Общие принципы психофармакотерапии

В последнее десятилетие психофармакоте­рапия как наука и как профессиональное искусство развивалась с огромным ускорением, открывая значительные возможности и ставя перед нами новые задачи. В результате необхо­димость постоянного улучшения качества лече­ния, направленного на облегчение страданий больного, соответственно требует от практиче­ского врача постоянного освоения новой ин­формации о последних достижениях, включая: новейшие средства, дающие возможность воз­действовать на определенные компоненты раз­личных нейротрансмиттерных систем; возмож­ности комбинированного лечения; новые спо­собы применения существующих средств; специфические критерии терапии в связи с увеличением числа выявленных диагностиче­ских подтипов. В этой книге мы предлагаем способ принятия решений по оптимальному применению в клинической практике лекар­ственной терапии с учетом накапливающихся научных данных.

Наша модель основана на аналитическом обзоре и обобщении основополагающих науч­ных исследований. В начале обсуждаются ос­новные принципы, определяющие наш подход, а затем следуют главы, в которых разбираются конкретные психические заболевания и со-

 

ответствующие способы терапии. Мы собира­емся описать логику выработки терапев­тического решения. Эта логика должна быть применима в большинстве случаев и может лег­ко адаптироваться по мере накопления научных данных.

Такой подход основывается на нескольких базисных допущениях:

• Клинический метод является определяющим в диагностике и лечении психических забо­леваний,

• В решении вопросов об этиопатогенезе пси­хических расстройств могут применяться и другие, не обязательно естественнонаучные подходы.

• Экспериментальные данные, полученные в результате научных исследований, используют­ся для уточнения терапевтических решений.

При этом мы считаем, что могут приме­няться все возможные виды лечения, от элект­росудорожной терапии (ЭСТ) до психотерапии, если существующие эмпирические данные подтверждают их целесообразность. В тех слу­чаях, когда нет достаточных научных данных, рекомендации будут основываться на обобщен­ном клиническом и научно-исследовательском опыте авторов.

 

Принципы психофармакотерапии

ПРИНЦИП ПЕРВЫЙ

Основополагающим для нашей модели является процесс постоянного уточнения клинико-диагностической оценки (табл. 1.1).

Задачей клинициста является обобщение наблюдаемых у больного симптомов на как можно более высоком уровне диагностики (табл. 1.2) с учетом субъективных и объектив­ных (в смысле психопатологических и лабора­торных) показателей [1,2]. При осуществлении этой задачи клиницист должен представлять, что в психиатрической диагностике симптомы нарушения психики играют такую же роль, как и неврологические знаки в топической диагно­стике в клинике нервных болезней.

Такие симптомы, как подавленное настро­ение или слуховые галлюцинации, являются внешним выражением функции или расстрой­ства функции определенных областей мозга. Различные по этиологии заболевания могут вы­зывать дисфункцию в одной и той же области мозга. Так, например, опухоль мозга, инсульт

 

или демиелинизация могут в равной степени поражать лобную долю, клинически проявляясь схожими психическими расстройствами. Син-дромологическая диагностика более специ­фична, чем симптоматическая вследствие ис­пользования при оценке состояния критериев как включения (типичный симптомокомплекс, наблюдаемый в определенный промежуток вре­мени), так и исключения (состояния, которые при определенных условиях лишь имитируют известный синдром, но имеют иную этиопато-генетическую природу) [3]. В настоящее время психиатрическая диагностика в основном осу­ществляется на синдромологическом уровне, при котором различные патологические процессы довольно часто имеют весьма сходные клини­ческие проявления. Таким образом, нет ничего удивительного в том, что эффективность тера­пии у пациентов с вроде бы одинаковыми син-дромологическими состояниями может быть разная. С другой стороны, больные с одним и тем же патофизиологическим механизмом раз­вития болезни, могут быть отнесены к различ-

Таблица 1.1.

Принципы психофармакотерапии

 

Основополагающим для нашей модели является процесс постоянного уточнения клинико-диагностической оценки

Психофармакотерапия сама по себе, как правило, является недостаточной для полного выздоровления

Длительность лечения и время его начала в первую очередь определяется стадией болезни (например, острая фаза, обострение, рецидив)

При разработке плана лечебных мероприятий всегда следует взвешивать соотношение предполагаемой пользы и степени риска негативных последствий терапии

В каждом последующем болезненном состоянии первичный выбор препаратов для данного пациента определяется имеющимися анамнестическими сведениями (в том числе и семейным анамнезом) о переносимости определенных лекарственных средств этим больным

Очень важно, чтобы терапия была направлена на определенные, ключевые для данного психопатологического состояния симптомы и сопровождалась оценкой их динамики на протяжении всего курса лечения

В процессе всего курса лечения необходимо наблюдать за возможным проявлением по­бочного действия лекарств. Подобный мониторинг часто предполагает лабораторные исследования, что обеспечивает контроль как безопасности, так и оптимальной эффек­тивности применяемых назначений

 

 

Диагностический уровень	Описание	Пример	Диагностическое суждение
Симптоматический	Отдельные симптомы	Слуховые галлюцинации	Психотическое состояние, БДУ*
Синдромологически	Комплекс симптомов — Критериев включения/ исключения	Раздражительность; ускорен­ная, нецеленаправленная речь; бессонница; поверх-	МДП, маниакальная фаза с атипичными психоти­ческими включениями
		ностные суждения
Патофизиологический	Очевидные структурные или биохимические измене­ния	Повышенные показатели ти-реоидной функции, сни­жение уровня ТТГ*	Гипертиреоидизм
Этиологический	Известные причинные фак­торы	Наличие тиреодных антител, диффузный токсический зоб по результатам УЗИ*	Вторичный тиреотоксикоз, вызванный гипертиреои-дизмом Грэйва

* БДУ — без дополнительных указаний; ТТГ— тиреотропный гормон; УЗИ — ультразвуковое исследование

ным диагностическим категориям из-за несов­падений в синдромологических состояниях. Классическим примером может служить рассе­янный склероз, для которого характерна поли­морфная симптоматика с различной последо­вательностью возникновения. Другим приме­ром является третичный сифилис, именуемый "выдающимся имитатором" благодаря его бес­численным клиническим проявлениям. Поэтому клиницист всегда должен быть готов пересмот­реть диагноз и план лечения, если это диктуется изменениями признаков в динамике болезни. Хотя подобные синдромологические кри­терии имеют определенные ограничения, мы бы хотели сказать, что они были весьма полез­ны как первый шаг в развитии эмпирического подхода к психофармакологической и немеди­каментозной биологической терапии. Система­тическое изучение влияния психотропных средств на эти синдромы позволяет исследова­телям:

• Проводить непрерывные исследования в раз­личных группах больных, у которых наблю­даются похожие признаки, и при этом быть достаточно уверенным, что лечение прово­дится у больных с однородными состояниями.

• Больше полагаться на результаты подоб­ных исследований, поскольку в них исполь­зуются одни и те же критерии.

• Оценивать эффективность определенных видов лечения.

 

• Сравнивать относительную эффективность способов лечения по отношению друг к дру­гу путем оценки состояния больных, в диаг­ностике которых использовались однород­ные синдромологические критерии.

• Выяснять, какие именно симптомы являются наиболее важными в обнаружении отличий действия лекарственного средства от пла-цебо (например, нейровегетативные симпто­мы при депрессии).

• Обнаруживать атипичные или специфичные клинические проявления, при которых сни­жается эффективность традиционных схем терапии (например, депрессивные со­стояния с атипичными или психотическими включениями).

• Воспроизводить раннее проведенные иссле­дования, а также осуществлять исследование на нескольких клинических базах одновре­менно.

И в заключение необходимо отметить, что диагностика по этиологическому или патогене­тическому принципу по сравнению с симпто­матической или синдромологической диагнос­тикой является более специфичной и продук­тивной [4]. Так же, как и в других областях медицины, вероятность успеха предопределя­ется уровнем специфичности диагностики, поскольку при этом в лечении учитываются наиболее важные факторы.

ПРИНЦИП ВТОРОЙ

Психофармакотерапия сама по себе, как правило, является недостаточной для пол­ного выздоровления.

Хотя лекарственная терапия и может быть основным условием выздоровления, но почти всегда мы встречаемся как с необходимостью социально-психологических и образователь­ных мероприятий, так и с показаниями для пси­хотерапии. Примерами могут служить исполь­зование анксиолитиков в комбинации с опре­деленными разновидностями поведенческой терапии при лечении фобических состояний или использование интерперсональных психо­терапевтических методик в сочетании с анти­депрессантами при лечении депрессивных со­стояний. Более того, с учетом отставленности действия многих психотропных препаратов, как можно более раннее подключение психо­терапевтического консультирования позволит избежать преждевременного отказа от лекар­ственной терапии, а также сформировать у боль­ного уверенность и положительные установки в течение этого "латентного" периода в действии медикаментозных средств. Кроме того, разъяс­няя больному в доступной форме причину его состояния и отдельных симптомов и вовлекая самого больного и его родственников в тера­певтический процесс как активных участников, клиницист должен быть готовым ответить на следующие вопросы:

• Что со мной?

• Могу ли я рассчитывать на улучшение?

• Сколько это займет времени?

• Чего для этого не хватает?

• Сколько это будет стоить?

Говоря проще, откровенное объяснение больному его состояния и смысла проводимых мероприятий он, как правило, воспринимает с благодарностью. У больных с интеллектуально-мнестическим снижением, не способных к рас­судочной оценке, положительный терапевти­ческий эффект скорее окажет проявление эм-патии и заботы. Врач должен в простой форме рассказать больному о том, что известно о при­чинах его состояния, и показать ошибочность некоторых распространенных заблуждений на

 

этот счет (например, что болезненное состоя­ние будто бы связано с отсутствием самодис­циплины или с длительными и многочислен­ными жизненными неприятностями). Необхо­димо объяснить больному его индивидуальный прогноз, соблюдая объективность и, по воз­можности, в оптимистическом ключе. Также необходимо обсуждать различные возможные варианты лечения, как это показано в разделе об информированном согласии (см. разд. "Ин­формированное согласие" гл. 2).

Клиницист всегда должен исполнять роль эксперта-советчика, а принятие окончательно­го решения должно оставаться за больным, за исключением только тех случаев, когда пациент не в состоянии самостоятельно составить рас­судительное, взвешенное, обоснованное мне­ние. Вовлекая больного в лечебный процесс как активного, всесторонне осведомленного участ­ника, мы тем самым повышаем вероятность соблюдения им выбранного терапевтическо­го режима и его внутреннюю самооценку. Тем не менее существуют две ситуации, когда кли­ницист должен поступать вопреки желаниям больного: когда способность больного к приня­тию информированного решения существенно нарушена в результате болезненного процесса или когда требование больного назначить определенные средства (например, медикамен­ты, вызывающие наркотическую зависимость) противоречит профессиональной этике.

Разъяснение должно проводиться в течение всего процесса лечения и часто включает необ­ходимость прояснения возникающих вопросов. В тех случаях, когда лечение, подобранное как первичная схема, малоэффективно, психотера­певтическое вмешательство должно быть на­правлено на вероятные причины этой неудачи и объяснение необходимости применения пос­ледующих схем лечения. И, наконец, посколь­ку многие психические заболевания имеют рекуррентное течение, обучение больного и его родственников навыкам распознавания ранних симптомов начинающегося обострения по­зволяет возобновить терапию на наиболее ранних этапах и, возможно, даже проводить профилактическое лечение. В этом случае боль­ной менее подвержен различным осложнени-

 

 

ям, так как ему удается избегать частых госпи­тализаций и повышать длительность ремиссии, предотвращая частые последующие обострения.

Также могут существовать показания и для других, более специфичных видов терапии. К ним могут относиться когнитивная и интерперсо­нальная психотерапия или специальные фор­мы поведенческой психотерапии — "десенси­билизации" и "биологически обратной связи" (biofeedback). Некоторым больным бывает по­лезна психотерапия, ориентированная на ин-сайт и/или групповая и семейная терапия, а так­же брачное консультирование.

В заключение необходимо отметить, что профессионально проведенная психотерапия в дополнение к адекватной психофармакотера-пии имеет огромное значение, в особенности у больных с длительно текущими психическими заболеваниями. Грамотный клиницист понимает, что качественное лечение любого больного вне зависимости от диагноза предполагает индиви­дуализированный подход.

ПРИНЦИП ТРЕТИЙ

Длительность лечения и время его начала в первую очередь определяются стадией болезни (например, острая фаза, обостре­ние, рецидив).

Считается, что после купирования острой фазы больному необходимо продолжить лече­ние в течение нескольких месяцев в целях пре­дотвращения возможного обострения состоя­ния. Предвидеть вероятность последующих приступов у конкретного больного довольно трудно. Поэтому достаточно часто с назначени­ем поддерживающей терапии не торопятся, что­бы не подвергать больного, у которого может и не быть рецидива, нежелательным побочным действиям длительной лекарственной терапии.

Динамика болезни определяет необходи­мость и длительность поддерживающей и про­филактической терапии. В частности, в зависи­мости от специфики болезни и реакции боль­ного на традиционную схему лечения данного состояния профилактика может быть и не по­казана в случае неосложненного первичного эпизода. И наоборот, больные с историей мно­гочисленных обострений, указаниями на пси-

 

хические заболевания в семье, затяжным или крайне тяжелым течением острого первично­го эпизода требуют продолжительного профи­лактического лечения.

Некоторые назначения могут быть исполь­зованы только при лечении острого состояния, но не для поддерживающей и профилактиче­ской терапии. Другие же лекарства малоэффек­тивны для купирования острого состояния, но являются исключительно полезными при про­филактическом и поддерживающем лечении. Так, например, в остром маниакальном состоя- нии дополнительное назначение бензодиазепи- нов может достаточно быстро седировать боль- ного, однако после купирования острого при­ступа эти препараты редко используются при поддерживающей терапии. При ранних симп­томах ухудшения и возможного обострения повторное применение бензодиазепинов по­зволит предотвратить развертывание психоти­ческой симптоматики в рамках маниакальной фазы. С другой стороны, литий, эффективность которого при выраженных маниакальных состояниях (таких как 2-я и 3-я стадии мании) относительно невысока. Но после подавления острой симптоматики с помощью других пре­паратов и способов биологического лечения, рекомендовано применение лития как высоко­эффективного средства профилактики и под­держивающей терапии.

ПРИНЦИП ЧЕТВЕРТЫЙ

При разработке плана лечебных меропри­ятий всегда следует взвешивать соотноше­ние предполагаемой пользы и степени риска негативных последствий терапии.

Психические и соматические противопока­зания должны быть тщательно взвешены и уч­тены. Например, бупропион, который по своей химической структуре напоминает диетилпро-пион, — вещество, способное вызывать психо­тическую симптоматику у определенной кате­гории больных. С другой стороны, при маниа­кально-депрессивном психозе с колеблющи­мися, альтернирующими состояниями в де­прессивной фазе бупропион может быть сред­ством первого выбора, несмотря на то что в

 

большинстве случаев при этом заболевании хорошо себя зарекомендовали традиционные стабилизаторы настроения. Это связано с пред­положением, что бупропион в меньшей степе­ни может вызывать маниакальную симптома­тику, чем стандартные гетероциклические ан­тидепрессанты. Другим примером может служить отказ от применения бензодиазепинов при лечении панических расстройств у больных, у которых в анамнезе есть указания на злоупо­требление алкоголем или седативно-снотвор-ными средствами. Это связано с повышенным риском злоупотребления или формирования зависимости к этим препаратам у таких больных. Соматическое состояние заслуживает не меньшего внимания, чем психическое. Наличие интеркуррентных заболеваний повышает веро­ятность осложнений, вызванных препаратами, которые в других случаях являются вполне под­ходящими. Определенные трициклические антидепрессанты или слабопотенцированные нейролептики, которые могут отрицательно влиять на функции миокарда, противопоказаны больным с сердечными заболеваниями. Другим примером является отказ от назначения карба-мазепина больным маниакально-депрессивным психозом, у которых отмечается продолжи­тельное снижение лейкоцитов в крови; р-бло-каторы обычно противопоказаны астматиче­ским больным.

К подобным проблемам относятся вопросы, связанные с особенностями обмена и выведе­ния лекарственных препаратов у конкретного больного. Так, например, литий выводится из организма только почками, и если у больного отмечается существенное снижение почечной функции, то даже при обычных дозировках кон­центрация этою препарата в крови может повы­ситься до токсического уровня. В этом случае можно изменить дозировку препарата с учетом сниженной функции выведения, но подбор дру­гого нормотимического средства может быть более предпочтительным. Такие препараты, как вальпроевая кислота или карбамазепин, обмен которых осуществляется в основном печенью, более удобны для назначения в данном случае.

Последним может быть вопрос издержек лечения, что подразумевает не только финан-

 

совые соображения, а и возможные побочные эффекты и причиняемое неудобство (см. разд. "Издержки лечения" гл. 2).

ПРИНЦИП ПЯТЫЙ

В каждом последующем болезненном со­стоянии первичный выбор препаратов для данного пациента определяется имею­щимися анамнестическими сведениями (в том числе и семейным анамнезом) о пере­носимости определенных лекарственных средств этим больным.

С появлением новых лекарственных средств с более совершенным, тонким механизмом дей­ствия сведения о реакции больного на прово­димое терапевтическое вмешательство стано­вятся все более важным источником информа­ции. Выбор препарата, как правило, усложняется при наличии сведений о недостаточной или неадекватной реакции на определенный класс лекарственных веществ. Тем не менее любая реакция, независимо от того, насколько она была желательна, позволяет оценить суть пато­физиологических явлений, лежащих в основе данного состояния. Таким образом, тщательное наблюдение за результатами лечения обеспечи­вает возможность оптимизации лекарственных назначений. В случае, когда исходная реакция на проводимое лечение или результаты пре­дыдущего лечения были неудовлетворительны­ми, необходимо иметь в виду следующие во­просы:

* Адекватность диагностики.

• Соответствие лечения существующим показа­ниям (например, достаточность дозировки, уровень концентрации в крови или длитель­ность терапии).

• Возможность несоблюдения больным тера­певтического режима.

 Сопутствующие заболевания, связанные с злоупотреблением алкоголем и наркотичес­кими веществами, соматические болезни, до­полнительный прием выдаваемых но рецеп­ту или безрецептурных лекарств.

. Недостаточная или неправильная социальная поддержка.

* Сопутствующий диагноз в рамках оси II DSM-IV (см. Приложение).

ПРИНЦИП ШЕСТОЙ

Очень важно, чтобы терапия была направле­на на определенные, ключевые для данно­го психопатологического состояния симп­томы и сопровождалась оценкой их дина­мики на протяжении всего курса лечения.

Например, у больных с биполярным рас­стройством целью интенсивной терапии может быть уменьшение амплитуды колебаний на­строения. А в процессе поддерживающей тера­пии наиболее тонкими прогностическими по­казателями приближающегося обострения яв­ляются чрезмерно приподнятое настроение, уменьшение потребности в сне или ускорение темпа речи. Повышенное внимание к возмож­ному появлению этих симптомов позволит как можно раньше начать лечение, предотвращая тем самым максимальное возобновление симп­томатики.

Также необходимо иметь представление о различной последовательности исчезновения симптомов в процессе проводимой терапии. В депрессивной фазе для существенного улучше­ния настроения больного требуется несколько недель лечения, тогда как вегетативные симп­томы, такие как расстройство сна и аппетита, поддаются лечению значительно быстрее. Кли­ницист, осведомленный об этих динамических взаимоотношениях симптоматики в процессе лечения, может иметь больше оснований для принятия решения о продолжении выбранной терапии. Также, знакомя больного с существую­щими представлениями о последовательности изменения имеющихся симптомов в процессе лечения, врач тем самым способствует выра­ботке у него положительной установки на ле­чение. Соответственно в процессе поддержива­ющей и профилактической терапии врач дол­жен постоянно оценивать, насколько это лечение позволяет предотвращать возобновле­ние острой симптоматики.

ПРИНЦИП СЕДЬМОЙ

В процессе всего курса лечения необходи­мо наблюдать за возможным проявлением побочного действия лекарств. Подобный мониторинг часто предполагает лабора-

 

торные исследования, что обеспечивает контроль как безопасности, так и опти­мальной эффективности применяемых назначений [5].

В первую очередь необходимо убедиться, что появившиеся осложнения в самом деле свя­заны с определенными назначениями. Из опы­та клинических испытаний известно, что у па­циентов, принимающих плацебо, также наблю­даются различные осложнения. Поэтому не следует преждевременно считать, что подобные явления обязательно связаны с действием ле­карств.

В связи с разработкой новых, высокоспе­цифичных препаратов умение распознавать и учитывать нежелательные психические и сома­тические реакции приобретает решающее зна­чение. К примеру, в случае, когда у больного развивается заторможенность, некоторые пси­хические проявления могут остаться незаме­ченными или могут быть отнесены к основно­му психопатологическому состоянию. Но дело в том, что это может оказаться еще неизвестным действием новых лекарственных средств. Опи­сание ранее неизвестных побочных эффектов может служить толчком для последующих нео­жиданных открытий о сути патофизиологиче­ских процессов при том или ином заболевании.

Выявление конкретных побочных воздей­ствий на определенные органы является ос­новной задачей лабораторных исследований (см. раздел: "Место лабораторных исследова­ний" данной главы). Мониторинг обычно применяется по отношению к тем видам те­рапии, использование которых потенциально может создать определенные проблемы. Сюда мы относим регулярную оценку формулы кро­ви при приеме карбамазепина или клозапина и исследование почечной функции при продол­жительном поддерживающем и профилакти­ческом лечении литием.

Следующим аспектом применения лабора­торных исследований является; лекарственный мониторинг (therapeutic drag monitoring, TDM) психотропных препаратов с известным, тера­певтическим диапазоном и/или узким тера­певтическим индексом. Использование многих психотропных средств не требует тщательного

мониторинга, тогда как при назначении других необходимо контролировать наличие эффек­тивной концентрации их в крови и ее без­опасность. К последним относятся литий, неко­торые трициклические антидепрессанты, кар-бамазепин, дивальпроэкс и определенные анти-психотики (например, галоперидол, клозапин). Необходимо также учитывать большое чис­ло факторов в связи с тем, что одно и то же ле­карство при одинаковой дозировке может иметь различный уровень концентрации у раз­ных больных. Скорость его выведения также может различаться у разных больных при одинаковой дозировке. Это будет отражаться на клиническом состоянии, так как при этом у од­них больных будет наблюдаться терапевтически недостаточная концентрация препарата в кро­ви, у других она будет оптимальной, а у треть­их — достигнет токсического уровня. В этой связи вышеназванный мониторинг позволяет

 

своевременно оценить скорость выведения препарата и скорректировать его дозировку для повышения безопасности и эффективности те­рапии.

ЛИТЕРАТУРА

1.   Kendell RE. The role of diagnosis in psychiatry. Oxford: Blackwell Scientific, 1975.

2.   Lee S, Chow CC, Wang YK et al. Mania secondary to thyrotoxicosis. Br J Psychiatry 1991; 159:712-713.

3.  Goodwin WG, Preskorn SH. DSM-III and phar-macotherapy. In: Turner SM, Hersen M, eds. Adult psychopathology and diagnosis. New York: John Wiley, 1984:453-464.

4.   Preskorn S. The future of psychopharmacology: potentials and needs Psychiatr Ann 1990; 20: 625-633.

5.  Janicak PG, Winans E. The laboratory in clinical psychiatry. In: American Psychiatric Press Review of psychiatry. Vol.16 Washington DC: American Psychiatric Press, 1997 (in press).

Значение фундаментальной неврологии

Психофармакотерапия по прежнему основы­вается на эмпирическом подходе. Тем не менее достижения в бурно развивающейся фундамен­тальной неврологии в итоге позволят в будущем более полно представлять структуру и функцио­нирование головного мозга, а также планировать клиническое применение психотропных средств.

Одним из важных примеров являются ме­тоды получения изображения головного мозга (brain imaging) — позитронно-эмиссионная то­мография (ПЭТ), компьютерная томография методом эмиссии одиночных фотонов и маг­нитно-резонансная томография (МРТ). Эти ме­тоды позволяют определять участки головного мозга, которые ответственны за формирование различных психических явлений, таких как тре­вога, бессонница, печаль. Тем самым появляет­ся возможность достичь качественно более вы­сокого уровня диагностики.

Возможно, наиболее важным при обсуж­дении проблем, связанных с психотропными

 

средствами, является освоение лавины инфор­мации о биохимических процессах, лежащих в основе психических расстройств. На ультра­структурном уровне мы можем выделять и изу­чать биологически важные вещества, такие как нейротрансмиттеры, подтипы рецепторов, раз­личные компоненты постлигандных рецептор-ных структур, включая систему вторичных мес-сенджеров. Мы можем прицельно разрабаты­вать высокоспецифичные препараты с учетом описанных характеристик этих образований. Справедливо и обратное: изучая особенности взаимодействия новых фармакологических средств с этими клеточными компонентами, мы пополняем наши знания о функциональной роли последних в развитии тех или иных психиче­ских явлений. Следовательно, новые препараты могут служить в качестве средства исследования этих клеточных компонентов, выявляющего их отношение к конкретным психическим рас­стройствам.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Психотропные препараты воздействуют на определенные биохимические процессы, чаще всего связанные с энзимами, рецепторами или ионными канальцами. Мы говорим о "механиз­ме действия", когда влияние на эти процессы приводит к определенному физиологическому ответу (ожидаемому или нет). Считается аксио­мой, что клиническое действие психотроп-ных препаратов является результатом воз­действия на процессы в центральной не­рвной системе (ЦНС). Но часто бывает, что известное действие данного лекарства на биохимические процессы не имеет отно­шения к возникшему физиологическому ответу. Клинические проявления в таком случае могут быть результатом еще не из­вестных нам механизмов центрального эффекта. Частично это связано с недостаточ­ностью наших представлений о патофизиоло­гии определенных психических расстройств. Не зная биологических процессов, лежащих в основе болезни, нам трудно сформулировать, каким образом лекарственный препарат норма­лизует болезненное состояние. Обычно пред­полагаемый "механизм действия" на психичес­кую сферу — это простая проекция известного механизма влияния препарата на биохимичес­кие процессы в ЦНС. Однако нам не помешает некоторая доля разумного скептицизма в ис­тинности нашего знания о том, какой именно биологический процесс соответствует тому или иному психическому явлению (например, изме­нение интенсивности депрессивных пережива­ний больного).

Бурное развитие фундаментальной невро­логии даст нам возможность в ближайшем бу­дущем с помощью фармакологических средств изучить роль различных нейротрансмиттерных систем в развитии определенных заболеваний. Число изученных биохимических процессов, на которые действуют психотропные средства, постоянно растет. К ним относятся:

• Энзимы, ответственные за синтез и разложение различных веществ, включая нейротранс-миттеры, нейропептиды, нейрогормоны и т.п.

• Цитоплазматический процесс, включающий накопление нейротрансмиттеров в везикулах.

 

• Механизмы высвобождения.

• Активный обратный захват.

• Подтипы пре- и постсинаптических рецеп-торов.

• Составные части рецепторов.

• Системы вторичных мессенджеров.

Разработка новых лекарственных средств все в большей степени будет прицельно направ­лена на эти процессы по мере накопления зна­ний о них.

 

 

ПРОЦЕСС РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ

 

Первые представители класса современных психотропных средств (например, литий, ней-ролептики, трициклические препараты, инги­биторы моноаминоксидазы) были открыты по счастливой случайности. Эти средства не раз­рабатывались с целью получения избиратель­ного действия и не обладают им. Они имеют широкий спектр действия на биохимические процессы в ЦНС и влияют на несколько нейро­трансмиттерных систем одновременно.

Данная ситуация влечет за собой многочис­ленные последствия:

• В силу разносторонности своего действия по­добные препараты могут применяться при различных состояниях.

• Целый ряд биохимических воздействий этих лекарственных веществ может быть ответ­ствен за клинический эффект, что ограни­чивает возможность пополнить наши знания о патофизиологии определенных состояний.

• Обычно подобные препараты "широкого спектра действия" переносятся больными хуже, чем средства с менее многочисленны­ми биохимическими свойствами.

Дальнейшая разработка более специфичес­ких способов лечения связана с поиском лекар­ственных веществ с более целенаправленным действием.

Представители первого поколения совре­менных психотропных средств во многом были несовершенны, но они продемонстрировали чрезвычайную эффективность и позволили по-

 

нять некоторые патофизиологические процес­сы, лежащие в основе психических явлений. Изучение влияния этих препаратов на опреде­ленные биохимические процессы имело огром­ное эвристическое значение, так как способ­ствовало формированию многочисленных ги­потез, на основании которых в последующем строились новые направления в фармакологии. Ряд теорий, связанных с обоснованием клиничес­кой эффективности этих препаратов, включает:

• Дофаминовую теорию, объясняющую меха­низм действия нейролептиков.

• Катехоламиновую и индоламиновую теории, основанные на действии различных антиде­прессантов.

• Теорию адренергического-холинергического баланса и бидименсиональную гипотезу, которые возникли с учетом как биохимиче­ских действий антидепрессантов, так и взаи­мовлияния различных нейротрансмиттерных систем.

С другой стороны, были разработаны тео­рии, связанные с нежелательным или токсичес­ким действием этих препаратов:

• Теория вторичной ортостатической гипо-тензии, связанной с блокадой а-адренерги-ческих рецепторов.

• Теория кардитоксичности как следствия ста­билизации цитоплазматических мембран.

• Объяснение центрального антихолинерги-ческого синдрома в связи с мощными муска-рино-холинергическими эффектами многих психотропных средств.

В настоящее время исследователи лучше могут представлять связь между химической структурой и свойствами первых психотроп­ных препаратов, что помогает им в поисках новых лекарственных средств. Это соотноше­ние уточняется в лабораторных условиях, что позволяет определять, имеет ли вновь синтези­рованное вещество желательный биохимичес­кий эффект на необходимые процессы, такие как ингибирование энзимов или блокада рецеп­торов. Одновременно можно определять побоч­ные эффекты этих препаратов и устранять не­желательные свойства с помощью изменения

 

химической структуры вещества. После получе­ния достаточной информации о том, что вновь разработанное средство соответствует предло­женным критериям включения/исключения, наступает стадия клинических испытаний, на которой определяется наличие у данного пре­парата ожидаемого терапевтического эффекта. Анализ механизма(ов) действия данного препа­рата, обеспечиваемый результатами клиниче­ских испытаний, позволяет планировать разра­ботку последующих поколений фармакологи­ческих средств.

Селективные ингибиторы реаптейка серотонина (такие как флуоксетин, сертра-лин, пароксетин) и бупропион являются примером производимых в США препара­тов, при разработке которых учитывались многочисленные побочные эффекты пред­шествующих фармакологических средств. Эти препараты, появившиеся в конце 80-х годов, имели очень важное научно-исследовательское и клиническое значение. С исследовательской точки зрения они значительно расширили наши представления о патофизиологии психичес­ких расстройств, позволив проверить предпо­ложения о биохимических различиях в струк­туре однородных состояний. Предшествующее поколение психотропных средств не позволяло этого сделать, частично из-за отсутствия на­правленного действия. К примеру, эффектив­ность применения трициклических антидепрес­сантов при таких различных расстройствах, как депрессии, состояния паники, энурез, объясня­ется возможным существованием у них несколь­ких механизмов действия. Аналогично все три-циклические препараты при соответствующем уровне концентрации в крови влияют на меха­низм обратного захвата как серотонина, так и норадреналина. Попытки разграничить две ги­потетически различные формы депрессивного состояния — "адренергическую" и "серотони-нергическую" — с помощью этих препаратов были безуспешны в связи с их неспецифиче­ским механизмом действия. Современные пре­параты классифицируются по такому важному свойству, как сродство к той или иной системе, что может служить инструментом в изучении соответствующих проблем нейробиологии.

Эти препараты также имеют следующие клинические преимущества:

• В целом более безопасны и легче переносятся больными.

• Имеют более направленное фармакологиче­ское действие.

• Позволяют оценить функциональную целост­ность отдельных нейротрансмиттерных систем.

Таким образом, первый этап современной психофармакотерапии (период удачных, инту­итивных открытий) предопределил направле­ние ее развития на втором этапе, когда разра­ботка новых лекарственных средств основыва­ется на знаниях о биохимических процессах. Это соответственно ведет нас к следующему

 

этапу, когда прицельно будут синтезироваться соединения с заданным, узконаправленным действием на вновь открываемые отдельные мельчайшие компоненты структуры нейрона. Появление подобных препаратов позволит раз­работать экспериментально проверенную схему терапевтических мероприятий. Это предпола­гает обоснование лекарственных средств пер­вого выбора и при неудовлетворительных ре­зультатах или возникновении индивидуальной непереносимости рекомендации наиболее эф­фективных альтернативных вариантов терапии. Мы надеемся, что наши читатели согласятся с подобными представлениями о развитии пси­хофармакологии и смогут воспользоваться ее достижениями на каждом из упомянутых этапов.

Диагностическая оценка

Процесс диагностики является основой для понимания жалоб, предъявляемых больным, и разработки терапевтических мероприятий. Поэтому в нашей книге каждому терапевти­ческому разделу предшествует обсуждение основных психопатологических диагности­ческих категорий (см. Приложение А). В дальнейшем мы будем включать в эти раз­делы также обсуждение тех факторов, ко­торые часто влияют на оценку эффектив­ности лечения. К ним относятся:

• Этап болезни, на котором проводится лечение.

• Сложные диагностические вопросы, такие как сопутствующие психические или соматиче­ские заболевания, часто ставящие врача в за­труднительное положение.

• Социально-психологическое воздействие в той степени, в какой оно может влиять на проявление симптоматики и результатив­ность проводимого лечения.

Наша модель предполагает, что современ­ные представления об этиологии и патофизи­ологии психических болезней находятся в за­чаточном состоянии. Поэтому уточнение ди­агностических суждений о состоянии любо-

 

го больного должно постоянно проводить­ся на всех этапах терапевтического процесса.

Подобная многократная повторная оценка предполагает дополнительную информацию в рамках катамнестического наблюдения, вклю­чая сведения о реакции на проводимую тера­пию (полная, частичная, недостаточная). Новые диагностические суждения могут также возни­кать по мере накопления данных в области пси-хофармакологиии.

Процесс диагностики включает следующие этапы:

• Сбор субъективной информации, получаемой от больного, включая личный и семейный анамнез.

• Объективные показатели, включая психи­ческий статус больного.

• Первичная клиническая диагностика, закан­чивающаяся формулировкой предваритель­ного диагноза.

• Планирование лечения, включая дальнейшее уточнение диагноза, выбор первоначальной терапевтической стратегии и разъяснение особенностей состояния и тактики лечения больному и его родственникам.

СУБЪЕКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ ДИАГНОСТИКИ

Данный аспект психиатрической оценки пред­полагает различные источники информации, включая сведения, полученные со слов самого больного, его родственников и знакомых, ха­рактеристики и любую предшествующую ин­формацию, в том числе и выписки из предше­ствующих историй болезни. Существенными являются паспортные данные (возраст, пол, национальность, семейное положение), взаи­моотношения в семье, материальные условия, профессия, трудовая занятость в настоящее вре­мя, источники доходов. Характер описания боль­ным своего состояния в целом, или так называ­емые основные жалобы, позволяет оценить по­следовательность развития болезни и ответить на вопрос, почему именно сейчас больной об­ратился за помощью. Вслед за этим требуется подробный разбор сведений о предшествую­щих психических расстройствах и их лечении как у самого больного, так и у его родственни­ков. Аналогично требуется оценка настоящих или перенесенных ранее соматических заболе­ваний у больного или в его семье, а также вы­яснение возможного злоупотребления лекар­ственными препаратами, алкоголем или нарко­тическими веществами.

ОБЪЕКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ ДИАГНОСТИКИ

Объективные данные включают в себя тщатель­ное соматоневрологическое обследование, до­полненное лабораторными данными, такими как общий анализ крови, анализ мочи, рентге­нография грудной клетки, электрокардиограмма, исследование крови на содержание фармако­логических веществ (см. разд. "Значение лабо­раторных исследований" данной гл.). Все эти исследования проводятся в обязательном по­рядке при поступлении в стационар, а в амбу­латорных условиях врач может избирательно назначать те из них, которые он считает необ­ходимыми в данный момент.

Оценка психического статуса является наиболее важной частью данного этапа диа­гностики и позволяет оценить особенности

 

чувств, поведения и мышления больного в процессе осмотра ("поперечный срез", в отличии от лонгитудинальной оценки динамики состояния). Клиническое наблюдение начи­нается с оценки внешнего вида и поведения, включая аффект (т.е. описание эмоциональ­ных реакций по степени их выраженности, качества, соответствия происходящему, про­должительности) и настроение (т.е. ведуще­го эмоционального фона). Необходимо учи­тывать, что фон настроения и внешние аффек­тивные проявления иногда могут не совпадать и это расхождение между ними создает допол­нительные диагностические трудности.

Процесс мышления, включая особенности памяти и ориентировки, отражает индивидуаль­ную способность или неспособность воспри­нимать идеи, а также логично и понятно их из­лагать. Содержание мышления предполагает оценку существа представлений и умозаключе­ний и их нарушений — навязчивых мыслей, фобий, иллюзий, бредовых идей и галлюцина­ций. Оценка памяти и ориентировки является принципиально важной для дифференцирова­ния психических и соматоневрологических за­болеваний. Достаточно легко можно оценить такие функции памяти, как запоминание теку­щих событий и хранение информации, а также ориентировку во времени, месте, собственной личности, пространстве и ситуации. Если при этом допустить, что существующий у больного уровень тревоги не влияет на характер ответов, то обнаруживаемые изменения памяти и ори­ентировки будут указывать на обратимые или необратимые нарушения определенных мозго­вых функций.

Интеллектуальный уровень данного боль­ного оценивается в контексте социальных ус­ловий и полученного им образования. Лучшим способом изучения интеллектуальных особен­ностей больного и его способности делать практически значимые суждения является мо­делирование проблемной ситуации, связанной со знакомыми для него жизненными обстоя­тельствами.

Понятие самооценки (insight) может иметь много смысловых уровней. Можно оценивать просто формальные объяснения пациента о

том, как и почему он оказался в данной ситуа­ции. Или же речь может идти о более сложных представлениях личности о причинно-след­ственных взаимоотношениях, которые привели к возникновению данной ситуации. Способность к абстрактному мышлению — это способность к обобщению, которая может быть оценена ис­ходя из того, как человек может находить по­добия, толковать поговорки и понимать юмор. В итоге можно сказать, что в оценке пси­хического статуса выделяется несколько аспек­тов познавательной деятельности. При этом предполагается, что каждый из этих аспектов и его составляющие оцениваются с помощью адекватных методик, не искажающих проявле­ние других психических функций. Подобный подход требуется и при описании личностных особенностей пациента как по субъективной информации, так и по результатам объективно­го наблюдения эмоций, процессов мышления и поведения.

ПЕРВИЧНАЯ ДИАГНОСТИКА

Следующим шагом после получения необходи­мой объективной и субъективной диагности­ческой информации будет установление пред­варительного диагноза, включая по возможно­сти соображения по каждой из пяти основных осей диагностики (DSM-IV) и дополнительные предложения по дифференциальной диагнос­тике (см. Приложение).

Цели данной диагностической оценки следующие:

• Кратко сформулировать особенности состоя­ния больного.

• Соотнести состояние больного с современ­ными научными представлениями, что по­зволяет обосновать соответствующее лече­ние.

• Указать, к какой категории психопатологиче­ских состояний относится данный случай, что дает возможность для проведения научных исследований.

• Представить размер оплаты предполагаемых услуг.

Основой первичной оценки является опи­сание феномена (например, тревога без упоми-

 

нания этиологических моментов). Эта оценка затем развертывается в форме первичного диаг­ностического предположения (фобическое расстройство) и в виде возможных дифферен­циально-диагностических соображений, требу­ющих дальнейшей разработки (например, ис­ключения гипертиреоидизма, ажитированной депрессии). Таким образом, в практической ме­дицине процесс диагностики напоминает про­цесс формулирования гипотезы в науке. Значи­мость диагноза (или гипотезы) тем выше, чем больше сведений из данной истории болезни он учитывает и объясняет (появление симпто­мов, их дальнейшая динамика, реакция на про­водимое лечение). Если лечение, разработанное на основе данного диагноза, не приводит к при­емлемым результатам, то такой диагноз должен быть пересмотрен, т.е. точно так же, как в науч­но-исследовательской работе пересматривается гипотеза.

ПЛАНИРОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ

Последним этапом и соответственно верши­ной диагностики является разработка плана первичной терапии, включая определение воз­можной роли психофармакотерапии. Сначала требуется решить вопрос о необходимости до­полнительных диагностических сведений. Обычно это предполагает подтверждение уже полученных данных сведениями со слов род­ственников; назначение дополнительного пси­хологического тестирования и различных до­полнительных исследований соматической и неврологической сферы. Все это позволяет уточнять сложившиеся диагностические сооб­ражения. Часто возникает ситуация, когда тре­буется планировать лечение с учетом несколь­ких заболеваний. В некоторых случаях лечени­ем может являться сама госпитализация, когда больного требуется просто изъять из психо-травмирующей ситуации, а щадящая и поддер­живающая обстановка в стационаре позволит восстановить его психологическое равновесие. Наиболее часто применяемыми видами терапии являются:

• Психотерапия (например, индивидуальная, семейная).

 

• Социотерапия (например, восстановитель­ная, трудовая и др.).

• Фармакотерапия (например, анксиолитики, антидепрессанты, антипсихотики).

• Немедикаментозная биологическая терапия (например, электросудорожная терапия).

Хотя в данной книге в первую очередь рас­сматриваются проблемы психофармакотера­пии, мы также будем обсуждать и другие виды лечения, поскольку их применение часто явля­ется залогом успеха проводимых терапевтичес­ких мероприятий.

Диагностические подходы

В настоящее время выбор лечения определяется только существующими клиническими диагно­стическими категориями. Конечно, в идеале необходимо стремится к тому, чтобы эти симп­томы рассматривались как психические прояв­ления нарушений конкретных функций мозга, а выработка плана лечения исходила бы из пред­ставлений об этих измененных процессах.

В этой книге мы пытаемся разработать схе­му определения первичного лечения и, при его неудовлетворительных результатах, выбора последующих вариантов терапии. Изначально в своих лечебных рекомендациях мы исходим из существующей нозологической диагностики. Мы также будем приводить клинические случаи, которые не могут трактоваться в рамках одной диагностической категории или у которых син-дромологически обоснованное лечение оказа­лось неудачным. Там, где это возможно, мы бу­дем предлагать лечение, основанное на сведе­ниях о патофизиологических механизмах психических расстройств. Эти действенные модели будут основываться на специфике симп­томатики и ее реакции на предшествующие те­рапевтические вмешательства.

Приведенный ниже гипотетический при­мер демонстрирует возможную ситуацию, когда синдромологический подход себя не оправ­дывает.

 

___________

Вот тут, исчерпав существующие варианты терапии, основанные на эмпирическом опыте, следует использовать другой способ логических построений. Хотя клинический опыт долгое время оставался единственным источником информации, мы сейчас приближаемся к тому, что последовательный выбор лекарственной те­рапии будет опираться на патофизиологиче­ские представления. Существуют свидетельства того, что у различных видов млекопитающих контроль за сферой побуждений частично осу­ществляется через серотониновую систему. Конкретнее можно сказать, что серотонин влия­ет на функцию миндалевидной и септально-гиппокампной формаций, вероятно, через сис­тему 5-НТ_1А рецепторов, локализующихся в этой области. Также имеются сведения о низ­ком уровне 5-гидроксииндолацетатной кисло­ты (5-HIAA) в спиномозговой жидкости у лю­дей с повышенной импульсивностью. Говоря об устойчивых к лечению больных с явлениями импульсивности и вспыльчивости, мы можем отметить патофизиологическую роль сниже­ния уровня серотонина. В описанной ситуации эта гипотеза может быть проверена и одновре­менно может служить отправной точкой для па­тофизиологического обоснования специфичес­кого лечения. Таким образом, следующим ша­гом может быть использование 5-НТ_1А агониста (например, буспирона), хотя в настоящее вре­мя еще недостаточно накоплено клинических данных о том, что подобные лекарства обладают антиагрессивным действием.

Обучение больного

Успех планируемого лечения в огромной степени зависит от обучения как больно­го, так и членов его семьи. Опытный врач как хороший учитель должен:

• Общаться с больным на уровне, доступном его пониманию.

 

• Пояснять свои действия и выводы с точки зрения существующих теоретических пред­ставлений (независимо от истинности этой теории в дальнейшем!).

• Максимально способствовать тому, чтобы больной был активным участником лечеб­ного процесса.

Значение лабораторных исследований

Интерес к выяснению нейробиологического субстрата психической патологии возрастает параллельно с повышением эффективности биологической терапии, что в свою очередь ведет к возрастанию роли лабораторных иссле­дований в оценке состояния больного. Конеч­но, инструментальные методы никогда не заме­нят собой клиническую диагностику (будь то в психиатрии или в любой другой области меди­цины), но они могут играть существенную роль в случае:

• выявления и количественной оценки биоло­гических факторов, ассоциируемых с раз­личными психическими расстройствами;

• выбора возможных вариантов терапии;

• наблюдения за клинической реакцией на ле­чение.

В данной главе приводится обзор существу­ющих стандартных методов диагностики состо­яния психически больного, перечисляются наи­более часто применяемые методы исследова­ния в клинических и научных учреждениях и обсуждается роль лабораторных исследова­ний в оценке качества лечения (например, ле­карственный мониторинг) [1-3].

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Общими принципами исследования являются:

• Подробное соматическое исследование, кото­рое может выявить ранее не замеченные про­блемы с физическим здоровьем; новые, не связанные с предыдущими соматические про-

 

блемы; диагностические ошибки или ослож­нения лечения различными психотропными препаратами.

• Исключение лишних тестовых "батарей" с ограниченными клиническими возможностя­ми. Вместо этого целесообразно использо­вать определенные лабораторные методики в сопоставлении с историей болезни и оцен­кой соматического состояния.

• Ориентированность на ключевые признаки и симптомы, которые могут указывать на не­обходимость определенных дополнительных исследований (например, имеющиеся указа­ния на рекуррентное или хроническое тече­ние соматического заболевания, соматические симптомы, имеющие прогностическое значе­ние, наличие в психическом статусе больно­го признаков органического психического заболевания, указания на заболевание нарко­логического профиля и др.).

• Обязательность проведения исследований при определенных видах лечения, которые требуют лабораторного контроля (например, применение препаратов лития, электросудо­рожная терапия и др.).

ИССЛЕДОВАНИЯ, КОТОРЫЕ ПРОВОДЯТСЯ ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ В СТАЦИОНАР

Контрольный набор исследований для оценки общего соматического состояния больно­го приведен в табл. 1.3. В табл. 1.4 перечислены дополнительные лабораторные и диагности-

Таблица 1.3.

Общий анализ крови

Исследование химического состава крови

Исследование тиреоидной функции

Определение концентрации витамина В12 и уровня

фолиевой кислоты в эритроцитах и сыворотке крови

Контрольные анализы на сифилис

Общий анализ мочи

Электрокардиограмма

Адаптировано по: Israni TH, Janicak RG. Laboratory assessment in psychiatry. In: Flaherty J, Davis JM, Janicak PG, eds. Psy­chiatry: diagnosis and therapy. 2"" ed. Norwalk, CT: Appleton and Lange, 1993; 30-39.

Таблица 1.4.

Рентгенография костей черепа, компьютерная томогра­фия, МРТ

Электроэнцефалография, исследование вызванных по­тенциалов мозга

Токсикологический контроль, анализ на присутствие тяже­лых металлов, определение концентрации лекарств в крови, контроль на наличие алкоголя в крови и вы­дыхаемом воздухе

СОЭ

Люмбальная пункция с исследованием спиномозговой жидкости

Определение церулоплазмина в сыворотке крови

Контрольные анализы на СПИД

Определение антинуклеарных антител

Monospot тест

Гемокультура

Тест на беременность

Кожная проба на туберкулез/бруцеллез

Анализ мочи на осмотическую концентрацию и на пор-фирию

Анализ кала на скрытую кровь

Адаптировано no: Israni TH, Janicak RG. Laboratory assessment in psychiatry. In: Flaherty J, Davis JM, Janicak PG, eds. Psy­chiatry: diagnosis and therapy. 2^м ed. Norwalk, CT: Appleton and Lange, 1993; 30-39.

ческие исследования, которые могут потребо­ваться при обнаружении в анамнезе, сомати­ческом статусе или в результатах первичных лабораторных исследований определенных указаний на возможное соматическое расстрой-

 

ство. В табл. 1.5 приведены данные лабораторных исследований, которые чаще всего применяются при определенных клинических условиях.

Таблица 1.5.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

Развернутый общий анализ крови (включая содержание гемоглобина, СОЭ, общее количество лейкоцитов с лейкоцитарной формулой)

Определение концентрации витамина В12 и уровня фо­лиевой кислоты в сыворотке крови

Полный биохимический анализ крови (включая содержа­ние электролитов — натрий, калий, углекислота; са­хара крови; азота мочевины и креатинина)

Функциональные пробы печени

Исследование тиреотропной функции

Серологическая проба на сифилис

Общий анализ мочи

Люмбальная пункция

Рентгенография грудной клетки

Электрокардиограмма

Рентгенография костей черепа, при необходимости элект­роэнцефалография

Компьютерная томография по показаниям

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПРИ ПОДОЗРЕНИИ НА НАРКОЗАВИСИМОСТЬ

Определение концентрации алкоголя в выдыхаемом воз­духе

Определение концентрации алкоголя в крови

Содержание лекарственных средств в моче

Газовая хромотография — масспектроскопия (GC-MS)

ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТАМИ ЛИТИЯ

Развернутая формула крови

Определение электролитов сыворотки крови

Содержание азота мочевины и креатинина в крови

Исследование тиреоидной функции

Общий анализ мочи

Электрокардиограмма

Тест на беременность

ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ЭЛЕКТРОСУДОРОЖНОЙ ТЕРАПИИ

Развернутая формула крови (включая определение ге­моглобина)

Исследование химического состава крови

Рентгенография грудной клетки, рентгенография позво­ночника (при наличии показаний)

Общий анализ мочи

Адаптировано по: Israni TH, Janicak RG. Laboratory assessment in psychiatry. In: Flaherty J, Davis JM, Janicak PG, eds. Psy­chiatry: diagnosis and therapy. 2"" ed. Norwalk, CT: Appleton and Lange, 1993; 30-39.

 

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В области диагностики психических заболева­ний не существует убедительных данных о спе­цифических для конкретной болезни отклоне­ниях в лабораторных показателях, так же, как и корреляций между этими данными и показа­ниями для того или иного способа лечения. Тем не менее можно связывать конкретные заболе­вания и определенные способы исследования, возможно, имеющие отношение к патогенети­ческим и этиологическим факторам. Биологи­ческие маркеры могут быть "синдромо-специ-фичными" и иметь вспомогательную роль в процессе диагностики определенных психичес­ких заболеваний, а также могут использоваться для оценки терапевтической динамики болез­ненного состояния. С другой стороны, некото­рые показатели могут быть маркерами индиви­дуальной уязвимости.

Нейроэндокринные тесты

Изменения в основных процессах гормональ­ной регуляции, которая чаще всего связывает­ся с лимбико-гипоталамо-гипофизарной осью, могут служить косвенными показателями при основных психических заболеваниях. Это отно­сится как к показателям базальной концентра­ции гормонов, так и к их реакции на фармако­логическое воздействие. Не менее важно отме­тить, что эндокринные заболевания могут сопровождаться психическими расстройствами (например, симптомы мании при гипертиреои-дизме, тяжелая депрессия при гиперкортицизме, психотические симптомы, связанные с синдро­мом Кушинга). Ниже мы приводим описания тестов, которые наиболее широко применяются в практике.

Тест дексаметазоновой супресcии

В процессе теста дексаметазоновой супресcии (ТДС) назначают перорально 1,0 мг дексамета-зона в 11 ч вечера. При стационарном обсле­довании анализ крови берется на следующий день обычно в 8:00, в 16:00 и в 23:00, а в амбу­латорных условиях ограничиваются обычно одним анализом в 16:00. Затем в набранных

 

порциях определяется уровень концентрации кортизола. В норме единичная доза дексамета-зона в 1 мг, принятая в 11 ч вечера, вызывает в течение последующих 24 ч снижение уровня выделения кортизола до концентрации не вы­ше 5 мкг/дл. При определении более высокого уровня, чем этот, можно говорить об отсут­ствии подавления или позитивном результате теста. Тем не менее, исходя из различных ва­риантов трактовок данного метода, любая кон­центрация в диапазоне от 4 до 7 мкг/дл должна интерпретироваться с осторожностью. Резуль­таты ТДС, выходящие за пределы нормы, совпа­дают с высокой вероятностью формирования депрессивного состояния или, как минимум, депрессивного компонента другого заболева­ния. Тем не менее из-за недостаточной специ­фичности он не может применяться как диаг­ностический тест (положительная реакция на тест обнаруживается только у 45-50% депрес­сивных больных). Он не может также исполь­зоваться как один из инструментов скрининга, так как примерно у 7% людей в общей популя­ции и 19% больных с острыми шизофрениче­скими состояниями отсутствует реакция подав­ления кортизола [4, 5]. Некоторые данные сви­детельствуют, что отсутствие нормальной реакции на тест после проведенной биологи­ческой терапии депрессии указывают на высо­кую вероятность последующего обострения [6,7]. Эта закономерность, при условии ее дальней­шего подтверждения, может найти широкое применение в клинической психиатрии. В табл. 1.6 перечисляются причины и состояния, при которых происходит извращение позитив­ной и негативной реакции на ТДС.

Тест стимуляции секреции тиротропин-рилизинг гормона

Натощак приблизительно в 8:30 утра произво­дится внутривенный забор крови. Спустя пол­часа определяются различные показатели тире-оидной функции, включая концентрацию тире-отропного гормона (ТТГ). В 9:00 больному в/в вводят синтетический тиретропин-рилизинг гормон (обычно это доза в 500 мкг, вводимая в течение 0,5 мин). После введения могут возник­нуть преходящие побочные эффекты: отдель-

 

 

Адаптировано по: Kirsh DG. Medical assessment and lab testing in psychiatry. In: Kaplan HI, Sadock BJ, eds. Comprehensive text book of psychiatry, 5"¹ ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1989; 525-533.

ные симптомы со стороны желудочно-кишеч­ной сферы и мочеполовой сферы, прилив жара, сухость или металлический привкус во рту, чувство стеснения в груди. Спустя 15, 30, 60 и 90 мин проводится забор крови для определе­ния концентрации тиреотропного гормона.

В результате этого в норме происходит уве­личение концентрации тиреотропного гормо­на в плазме крови на 0,000005-0,000015 мкг/мл выше исходного уровня.

Превышение исходного уровня меньше чем на 0,000005 мкг/мл обычно считается ослаб­ленным (некоторые рекомендуют считать ослабленным превышение до 0,000007мкг/мл) и может соответствовать выраженному де­прессивному состоянию. Отклонения от значе­ний нормы при данном тесте обнаруживается приблизительно у 25% больных с депрессивны­ми состояниями. Ослабленная реакция ТТГ (особенно сочетающаяся с извращенной реак­цией на ТДС) может дополнительно подтвер-

 

дить диагноз депрессивного состояния при проведении дифференциальной диагностики и тем самым подтвердить целесообразность про­должения терапии антидепрессантами. Увели­чение исходного уровня ТТГ или так называ­емая "усиленная" ТТГ реакция (более чем на 0,000030 мкг/мл) в сочетании с другими пока­зателями тиреоидной функции позволяет от-дифференцировать больных с гипотиреоидиз-мом, у которых депрессивная симптоматика может маскировать другие проявления основ­ного заболевания. Этим больным может быть с успехом назначена гормональная (тиреоидная) заместительная терапия.

Другие нейроэндокринные тесты

К НИМ ОТНОСЯТСЯ:

• Ослабление реакции гормона роста на раз­личные раздражители, такие как инсулиновая гипогликемия, L-допа, 5-гидрокситраптамин, апоморфин, d-амфетамин, клонидин, рилизинг-фактор гормона роста и тиреоидин. Поло­жительная реакция гормона роста на введение клонидина постоянно отмечается различны­ми исследователями. С помощью этого теста измеряется чувствительность а₂-адренерги-ческих рецепторов, которая может служить одним из маркеров депрессивного состояния.

• Ослабление реакции пролактина на такие вещества, как фенфлурамин метадон и L-трип-тофан, связано с возможным недостатком се-ротонина при депрессии.

• Измерение концентрации мелатонина в плаз­ме крови и концентрации в моче его основ­ного метаболита — 6-гидроксимелатонина — используется при исследовании показателей функционирования норадренергической си­стемы в связи с проведением антидепрессив­ной терапии.

Биохимические маркеры

К настоящему времени накоплено немало на­учных данных о различных изменениях в дея­тельности нейротрансмиттеров и/или их мета­болитов, но по-прежнему не существует связан­ной с этим надежной лабораторной методики, которая могла бы использоваться в процессе

диагностики или терапии (см. разд. "Механизм действия" гл. 7). К наиболее существенным на­ходкам можно отнести:

• Связь импульсивной агрессивности или суи­цидального поведения (или того и другого вместе) со снижением уровня концентрации метаболита серотонина — 5-HIAA в спинно­мозговой жидкости.

• Преимущественно у больных с биполярным расстройством (в депрессивной фазе) обнару­живается, низкий уровень содержания в суточном анализе мочи метаболита норадре-налина—З-метокси-4-гидроксифенилгликоля.

Маркеры в периферических тканях вклю­чают биомолекулярные комплексы (рецепторы) с высоким молекулярным весом и ферментные системы. Они могут исследоваться вне преде­лов ЦНС (например, в тромбоцитах, лимфоци­тах, кожных фибробластах и эритроцитах), при этом считается, что они отражают активность нейронов ЦНС. К наиболее интересным откры­тиям относятся:

• Увеличение количества а₂-адренергических рецепторов в тромбоцитах при состоянии депрессии.

• Уменьшение количества $-адренергических рецепторных соединений на поверхности лимфоцитарных клеток при аффективной патологии.

• Существенное уменьшение мест связывания ³Н-имипрамина в тромбоцитах больных с депрессивными и обсессивно-компульсив-ными состояниями.

• Увеличение количества 5-НТ^ рецепторов в тромбоцитах у суицидальных больных неза­висимо от диагноза [8].

Генетические маркеры

Явные хромосомные отклонения могут указы­вать на различные типы отставания в умствен­ном развитии, например, в таких случаях, как синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) или синдром ломкой Х-хромосомы. Методы мо­лекулярной генетики позволяют оценить спе­цифическую последовательность дезоксирибо-нуклеиновой кислоты (ДНК) или различия в

 

протяженности отдельных фрагментов в генах больных с отдельными психическими заболе­ваниями и здоровых лиц, составляющих конт­рольную группу. Также используется изучение специфических подтипов человеческих лимфо­цитарных антигенов. В генетических иссле­дованиях по проблеме сцепления генов пред­принимается попытка увязать хромосомные ло-кусы с определенными психическими забо­леваниями (например, 4-я хромосома и болезнь Гентингтона, 14-я, 19-я и 21-я хромосомы и бо­лезнь Альцгеймера). Далее можно отметить су­ществование противоречивых данных о роли Х-хромосомы или 11-й хромосомы при бипо­лярном расстройстве, Обнаруживаемые при аф­фективной патологии высокое соотношение между концентрацией лития в эритроцитах и плазме крови и высокая плотность мускарино-вых ацетилхолиновых рецепторов могут слу­жить потенциальными маркерами при выделе­нии гена, в особенности в случае уже известного локуса в той или иной хромосоме.

Методы получения изображения головного мозга (brain imaging)

Для клинической психиатрии методы отобра­жения структуры мозга предлагают незначи­тельное количество информации, в основном используемой в дифференциально-диагности­ческих целях [9]. Однако эти данные являются бесценными для экспериментальной науки, так как позволяют установить связь между нейро-анатомической локализацией и патофизиоло­гическими процессами.

Практический врач-психиатр при проведе­нии этих методов исследования желает полу­чить ответы на следующие вопросы:

• Можно ли прийти к диагностическому за­ключению только на основе функциональных изображений мозга, и можно ли с помощью периодически повторяемых исследований оценить динамику болезни вне лечения или на фоне проводимой терапии?

• Позволяют ли функциональные изображения мозга определять участки головного мозга,

 

ответственные за возникновение конкретных симптомов (например, галлюцинаций)?

• Возможно ли с помощью функциональных изображений мозга уточнять биохимические характеристики психических заболеваний?

• Можно ли на основе данных функциональ­ных изображений мозга строить тактику лечения (включая вид препарата и его дози­ровку), а также предсказать терапевтическую эффективность лечения?

В журнале "Nature", например, говориться, что с помощью позитрон-эмиссионной томогра­фии можно оценить повышение активности в от­делах головного мозга у больных шизофренией во время слуховых галлюцинаций [10]. Другим примером является демонстрация на серии по­зитрон-эмиссионных томограмм связывания 80% D₂ рецепторов в процессе антипсихоти­ческой терапии [11]. Такие же результаты были получены при проведении компьютерной томо­графии излучения единичных фотонов [12]. Су­ществуют определенные сложности, препятст­вующие внедрению этих методов в широкую практику, к ним относятся:

• Многочисленность этапов исследования эти­ми методами.

• Анализ предполагает использование статис­тических методов, которые чрезмерно упро­щают получаемую картину.

• Данные могут быть получены при различных функциональных состояниях — в покое или в состоянии ответа на стимулы, имитиру­ющем болезненные изменения.

Компьютерная томография

В клинике данные компьютерной томографии в основном используются для исключения воз­можных органических измененений ЦНС, ко­торые могут лежать в основе психического рас­стройства (или видоизменять его). Ее рекомен­дуется проводить в случаях:

• первичного эпизода психотического, аффек­тивного или личностного расстройства в воз­расте после 40 лет;

• появления патологических движений;

• делирия или состояния слабоумия неясной

ЭТИОЛОГИИ;

 

• продолжительного кататонического состояния;

• нервной анорексии.

Однако абсолютными показаниями являет­ся наличие очаговой симптоматики и/или мор­фологические повреждения, обнаруживаемые при неконтрастном исследовании. Обнаружен­ные особенности включают:

• Реверсивную церебральную асимметрию у больных шизофренией.

• Мозжечковую атрофию, расширение тре­тьего желудочка и высокий показатель соот­ношения объема желудочков к объему мозга у больных с длительным течением шизо­френии.

• Обратная зависимость между расширением желудочков и качеством реакции на прово­димое лечение антипсихотиками у больных с длительным течением шизофрении.

• Корковая атрофия, проявляющаяся расшире­нием мозговых извилин, у больных с длитель­ным течением шизофрении.

В дополнение к этому патологические из­менения обнаруживаются при депрессивных состояниях, алкоголизме, болезни Альцгеймера, мультиинфарктном слабоумии. Важно отме­тить, что это в основном статистические дан­ные, полученные в научно-исследовательских психиатрических учреждениях. Однако ком­пьютерная томография не является достаточ­но точным и специфическим исследованием для того, чтобы широко использоваться как диагностический инструмент в клинической практике.

Магнитно-резонансное исследование

Магнитно-резонансная томография (МРТ) ис­пользует магнитное поле для определения час­тоты резонанса составляющих химического элемента в различных тканях тела. Резонансные характеристики различных тканей мозга запи­сываются для создания очень тонкой, детализи­рованной картины структуры мозга. Значение этого метода исследования в диагностике пер­вичных атрофических деменций (таких как бо­лезнь Альцгеймера и болезнь Пика) является общепризнанным. В дополнение к этому совре-

менные исследования показывают наличие у больных шизофренией уменьшения размеров лобных долей, расширения желудочков (в осо­бенности лобных ответвлений) и патологии в темпоролимбической зоне, включая частичное недоразвитие мозолистого тела.

Возможными преимуществами магнитно-резонансного исследования по отношению к компьютерной томографии являются:

• Изображение во всех плоскостях, включая сагиттальную и венечную, дополнительно к поперечному срезу.

• Более высокая разрешающая способность при изображении структуры ткани.

• Лучшее различение белого и серого вещества мозга.

• Повреждения при демиелинизирующих забо­леваниях (например, рассеянный склероз) видны более четко, что способствует более раннему выявлению болезни.

• Отличное изображение гипофизарной облас­ти и задней черепной ямки.

• Возможность измерения физиологических переменных.

Тем не менее в клинической практике чаще используется компьютерная томография как менее громоздкая, безопасная, относительно более удобная и дешевая. Особенно следует иметь в виду, что компьютерная томография считается ценным диагностическим методом при исследовании больных, у которых в анам­незе есть указания на черепно-мозговую трав­му или субарахноидальную гематому.

Магнитно-резонансная спектрография

Магнитно-резонансная спектрография (МРС) обеспечивает возможность неинвазивного и радиационно безопасного измерения различ­ных нейротрансмиттерных систем в ЦНС, в том числе таких, в состав которых входит холин. Например, известны сообщения об измерении концентрации холина в подкорковых ядрах у больных пожилого возраста, страдающих де­прессивными расстройствами до и после лече­ния, а также у нелеченных депрессивных боль­ных молодого возраста [13-15]. В одной из пуб­ликаций указывается на повышение уровня

 

концентрации холина при депрессии, который возвращается к норме в процессе лечения.

В целом МРТ и МРС являются информатив­ными способами неинвазивного исследования анатомических и биологических функций при различных состояниях и объективного изуче­ния действия фармакологических средств.

Другие способы изображения структуры мозга

Другие методики в основном применяются в научных исследованиях и мало используются в практике психиатрической диагностики и ле­чения.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)

ПЭТ обеспечивает изображение функциональ­ного состояния мозга и является особенно многообещающим методом при исследовании нейротрансмиттерных систем. Вещество, излу­чающее позитроны (флуорин-18, карбон-14, карбон-11), включается в биологическое соеди­нение (например, D-глюкозу), которое затем вводится внутривенно. Затем картируется рас­пределение этого вещества в различных отде­лах мозга как в состоянии покоя, так и в про­цессе выполнения пациентом специфических заданий. Этот метод может также использоваться при изучении чувствительности рецепторов в определенных зонах.

С помощью этого метода были обнаруже­ны следующие важные данные:

• Уменьшение интенсивности префронталь-ного метаболизма при шизофрении.

• Увеличение уровня метаболизма в базальных ганглиях и орбитальных зонах коры лобных долей у больных с обсессивно-компульсив-ными состояниями.

• Блокада нейролептиками D₂ рецепторов у больных шизофренией.

Компьютерная томография излучения единичных фотонов

Этот метод позволяет измерять внутримозговой кровоток в процессе активации определенных участков мозга при выполнении испытуемым

 

заданий в ходе эксперимента (например, Вис-консинский тест). Так же, как и предыдущий, этот метод позволяет получать изображение как корковых зон, так и подкорковых образований. Хотя эти изображения не столь четки как при ПЭТ, но томография излучения единичных фо­тонов предлагает более дешевый способ изуче­ния мозговых функций.

Обе последние методики показали харак­терную особенность уменьшения кровоснабже­ния задней височно-теменной зоны при болез­ни Альцгеймера.

Методики картирования местного мозгового кровотока

Подобные методики картирования используют пробы с радиоизотопами (например, ксенон-13) для получения изображений кровенаполнения мозговых структур. В общем они подтвердили наличие дисфункции в префронтальных участ­ках коры головного мозга при шизофрении.

Нейрофизиологические исследования

Электроэнцефалограма

Электроэнцефалографическое (ЭЭГ) исследо­вание показано при проведении дифференци­альной диагностики между некоторыми психи­ческими расстройствами органического проис­хождения и идиопатическими психиатричес­кими синдромами, а также для уточнения места поражения при фокальных расстройствах коры головного мозга [16,17]. У некоторых больных с предположительным диагнозом шизофрения и наличием в клинической картине эпизоди­ческих пароксизмальных психопатологических состояний с помощью ЭЭГ с дополнительным носоглоточным отведением в состоянии депри-вации сна можно исключить эпилептиформное расстройство, которое могло бы лежать в осно­ве или влиять на характер проявления психи­ческой симптоматики. Обычно ЭЭГ-исследова-ние назначается больным молодого возраста (в частности, до 25 лет) с первичным психоти­ческим эпизодом или больным с указанием в анамнезе на черепно-мозговую травму либо нев-

 

рологические расстройства (нарушения созна­ния, нейроинфекции, осложнения в перина­тальном периоде, судорожные приступы, сосу­дистые мозговые кризы). Преимуществом ЭЭГ является безопасность, относительная дешевиз­на и то, что она не создает неудобства для боль­ного. Информативность ЭЭГ в ряде случаев бы­вает ограничена, в частности:

• Результаты энцефалографии, соответству­ющие представлениям о нормальной карти­не, не обязательно означают отсутствие органического заболевания или эпилепсии.

• Электросудорожная терапия или примене­ние психотропных препаратов влияют на результаты ЭЭГ, подчас затрудняя ее расшиф­ровку.

• Выборочные исследования могут допускать ошибки, так как пароксизмальная электричес­кая активность во время проведения ЭЭГ мо­жет и не возникать. В этих случаях целесо­образно проведение ЭЭГ в состоянии депри-вации сна или 24-часовое амбулаторное ЭЭГ-исследование.

Иногда проводится видеозапись, которая позволяет уточнять характер судорог (эпилеп­тические или психогенные) и регистрировать психопатологические знаки, сопровождающие отклонения в электрической активности.

Изменения на ЭЭГ при таких идиопатичес-ких синдромах, которые наблюдаются в рамках шизофрении, депрессивного расстройства, не носят специфического характера, что не позво­ляет говорить о существовании специфических нейрофизилогических маркеров этих заболева­ний. У психически больных отмечается повы­шенная чувствительность к различным методам стимуляции при проведении ЭЭГ:

• Депривации сна.

• Провокации световыми стимулами с помо­щью лампы-вспышки.

• Гипервентиляции.

Таким образом, до сих пор не предложе­но специфических показателей ЭЭГ, которые могут быть использованы для уточнения ди­агностики определенных психических со­стояний.

Компьютерное топографическое картирование данных электроэнцефалографии

Этот метод, как и другие способы отображения электрической активности мозга, предполагает запись электрической активности коры голов­ного мозга в определенных частотных диапа­зонах с дальнейшим графическим изображени­ем в двух измерениях и цветовой кодировкой. Данная методика в основном используется в психофармакологических и нейрофизиологи-ческих научных исследованиях.

Полисомнография

Полисомнография (ПСГ) является методом мониторинга сна, при котором проводится од­новременная запись различных физиологичес­ких параметров (обычно в ночное время). Это исследование включает следующие методики: ЭЭГ, электромиографию (ЭМГ), запись быстрого движения глаз (REM-фаза сна), регистрация ноч­ного кровенаполнения полового члена, оценка проходимости дыхательных путей и регистра­ция основных функциональных показателей.

Обычно подобные исследования записыва­ются на 12-1б-канальный полиграф. Получен­ные данные могут использоваться:

• Для изучения и диагностики расстройств сна, в частности ночного апноэ и нарколепсии.

• Для научных исследований депрессивных со­стояний (чувствительность и латентность фазы быстрого движения глаз, общая продол­жительность сна).

• Для изучения синдрома отмены при алкого­лизме и токсикоманиях.

• Для дифференциальной диагностики функ­циональных и органических причин импо­тенции с помощью методики регистрации ночного кровенаполнения полового члена.

Исследование

вызванных потенциалов мозга

Это методика записи электрофизиологической активности с порядком записи, исчисляемым миллисекундами, в отличии от других методик для получения изображений мозга с порядком записи в минутах, как, например, при позитрон-

 

эмисионной томографии. Потенциалы вызыва­ются в определенных зонах коры головного мозга (например, зрительная, слуховая, сомато-сенсорная) с помощью сенсорной стимуляции прерывистого типа (например, вспышки света). Эти потенциалы позволяют дифференцировать определенные органические и функциональ­ные заболевания (например, зрительные вы­званные потенциалы у больных с подозрением на истерическую слепоту), а также выявлять де-миелинизирующие заболевания, такие как рас­сеянный склероз. До настоящего времени выз­ванные потенциалы в основном использовались для изучения биологических маркеров. Напри­мер, в некоторых исследованиях были обнару­жены низкоамплитудные запаздывающие (бо­лее чем на 250 мс) слуховые вызванные потен­циалы ствола мозга у больных шизофренией, что может свидетельствовать о нарушении про­цессов внимания.

Другие методики

Электроретинограмма (ЭРГ) отражает функ­ционирование центральной дофаминергичес-кой системы. Отклонения в плавном выполне­нии следящего движения глаз может являться маркером психотического состояния. При по­дозрении на такие заболевания, как миопатии или периферические нейропатии, рекомендо­вано применять электромиогафию и исследо­вания нервной проводимости. Магнитоэнце-фалография (МЭГ) является неинвазивной ме­тодикой, позволяющей измерять слабые маг­нитные поля, возникающие в процессе элект­рофизиологической активности мозга (включая глубокие подкорковые области) с последующим переводом их в электрические сигналы, кото­рые и регистрируются. Эта методика является очень многообещающей для проведения науч­ных исследований в неврологии.

Лекарственный мониторинг

Для лекарственной терапии идеальным являет­ся достижение максимального терапевтическо­го эффекта при сведении к минимуму возмож­ного побочного действия препаратов. Во мно­гих отраслях медицины оптимальным путем

достижения этой цели является не контроль дозировки препарата, а контроль уровня кон­центрации лекарств в плазме крови [18]. Хотя это и не является общепринятой практикой в психиатрии, такой контроль осуществляется при проведении терапии препаратами лития, карбамазепином, вальпроевой кислотой, а так­же некоторыми антидепрессантами. Для боль­шинства психоактивных веществ этот подход все еще остается преимущественно экспери­ментальным. Считается, что данный метод наи­более целесообразен в случае неадекватной те­рапевтической реакции или при возникнове­нии непредвиденных осложнений. В этом разделе мы рассматриваем следующие аспекты применения лекарственного мониторинга:

• Теоретические основы взаимоотношения меж­ду уровнем концентрации лекарства в крови и клинической реакцией на проводимое ле­чение.

• Существующие методологические затрудне­ния в интерпретации данных о соотношении концентрации препарата в крови и клиничес­кой реакции на его применение.

• Оценка клинической целесообразности при­менения лекарственного мониторинга на ос­нове результатов весомых научных исследо­ваний.

Теоретическое обоснование

Необходимость в мониторинге уровня содержа­ния лекарственного средства в плазме крови отпала бы сама собой, если бы фармакологичес­кое действие проявлялось мгновенно после вве­дения препарата.

Например, клиническая реакция на приме­нение антипсихотического средства проявляет­ся спустя несколько недель, поэтому увеличение дозы каждые несколько дней без учета време­ни запаздывания клинической реакции может приводить к передозировке препарата. В основ­ном доза препарата меняется в зависимости от клинической реакции, но знания о минималь­но эффективном уровне помогли бы избежать ненужной передозировки. Основные представ­ления о минимально эффективной дозировке получают из данных исследований терапевти-

 

ческой реакции при использовании фиксиро­ванных дозировок. Но поскольку существуют данные о положительной корреляции между до­стигнутым уровнем концентрации препарата в плазме крови и необходимой его дозировкой, то исследования концентрации лекарственных веществ в крови могут способствовать выработ­ке представлений об эффективных дозировках лекарств, т. е. можно рассчитать среднюю дози­ровку, необходимую для достижения определен­ного уровня концентрации препарата. Другими словами, данные о концентрации препарата в плазме крови могут быть удобным инструмен­том для регулирования дозировки лекарств.

Представления о взаимоотношении между уровнем концентрации препарата в крови и клинической реакцией на него основываются на следующих допущениях:

• Уровень оптимальной концентрации соот­ветствует получению максимально возмож­ной фармакологической реакции.

• Существует взаимосвязь между уровнем кон­центрации препарата и точкой приложе­ния его действия.

• Фармакогенетические и экзогенные факторы создают индивидуальные различия в количе­стве антипсихотического препарата, достига­ющего рецептора нервной клетки.

При слишком низких концентрациях реак­ция отсутствует, а по достижении порогового уровня концентрации начинается резкое нара­стание терапевтической реакции. При проявле­нии максимального фармакологического отве­та дальнейшее нарастание концентрации не ведет к усилению реакции. Таким образом, за­висимость между уровнем концентрации пре­парата и клинической реакцией на него мож­но изобразить в виде сигмоидальной кривой. С дальнейшим нарастанием концентрации раз­личные побочные эффекты этого препарата могут становится более выраженными. Итак, если говорить о взаимоотношениях качества клинического ответа и концентрации препара­та, то можно их представить в виде переверну­той буквы U, графически отображающей так называемое "терапевтическое окно" — диапазон наиболее благоприятного терапевтического

 

действия. Для большинства препаратов верхняя граница терапевтического окна характеризует их токсичность. Гипотетически некоторые пре­параты при высоких концентрациях теряют клиническую эффективность, связанную с их действием на различные рецепторы. Однако единственным доказательством этой точки зре­ния до настоящего времени был только один препарат — антидепрессант нортриптилин. Но даже и в этом случае имеющиеся данные явно недостаточны. В принципе при высоких кон­центрациях для препаратов, не имеющих выра­женной токсичности, зависимость между уров­нем концентрации в крови и клинической эф­фективностью обретает характер кривой типа плато.

Методологические аспекты

Некоторые методологические вопросы затруд­няют интерпретацию взаимоотношений между уровнем концентрации препарата в крови и клинической реакцией на этот препарат и тем самым ограничивают возможность практичес­кого использования этих данных [19]. Эти проб­лемы могут быть объединены в следующие группы:

• Определение дозировок.

• Выбор методик исследования.

• Определение популяции больных.

• Разработка схемы научного исследования.

Определение дозировок

При изучении взаимоотношений между уровнем концентрации в крови и клини­ческой реакцией наиболее коварной мето­дологической ошибкой является преждев­ременное наращивание дозировок до того, как у больного еще не проявилась клини­ческая реакция. Соответственно нижняя граница терапевтического окна часто пропус­кается, так как назначения пациенту не поддер­живаются на низких дозировках достаточное время для того, чтобы констатировать неэффек­тивность данной дозировки. Кроме того, поло­жительная динамика симптоматики у больного может происходить намного медленнее, чем темпы наращивания дозировок. Поэтому неко-

 

торые больные, у которых отмечено улучшение состояния на относительно высоких дозиров­ках, на самом деле могли проявить эту реакцию на более низких дозировках, если бы они под­держивались более продолжительное время.

Для иллюстрации рассмотрим два примера больных с недостаточной терапевтической ре­акцией. В первом случае у больного в начале наблюдается недостаточная реакция в связи с низким уровнем концентрации препарата в плазме крови. Концентрация будет повышаться по мере увеличения дозировки и может достиг­нуть уровня необходимого для клинической ре­акции. Но если врач начинает увеличивать до­зировку слишком быстро, то минимальный уровень терапевтически эффективной концен­трации будет пропущен. Во втором примере концентрация препарата в крови достаточная, но у больного наблюдается резистентность к проводимой терапии. При увеличении дозиров­ки повышается уровень концентрации препара­та, однако клиническое состояние больного ос­тается без изменений. Подобная проблема мо­жет быть исследована следующим образом. Больному сразу же при поступлении назнача­ется определенная доза препарата (высокая, средняя или низкая) с учетом тяжести клини­ческого состояния и поддерживается на одном уровне до конца проведения исследования. Этот метод, хотя и не является, строго говоря, очень точным, но при отсутствии достаточного коли­чества хорошо разработанных исследований может быть вполне пригодным для интерпре­тации данных о взаимоотношении дозировки и концентрации препарата в крови.

Другим, более качественным научным экс­периментом по изучению взаимоотношения уровня концентрации препарата и клинической реакции на него является использование фик­сированной дозировки вне зависимости от кли­нического состояния. Это может быть одна фиксированная дозировка или выборочное на­значение нескольких выбранных фиксирован­ных дозировок (по возможности низкая, сред­няя или высокая) для определения нижней и верхней границ возможного терапевтического окна. После определения границ возможного терапевтического окна по данным различных

исследований с разными фиксированными до­зировками целесообразно переходить к этапу, на всем протяжении которого у пациента под­держивается фиксированный уровень концен­трации препарата в плазме крови.

Аналитические методы

Аналитические методики в целом можно под­разделить на химические и биологические. Хи­мические методики основываются на использо­вании физико-химических свойств лекарствен­ных препаратов и в сочетании с некоторыми инструментальными способами, как правило, приспособлены для исследования конкретного соединения или группы сходных соединений. С другой стороны, биологические методы ос­нованы на некоторых аспектах биологического действия лекарств. В большинстве случаев они не определяют концентрацию препарата непо­средственно, но оценка действия препарата по­зволяет судить о достигнутой концентрации. В результате эти методики не позволяют разли­чать химические соединения с аналогичными свойствами биологической активности. Это было установлено в работах по исследованию антипсихотических препаратов с использова­нием метода радиорецепторного анализа (РРА) лекарственного вещества. Javaid и другие убе­дительно показали, что результаты химическо­го анализа и РРА в одном и том же заборе кро­ви показывают существенно различные уровни концентрации антипсихотического средства (табл. 1.7). В этом нет ничего удивительного, так как РРА оценивает в том числе и действие фар­макологически активных метаболитов. Краткое

 

описание этих методик и их применения при­ведено в табл. 1.8. В настоящее время наибо­лее широко применяются методики газо-во-жидкостной хроматографии (ГЖХ) и жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).

В прежние времена традиционные методы забора и хранения крови влияли на результаты измерения концентрации веществ в крови. Так, например, известно, что данные о концентра­ции антидепрессантов и фенотиазинов в плаз­ме крови оказывались необъективно низкими в результате продолжительного контакта этих соединений с резиновой пробкой в пробирке [20, 21].

Популяция больных

Существуют следующие проблемы в плане оп­ределения популяции больных:

• Наличие больных с устойчивостью клиничес­кой симптоматики к проводимой терапии.

• Негомогенная выборка больных.

• Несоблюдение терапевтического режима некоторыми больными, в особенности в ам­булаторных условиях.

• Недостаточное число больных, отобранных для клинических исследований.

Схема исследования

Возможны следующие сложности:

• Неадекватные методы оценки клинического реагирования.

• Сочетанное использование различных ле­карств в процессе терапии.

Таблица 1.7.

Уровень концентрации антипсихотических средств по данным

газово-жидкостной хроматографии и радиорецепторного анализа*

Лекарственный препарат	Число больных, представленных в выборке	Газово-жидкостнаяхроматография, нг/мл	Радиорецепторный анализ, нг/мл
Галоперидол	20	7,2	10,1
Бутаперазин	10	152	201,0
Флуфеназин	20	0,97	7,1
Трифлуоперазин	35	0,7	5,7

* Один и тот же забор крови анализировался с помощью обеих методик.

Воспроизведено по: Javaid Л, Pandey GN, Duslak В, et a/. Measurement of neuroleptic concentrations by GLC and radioreceptor assay. Commun Psychopharmacol 1980; 4: 467-475.

 

• Недостаточная продолжительность периода наблюдения.

• Разное время суток, определенное для забо­ра крови.

 

 

зультатов сопоставления уровня концентрации препарата в плазме крови и клинической реакции на него затрудняется наличием в крови многочис­ленных активных метаболитов, которые образу­ются в процессе биотрансформации лекарств —

 

 

Клиническая целесообразность

Данные о значительных различиях уровней концентрации препарата в плазме крови у боль­ных, получающих одинаковые дозировки пре­парата, послужили основанием для предложе­ний о подборе оптимальной дозы, ориентиру­ясь на данные о клинически эффективной концентрации препарата в крови. Однако для каждого отдельного лекарственного препарата должен быть установлен предполагаемый тера­певтический диапазон. Также существует необ­ходимость в серьезных исследованиях для оп­ределения обоснованных клинических ограни­чений. Таким образом, для того чтобы только приблизительно определиться в понятии те­рапевтического диапазона, требуется еще огромное количество дополнительной инфор­мации.

Существующие у больных индивидуальные особенности метаболизма предопределяют широкий разброс в уровнях концентрации пси-хотропных препаратов в плазме крови. Следо­вательно, для достижения максимального кли­нического эффекта и сведения побочного дей­ствия препарата до минимума врач должен подходить к определению дозировки лекарства строго индивидуально для каждого больного. Для нас вопрос концентрации препарата в кро­ви не сводится к установлению отвлеченных цифровых значений, определяющих верхнюю и нижнюю границы терапевтического окна. Мы считаем, что необходимость в сведениях о кон­центрации препарата в плазме крови определя­ется исключительно в контексте клинической целесообразности для конкретного больного. Полученная качественная и количественная информация используется в целях:

• Определения соблюдения бальным терапев­тического режима.

• Оценки адекватности лекарственных на­значений у больных с отсутствием клиничес­кой реакции на проводимую терапию.

• Улучшения клинической реакции на проводи­мое лечение в тех случаях, когда известны данные об оптимальном соотношении кон­центрации препарата в крови и клинической реакции на него.

 

• Определения зависимости клинической ре­акции на лекарство от дозировки выбран­ного препарата.

• Выяснения возможного влияния взаимодей­ствия лекарств на состояние устойчивой концентрации препарата в крови.

• Предотвращения токсического действия в результате излишне высокого уровня кон­центрации препарата в крови.

• Обоснования правильности действий врача в ситуациях, требующих решения юридичес­ким путем.

Препараты лития

Большинство психиатров знакомы с лаборатор­ными исследованиями при назначении этих препаратов. Для препаратов лития четко уста­новлен достаточно узкий диапазон концентра­ции в плазме крови [22]. При острых маниакаль­ных состояниях терапевтически эффективный уровень концентрации лития находится в диа­пазоне от 0,5 до 1,5 мэкв/л. У некоторых боль­ных может отмечаться повышенная чувстви­тельность к препарату вне этого диапазона. Анализ крови на концентрацию лития рекомен­дуется проводить спустя 4-6 дней (что прибли­зительно равняется сумме 4-5 периодов по­лувыведения препарата) после изменения его дозировки или более часто при появлении не­ожиданных реакций. Забор крови проводится спустя 10-12 ч после последнего приема лекар­ства.

После купирования острого состояния оп­тимальный поддерживающий уровень кон­центрации должен быть не менее 0,8 мэкв/л, а анализ крови на содержание препарата сле-дует делать один раз в 6-12 месяцев или при наличии клинических показаний чаще. Среди других контрольных исследований рекомен­дуется периодически проводить исследования тиреоидной функции, содержание азота моче­вины и креатинина в крови, содержание каль­ция в крови (поскольку литий может вызывать гипопаратиреоидизм) и ЭЭГ. Исследования тиреоидной и почечной функций проводится приблизительно каждые 6-12 месяцев (см. разд. "Поддерживающее/профилактическое лечение" гл. 10).

Антиконвульсанты

Четкие рекомендации о концентрации анти-конвульсантов при лечении психопатологичес­ких состояний еще не разработаны. Однако контроль уровня концентрации этих препара­тов, как это принято при лечении судорожных расстройств, позволит повысить безопасность (и косвенно эффективность) их применения. Это также позволяет объективизировать пра­вильность выполнения больным терапевти­ческих рекомендаций и выявлять возможную причину токсического действия при сочетанном назначении более чем одного препарата (см. разд. "Альтернативные способы лечения" гл. 10).

Терапевтический диапазон концентрации в крови карбамазепина при лечении судорож­ных расстройств составляет 4-12 мкг/мл. По­скольку при применении карбамазепина упо­минается возможное развитие гипопластичес-кой анемии и агранулоцитоза необходимо проводить обязательные контрольные гемато­логические исследования.

Для вальпроата еще не определена зави­симость между суточной дозировкой, концент­рацией препарата в крови и его терапевтичес­кой эффективностью. Тем не менее наиболее терапевтически благоприятный уровень концен­трации препарата для большинства больных бу­дет находиться в диапазоне от 45 до 125 мкг/мл [23]. Необходимо следить за возможным появ­лением у больных таких неспецифических симп­томов, как общее недомогание, слабость, сон­ливость, отечность лица, отсутствие аппетита и рвота, которые могут быть показателями токси­ческого действия препарата на печень. Пече­ночные пробы необходимо проводить до начала терапии и достаточно часто после ее начала, в особенности в течение первых шести месяцев.

Антидепрессанты

Показаниями для определения уровня концен­трации антидепрессантов в крови являются:

• Сомнения в плане соблюдения больным те­рапевтического режима.

• Плохая клиническая реакция при назначе­нии "адекватных" дозировок препарата, что

 

поднимает вопрос о возможной необычной индивидуальной фармакокинетике, такой как чрезмерно медленный или интенсивный уро­вень метаболизма, ведущий к нетипично низ­кому или высокому уровню концентрации препарата в крови.

• Побочные реакции при малых дозировках препарата.

• Сопутствующая соматическая патология, назначение препарата в детском, подростко­вом или пожилом возрасте.

• Проведение терапии в порядке скорой помо­щи с необходимостью максимально быстро­го достижения терапевтически эффективно­го уровня концентрации.

Соответственно подобное исследование поможет определить больного, особенностью которого является быстрый метаболизм, что предполагает назначение более высоких дози­ровок. Тем не менее не существует убедитель­ных свидетельств о том, что подобный подход может ускорить наступление клинической ре­акции. Это требует уточнения в контролирован­ных испытаниях. Более того, существует край­не мало данных о том, что назначение более высоких дозировок препарата укорачивают ла­тентный период его действия (например, метод форсированного назначения дивалпроэкса).

Более детально рассмотрим это в разд. "Фармакокинетика" гл. 7.

Антипсихотические препараты

Четкие рекомендации по измерению терапев­тически эффективных концентраций антипси­хотических препаратов в крови еще не разра­ботаны. Тем не менее при определенных ситу­ациях эти исследования могут иметь некоторое значение (например, целесообразно проводить контроль концентрации галоперидола в крови при сочетанной терапии с карбамазепином, по­скольку имеются указания на то, что карбама-зепин понижает концентрацию галоперидола в крови).

Более детально остановимся на этом в разд. "Фармакокинетика/Уровни концентрации в плазме крови" гл. 5.

 

Анксиолитики

и седативно-снотворные средства

Измерение уровня концентрации анксиолити-ков и седативно-снотворных средств в силу ши­рокого терапевтического индекса этих препа­ратов не является предметом первой необхо­димости в клинике за исключением случаев возможного злоупотребления, передозировки или непонятного токсического действия.

Имеются некоторые данные о том, что уро­вень альпразолама в плазме крови, необходи­мый для купирования панических расстройств, должен быть >40 нг/мл [24] (см. разд. "Побоч­ные эффекты анксиолитических и седативно-снотворных средств" гл. 12).

Резюме

В прошлом многие первооткрыватели в психи­атрии пытались соотнести психические симп­томы с патологией конкретного мозгового суб­страта. Эта традиция находит свое продолжение в использовании наиболее современных мето­дик поиска биологических коррелятов психо­патологических проявлений. Это, в свою оче­редь, ведет к лучшему пониманию причиннос­ти и патогенеза, приводя в конечном счете к разработке более специфичных методов лече­ния. Лабораторные исследования так же, как и в других медицинских специальностях, играют в психиатрической практике очень важную роль. Наиболее полезно использовать лабораторные исследования в случае:

• Выявления соматических расстройств, сопро­вождающихся изменениями в познаватель­ной, аффективной и поведенческой сферах, или психических расстройств, которые мас­кируются соматическими или неврологи­ческими синдромами.

• Тщательного соматического исследования перед назначением некоторых видов терапии.

• Избирательного использования сведений о концентрации лекарственных препаратов для повышения эффективности их действия и сведения к минимуму возможного токсичес­кого действия.

Важно также, чтобы врач взвешенно подхо­дил к выбору лабораторных исследований для

 

конкретного пациента и имел представление об экономической целесообразности, удобстве для их проведения и риске возможных осложнений. Он также должен разбираться в некоторых тон­костях интерпретации лабораторных данных (например, в их специфичности, чувствитель­ности и прогностическом значении). И нако­нец, он должен уметь соотнести данные лабо­раторных исследований с данными анамнеза, психического и соматического статуса с целью наиболее точно сформулировать диагноз и со­ответствующий план лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Клиницисты должны быть готовы воспользо­ваться теми возможностями, которые дает по­стоянное расширение набора новых, более спе­цифично действующих фармакологических средств. Это может быть достигнуто при следу­ющих условиях:

• Оценка состояния больного должна прово­дится в рамках определенного диагностичес­кого подхода.

• Выбор терапии должен основываться на по­этапном, эмпирическом подходе.

• Оценка реакции клинической симптоматики должна проводиться также с позиции специа­листа в психофармакологии с признанием, что любая реакция (как желательная, так и нет) может нести в себе полезную информацию.

• Постоянная информированность в последних достижениях в области теоретической нев­рологии и смежных областях знания.

Применение данных принципов поможет практическому врачу ориентироваться в послед­них достижениях психофармакологии и ис­пользовать их в своей повседневной практике. В конечном счете это позволит улучшить по­мощь психически больным, углубить наши зна­ния в области патофизиологии заболеваний и станет фундаментом для разработки следующих поколений лекарственных средств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Israni TH, Janicak PG. Laboratory assessment in psychiatry. In: Flaherty J, Davis JM, Janicak PG,

eds. Psychiatry: diagnosis and therapy. Norwalk, Connecticut: Appleton and Lange, 1993: 30-39.

2. Janicak PG, Winans E. The laboratory in clinical psychiatry. In: American Psychiatric Press Review of psychiatry. Vol. 16 Washington DC: American Psychiatric Press, 1997 (in press).

3. Rose RB, Morihisa JM. Lab and other diagnostic tests in psychiatry. In: Talbott JA, Hales RE, Yu-dofsky SC, eds. The American Psychiatric Press textbook of psychiatry. Washington, D.C.: Ameri­can Psychiatric, 1988.

4. Kirch DG. Medical assessment and the lab test­ing in psychiatry. In: Kaplan HI, Sadock BJ, eds. Comprehensive textbook of psychiatry. 5^th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1989: 525.

 5. The АРА Task Force on the lab tests in psychiatry. The DST: an overview of its current status in psy­chiatry. Am J Psychiatry 1987; 144 (10): 1253-1262.

6. Sharma RP, Pandey GN, Janicak PG, Peterson J, Comaty JE, Davis JM. The effect of diagnosis and age on the DST: a meta-analytic approach. Biol Psychiatry 1988; 24: 555-568.

7. Arana GW, Baldessarini RJ, Ornstein M. The DST for diagnosis and prognosis in psychiatry. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:1193-1204.

8. Pandey GN, Pandey SC, Dwivedi Y, Sharma RP, Janicak PG, Davis JM. Platelet serotonin-2A recep­tors: a potential biological markers for suicidal behavior. Am J Psychiatry 1995; 156: 850-855.

9. Andreasan NL Brain imaging: applications in psy­chiatry. Science 1988; 239:1381-1388.

10. Silbersweig DA, Stern E, Frith C, et al. A functional neuroanatomy of hallucination in schizophrenia. Nature 1995; 378 (9): 176-179.

11. Farde L, Nordstrom AL, Weisel FA, Pauli S, Hall-din C, Sedvall G. Positron emission tomografic analysis of central D₁ and D₂ dopamine receptor occupancy in patients treated with Classical neu-roleptics and clozapine. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 538-544.

12. Klemm E, Grunwald F, Kasper S, et al. [1231] 1 BZM SPECT for imaging of striatal D₂ dopamine receptorsin 56 schizophrenic patients taking va-

 

rious neuroleptics. Am J Psychiatry 1996; 153 (2): 183-190.

13. Charles HС, Layers F, Boyko O, Allen A, Krishnn KRR Elevated choline concentrations in basal ganglia of depressed patients. Biol Psychatry 1992; 31: 99A.

14. Charles HC, Lazeyras, Krishnn KRR, et al. Brain choline in depression: in vivo detection of poten­tial pharmacodynamic effects of antidepressant therapy using hydrogen localized spectroscopy. Prog Newropsychopharmacol Biol Psychiatry 1994; 18:1121-1127.

15. Renshaw PF, Stoll AL, Rothschild A, Fava M, Co-hen BM. Multiple brain 1H-MRS abnormalities in depressed patients suggest impaired second mes­senger cycling. Biol Psychiatry 1993; 33:44A.

16. Lishman WA. Organic psychiatry. The psycholog­ical consequences of cerebral disorder. 2^nd ed. London: Blackwell Scientific, 1987.

17. Cummings JL. Clinical neuropsychiatry. Orlando: Grune & Stratton, 1985.

18. Preskorn SH, Fast GA. Therapeutic drug monitor­ing for antidepressants: efficacy, safety, and cost effectiveness. J Clin Psychiatryl991; 52 (6): 23-33.

19. Javaid JI, Janicak PG, Holland D. Blood level mo­nitoring of antipsychotics and antidepressants. Psychiatr Med 1991; 9 (1): 163-187.

20. Javaid JL, Pandey GN, Duslak B, et al. Measurment of neuroleptic concentrations by GLC and radio-receptor assay. Commun Psycopharmacol 1980; 4: 467-475.

21. Cochran E, Carl J, Hanin I, et al. Effect of vacuta-iner stoppers on plasma tricyclic levels: a reevalua-tion Commun Psycopharmacol 1978; 2:495-503.

22. Janicac PG, Davis JM. Clinical usage of lithium in mania. In: Burrows GD, Norman, Davies, eds. An-timanics, anticonvulsants and other drugs in psy­chiatry. New York: Elsevier Science, 1987:21-34.

23. Bowden CL, Janicak PG, Orsulak P, et al. Relation­ship of serum valproate concentrations to response in mania. Am J Psychiatry 1996; 153: 765-770.

24. Shader RI, Greenblatt DJ. Use of benzodiazepines in anxiety disorders. N Engl J Med 1993; 328: 1398-1405.