Фармакокинетика / Концентрация препарата в плазме крови

К клинически важным аспектам фармакокине-тики, связанным с практикой использования антипсихотических препаратов, относятся:

• Качество абсорбции в желудочно-кишечном тракте.

• Значительная величина первичного метабо­лизма в печени.

• Последующее интенсивное выведение препа­ратов из системы общего кровотока в связи со значительным экстрагированием при ре­циркуляции крови через печеночную систему.

• Обширный объем распределения (V_D) препа­ратов, связанный с их высокой липофильно-стью.

• Средняя продолжительность периода полу­выведения около 20 ч.

• Основной процесс выведения препаратов из организма осуществляется путем печеночного метаболизма.

• Образование активных метаболитов с раз­личными фармакологическими свойствами (некоторые, например мезоридазин, облада­ют большей терапевтической эффективнос­тью, чем исходный препарат; некоторые, на­пример сульфоксиды, не достигают головного мозга; некоторые обладают большей токсич­ностью, чем исходный препарат).

Антипсихотические препараты являются химически разнообразной группой лекарствен­ных веществ, обладающих одним общим свой­ством — влияние на психотическую симптома­тику. К сожалению, у значительной части боль­ных не формируется адекватный клинический ответ на действие препаратов или у них могут развиваться побочные эффекты по типу острой экстрапирамидной симптоматики (ЭПС), раз­личных отсроченных синдромов (например, поздняя дискинезия, дистония и т.д.) и, с мень­шей степенью вероятности, более угрожающее жизни больного осложнение в виде нейролеп-тического злокачественного синдрома (НЗС).

 

Измерение уровня концентрации препарата в плазме крови широко используется в клини­ческой практике в целях достижения оптималь­ной клинической реакции у больного и сведе­ния к минимуму побочных или токсических эффектов (например, в общесоматической ме­дицине при применении фенитоина, дигокси-на; в психиатрической практике — лития, три-циклических антидепрессантов, вальпроата натрия) (см. гл. 3). Мониторинг концентрации препаратов в плазме крови необходим в связи со следующими обстоятельствами:

• Значительная продолжительность периода между временем введения препарата и появ­лением клинической реакции на него.

• Значительные межиндивидуальные разли­чия в клинической реакции на одну и ту же дозу препарата при одном и том же диагно­зе, что частично отражает различия в дости­гаемых уровнях концентрации препарата.

• Возможность определения минимально эф­фективной дозировки.

• Возможность определения средней дозировки, которая требуется для достижения необходи­мой концентрации (в тех случаях, когда су­ществует положительная корреляция между уровнем устойчивой концентрации и требу­емой дозировкой).

К сожалению, ряд методологических и кли­нических обстоятельств не позволили достиг­нуть такого же прогресса в мониторинге состоя­ния устойчивой концентрации антипсихоти­ческих препаратов в плазме крови, как в случае с ТЦА. Основными трудностями, которые соз­дают неопределенность в исследованиях, яв­ляются:

• Недостаточность размеров выборки, в осо­бенности в случаях очень низкого или очень высокого значения уровня концентрации препарата.

 

• Включение в исследование больных, резис-тентных к терапии, или неоднородных по клиническому состоянию, или не соблюдаю­щих терапевтический режим.

• Произвольный (нерандомизированный) под­бор дозировок, основанный на клинической реакции, побочных эффектах или особенно­стях исходного состояния.

• Сопутствующие назначения.

• Период наблюдения, недостаточно продол­жительный для того, чтобы клиническое дей­ствие проявилось в полной мере.

• Различное время забора пробы крови.

• Неадекватные способы оценки клинической реакции, а также неопределенный характер этой реакции.

• Наличие большого числа активных метабо­литов.

• Неадекватность используемых аналитичес­ких методов, таких как радиорецепторные анализы (РРА).

ИССЛЕДОВАНИЯ

С ФИКСИРОВАННОЙ

ДОЗИРОВКОЙ

В то время как факт значительных индивидуаль­ных различий уровня устойчивой концентра­ции препарата у больных с одинаковыми дози­ровками одних и тех же антипсихотических препаратов давно установлен, вопрос о суще­ствовании порогового значения (или диапазо­на) концентрации для проявления терапевти­ческого действия или формирования побочных явлений остается открытым. Имеются, однако, данные ряда исследований с фиксированной дозировкой, которые свидетельствуют о воз­можном существовании линейной или иной за­висимости между уровнем концентрации пре­парата в крови и клинической реакцией на него. К изученным препаратам относятся:

• Хлорпромазин [1].

• Флуфеназин [2, 3].

• 1))ифлуоперазин [4].

• Тиотиксен [5].

• Пшоперидол [6-13].

• Клозапин [14].

 

Кроме того, существуют данные проспек-тивных исследований с галоперидолом, когда с целью определения терапевтического порога значительное число больных в остром состоянии получали лекарство в дозировках, предназна­ченных для достижения определенных уровней концентрации в крови [15].

Хлорпромазин

Curry и др. обнаружили достаточно широкий диапазон терапевтически эффективных кон­центраций хлорпромазина в крови больных шизофренией, соответствующий определен­ным дозировкам препарата. При этом было ус­тановлено, что повышение или понижение до­зировки на 50% обычно приводит соответствен­но к появлению побочных эффектов или обострению психотической симптоматики [16, 17]. Так, у одного из больных при дозировке 1900 мг/сут перорально назначаемого хлорпро­мазина отсутствовала клиническая реакция, но при понижении дозы на 1/3 и соответственном снижении уровня концентрации препарата в кро­ви эта реакция была вполне удовлетворитель­ной. Wode-Helgodt и др. проводили исследова­ние уровня концентрации хлорпромазина в плазме крови у 44 больных шизофренией, по­лучавших различные, но постоянные для каж­дого больного, дозировки препарата [1]. Они обнаружили, что уровень концентрации препа­рата в крови положительно коррелирует с кли­нической реакцией, и предположили, что по­роговое значение концентрации составляет 40 нг/мл. Напротив, May и др. при наблюдении за 48 больными, получавшими фиксированные дозировки хлорпромазина (6,6 мг/кг в сутки), не обнаружили никакой зависимости между уровнем концентрации препарата в крови и клинической реакцией на него [18]. Важно об­ратить внимание на проблематичность иссле­дования этого препарата в связи с существова­нием многочисленных метаболитов, которые обычно не учитываются в исследованиях.

198       Принципы и практика психофармакотерагага

при использовании его в пероральной, парен­теральной и депо формах. В одной из работ клиническая реакция рассматривалась как со­размерная среднему уровню концентрации флу-феназина. Авторы предложили считать верхней границей терапевтического диапазона Средний уровень концентрации препарата у трех боль­ных, не проявлявших клиническую реакцию, который имел значение выше 2,8 нг/мл [3]. За нижнюю границу была принята концентрация ниже 0,2 нг/мл, которая наблюдалась у двух больных без клинической реакции и у одного больного с частичной клинической реакцией. Позже Van Putten и др. показали, что более высокие уровни концентрации флуфеназина в крови (4,23 нг/мл) соответствуют более быст­рому улучшению клинического состояния боль­ного, однако 90% (65 из 72) больных испытыва­ли при уровне концентрации свыше 2,7 нг/мл выраженные осложнения, равноценные тяже­лой инвалидизации [19]. Marder и др. при 2-лет­нем двойном слепом сравнительном исследова­нии сопоставляли дозировки в 5 мг и 25 мг флу­феназина деканоата и нашли статистически значимую связь между уровнем концентрации флуфеназина и обострениями психотической симптоматики после 5-9 месяцев поддержива­ющей терапии [20]. Состояние больных, у кото-

 

рых уровень концентрации был ниже 0,5 нг/мл, было значительно хуже, чем у больных с кон­центрацией препарата в крови выше 1,0 нг/мл. Эти данные позволили предположить, что иде­альная терапевтическая концентрация для боль­шинства больных от 1,0 до 2,8 нг/мл.

Трифлуоперозин

Мы сообщали о предположительном существо­вании терапевтического окна при использовании типичного фенотиазинового препарата триф-луоперазина [4]. Группа из 36 больных с острой психотической симптоматикой получала назна­чения в виде относительно низких фиксирован­ных дозировок этого препарата (5 мг два раза в день) в течение двух недель. Улучшение клини­ческого состояния в конце лечения коррелиро­вало с уровнем концентрации. Как и в преды­дущих исследованиях, в изучаемой группе име­лись большие индивидуальные различия в уровнях стабильной концентрации (от 0,20 до 3,50 нг/мл, или 18-кратное различие). Были получены указания на то, что нижний порог терапевтической эффективности составляет 1 нг/мл, а верхний — около 3 нг/мл (рис. 5.11). До сих пор не известно, преодолевают ли ак­тивные метаболиты трифлуоперазина гемато-

PNC. 5.11. Соотношение показателей BPRS и уровня концентрации трифлуоперазина в плазме крови. (Воспроизведено        ]

с разрешения Janicak PG, Javaid Ji, Sharma RP, et al. Trifluoperazine plasma levels and clinical response. J Clin              I

Psychopharmacol 1989; 9: 340-346)                                                                                                   1

-       199

энцефалический барьер. В процессе исследо­вания изучалось только действие изначально­го вещества, а потенциальное влияние метабо­литов не оценивалось. Хотя в диагностическом смысле исследуемая группа была неоднородна (у 300 больных был выставлен диагноз шизоф­рения, у 5 — шизоаффективное расстройство, у 1 — функциональный психоз), но так как все больные находились в состоянии выраженно­го психотического обострения с галлюцина-торно-бредовой симптоматикой, предполагаю­щего помещение в стационар, то клиническая реакция на терапию была вполне прогнозиру­емой при включении больных в исследование. Более того, у 30 больных шизофренией резуль­таты лечения были фактически идентичными. У всех больных за период пребывания в стацио­наре (в среднем 2 месяца) отмечалось улучше­ние, достаточное для их перевода на амбулатор­ное лечение.

Согласно нашему обзору, дозировка три-флуоперазина в 9-15 мг была сопоставима с 300 мг хлорпромазина и должна соответство­вать нижней части кривой соотношения дози­ровки и клинической реакции. Так, дозировка 10 мг/сут совпала с нижней частью (1 нг/мл) предполагаемого терапевтического окна, что соответствовало предварительным вычислени­ям. Мы не смогли надежно подтвердить пред­полагаемую верхнюю границу терапевтическо­го окна (2,3 нг/мл) вследствие недостаточного числа больных (5 человек), у которых концен­трация препарата была выше этого уровня.

Тиотиксен

Yesavage и др. использовали тиотиксен (80 мг/сут) для лечения 48 больных шизофренией в остром психотическом состоянии с ежедневным изме­рением концентрации препарата в сыворотке крови и в эритроцитах через 2 ч после утрен­него приема препарата [21]. Уровни концентра-: ции колебались от 3 до 45 нг/мл. Клиническая реакция в течение первой недели находилась в линейной зависимости от уровня концентра­ции препарата в плазме крови (г=0,5) и в эрит­роцитах (г=0,б4). Напротив, Mavroidis и др. опи­сали нелинейную зависимость между уровнем

 

концентрации тиотиксена и клинической реак­цией [5]. Клиническое улучшение ассоциирова­лось с уровнем концентрации препарата от 2,0 до 15 нг/мл (измеряемого спустя 12 ч после приема препарата). Но только у одного из 19 боль­ных уровень концентрации препарата был вы­ше 15 нг/мл.

Галоперидол

У галоперидола, наиболее часто назначаемого типичного нейролептика, имеется только один фармакологически активный метаболит. Мы обобщили результаты исследований концентра­ции галоперидола в плазме крови [22]. В таких исследованиях взаимоотношений уровня устой­чивой концентрации препарата и клиничес­кой реакции на него использовались различ­ные методики отбора больных, выбор целе­вых симптомов и диагностические критерии, лабораторные исследования и режимы назна­чения лекарств (с изменяющимися или фикси­рованными дозировками). Таким образом, обоб­щение результатов этих работ являлось трудной задачей. Результаты исследования галоперидо­ла с назначением фиксированных дозировок, как и в случае с другими лекарственными ве­ществами, оказались достаточно противоречи­выми, хотя, по крайней мере, в шести ранних исследованиях была обнаружена нелинейная зависимость между уровнем концентрации га­лоперидола в плазме крови и клинической ре­акцией на него (т. е. наличие терапевтического окна). Среднее значение нижней границы те­рапевтического окна составило 4,2 нг/мл, а верх­ней - 16,8 нг/мл (табл. 5.22). Во всех исследо­ваниях оптимальный терапевтический уровень концентрации препарата практически не имел различий [6-И, 13].

Исследования с положительными результатами

Carver и др. и Mavroidis и др. наблюдали 14 боль­ных шизофренией (по критериям DSM-III) в течение 2 недель [7,8]. После 2-дневного пери­ода вымывания больным в течение 14 дней на­значались фиксированные дозировки галопе­ридола по 6 мг/сутки, 12 мг/сут или 24 мг/сут.

200       Принципы и практика психофармакотерашга

Таблица 5.22.

Данные ранних исследований (с использованием фиксированных дозировок) о нелинейной зависимости между уровнем концентрации галоперидола в крови и клинической реакцией на него*

Исследование	Лабораторная методика**	Терапевтический диапазон	Оценочная шкала	Длительность исследования
Carver (1984)/Mavroidis (1983)	ГЖХ	4-11 нг/мл	NHSI	14 дней
Smith (1984)	ГЖХ (РРА)	7-17 нг/мл	BPRS (психотические признаки)	24 дня
Potkin (1985)	РИА	4-26 нг/мл	CGI	6 недель
Van Putten (1985)	РИА	5-1 6 нг/мл	BPRS	7 дней
VanPutten (1988)	РИА	2-1 2 нг/мл	BPRS (психотические признаки)	4 недели
Santos (1989)	РИА	12-35, 5 нг/мл (7,4-24,9 для подгруппы хронич. б-х)	BPRS (признаки общего состояния)	21 день

* Адаптировано по: Janicak PG, Javaid Jl, Daw's JM. Neuroleptic plasma levels: methodological issues, study design, and clinical applicability. In: Marder SR, Daw's JM, Janicak PC, eds. Clinical use of neuroleptic plasma levels. Washington DC: APPI Press, 1993; 17-44.

** См. табл. 1.8.

Состояние больных оценивалось по шкале Ныо-Хайвенский индекс шизофрении (New Haven Schizophrenic Index — NHSI), а уровень концен­трации галоперидола измерялся способом га-зово-жидкостной хроматографии (ГЖХ). Ре­зультаты исследования предполагали существо­вание нелинейной зависимости между уровнем концентрации галоперидола и показателями NHSI (с улучшением как минимум на 40%) с формированием после 2 недель терапии тера­певтического окна в диапазоне 4,2-11,0 нг/мл. Клиническое состояние больных, у которых уровень концентрации препарата находился в пределах этого диапазона (п=6), улучшилось значительнее, чем у остальных больных (п=8). Smith и др. в течение 24 дней наблюдали 27 боль­ных шизофренией или шизоаффективным рас­стройством (в соответствии с Критериями ди­агностики для научных исследований, Research Diagnostic Criteria — RDC) [6]. Больные с указа­нием в анамнезе на устойчивость к лечению антипсихотическими препаратами, длитель­ную госпитализацию или недостаточную выра­женность продуктивных симптомов были ис­ключены из исследования. После 1-3-недельного

 

периода вымывания больным рандомизирова-но назначался галоперидол в дозировке 10 мг/сут или 25 мг/сут. Забор крови проводился спустя 11,5 ч после последнего назначения, концентра­ция препарата в крови измерялась с помощью ГЖХ или РРА. Максимальная эффективность со­ответствовала уровню концентрации в диапазо­не от 7 до 17 нг/мл, что являлось отражением нелинейной зависимости между уровнем кон­центрации и показателями шкалы психотичес­кой симптоматики BPRS. В последующем Smith указывал на неудачные попытки продублиро­вать полученные результаты [23]. Катамнести-ческое исследование Smith и др. (1987) не по­зволило обнаружить взаимосвязь между уров­нем концентрации галоперидола и клинической реакцией, несмотря на большой исследователь­ский опыт авторов и строгое соблюдение ме­тодологии исследования. Тем не менее в этом исследовании уровень концентрации галопери­дола всегда регистрировался внутри предпо­лагаемого терапевтического диапазона (4,7-19,8 нг/мл). Возможно, что неудача с повторе­нием результатов прошлого исследования связана с недостаточным числом больных, у ко-

-       201

торых уровень концентрации препарата распо­лагался бы в крайних значениях терапевтичес­кого диапазона.

Potkin и др. изучали 43 больных с диагнозом шизофрения и шизоаффективное расстройство (DSM-III) в возрасте от 17 до 45 лет с длитель­ностью болезни до 5 лет [9]. Больным рандоми-зировано назначался галоперидол на 45 дней в дозировке 0,4 мг/кг веса или 0,15 мг/кг веса. Стандартизованная оценка состояния больных проводилась на 7-й, 14-й, 28-й и 42-й день ле­чения с использованием CGI и BPRS, а измере­ние уровня концентрации препарата в крови осуществлялось спустя 12 ч после последнего назначения с помощью радиоиммуннологичес-кого анализа (РИА). Это исследование также по­казало существование нелинейной зависимос­ти между уровнем концентрации препарата в крови и показателями клинической оценки, с терапевтическим окном от 4,0 до 26,0 нг/мл.

Van Putten и соавт. после 3-недельного пе­рерыва в приеме медикаментов назначали 47 больным шизофренией фиксированные до­зировки галоперидола в 5,10 или 20 мг/сут [10]. Спустя 4 недели тем больным, у которых не по­являлась клиническая реакция, дозировка уве­личивалась до 30 мг/сут еще на 4 недели. Была обнаружена нелинейная зависимость между показателями по шкалам BPRS/CGI и уровнем концентрации препарата только в течение пер­вой недели лечения при терапевтическом диа­пазоне 5-16 нг/мл. Авторы также указали на по­ложительную корреляцию суточной дозировки препарата с уровнем его концентрации. 76 боль­ных шизофренией мужского пола были вклю­чены ими во второе исследование (1988), ко­торое продемонстрировало также нелинейную зависимость между концентрацией галоперидо­ла в крови (2-12 нг/мл) и показателями психо­тической симптоматики по шкале BPRS после четырех недель лечения [11].

Santos и др. (1989) после периода вымыва­ния (21 день после пероральных назначений и 4 месяца после назначения депо препаратов) рандомизировано назначали 30 больным ши­зофренией (по 10 больных в каждой группе) галоперидол в дозировках 15,20 и 30 мг/сут на 21 день [13]. Уровень концентрации препарата

 

измерялся с помощью РИА на 4-й, 7-й, 14-й и 21-й день. Они продемонстрировали, что вза­имоотношение между улучшением исходного состояния (выраженного в процентах) и зна­чением устойчивой концентрации препарата в крови (с терапевтически эффективным уров­нем в границах 12,0-35,5 нг/мл) напоминает по форме перевернутую букву U. После распре­деления больных на подгруппы с хроническим и подострим течением болезни терапевтичес­кие диапазоны в этих группах составили 7,4-24,9 нг/мл и 14,8-38,5 нг/мл соответственно. Ученые предположили, что с течением болезни происходит изменение терапевтически эффек­тивного диапазона концентрации препарата, что связано с развитием толерантности в дофа-минергической системе. Palao и др. в своем не­давнем сообщении доказали существование не­линейной зависимости между уровнем кон­центрации препарата и реакцией на него с оптимальной терапевтической эффективнос­тью в диапазоне 5,5-14,4 нг/мл [24].

Сообщалось также об аналогичных резуль­татах двух других исследований с более слож­ным методологическим подходом. Magliozzi и др. провели исследование с фиксированными до­зировками галоперидола за период от 3 до 12 не­дель у 17 больных [25]. Суточные дозировки со­ставляли от 2 до 120 мг, а уровень концентра­ции препарата колебался от не обнаружи­ваемого до 96 нг/мл. Для оценки клинической реакции Magliozzi предложил использовать так называемый "индекс улучшения" и показал, что больные со средним уровнем концентрации препарата от 8 до 18 нг/мл отличались наиболь­шим улучшением клинического состояния. Davis и др. провели 3-недельное сравнительное ис­следование 25 больных шизофренией в состоя­нии обострения [12]. При этом сравнивалось назначение галоперидола в высоких дозировках (60 мг/сут в/м в течение первых 5 дней с по­следующим пероральным назначением 45 мг/сут в течение 2 дней, 30 мг/сут в течение 2 дней, 20 мг/сут в течение 3 дней и затем 15 мг/сут в течение заключительной недели исследования) и стандартное назначение (15 мг/сут в течение 3 недель). Они обнаружили, что 43% больных с положительной клинической реакцией и

202       -

только 10% устойчивых к терапии больных имели уровень концентрации препарата от 5 до 21 нг/мл.

Bleeker и др., Shostak и др. проводили проб­ное исследование по определению нижней гра­ницы предполагаемого терапевтического окна галоперидола и обнаружили, что ни один из трех (в первом исследовании) и двое из пяти (во втором) больных с низкими уровнями кон­центрации препарата не проявляли клиничес­кой реакции на терапию [26,27]. У больных со средними значениями уровня концентрации препарата (5 из 23 и 5 из 6 соответственно) от­мечалась положительная клиническая реакция. В пяти других работах целевым образом пыта­лись обнаружить верхнюю границу терапевти­ческого окна. Doddie и др., Kirch и др. и Bigelow и др., используя средние и высокие дозы гало­перидола при лечении первично госпитализи­рованных больных, не смогли найти доказа­тельств существования верхней границы тера­певтического окна [28-30]. Rimon и др. (1981) применяли сверхвысокие дозы галоперидола (120 мг/день) у больных с хроническим течени­ем шизофрении, но при этом не смогли обна­ружить верхнюю границу терапевтического окна [31]. Группа Coryell с целью получить зна­чения формирующихся уровней концентрации галоперидола в диапазоне предполагаемого те­рапевтического окна (18 нг/мл) проводила ис­следование с назначением фиксированных до­зировок препарата больным на протяжении как минимум первых двух недель лечения [32]. В первую неделю лечения они обнаружили ста­тистически значимую отрицательную линей­ную зависимость между уровнем концентрации препарата в крови и клиническими результата­ми (увеличение дозировки ведет к ухудшению клинической реакции), которая в последующем не сохранялась (на 2-4 неделях лечения).

Исследования с отрицательными результатами

Имеется также ряд работ, которые указывают на существование линейной зависимости или на отсутствие какой-либо взаимосвязи вообще между уровнем концентрации галоперидола в крови и качеством клинической реакции.

 

Volavka и Cooper обобщили результаты семи исследований терапии галоперидолом с фиксированными дозировками и в двух из них обнаружили линейную зависимость, а в пяти не установили никакой зависимости [33]. В первых двух случаях использовались низкие дозиров­ки препарата (6 мг/сут и 0,2 мг/кг/сут соответ­ственно), поэтому эта линейная зависимость, возможно, соответствует периоду достижения нижней границы вероятного терапевтического окна. Из пяти других исследований с отрица­тельными результатами, два проводились ис­ключительно у больных с хроническим тече­нием болезни, а в одном исследуемая группа была диагностически неоднородной.

Perry и др. сделали обзор пяти исследова­ний терапии только больных шизофренией с применением фиксированных дозировок гало­перидола на протяжении двух и более недель, в которых было зафиксировано клиническое улучшение не меньше чем на 30% по шкале BPRS [34]. Они обнаружили, что совместно эти исследования показали существование скорее линейной зависимости между уровнем концен­трации препарата в крови и клининической реакцией на лечение.

Исследования с целенаправленным изучением уровня концентрации препарата в плазме крови

До настоящего времени наиболее валидными экспериментами по выявлению взаимосвязи уровня концентрации препарата и клинической реакцией считались исследования, использу­ющие назначение фиксированных дозировок препарата и последующую ретроспективную оценку полученных соотношений. В ходе мно­гих из этих исследований не было выявлено достаточного числа больных, не проявляющих клинической реакции при высоких уровнях концентрации препарата. Кроме того, клини­ческие и лабораторные данные анализирова­лись после завершения эксперимента и, следо­вательно, мы не знаем, могла ли возникнуть клиническая реакция у больных при последу­ющем снижении уровня концентрации препа­рата в крови. Более целесообразно планировать исследования таким образом, чтобы уровень

-       203

концентрации препарата являлся непосред­ственным первичным материалом эксперимен­та. Существует также ряд проблем со статисти­ческим анализом. В этом смысле валидность оценки повышается соответственно размерам выборки (суммарно в нескольких исследовани­ях), что позволяет статистически более объек­тивно определить граничные значения терапев­тического окна и обеспечить в последующем целенаправленное исследование уровня кон­центрации препарата.

В процессе исследования Volavka и др. 111 больных шизофренией и шизоаффективным расстройством были рандомизировано распре­делены на три группы, в которых терапия осу­ществлялась в течение шести недель при уров­нях концентрации галоперидола 2-13,13,1-24 и 24,1-35 нг/мл [35]. Больным, у которых кли­ническая реакция не возникала, лечение назна­чалось еще на 6 недель с другим уровнем кон­центрации препарата. Тем не менее интерпре­тация полученных результатов затруднена в связи с продолжительностью периода, необхо­димого для постепенного повышения концен­трации до среднего или высокого уровня.

В последующей работе Volavka и др. прово­дили лечение больных с острой психотической симптоматикой на низком (в среднем 2,2 нг/мл) или среднем (10,5 нг/мл) уровне концентрации галоперидола. За 3 недели лечения у 25 боль­ных с уровнем концентрации препарата в плаз­ме крови ниже 3 нг/мл возникала минимальная клиническая реакция. У больных со средней концентрацией последующее снижение ее уровня привело к улучшению вторичной, свя­занной с лекарствами негативной симптомати­ки [36].

Взаимоотношение между уровнем концен­трации галоперидола и реакцией на терапию изучалось еще во время нескольких исследова­ний. В связи с методологическими проблемами результаты этих исследований значительно от­личались. Кроме того, в работах с фиксирован­ной дозировкой у больных без терапевтической реакции и с уровнем концентрации препарата, ниже или выше границ предполагаемого тера­певтического диапазона не проводились изме­нения дозировки. Такое изменение с приведе-

 

нием уровня концентрации в соответствие с серединой предполагаемого терапевтического диапазона позволило бы на практике проверить предположение о том, что в результате должна улучшаться клиническая реакция.

Мы попытались провести подобную проверку, изменяя назначения галопери­дола у больных без начальной терапевти­ческой реакции таким образом, чтобы его концентрация совпала с предполагаемым терапевтическим диапазоном (рис. 5.12) [37]. 25-30% наблюдаемых больных с уров­нем концентрации галоперидола в низ­ком, среднем и высоком диапазоне про­явили терапевтическую реакцию в тече­ние фазы А эксперимента. Далее, во второй фазе Б этого эксперимента мы по­пытались добиться положительной кли­нической реакции у больных с начальной частичной терапевтической реакцией или с ее отсутствием путем изменения дози­ровки в среднем на 25 мг/сут, тем самым приближаясь к уровню концентрации в 12 нг/мл (рис. 5.13).

204       -

 

Рис. 5.13. Клиническая реакция, полученная на основе предписанного уровня концентрации препарата в фазе Б исследования. (Воспроизведена с разрешения Janicak et al. Acta Psychiatr Scand 1997)

Размер анализируемой в фазе Б выборки, состоящей из больных, не имевших терапевти­ческой реакции в фазе А, был незначителен. Но у тех больных, у которых уровень концентра­ции препарата после его изменения оказался в среднем диапазоне, степень клинического улуч­шения была намного выше, чем у больных, у которых уровень концентрации препарата ос­тавался в низком или высоком диапазоне.

Одной из задач нашего исследования была разработка формулы предсказания дозы для более быстрого достижения желаемого уровня устойчивой концентрации галоперидола. "Тес­товые дозы" в 15 мг галоперидола перед нача­лом исследования с достижением целевых уров­ней концентрации позволили разработать и проверить эту формулу, в основе которой лежит линейная регрессионная модель [38, 39].

Наши данные, полученные в фазе А, соот­ветствуют данным McEvoy и коллег о порого­вой дозировке нейролептиков [40]. Они опре­делили нейролептический порог (НП) при на-

 

блюдении 106 больных шизофренией и ши-зоаффективным расстройством, равным 3,7± ±2,3 мг/сут). Наши результаты, полученные в фазе А, совпали с этими данными (терапевти­ческая реакция не вызывалась при уровне кон­центрации ниже 2 нг/мл, что соответствует су­точной дозировке галоперидола приблизитель­но 3,3 мг). После двух недель первичного лечения McEvoy рандомизировано назначал еще на 2 недели галоперидол или в прежней до­зировке (НП), или переходил на более высокие дозировки (в среднем 11,6±4,7 мг/сут). В ана­логичной фазе Б наши результаты показали большую степень улучшения, чем у McEvoy и др. (соответственно 8,1 и 2,9 единиц по шкале BPRS).

Результаты наших исследований так­же дополняют ряд исследований с приме­нением позитрон-эмиссионной томогра­фии (Nordstrom и др., Nyberg и др.) по определению оптимальной степени свя­зывания D₂ рецепторов в системе стриа-тум [41,42]. Так, связывание менее 60% D₂ ре­цепторов является недостаточным, а более 80% может вести к повышению риска экстрапи­рамидной симптоматики. Wolkin и др. обнару­жили, что уровень концентрации галоперидо­ла в 5-15 нг/мл ведет к ускоренной блокаде D₂ рецепторов вплоть до 80% [43]. Позднее Kapur и др. сообщили, что назначение галоперидола в дозировке 2 мг/сут на 2 недели у 7 больных с острым психотическим состоянием вызывало связывание D₂ рецепторов на 66% (±7%) [44]. У этих первичных больных уровень концент­рации составил 0,6-1,5 нг/мл. При этом уров­не у пяти больных улучшение по шкале CGI со­ставило 45% для продуктивных и 55% для нега­тивных симптомов.

Ни в одном исследовании не было показа­но, что более высокие уровни концентрации препарата отличаются большей эффективнос­тью (в некоторых работах обнаруживают ско­рее падение эффективности, в других отмеча­ют формирование плато при повышении кон­центрации). Кроме того, излишнее повышение уровня концентрации ведет к увеличению рис­ка осложнений. Имеются, например, публика­ции, доказывающие, что быстрое наращивание

-       205

дозировки предрасполагает к развитию ней-ролептического злокачественного синдрома [45,46]. Мы хотели бы акцентировать вни­мание на вытекающем из этих работ об­щем выводе о том, что высокие дозиров­ки нейролептиков или высокий уровень концентрации препарата не имеет ника­ких преимуществ перед стандартными на­значениями.

После сорокалетнего использования типич­ных нейролептиков мы только сейчас начинаем определять точные взаимоотношения между кли­нической реакцией и дозировкой или уровнем концентрации препарата. В отношении новых препаратов мы должны обладать подобной ин­формацией заранее, чтобы избежать использо­вания чрезмерных дозировок. Эта информация может иметь важное значение также для плани­рования клинических испытаний новых препа­ратов, позволяя определять адекватные клини­ческие дозировки при использовании в каче­стве контроля традиционных нейролептиков (так назывемые параллельные исследования дозы-реакции).

 

Психотическая симптоматика клинически и статистически значительно уменьшилась пос­ле того, как у обоих больных уровень концент­рации галоперидола был приведен к диапазо-^'10-1^иуШ. С^естйует вероятность того, что их состояние улучшилось просто в связи с длительностью лечения, однако резкое улучше­ние стандартизованной оценки их клиническо­го состояния совпало именно с переходом на вторую фазу эксперимента.

Оценка побочных эффектов по шкале Simp-son-Angus выразилась в средних величинах и не изменялась в течение всего эксперимента. Та­ким образом, это не подтверждает представле­ний о том, что снижение токсического влияния препарата ведет к клиническому улучшению.

206       -

Клозапин

Последние сообщения указывают, что для мак­симально эффективного лечения клозапином больных с явлениями терапевтической резис-тентности необходим уровень концентрации препарата в плазме крови от 350 до 450 нг/мл [14,47-49].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение необходимо отметить, что роль мониторинга уровня концентрации препарата в плазме крови все еще остается очень неопре­деленной. Тем не менее лекарственный мони­торинг может быть полезен в следующих ситу­ациях:

• Для определения правильности выполнения больным терапевтического режима.

• Для установления адекватности назначений у больных с устойчивостью к терапии.

• Для предотвращения токсического действия излишне высокого уровня концентрации пре­парата в плазме крови.

• Для наблюдения за состоянием больных с сопутствующими соматическими заболева­ниями или с дополнительными психотроп-ными или другими лекарственными назна­чениями.

• Для получения максимальной клинической реакции в тех случаях, когда связь между уровнем концентрации препарата и клини­ческой реакцией четко установлена.

• Для получения данных, которые могут быть использованы с целью установить взаимоот­ношения между дозировкой препарата и клинической реакцией на него.

• Для подстраховки врача в потенциально сложных медико-правовых ситуациях.

ЛИТЕРАТУРА

1. Wode-Helgodt В, Borg S, Fyro В, Sedvall G. Cli­nical effects and drug concentrations in plasma and cerebrospinal fluid in psychotic patients treated with fixed doses of chlorpromazine. Acta Psychiatr Scand 1978; 58:149-173-

2. Chang SS, Javaid JI, Dysken MW, Casper RC, Jani-cak PG, Davis JM. Plasma levels of fluphenazine during fluphenazine decanoate treatment in

 

schizophrenia. Psychopharmacology 1985; 87: 55-58.

3. Dysken MW, Javaid JI, Chang SS, Schaffer C, Sha-hid A, Davis JM. Fluphenazine pharmacokine-tics and therapeutic response. Psychopharmaco­logy 1981; 73: 205-210.

4. Janicak PC. Javaid JI, Sharma RP, ComatyJE, Pe-terson J, Davis JM. Trifluoperazine plasma levels and clinical response. J Clin Psychopharmacol 1989; 9 (5): 340-346.

5. Mavroidis ML, Kanter DR, Hirschowitz J, Carver DL Clinical relevance of thiothixene plasma levels. J Clin Psychopharmacol 1984; 4 (3): 155-157.

6. Smith RC, Baumgartner R, Misra CH, et al. Halo-peridol. Plasma levels and prolactin response as predictors of clinical improvement in schizo­phrenia. Chemical versus radioreceptor plasma level assays. Arch Gen Psychiatry 1984; 41:1044-1049,

7. Garver DL, Hirschowitz J, Glicksteen GA, Kanter DR, Mavroidis ML. Haloperidol plasma and red blood cell levels and clinical antipsychotic response. J Clin Psychopharmacol 1984; 4: 133-137.

8. Mavroidis ML, Garver L Plasma haloperidol le­vels and clinical response: confounding variables. Psychopharmacol Bull 1985; 21: 62-65.

9. Potkin SG, Shen Y, Zhou D, Pardes H, Shu L, Phelps B, Poland R. Does a therapeutic window for plasma haloperidol exist? Preliminary Chine­se data. Psychopharmacol Bull 1985; 21 (1): 59-61.

10. Van Putten T, Marder SR, May PRA, Poland RE, O'Brien RP. Plasma levels of haloperidol and cli­nical response. Psychopharmacol Bull 1985; 21: 69-72.

11. Van Putten T, Marder SR, Mintz J, Poland RE. Ha­loperidol plasma levels and clinical response: a therapeutic window relationship. Psychophar­macol Bull 1988; 24: 172-175.

12. Davis JM, Ericksen SE, Hurt S, Chang SS, Javaid JI, Dekirmenjian H, Casper R. Haloperidol plasma levels and clinical response: basic concepts and clinical data. Psychopharmacol Bull 1985; 21: 48-51.

13. Santos JL, Cabranes JA, Vasquez FF, Almoguera I, Ramos JA. Clinical response and plasma haloperi­dol levels in chronic and subchronic schizophre­nia. Biol Psychiatry 1989; 26: 381-388.

14. Perry PJ, Miller DD, Arndt SV, Cadoret RJ. Cloza-pine and norclozapine plasma concentrations and clinical response of treatment refractory schizophrenia. Am J Psychiatry 1991; 148:231-235.

-       207

15. Marder S, Davis JM, Janicak PG, eds. Clinical use of neuroleptic plasma levels. Washington, DC: American Psychiatric Press, Inc, 1993; 137-142.

16. Curry SH. Determination of nanogram quantities of chlorpromazine or its metabolites in plasma using gas liquid chromatography with an electron capture detector. Anal Chem 1968; 40: 1251-1255.

17. Curry SH, Marshall JHL, Davis JM, Janowsky DS. Chlorpromazine plasma levels and effects. Arch Gen Psychiatry 1970; 22: 289-296.

18. May PRA, Van Putten T, Jenden DJ, Yale C, Dixon WJ. Chlor-promazine levels and the outcome of treatment in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 1981; 38: 202-207.

19. Van Putten T, Aravagiri M, Marder SR, Wirshing WC, Mintz J, Chabert N. Plasma fluphenazine lev­els and clinical response in newly admitted schi­zophrenic patients. Psychopharmacol Bull 1991; 27 (2): 91-96.

20. Marder SR, Van Putten T, Aravagiri M, et al. Flu­phenazine plasma levels and clinical response. Psychopharmacol Bull 1990; 26: 256-259.

21. Yesavage JA, Holman CA, Cohn R, Lombrozo L Correlation of initial serum levels and clinical response. Arch Gen Psychiatry 1983; 40:301-304.

22. Janicak PG, Javaid JI, Davis JM. Neuroleptic plas­ma levels: methodological issues, study design, and clinical applicability. In: Marder SR, Davis JM, Janicak PG, eds. Clinical use of neuroleptic plasma levels. Washington, DC: APPI Press, 1993:17-44.

23. Smith RC. Plasma haloperidol levels and clinical response. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 1110-1112.

24. Palao DJ, Arauxo A, Brunei M, et al. Haloperidol: therapeutic window in schizophrenia. J Clin Psy-chopharmacology 1994; 14: 303-310.

25. Magliozzi JR, Hollister LE, Arnold KV, Earle GM. Relationship of serum haloperidol levels to clini­cal response in schizophrenic patients. Am J Psy­chiatry 1981; 138 (3): 365-367.

26. Bleeker JAC, Dingemans PM, Frohne-de Winter ML, van der Slooten EPJ. Plasma level and effect of low dose haloperidol in acute psychosis. Psy­chopharmacol Bull 1984; 20 (2): 317-319-

27. Shostak M, Perel JM, Steller RL, et al. Plasma ha­loperidol and clinical response: a role for reduced haloperidol in antipsychotic activity. J Clin Psy­chopharmacol 1987; 7: 394-400.

28. Doddi S, Rifkin A, Karajgi B, Cooper T, Borenstein M. Blood levels of haloperidol and clinical out-

 

come in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1994; 14 (3): 187-195.

29. Kirch GG, Bigelow LB, Korpi ER, Wagner RL, Zalc-man S, Wyatt RJ. Serum haloperidol concentra­tion and clinical response in schizophrenia. Schi­zophrenia Bull 1988; 14 (2): 283-289.

30. Bigelow L, Kirch DG, Braun T, et al. Absence of relationship of serum haloperidol concentration and clinical response in chronic schizophrenics: a fixed-dose study. Psychopharmacol Bull 1985; 21 (1): 66-68.

31. Rimon R, Averbuch I, Rozick P, et al. Serum and CSF levels of haloperidol by radioirnmunoassay and radioreceptor assay during high-dose thera­py of resistant schizophrenic patients. Psycho-pharmacology 1981; 73:197-199.

32. Coryell W, Kelly M, Perry P, Miller DD. Haloperi­dol plasma levels and acute clinical change in schizophrenia. J Clin Psychoparmacol 1990; 10 (6): 397-402.

33. Volavka J, Cooper ТВ. Review of haloperidol level and clinical response: looking through the window. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:25-30.

34. Perry PJ, Pfohl BM, Kelly MW. The relationship of haloperidol concentrations to therapeutic res­ponse. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 38-43.

35. Volavka J, Cooper T, Czobor P, et al. Haloperidol blood levels and clinical effects. Arch Gen Psy­chiatry 1992; 49: 354-361.

36. Volavka J, Cooper ТВ, Czobor P, Meisner M. Plas­ma haloperidol levels and clinical effects in schi-zoprenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 837-845.

37. Janicak PG, Javaid JI, Sharma RP, et al. A two-phase, double-blind randomized study of three haloperidol blood levels for acute psychosis with reassignment of initial non-responders. Acta Psy-chiatrica Scand 1997; 95: 343-350.

38. Javaid JI, Janicak PG, Hedeker D, Sharma RP, Da-vis JM. Steady-state plasma level prediction for haloperidol from a single test dose. Psychophar­macol Bull 1991; 27 (1): 83-88.

39. Javaid JI, Janicak PG, Sharma RP, Leach A, Davis JM, Wang Z. Prediction of haloperidol steady-state levels in plasma after a single test dose. J Clin Psychopharmacology 1996; 16:45-50.

40. McEvoy JP, Hogarty GE, Steingard S. Optimal dose of neuroleptic in acute schizophrenia. A control­led study of the neuroleptic threshold and high­er haloperidol dose. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 739-745.

208       -

41. Nordstrom Α-L, Farde L, Halldin С. High 5-HT2 receptor occupancy in clozapine treated patients demonstrated by PET. Psychopharmacology 1993; 110:365-367.

42. Nyberg S, Farde L, Eriksson L, Halldin C, Eriksson B. 5-HT2 and D2 dopamine receptor occupancy in the living human brain. A PET study with risperi-done. Psychopharmacology 1993; 110:265-272.

43. Wolkin A, Brodie JD, Barouche F, et al. Dopamine receptor occupancy and haloperidol plasma levels [Letter]. Arch Gen Psychiary 1989; 46:482-483.

44. Kapur S, Remington G, Jones C, et al. What is the lowest effective dose of haloperidol? Evidence from PET Studies. Biol Psychiatry 1996; 39: 513.

45. Ericksen SE, Hunt SW, Davis JM. Dosage of an-tipsychotic drugs [Letter]. New Engl J Med 1979; 294:1296-1297.

 

46. Keck PE, Harrison GP, Cohen BM, McElroy SL, Nierenberg AA. Risk factors for neuroleptic ma­lignant syndrome. A case study. Arch Gen Psychi­atry 1989; 46:914-918.

47. Potkin SG, Bera R, Gulasekaram B, et al. Plasma clozapine concentrations predict clinical res­ponse in treatment resistant schizophrenia. J Clin Psychiatry 1994; 55 [9, suppl B]: 117-121.

48. Miller DD, Fleming F, Holman TL, Perry PJ. Plas­ma clozapine concentrations as a predictor of clinical response: a follow-up study. J Clin Psy­chiatry 1994; 55 [9, suppl B]: 117-121.

49. Kronig MH, Munne RA, Szymanski S, et al. Plas­ma clozapine levels and clinical response for treatment refractory schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1995; 152: 179-182.