подразделить на следующие группы:

 

• Рассудочные соображения.

• Временный каприз.

• Категоричный отказ.

• Замешательство.

• Ятрогенные сомнения.

В действительности все проницательные диагностические суждения врача и его блестя­щие лечебные рекомендации чаще всего оста­ются лишь академическими построениями из-за их несоблюдения больным.

Факторы, препятствующие соблюдению больным терапевтических рекомендаций

Признание и умение лучше распознавать эти факторы позволят сократить распространен­ность несоблюдения больным рекомендаций. Часто здесь играют роль такие факторы, как ярлык психически больного, отрицание психи­ческой болезни и нарушение интеллектуальных функций как составная часть болезни, а также забывчивость как один из наиболее весомых факторов. Часто мешает выполнению лечебных рекомендаций появление побочных эффектов, которые больной не считает побочными или о которых врач расспрашивает неадекватно. К этим факторам можно добавить отставленность клинического действия многих психотропных препаратов, а также появление признаков обо­стрения после прекращения лечения. В связи с этим понятие профилактики и предотвращения обострений следует тщательно обсуждать с больным. И наконец, необходимо, чтобы на решение больного следовать рекомендациям врача не влияла стоимость лечения (см. разд. "Стоимость лечения" данной гл.).

Действия, способствующие соблюдению терапевтических рекомендаций

Поскольку несоблюдение режима является по­вседневным фактором клинической практики, необходимо постоянно контролировать его с помощью как непосредственных опросов боль­ного, так и косвенно, время от времени прове-

 

ряя регулярные записи в дневнике назначений, пересчитывая оставшиеся лекарства и/или про­водя лекарственный мониторинг.

Очень важно выделить и усилить те момен­ты, которые способствуют соблюдению тера­певтического режима. Важнейшим из них для укрепления готовности больного следовать вра­чебным рекомендациям является максимальная поддержка активной роли больного как участ­ника лечебного процесса на всех этапах плани­рования и применения терапии. Эта поддерж­ка предполагает общение на доступном уров­не, формирующее практическое понимание предпосылок для конкретного вида лечения. Взаимодействие в рамках лечебного процесса всегда должно основываться на эмпатии и пол­ном доверии. Решающим фактором часто ока­зывается участие и поддержка семьи и бли­жайшего окружения. И наконец, всегда необ­ходимо акцентировать внимание на положи­тельном влиянии лекарственной терапии на качество жизни больного и по возможности прибегать к наиболее простому режиму при­ема лекарств. Больной и его окружение должны быть хорошо осведомлены о ранних признаках, указывающих на возможное начало обострения (например, расстройство сна как продромаль­ный симптом маниакального состояния), что предполагает повторную клиническую оценку и соответствующие терапевтические меро­приятия.

ОКОНЧАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ

Вопрос об окончании лечения может быть под­нят по инициативе самого больного, по пред­ложению врача или по взаимной договоренно­сти между врачом и больным. В этих обстоя­тельствах следует подробно обсудить с врачом возможность рецидива болезни с учетом соот­ношения между снижением токсичного и по­бочных эффектов благодаря прекращению ле­чения, с одной стороны, и вероятностью обо­стрения, с другой. Отчасти процедура отмены состоит в обозначении возможной продро­мальной симптоматики, при появлении кото­рой больной должен быть повторно осмотрен с диагностической целью и, возможно, вновь

 

приступить к медикаментозному лечению, что­бы предотвратить полное развитие психотичес­кого эпизода. Однако установка на распознава­ние признаков приближающегося эпизода мо­жет быть не самой рациональной (и даже рискованной) стратегией при некоторых бо­лезнях (см. обсуждение периодической анти­психотической поддерживающей терапии в гл. 5).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Адекватное соблюдение больным терапевтичес­ких рекомендаций является основным факто­ром, предопределяющим успех лечения. Как указывалось в этом разделе, готовность больно­го следовать терапевтическим предписаниям зависит от нескольких факторов. Наибольшее значение, видимо, имеет способность врача доброжелательно и доступно рассказать боль­ному о своих терапевтических представлениях.

ЛИТЕРАТУРА

1.  Leibenluft E. Sex is complex. Am J Psychiatry 1996; 153 (8): 969-972.

2.  Appelbaum PS, Grisso T. Assessing patients' capa­cities to consent to treatment. N Engl J Med 1988; 319:1635-1638.

3.  Janicak PG, Bonavich PR. The borderland of auto­nomy: medical-legal criteria for capacity to con­sent.  J Psychiatry Law 1980; 8: 361-387.

4.  Stanley B, Guido J, Stanley M, Shortell D. The eld­erly patient and informed consent: empirical findings. JAMA 1984; 252: 1302-1306.

5.  Roth LH, Meisel A, Lidz CW. Test of competency to consent to treatment. Am J Psychiatry 1977; 134: 279-284.

6.  Appelbaum PS. The right to refuse treatment with antipsychotics medications: retrospect and pros­pect. Am J Psychiatry 1988; 145:413-419.

7.   Brackel J, Davis JM. Taking harms seriously: in­voluntary mental patients and the right to refuse treatment. Indiana Law Review 1991; 25 (2): 429-473.

8.   May PRA. Treatment of schizophrenia: a compar­ative study of five treatment methods. New York: Science House, 1968.

9.   May PRA. Rational treatment for an irrational dis­order: what does the schizophrenic patient need? Am J Psychiatry 1976; 133:1008-1012.

Лекарственный менеджмент

АКТИВНАЯ, ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИИ

                                                                 'Большинству психических заболеваний свой­ственно хроническое и рецидивирующее тече­ние, поэтому адекватный процесс лечения (ле­карственный менеджмент) всегда требует учи­тывать следующие три фазы терапевтического вмешательства:

• Активное лечение, или ведение больного в текущем эпизоде болезни.

• Поддерживающая терапия, или предотвра­щение возможного обострения в рамках те­кущего эпизода после улучшения состояния больного.

• Профилактическое лечение, или предотвра­щение вероятных последующих приступов болезни.

Активное лечение может вызывать полную, частичную терапевтическую реакцию или ее от­сутствие. Последнее часто бывает результатом:

• Непереносимости в связи с наличием побоч­ных эффектов.

• Рефрактерности.

• Обрыва лечения (прекращение лечения по любой причине, кроме двух вышеназванных).

Успех лечения связан с обязательным повторным рассмотрением вопросов свое­временности (с акцентом на раннее начало), адекватности и соответствия лекарствен­ных назначений. Ситуация, когда у больного с правильно установленным и подтвержденным диагнозом возникает только частичная клини­ческая реакция на адекватно подобранные пер­вичные назначения, затрудняет процесс приня­тия решения врачом. Здесь существуют две воз­можности, одна из которых — переход к назна­чению препарата из другой подгруппы (напри­мер, переключение с типичных нейролептиков на новейшие атипичные антипсихотические препараты); другая — дополнение к уже сделан-

 

ным назначениям (например, применение препаратов лития в дополнение к антипсихо­тическим средствам). При неэффективности лечения обычно прибегают к переходу на дру­гой класс препаратов внутри одной группы (на­пример, переход с гетероциклических на серо-тонинергические антидепрессанты или ингиби­торы МАО). Этому принципу можно следовать и далее, если последующая замена препарата не приносит желаемых результатов.

Больной в состоянии полной ремиссии должен получать адекватную поддерживающую терапию от нескольких недель до многих ме­сяцев, а подчас на протяжении всей жизни. Бо­лее точно о длительности поддерживающей терапии можно говорить с учетом конкретной болезни, а также частоты обострений и их вы­раженности у данного больного.

Профилактическая терапия после первых нескольких месяцев должна определяться в за­висимости от следующих факторов:

• Наличия хронического течения заболевания.

• Частоты и выраженности обострений.

• Сопутствующей патологии в виде сомати­ческих заболеваний, злоупотребления лекар­ственными веществами и алкоголем.

В целом, чем больше обнаруживается по­добных факторов, тем более продолжительной должна быть поддерживающая/профилактиче­ская терапия.

Для достижения удовлетворительных ре­зультатов лечение на всех этапах должно под­крепляться психологическими мероприятиями просветительного и поддерживающего харак­тера, а также специальными видами психотера­пии. Иными словами, различные варианты со-циотерапии могут повысить положительный эффект лечения шизофрении антипсихотичес­кими средствами, уменьшая число повторных госпитализаций (см. разд. "Роль психосоциаль­ных методов терапии" гл. 5); интерперсональ­ная терапия может дополнить поддерживаю­щую терапию антидепрессантами, снижая час-

82         Принципы и практика психофармакотерапии

тоту эпизодов болезни (см. разд. "Психосоци­альные методы терапии" гл.7); когнитивно-по­веденческие психотерапевтические приемы в сочетании с антиобсессивными средствами (та­кими как кломипрамин) могут повысить каче­ство жизни больных с обсессивно-компульсив-ными расстройствами, сокращая время, которое они проводят за выполнением бессмысленных ритуалов (см. разд. "Обсессивно-компульсивные расстройства" гл.13).

МОНОТЕРАПИЯ, СОЧЕТАННАЯ ТЕРАПИЯ И ПОЛИФАРМАКОТЕРАПИЯ

Как подчеркивалось в гл.1, основным принци­пом лекарственной терапии является стремле­ние к монотерапии (т.е. использование только одного лекарственного препарата). Причин тому несколько:

• Простота назначения.

• Лучшее соблюдение больным терапевтиче­ского режима.

• Сведение к минимуму побочных эффектов.

• Исключение взаимодействия лекарств друг с другом.

• Простота оценки достоинств (или их отсут­ствия) выбранной терапии конкретным ле­карственным препаратом.

Сочетанной фармакотерапией (кофар-макотерапией) называется одновременное использование двух препаратов для улучшения результатов лечения. Время от времени это не­обходимо (например, добавление к антипси­хотическому препарату антипаркинсонических средств для того, чтобы контролировать появ­ление побочной экстрапирамидной симптома­тики) или желательно (например, дополнитель­ное к антидепрессантам назначение антипси­хотических средств для лечения депрессивного состояния с психотическими симптомами). В клинической практике широко используются комбинации, целесообразность которых под­тверждается или весомой фармакологической закономерностью, или эмпирическим опытом, подтверждающим большую эффективность, или уменьшением побочного действия препаратов и их большей безопасностью. Примерами могут

 

служить потенцирование действия антидепрес­сантов препаратами лития; дополнение в/м депо нейролептиков пероральными атипсихотичес-кими средствами, применяемыми для дости­жения новой концентрации препарата в крови или в случае внезапного развития обострения.

Иногда мы не советуем следовать общепри­нятым стандартным комбинациям (например, амитриптилин с перфеназином), а вместо это­го использовать препараты независимо друг от друга. Главная задача при этом иметь возмож­ность более гибкого выбора того или иного ле­карства и его дозировки.

При одновременном применении лекарств нежелательно осуществлять коррекцию дози­ровки более чем одного препарата в одно и то же время. При одновременном увеличении или уменьшении дозировок более чем одного пре­парата очень трудно установить связь изменений состояния больного с конкретным препаратом вне зависимости от качества этих изменений.

Следующим аспектом, требующим рассмот­рения при сочетанном использовании двух и более препаратов, является лекарственное вза­имодействие, которое может отрицательно от­разиться на клиническом состоянии больного. Как будет указано в последующих главах, добав­ление или отмена одного из препаратов может существенно изменить действие другого (на­пример, сочетанное применение карбамазепина и галоперидола понижает уровень концентра­ции последнего в сыворотке крови, одновре­менное назначение нефазодона ведет к повы­шению концентрации триазолама).

Как правило, второй препарат добавляют по истечении времени, достаточного для оцен­ки действия первого. Существуют неотложные показания или практические соображения для одновременного применения двух препаратов с последующей отменой одного из них (напри­мер, литий и антипсихотический препарат при тяжелом маниакальном состоянии). При этом практический врач должен всегда оценивать и документировать терапевтическую реакцию больного на каждый препарат в отдельности.

Полифармакотерапией называется необ­думанное одновременное применение более чем одного препарата одного и того же или

разных классов лекарственных веществ. Подоб­ные назначения очень редко себя оправдывают, хотя могут встречаться отдельные исключения (например, применение на начальных этапах лечения флуоксетином малых доз тразодона на ночь в качестве снотворного или сочетание се­лективных ингибиторов обратного захвата се-

 

ротонина и агонистов 5-НТ_1а рецепторов). Но чаще всего подобная практика приводит к воз­никновению осложнений и токсических эф­фектов как результату дополнительного или си-нергического действия препаратов и практи­чески не сказывается на клинической эффек­тивности проводимого лечения.

Роль Комитета по пищевым и лекарственным продуктам

Комитет по пищевым и лекарственным продук­там (Food and Drug Administration — FDA) был учрежден в 30-е годы по федеральному поста­новлению для того, чтобы обеспечить как га­рантии относительной безопасности пищевых и парфюмерных продуктов и медицинских пре­паратов, так и контроль за маркетингом этой продукции. Это было обусловлено постоянны­ми нарушениями в плане несоответствия рек­ламных сведений и официально заявленной информации о выпускаемой продукции. Впо­следствии функции данного комитета неодно­кратно пересматривались в связи с различными инцидентами, например, трагическими послед­ствиями применения талидомида в 60-х годах. FDA прослеживает весь процесс разработки ме­дикаментов, включая проведение широких кли­нических испытаний, с помощью которых оп­ределяются эффективность и безопасность пре­паратов в соответствии с заявленными показа­ниями для их применения. Эта деятельность должна обеспечивать следующие гарантии:

• Маркетинговая активность не повлечет за собой ситуаций, в которых риск осложнений будет превышать полезность применения препарата.

• Продвижение этого препарата на рынке не повлечет за собой его применения в целях, которые не были указаны в официальном разрешении на производство.

В некоторых случаях среди врачей возни­кает мнение о целесообразности применения

 

препарата при состояниях, которые не указы­вались в официальном разрешении. Очень час­то бывает, что у лекарства, появившегося на рынке, обнаруживаются терапевтические свой­ства, которые не указаны в официально заре­гистрированных показаниях к его применению. Частично это объясняется тем, что подготовка данных и соответствующей документации для получения официального разрешения на это от FDA длится достаточно долго и требует боль­ших затрат, которые в 90-е годы оцениваются от 300 миллионов до 1 миллиарда долларов. Иногда даже весомые свидетельства врачей и исследователей об обнаруженных свойствах препарата не оправдывают подобных затрат.

FDA считает, что решение о целесооб­разности применения лекарства конкрет­ному больному должно приниматься вра­чом на основании его знаний и практиче­ского опыта. В противном случае многим пациентам будет отказано в эффективном ле­чении только потому, что не нашлось достаточ­но денег для получения маркетингового раз­решения. Соответствующим примером может служить недостаточное применение в США на протяжении многих лет препаратов лития, тог­да как во всем мире они интенсивно использо­вались при лечении биполярного расстройства. Тому было две причины: а) сообщения о случаях смерти при использовании лития как замени­теля соли при проведении бессолевой диеты; б) ни одна компания не может получить исклю­чительные маркетинговые права, так как литий

 

является веществом, встречающимся в чистом виде в природе. В результате ни одна фирма, пожелавшая заплатить за получение маркетин­гового разрешения, не могла бы рассчитывать на будущий доход от этого. Таким образом, на протяжении почти двух десятилетий в США отказывались от применения единственного эффективного способа лечения биполярных расстройств. Подобная ситуация с учетом тех потерь, которые приносит биполярное рас­стройство на личном, микросоциальном и об­щественном уровне, не могла долго продол­жаться. В конце концов федеральное правитель­ство спонсировало исследования, необходимые для официального отнесения препаратов лития к соответствующему виду терапии. Результаты последнего сравнительного изучения процеду­ры появления лекарств на рынке в разных стра­нах показывают, что США опережают в этом отношении большинство других стран [1].

 

ОДОБРЕНИЕ И КЛАССИФИЦИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВ

Понятия "одобрение" и "классифицирова­ние" имеют различное значение и приме­нение. Ошибки в описании лекарства и его использования часто связаны с непо­ниманием этих различий. Лекарственный препарат считается официально одобренным для дальнейшего распространения, когда пред­ставленная информация о нем подтверждает положительный характер его действия, а эф­фект от его применения существенно превышает возможный риск. Понятие "классифицирова­ние" относится к показаниям для применения, которые представляет фирма-распространи­тель данного лекарства. Когда врач при назна­чении лекарственного средства выходит за рамки тех показаний, которые указаны в при­лагаемой инструкции, то считается, что он ис­пользует "одобренное" лекарство, но вне офи­циально "классифицированных" показаний. При этих небесспорных показаниях врач дол­жен критично и очень внимательно оценивать все данные, свидетельствующие об эффектив­ности препарата, и соотношение ожидаемого

 

положительного эффекта и потенциального риска его применения. Как и при любом дру­гом лечении больной должен быть полностью информирован.

Для того чтобы показания для применения были официально отнесены к той или иной категории, т.е. классифицированы, компания, занимающаяся маркетингом данного средства, должна внести формальную заявку в FDA, в ко­торой подтверждается эффективность и безо­пасность его применения при определенном состоянии. Подача этих документов рассматри­вается как новая заявка на лекарственное сред­ство (НЗЛ). Например, для того чтобы препарат был отнесен (классифицирован) к средствам с антидепрессивным действием, необходимо представить четкие результаты как минимум двух научных исследований, демонстрирующие превосходство этого препарата над плацебо (или соответствующими контрольными сред­ствами). Обычно пакет документов НЗЛ не огра­ничивается результатами всего двух основных исследований. Обширность подобной заявки зависит от того, является ли этот препарат аб­солютно новым на рынке или фирма предлага­ет новые показания для его применения, на ко­торые будет ссылаться при дальнейшем распро­странении уже существующего и одобренного препарата. FDA защищает интересы больных, инспектируя испытания, чтобы исключить не­добросовестность и подтасовку данных. Выдви­гаются также требования к минимально необ­ходимому размеру выборки больных в прово­димых испытаниях.

Даже самая незначительная НЗЛ требует существенного вложения денег и затрат време­ни. Финансовые расходы включают средства на клинические испытания и на составление пакета документов самой заявки. Время также счита­ется важным фактором. Единственной возмож­ностью оправдать затраты является объем продаж лекарства. Вследствие этого остающееся время действия патента становится очень важным об­стоятельством при принятии решения о НЗЛ. Возможно, что время действия патента истечет еще до того, как будет составлена, подана и рас­смотрена НЗЛ и официально "классифицирова­ны" новые показания.

Для многих препаратов известно большое число достаточно эффективных способов при­менения, которые не были официально "клас­сифицированы" только по экономическим со­ображениям. Подобные показания, как прави­ло, вырабатываются на основе клинического опыта при применении препарата у отдельных больных, а также берутся из обобщающих со­общений о лечении групп больных с конкрет­ным клиническим состоянием и, наконец, из публикаций о контролированных клиничес­ких испытаниях. Последние обычно субсидиру­ются государственными грантами для исследо­вателей в университетских центрах, не пресле­дующих коммерческих целей при изучении лекарственных препаратов. Результаты подоб­ных исследований публикуются в медицинских журналах и чаще всего не входят в дальнейшем в пакет НЗЛ, направляемый в FDA. Иногда вра­чи имеют некую личную заинтересованность в том, чтобы без достаточных оснований рекла­мировать "неклассифицированные" показания, и потому может возникнуть повод говорить о сомнительности таких новых показаний. Таким образом, подобные показания к применению препарата не могут официально предлагаться фирмой-распространителем, но при этом вра­чи вправе прибегать к этим показаниям, если они уверены, что литературные данные и их собственный клинический опыт свидетельствует о целесообразности таких назначений.

Сравнение научных исследований с клиническим применением лекарственных препаратов

Для того чтобы представить суть проблемы, не­обходимо отметить, что сведения о клиниче­ском применении большинства препаратов, одобренных FDA, не включаются в банк данных о клинических исследованиях. Это касается даже тех случаев, когда назначение препаратов проводится по официально "классифицирован­ным" показаниям. Основной причиной является отличие больных, включенных в клинические испытания, от тех больных, с которыми кли­ницист чаще всего имеет дело на практике. Для

 

того чтобы быть включенным в клинические испытания лекарственного средства, больной должен соответствовать строгим критериям от­бора, что в свою очередь ведет к формирова­нию очень узкой подгруппы, которой, собствен­но, и назначают лекарство, планируемое в по­следующем для распространения. Основными отличиями такой подгруппы являются:

• Отсутствие в группе, предназначенной для исследования, больных с сопутствующими назначениями психотропных препаратов.

• Исключение из группы, отобранной для ис­следования, больных с тяжелыми сомати­ческими заболеваниями.

• Исключение из исследуемой группы больных с сопутствующими признаками злоупотреб­ления психоактивными веществами.

• Исключение больных с расстройствами ЦНС или последствиями черепно-мозговой травмы (например, указания в анамнезе на судорож­ный синдром, закрытую черепно-мозговую травму или деменцию).

• Ограниченное число (а иногда и полное от­сутствие) в исследуемой группе больных, на­ходящихся на стационарном лечении.

• Больные моложе 18 лет и старше 65 лет недостаточно представлены в исследованиях по испытанию лекарств.

На практике клиническое состояние боль­шинства больных, получающих психотропные назначения, осложняется как раз теми факто­рами, на основании которых больные долж­ны исключаться из клинических испытаний препаратов в процессе их официального одоб­рения.

Более того, большинство психических за­болеваний отличается хроническим течением с той только разницей, что для одних рас­стройств характерно периодическое наступле­ние явных ремиссий (например, депрессивное расстройство), тогда как при других можно говорить о бессимптомном (шизофрения) на фоне эффективной терапии, но все же продол­жающемся, течении психической болезни. Сле­довательно, оценка качества лечения психо-тропными препаратами предполагает сроки от нескольких месяцев до нескольких лет. В про-

 

тивоположность этому большинство клиничес­ких испытаний препаратов, как правило, огра­ничены в сроках проведения. Так, обычно пер­вичные данные, представляемые для офици­ального одобрения нового антидепрессанта, содержат сведения из историй болезни от 2000 до 8000 больных (тщательно отобранных со­гласно выше приведенным критериям), большая часть которых получали препарат не дольше двух месяцев. Чаще всего менее 25% больных полу­чали эти назначения в течение четырех меся­цев и только 10% — более шести месяцев. С появ­лением препарата на рынке большинство боль­ных будут получать его как минимум 4-6 ме­сяцев. К тому же данные о безопасности лекар­ства и эффективности при его применении свыше двух месяцев в лучшем случае бывают очень скромными. В результате, несмотря на то, что большинство практических врачей широ­ко применяют психотропные препараты в це­лях профилактического и поддерживающего лечения, регистрационные сведения должны содержать данные, показывающие эффектив­ность препарата в период активной терапии.

Только после нескольких лет существова­ния препарата на рынке можно с некоторой уверенностью отвечать на эти вопросы. Но даже тогда нельзя говорить о том, что накопленный опыт является достаточно систематическим. Возникающие проблемы могут быть выявлены следующими путями:

• При возникновении каких-либо осложнений в процессе применения препарата практиче­ские врачи должны заполнять и посылать в адрес FDA специальную форму сообщения о побочных эффектах.

• При возникновении каких-либо сомнений в безопасности или эффективности препарата на основании данных доклинических и кли­нических испытаний, представленных для официального одобрения, FDA может назна­чить в качестве надзора постмаркетинговое контрольное исследование.

• Существование проблемы может обнаружи­ваться при научных исследованиях больных, независимо от того, направлены ли они на изучение безопасности или эффективности препарата.

 

ОПЫТНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА

К опытным лекарственным веществам обычно относятся те средства, которые еще не были одобрены FDA для практического использова­ния в клинике и распространения на рынке [2]. Такое определение может относиться и к вещест­вам, уже одобренным FDA для определенных показаний, и в настоящее время дополнительно исследуемых по поводу "неклассифицирован­ных" показаний. Примерами могут служить:

• Новые формы выпуска и приготовления ле­карства.

• Новая, более высокая, чем зарегистрирован­ная, дозировка препарата.

• Применение в другой популяции больных.

В "Belmont Report" (1979) представлена оценка отличий между исследовательским и практическим лечебным учреждениями и отме­чено, что результаты использования "некласси­фицированных" показаний в практической ле­чебной помощи не могут приниматься как дан­ные научного исследования [3]. Тем не менее новые показания должны быть представлены как можно быстрее в качестве протокола науч­ного исследования, чтобы подтвердить их без­опасность и эффективность.

Общим правилом является то, что при существовании каких-либо элементов на­учно-исследовательской работы (напри­мер, обширная выборка больных, система­тизированное получение данных, подго­товка публикации) требуется оформление всей работы в виде письменного проекта научного исследования и утверждение его экспертной комиссией соответствующего научного учреждения.

Эти комиссии создаются в научных учреж­дениях для рецензирования, выдачи разреше­ния и контроля за выполнением исследований на людях [4].

Опытные лекарственные вещества могут быть применены по неотложным показаниям (например, при состояниях, представляющих угрозу для жизни больного), однако о факте такого применения комиссия должна быть по-

ставлена в известность в течение пяти суток. Последующее назначение препарата другим ка­тегориям больных должно получить одобрение комиссии научного учреждения.

В прошлом допускалось ограниченное при­менение опытных препаратов в порядке исклю­чения по гуманным соображениям. В настоящее время увеличилось давление на FDA с требова­нием расширить программу их применения в связи с полемикой вокруг синдрома приобре­тенного иммунодефицита и других опасных для жизни заболеваний. В свое время клозапин назначался больным именно таким образом. В настоящий момент больные под наблюде­нием врача и по специальным показаниям име­ют возможность ввозить из-за рубежа препа­раты, не получившие официального одобрения в США.

Очень важно сообщать в FDA обо всех слу­чаях осложнений при использовании опытных препаратов, назначаемых как по классифици­рованным, так и неклассифицированным пока­заниям.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данной книге мы будем тщательно рассмат­ривать как формально "классифицированные"

 

FDA показания к применению лекарственных средств, так и показания, признанные специа­листами в области психофармакотерапии. По отношению к последним будет по возможнос­ти проводиться мета-анализ для оценки объе­ма и качества имеющихся данных о целесооб­разности клинического применения лекарств по показаниям, которые не получили офици­ального "классифицирования". Подобный ана­лиз поможет практическому врачу в принятии решения о назначении лекарства больному не по показаниям, указанным в инструкции.

ЛИТЕРАТУРА

1. Kessler DA, Hass AE, Feiden KL, Lumpkin M, Tem­ple R. Approval of new drugs in the United States. Comparison with the United Kingdom, Germa­ny and Japan. JAMA 1996; 276 (22): 1826-1831.

2.  Teuting P. Investigationai drugs and research. Janicak PG, Davis JM, guest eds. Psychiatr Med. 1991; 9 (2): 333-347.

3.  The Belmont Report: ethical principles and guide­lines for the protection of human subjects of re­search. [Report of the National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research]. OPRR Reports. April 18,1979.

4.   Kessler DA. The regulation of investigational drugs. N Engl J Med 1989; 320: 281-288.

Стоимость лечения

Стоимость в данном случае подразумевает не только цену медикаментов и услуг лечащего врача. Поскольку большинство психических заболеваний имеет хроническое течение, то при расчете стоимости лечения необходимо учитывать различные его фазы — активное, поддерживающее и профилактическое лечение. При подсчете общей стоимости терапии необходимо учитывать: • Стоимость самих лекарственных средств. • Дополнительные действия, которые необхо­димо осуществить перед началом лечения и в процессе его проведения (такие как пред-

варительные и контрольные лабораторные исследования). • Действия по выявлению и преодолению по­бочных эффектов и осложнений (например, проблема взаимодействия лекарств, которая требует постоянного врачебного внимания). • Сравнительная стоимость стационарного и амбулаторного лечения. • Сравнительная стоимость альтернативных способов лечения (например, стоимость элек­тросудорожной терапии по отношению к ме­дикаментозному лечению при психотической депрессии).

 

Принципы и практика психофармакотерапии

При слишком высокой стоимости необхо­димо рассмотреть возможность альтернативно­го лечения с сохранением удобства соблюдения больным рекомендаций и уровня ожидаемых общих результатов лечения.

К счастью, большая часть психотропных препаратов имеет незначительные побочные эффекты. Тем не менее применение некоторых препаратов, таких как клозапин, может вызывать весьма серьезные осложнения, о которых обя­зательно надо предупреждать больного и чле­нов его семьи. Не менее важно всегда учитывать в ценовом выражении потери в случае нелечен­ного болезненного состояния, включая:

• Вероятность летального исхода.

• Различные факторы заболеваемости и их от­носительную стоимость.

• Последствия осложнений болезни.

• Потеря трудоспособности.

• Нарушения в социально-экономических вза­имоотношениях.

ЦЕНА ПСИХОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ

В целом цена из расчета на 1 миллиграмм снижается с увеличением дозировки в од­ной таблетке или капсуле препарата или количества препарата в упаковке (напри­мер, 1000 или 100 таблеток). Цена лекар­ственного средства заменителя-генерика суще­ственно ниже, чем фирменного препарата, но при этом необходимо учитывать фактор био­эквивалентности (см. разд. "Четыре первичные фазы фармакокинетики" гл. 3). Более дешевым является использование меньшего числа табле­ток для достижения желаемой дозировки (на­пример, таблетка Навейна в 5 миллиграмм стоит около 50 центов, а 5 таблеток по 1 миллиграм­му — 85 центов). Комбинированные препараты,

 

пролонгированные и концентрированные формы лекарств стоят всегда дороже, чем обычные [1]. Стоимость суточных назначений может колебаться от нескольких центов до нескольких долларов. Амбулаторное лечение может потре­бовать до нескольких сот долларов в неделю в зависимости от частоты посещений и стоимости услуг лечащего врача. Стоимость стационарного лечения может доходить до 500-10800 долла­ров в день. Расходы для больного с точки зре­ния социально-экономических потерь трудно поддаются исчислению. Использование не­сколько более эффективного препарата, но по­зволяющего избежать хотя бы одну госпитали­зацию, перекрывает стоимость лечения за не­сколько лет. Более дорогостоящие назначения могут оправдать себя, если они позволяют из­бегать появления побочных эффектов, особенно если эти эффекты влекут за собой госпитали­зацию. Таким образом, экономия на дорогосто­ящих препаратах может обернуться значитель­ными социальными потерями. Высокая сто­имость коррекции возникших осложнений делает предпочтительным использование более дорогостоящих, но более безопасных препара­тов. Также использование дорогих качествен­ных препаратов всегда коррелирует с удобным для больного выполнением терапевтического режима. Наиболее важным соображением явля­ется то, что оптимальный курс лечения (в том числе стационарное, амбулаторное, выбор и контроль лекарств) позволяет значительно по­высить качество жизни больного и его трудо­способность.

ЛИТЕРАТУРА

1.  Jurman RJ, Davis JM. Comparison of the cost of psychotropic medications: an update. Janicak PG, Davis JM, guest eds. Psychiatr Med 1991; 9 (2): 349-359.