Антипсихотические препараты длительного действия

Антипсихотическими депо препаратами приня­то считать те препараты, однократное назначе­ние которых создает в тканях организма тера­певтически эффективную концентрацию на период как минимум в одну неделю [1, 2]. Мед­ленное высвобождение активного лекарства до­стигается тем, что в этой форме основное

 

действующее вещество соединяется с жирной кислотой (деканоиновая кислота). Алкогольная группа антипсихотического вещества под воз­действием кислоты превращается в сложный эфир — липофильное соединение с повышен­ной растворимостью в жире. Масло, чаще всего кунжутовое, используется как основа инъекци-

онного раствора, в котором фармакологически инактивный эфир после введения гидролизиру-ется под действием тканевых эстераз, постепен­но высвобождая действующее соединение.

Депо препараты показаны больным, пере­несшим несколько обострений, а также тем, кто не способен соблюдать терапевтический ре­жим. Очень часто обострение возникает в свя­зи с тем, что больной произвольно прекраща­ет прием пероральных препаратов. Поэтому длительное действие депо препаратов является их основным преимуществом в фармакопрофи-лактике болезни [3]. В открытых испытаниях было показано, что состояние многих больных, не проявлявших положительной реакции на лечение антипсихотиками per os, существенно улучшилось при переводе на в/м назначения депо препаратов. Это улучшение в основном связано с тем, что больные раньше не соблю­дали режим приема лекарств, но также суще­ствует вероятность, что у части больных мог происходить очень быстрый обмен перораль­ных препаратов (значительный первичный ме­таболизм), при котором лекарственное веще­ство не достигало адекватной концентрации в плазме крови.

Эти формы выпуска антипсихотических препаратов имеют огромное значение в амбу­латорной практике, но иногда они с успехом применяются также и в стационарных условиях. Необходимо всегда учитывать фармакокинети-

 

ческие особенности инъекционных препаратов длительного действия, в частности, время дос­тижения состояния устойчивой концентрации (3-4 месяца), что имеет значение для решения вопроса о наращивании их дозировок

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

В табл. 5.21 приведены данные шести рандоми­зированных двойных слепых исследований ча­стоты обострений при приеме антипсихотичес­ких пероральных или депо препаратов [3-8]. Несмотря на неоднородность полученных ре­зультатов, в трех работах продемонстрированы достаточно существенные различия между дву­мя терапевтическими режимами. Например, в одном из исследований при применении флу-феназина частота обострений при перораль-ном приеме составила 3% больных в месяц и 1% — при инъекции депо. По результатам трех исследований существенные различия не были обнаружены, хотя, возможно, при этом в на­блюдаемых группах больные были более склон­ны соблюдать режим пероральных назначений. Согласно методике Mantel-Haenszel, обобщен­ные данные этих исследований свидетельствуют о значительно меньшем проценте обострений при назначении депо препаратов (среднее квад-ратическое отклонение равно 13,5;р<0,0002). Это также подтверждается исследованиями

Таблица 5.21.

Различия в частоте обострений при приеме пероральных и депо препаратов*

Исследование	Число больных	Длительность исследования	Число, обострений, %		Различие •   (пероральные минус депо), %
			при пероральных назначениях	при депо назначениях
Crawford и Forest (1974)	29	40 недель	27	0	27
Del Guidice et al. (1975)	82	1 год	91	43	48
Rifkinetal. (1977)	51	1 год	11	9	2
Falloon etal. (1978)	41	1 год	24	40	-16
Hogartyetal. (1979)	105	2 года	65	40	25
Schooler et al. (1979)	214	1 год	33	24	9

Mantel-Haenszel: p<0,0002.

* Адаптировано по: Daw's JM, Andriukaitis S. The natural course of schizophrenia and effective maintenance drug treatment. J Clin Psy-chopharmacol 1986; 6: 2s-10s.

192       -

Johnson и др. (1979,1983,1990) с подобранным контролем, а также работами Marriott и Hiep (1976), Tegeler и Lehman (1981), Freeman (1980), которые использовали так называемый зеркаль­ный контроль (обострение у одних и тех же больных сначала на пероральных препаратах, а в последующем на депо) [9-14].

В нескольких лонгитудинальных исследо­ваниях обнаружено также, что обострения по­являются у прежде клинически стабилизирован­ных больных при переводе с флуфеназин-де-по на пероральную форму препарата [15]. Исследования с зеркальным контролем указы­вают на то, что по сравнению с пероральной формой флуфеназин-депо в большей степени снижает число обострений и сокращает общее число дней госпитализации. В этом перекрест­ном исследовании больные последовательно получали пероральные и депо препараты с со­ответствующей оценкой результатов примене­ния каждой из схем.

Достаточно сложная форма протокола ис­следования требовала включения только тех больных, которые выражали осведомленное согласие с лечением и поэтому соблюдение ими режима не вызывало сомнений. При этом также мог наблюдаться эффект Hawthorne, ког­да заинтересованность исследователя передается больному, вследствие чего он более ответствен­но относится к приему препаратов. Часто про­ведение научных исследований совпадает с луч­шей организацией медицинского обслужива­ния, что вызывает у больного более грамотное отношение к своему заболеванию и лечению. Такая повышенная мотивировка больного в приеме назначений может подчас несколько исказить фактические различия в эффективно­сти пероральных и депо препаратов.

СТАНДАРТНЫЕ ДЕПО ПРЕПАРАТЫ

Флуфеназин

Флуфеназин в форме депо эффективнее, чем плацебо, предотвращает обострения у больных шизофренией. Но его преимущества по сравне­нию с пероральной формой не столь очевид-

 

ны. Так, в работе Rifkin и др. при катамнести-ческом наблюдении было показано, что в тече­ние 1 года 63% больных, принимавших плацебо, перенесли обострение, тогда как среди больных, получавших инъекции флуфеназин-депо, — только 5%, а пероральную форму — 4% [5]. В исследовании Shooler и др. также не было об­наружено значимой разницы в частоте обост­рений при применении флуфеназин-депо и его пероральной формы (24% и 33% соответствен­но) [16]. С другой стороны, как минимум в двух контролированных испытаниях, проведенных в стационарных условиях, была продемонстри­рована четкая разница в пользу депо формы по сравнению с пероральным флуфеназином (табл. 5.21).

Капе, Woerner и Sarantakos подчеркивают, что в некоторых исследованиях оценка потен­циальных преимуществ флуфеназин депо может быть не вполне достоверной [17]. Возможно, в этих исследованиях недостаточно представле­ны больные, которые не склонны выполнять режим приема пероральных препаратов. Допол­нительно надо учитывать, что обострение воз­никает спустя 3-7 месяцев после прекращения назначений и поэтому период наблюдения в 1 год может оказаться недостаточным для оцен­ки относительной эффективности депо и пе­роральных антипсихотических препаратов.

В связи с этим Hogarty и др. 2 года наблю­дали больных в процессе теарпии флуфеназин-гидрохлоридом в/м или флуфеназин-деканоа-том в/м [7]. В течение первого года частота обо­стрений в обеих группах практически не раз­личалась (40% для гидрохлорида и 35% для де-каноата). В течение второго года обострение среди тех больных, кто его не перенес в пер­вый год, возникло у 42% больных, принимавших гидрохлорид, и только у 8% из принимавших деканоат. Хотя полученная разница не имела статистической значимости, она все же указы­вает на преимущество депо препарата в предот­вращении у больных обострений в течение вто­рого года лечения.

Флуфеназина энантат и деканоат не отли­чаются друг от друга по своей потенцирован­ное™, эффективности и профилю побочных свойств. Этот нейролептик в форме деканоата

-       193

можно назначать в несколько меньших дози­ровках и чуть реже, потому что он обладает более длительным действием и является чуть более потенцированным, чем в форме энанта-та. Возможно, в форме деканоата он более пред­почтителен, так как при этом побочное дей­ствие проявляется несколько реже.

Дозировка

Постоянная дозировка флуфеназина в форме депо с самого начала должна выбираться с уче­том того, что для достижения устойчивой кон­центрации может потребоваться несколько ме­сяцев. В течение первого этапа лечения препа­ратом в форме депо в период достижения требуемого уровня концентрации бывает необ­ходимым добавление пероральной формы флу­феназина. Пероральная форма препарата так­же используется для временного купирования обострившейся психотической симптоматики до того момента, когда при следующем плани­руемом введении депо препарата можно будет ввести его большую дозу. Дополнительная сим­птоматическая терапия, уменьшение дозировки или увеличение времени между инъекциями требуются в том случае, если дозировка депо препарата слишком высокая, на что указывает появление длительно существующих побочных эффектов. Основной целью при этом является подбор минимально эффективной поддержива­ющей дозировки с обязательным учетом того, что слишком низкая дозировка может увеличи­вать риск возникновения рецидивов и повтор­ных госпитализаций [18]. И наоборот, слишком высокая дозировка может быть связана с рис­ком нежелательных побочных эффектов, что способствует формированию отрицательного отношения больного к предложенному терапев­тическому режиму.

Галоперидол

Галоперидол-деканоат — депо препарат, сопос­тавимый по эффективности со стандартной пероральной формой [19-22]. Он назначается раз в месяц и в несколько меньшей степени по сравнению с флуфеназин-депо вызывает экст­рапирамидную симптоматику.

 

Во время нескольких открытых клиничес­ких испытаний по изучению его эффективно­сти, фармакокинетики, безопасности и побоч­ного действия галоперидол-деканоат применял­ся при лечении сотен хронически больных шизофренией. Продолжительность клиничес­ких испытаний была от 4 месяцев до 2 лет с до­зировками препарата от 25 до 500 мг, назнача­емых 1 раз в каждые 4 недели. Результаты этих исследований подтвердили, что галоперидол в форме депо:

• По эффективности купирования психоти­ческой симптоматики у хронически боль­ных шизофренией не уступает пероральной форме галоперидола и другим пероральным антипсихотическим средствам, а также флу­феназин-депо.

• Не приводит к значительным клиническим изменениям в гематологических или биохи­мических показателях.

• Вызывает формирование устойчивой кон­центрации в плазме крови, которая посте­пенно уменьшается в два раза ко времени сле­дующей инъекции.

• Не увеличивает и, возможно, даже уменьшает частоту появления экстрапирамидных и дру­гих побочных явлений по сравнению с перо-ральными формами этого препарата [22-28].

Дозировки

Расчет необходимой дозировки для депо пре­парата предполагает сопоставление с требуе­мой дозировкой препарата для перорального применения. Ранние исследования показали, что биодоступность перорального галоперидо­ла равняется 60-70%. Ежемесячная дозировка галоперидола деканоата в 20 раз больше днев­ной дозировки для пероральной формы [23]. Например, если состояние больного стабилизи­ровалось на ежедневной пероральной дозиров­ке в 10 мг, то соответствующая ежемесячная дозировка деканоата должна быть 200 мг. Од­нако Капе и др. предлагают начинать лечение с более низкого соотношения 10-15:1 [29]. До­зировки обычно требуют корректировки* по результатам индивидуального реагирования больного и появления побочных симптомов; ι

194       -

Сравнение флуфеназин-депо и галоперидол-депо

В целом результаты сравнения препаратов с использованием двойного слепого мето­да свидетельствуют, что оба препарата явля­ются эффективными средствами профи­лактической терапии хронически боль­ных шизофренией. Kissling и др. оценивали флуфеназин и галоперидол в форме деканоата в шестимесячном двойном слепом исследова­нии 31 больного шизофренией [30]. Они обна­ружили, что оба препарата были одинаково эффективны в предотвращении рецидивов, с небольшим преимуществом у галоперидола-де-каноата в связи с меньшим количеством вызы­ваемых побочных эффектов и соответственно меньшей потребностью в антипаркинсоничес-ких препаратах. Wistedt сравнивал флуфеназин-деканоат и галоперидол-деканоат в двойном слепом исследовании на протяжении 20 недель у 51 больного шизофренией. Он не нашел ни­каких различий между двумя основными груп­пами на основании оценки по шкале общих клинических изменений. В обеих группах в процессе проведения исследования было отме­чено значительное улучшение состояния боль­ных [31]. При этом в группе больных, леченных галоперидол-деканоатом, по сравнению с боль­ными, которым назначался флуфеназин-дека-ноат, улучшение по показателям шкалы клини-ко-психопатологических признаков было не­сколько выше, а по шкале депрессивной симптоматики — ниже. Степень выраженности экстрапирамидной симптоматики в обеих груп­пах была одинакова, однако в группе с назна­чением флуфеназин-деканоата количество при­нимаемых антипаркинсонических препаратов было выше, что косвенно свидетельствует о большей выраженности возникших осложне­ний. Chouinard и др. рандомизированно назна­чали 12 амбулаторным больным шизофренией галоперидол-деканоат или флуфеназин-дека-ноат с дозировками в соотношении 3:1. Это двойное слепое исследование проводилось в те­чение 8-месячного периода и не показало ни­каких различий между двумя препаратами по качеству воздействия на психопатологическую

 

симптоматику, по формированию экстрапира­мидных побочных явлений и по потребности в антипаркинсонических препаратах [32].

Флуфеназин-деканоат в отличие от галопе-ридола деканоата может вызвать более острую экстрапирамидную симптоматику из-за феноме­на, известного как "демпинг дозы" — быстрое по­ступления в кровь незначительного количества препарата сразу после инъекции. Для галопери-дол-деканоата можно говорить о незначитель­ной тенденции в плане большей эффективнос­ти в отношении шизофренической симптома­тики, меньшей депрессогенности и меньшем риске возникновения экстрапирамидной сим­птоматики. Однако эта разница не отличается статистической значимостью и обнаруживалась не во всех исследованиях.

1. Comaty JE, Janicak PG. Depot neuroleptics. Psy­chiatric Ann 1987; 17: 491-496.

2.   Knudsen P. Chemotherapy with neuroleptics. Cli­nical and pharmacokinetic aspects with a parti­cular view to depot preparations. Acta Psychiatr Scand 1985; 322 (Suppi 72): 51-75.

3.   del Guidice J, Clark WG, Gocka EF. Prevention of recidivism of schizophrenics treated with fiuphena-zine enanthate. Psychosomatics 1975; 16:32-36.

4.   Crawford R, Forrest A. Controlled trial of depot fluphenazine in out-patient schizophrenics. Br J Psychiatry 1974; 124: 385-391.

5.  Rifkin A, Quitkin F, Rabiner CJ, Klein DF. Fluphen­azine decanoate, fluphenazine hydrochloride giv­en orally, and placebo in remitted schizophrenics. 1. Relapse rates after one year. Arch Gen Psychi­atry 1977; 34:43-47.

6.   Falloon I, Watt DC, Shepherd M. A comparative controlled trial of pimozide and fluphenazine decanoate in the continuation therapy of schi­zophrenia. Psychol Med 1978; 8: 59-70.

7.   Hogarty GE, Schooler NR, Ulrich R, Mussare F, Ferro P, Herron E. Fluphenazine and social the­rapy in the aftercare of schizophrenic patients. Re­lapse analyses of a two-year controlled study of flu­phenazine decanoate and fluphenazine hydrochlo­ride. Arch Gen Psychiatry 1979; 36:1283-1294.

8.  Schooler NR, Levine J, Severe JB. NIMH-PRB col­laborative fluphenazine study group. Depot flu­phenazine in the prevention of relapse in schi-

-       195

zophrenia: evaluation of a treatment regimen. Psychopharmacol Bull 1979; 15: 44-47.

9.  Johnson DAW. Further observations on the du­ration of depot neuroleptic maintenance thera­py in schizophrenia. Br J Psychiatry 1979; 135: 524-530.

10. Johnson DAW, Pasterski JM, Ludlow JM, Street K, Taylor ROW. The discontinuance of maintenance neuroleptic therapy in chronic schizophrenic pa­tients: drug and social consequences. Acta Psy-chiatr Scand 1983; 67: 339-352.

11. Johnson DAW, Wright NF. Drug prescribing for schizophrenic outpatients on depot injections: repeat surveys over 18 years. Br J Psychiatry 1990; 156:827-834.

12. Marriott P, Hiep A. A mirror image outpatient stu­dy at a depot phenothiazine clinic. Aust Ν Ζ J Psy­chiatry 1976; 10:163.

13. Tegeler J, Lehmann E. A follow-up study of schi­zophrenic outpatients treated with depot neurolep-tics. Prog Neuropsychopharm 1981; 5:79-90.

14. Freeman H. Twelve years' experience with the total use of depot neuroleptics in a defined po­pulation. In: Cattabeni F, et al., eds. Long-term ef­fects of neuroleptics (Adv Biochem Psychophar­macol). New York: Raven Press, 1980: 559-564.

15. Davis JM, Andriukaitis S. The natural course of schizophrenia and effective maintenance drug treatment. J Clin Psychopharmacol 1986; 6 (Suppl 1): 2S-10S.

16. Schzooler NR, Levine J, Severe JB, et al. Preven­tion of relapse in schizophrenia. An evaluation of fluphenazine decanoate. Arch Gen Psychiatry 1980; 37: 16-24.

17. Kane JM, Woerner M, Sarantakos S. Depot neu­roleptics: a comparative review of standard, in­termediate, and low-dose regimens. J Clin Psychi­atry 1986; 47 (Suppl): 30-33.

18. Kane JM. The use of depot neuroleptics: clinical experience in the United States. J Clin Psychiatry 1984; 45: 5-12.

19. Zissis NP, Psaras M, Lyketsos G. Haloperidol de­canoate, a new long-acting antipsychotic, in chronic schizophrenics: double-blind comparison with placebo. Curr Ther Res 1982; 31: 650-655.

20. Viukari J, Salo H, Lamminsivu U, Gordin A. Tolerance and serum levels of haloperidol during parenteral and oral haloperidol treatment in geriatric patients. Acta Psychiatr Scand 1982; 65:301-308.

21. Zuardi AW, Giampietro AC, Grassi ER, et al. Dou­ble-blind comparison between two forms of ha-

7*

 

loperidol. An oral preparation and a new depot decanoate in the maintenance of schizophrenic patients. Curr Ther Res 1983; 34: 253-261.

22. Nair NPV, Suranyi-Cadotte B, Schwartz G, el al. A clinical trial comparing intramuscular haloperi­dol decanoate and oral haloperidol in chronic schizophrenic patients: efficacy, safety, and do­sage equivalence. J Clin Psychopharmacol 1986; 6 (Suppl 1): 30S-37S.

23. Deberdt R, Elens P, Berghmans W, et al. Intramus­cular haloperidol decanoate for neuroleptic maintenance therapy. Efficacy, dosage schedule and plasma levels. An open multicenter study. Acta Psychiatr Scand 1980; 62 (4): 356-363.

24. Reyntjens AJM, Heykants JJP, Woestenborghs RJH, Gelders YG, Aerts TJ. Pharmacokinetics of halo­peridol decanoate. A 2-year follow-up. Int Phar-macopsych 1982; 17 (4): 238-246.

25. Gelders YG, Reyntjens AJM, Ash CW, Aerts TJ. 12-month study of haloperidol decanoate in chro­nic schizophrenic patients. Int Pharmacopsych 1982; 17 (4): 247-254.

26. Suy E, Woestenborghs R, Heykants J. Bioavailabi-lity and clinical effect of two different concent­rations of haloperidol decanoate. Curr Ther Res 1982; 31: 982-991.

27. Youssef HA. A one-year study of haloperidol de­canoate in schizophrenic patients. Curr Ther Res 1982; 31: 976-981.

28. Bucci L, Marini S. Haloperidol decanoate in chro­nic schizophrenic patients. Curr Ther Res 1985; 37:1091-1097.

29. Kane JM. Dosage strategies with long-acting injectable neuroleptics, including haloperidol decanoate. J Clin Psychopharmacol 1986; 6 (Suppl): 20S-23S.

30. Kissling W, Moller HJ, Walter K, Wittmann B, Krue-ger R, Trenk D. Double-blind comparison of ha­loperidol decanoate and fluphenazine decanoate effectiveness, adverse effects, dosage and serum lev­els during a six months' treatment for relapse pre­vention. Pharmacopsychiatry 1985; 18: 240-245.

31. Wistedt B, Persson T, Hellbom E. A clinical dou­ble-blind comparison between haloperidol de­canoate and fluphenazine decanoate. Curr Ther Res 1984; 35: 804-814.

32. Chouinard G, Annable L, Campbell W, Boisvert D, Bradwejn J. A double-blind, controlled clinical trial of haloperidol decanoate and fluphenazine decano­ate in the maintenance treatment of schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1984; 20 (1): 108-109.