Применение антипсихотических препаратов

степени был определен появлением эффективных антипсихотических препаратов.

Практические исследования, проведенные до появления психотропных препаратов, показали, что двое из трех больных с психотическими состояниями (в первую очередь больные шизофренией) проводили большую часть своей жизни в государственных приютах. До середины 50-х годов параллельно общему приросту населения наблюдалось постоянное увеличение числа больных в государственных лечебных учреждениях, но после появления антипсихотических препаратов наметилось значительное уменьшение числа госпитализаций больных с различными психотическими состояниями. В настоящее время более чем 95% этих больных живут вне больницы, несмотря на то что у многих из них периодически возникают обострения или наблюдается резидуальная симптоматика. Антипсихотические препараты не являются панацеей, но они сделали возможным лечение по месту жительства тех больных, которые раньше находились бы исключительно в стационарах для хронических пациентов.

В это же время были открыты антипсихотические свойства резерпина, используемого в народной медицине Индии. Оба эти вещества воздействовали, хотя и по-разному, на дофами-нергическую систему и одинаково вызывали функциональное снижение активности дофа-мина. Это явление легло в основу гипотезы о механизме действия данных лекарств, а также фундаментальных теорий патофизиологии психотических расстройств.

Поиск новых лекарственных препаратов с аналогичными свойствами определялся сочетанием революционной идеи о том, что лекарство может обладать специфическим антипсихотическим действием, и представлениями о значительных побочных эффектах существующих препаратов. Поиск осуществлялся среди химически или структурно близких соединений с помощью фармакологических исследований на животных с дальнейшими систематическими клиническими испытаниями. Это привело к появлению ряда эффективных лекарственных препаратов для лечения шизофрении и других основных психотических расстройств.

И совсем недавно свидетельства терапевтической эффективности клозапина и риспери-дона, первых по-настоящему высокодифференцированных антипсихотических средств, стали причиной появления целой серии препаратов нового поколения. В дополнение к недавно зарегистрированному оланзапину (Zyprexa), в ближайшем будущем ожидается маркетинговое одобрение FDA трех новых соединений:

• Сертиндола (Serlect).

• Квитиапина (Seroquel).

• Зипразидона (Zeldox) [5, 6].

В табл. 5.1 представлены классы, названия и типичные дозировки наиболее часто используемых антипсихотических препаратов, а также самые новые средства, только что появившиеся или ожидаемые в Соединенных Штатах [6]. На рис. 5.1 и 5.2 представлены основные химические структуры препаратов, имеющих антипсихотические свойства.

ЛИТЕРАТУРА

1. Laborit Η, Huguenard P, Alluaume R. Un nouveau stabilisateur vegetatif, le 4560 RP. Presse Med 1952; 60: 206-208.

2. Delay J, Deniker P. Le traitement des psychoses par une methode neurolytique derivee de 1'hi-bermotherapie. Congres des medecins alienistes et neurologistes de France, Luxembourg, July, 1952; 497-502.

3. Delay J, Deniker P. Trente-huit cas de psychoses traitees par la cure-prolongee et continue de 4560 RP. Le Congres de AL et Neurologic de Langue Francaise, in Compte Rendue Congress. Paris: Marson et Cie, 1952.

4. Lehmann HE, Ban ТА. The history of the psycho-pharmacology of schizophrenia. Can J Psychiatry 1997; 42:152-163.

5. Davis JM, Janicak PG, Ayd FA, Preskorn SH. Advances in the pharmacotherapy of psychotic disorders. In: Janicak PG, ed. Principles and practice of psychopharmacotherapy update 1. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1994.

6. Ayd FJ, Janicak PG, Davis JM. Advances in the pharmacotherapy of psychotic disorders II: the novel antipsychotics. In: Janicak PG, ed. Principles and practice of psychopharmacotherapy update 5. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1997.

131

Таблица 5.1

Антипсихотические препараты

Класс и подклассы, фирменное название

Химическое название и дозировка (среднесуточная пероральная)

Phenothiazines

Aliphatics

• Thorazine

(Chlorpromazine)

100-1000 mg

• Sparine

(Promazine)

25-1000 mg

• Vesprin

(Triflupromazine)

20-150 mg

Piperidines

• Mellaril

(Thioridazine)

30-800 mg

• Serentil

(Mesoridazine)

20-200 mg

• Quide

(Piperacetazine)

20-160 mg

Piperazines

• Stelazine

(Trifluoperazine)

2-60 mg

• Prolixin

(Fluphenazine)

5-40 mg

• Trilafon

(Perphenazine)

2-60 mg

• Tindal

(Acetophenazine)

40-80 mg

• Compazine

(Prochlorperazine)

15-125 mg

Thioxanthmes

Navane

(Thiothixene)

6-60 mg

Taractan

(Chlorprothixene)

10-600 mg

Dibenzoxazepines

Loxitane

(Loxapine)

20-250 mg

Butyrophenones

Haldol

(Haloperidol)

3-50 mg

Dibydroindolones

Moban

(Molindone)

15-225 mg

Dibenzodiazepines

Clozaril

(Clozapine)

100-900 mg

Benzisoxazole

Risperdal

(Risperidone)

2-10 mg

Thienobenzodiazepine

Zyprexa

(Olanzapine)

5-20 mg

Phenolindole

Serlect

(Sertindole)

12-24 mg

Dibenzothiazepine

Seroquel

(Quetiapine)

75-750 mg (tentative)

Benzisothiazolyl

(Ziprasidone)

40-200 mg (tentative)

Diphenylbutyrylpiperidines

Semap

(Penfluridol)

100 mg/wk

• long acting oral medicine

• not yet approved in United States

Orap

(Pimozide)

1-10 mg

Rauwolfian Alkaloids

Serpasil

(Reserpine)

0,1-1 mg

Experimental Agents

Propranolol

Naloxone

Apomorphine

Lithium

a-methyl-p-tyrosine

Адаптировано no: Davis JM, Janicak PG, Lindon R et al. Neuroleptics and psychotic disorders. In: Coyle JT, Enna SJ, eds. Neuroleptics: neurochemical, behavioral and clinical perspectives. New York: Raven Press, 1983.

Механизм действия

Общим знаменателем действия любых антипсихотических препаратов является блокада центральных дофаминовых (ДА) рецепторов, включая D₂, D₃, и D₄. В результате появление экстрапирамидных реакций, в частности признаков паркинсонизма, является основным побочным эффектом большинства из этих лекарств. Но это также позволяет понимать механизм их действия. Настоящая болезнь Паркинсона вызывается недостаточностью дофамина в нигростриарной системе. В дальнейшем кристаллографические исследования показали, что конфигурация ХПЗ напоминает молекулу дофамина, чем может объясняться способность нейролептика блокировать рецепторы этого нейромедиатора. Лекарства с похожей структурой, не блокирующие ДА рецепторы (например, прометазин, имипрамин), не обладают антипсихотическим действием. Изомер флупентиксола, который блокирует ДА рецепторы, является эффективным антипсихотическим средством, а изомер, который не блокирует, — не эффективен [1]. Роль других представителей семейства дофаминовых рецепторов, D₁ и D₅ в развитии психозов еще не определена.

Важно отметить, что некоторые из новых атипичных антипсихотических препаратов при обычных клинических дозировках не вызывают экстрапирамидных побочных явлений.

Это важное наблюдение подтверждает предположение, что два указанных эффекта могут быть разделены. В целом понятие "нейролепти-ческое средство" используется по отношению к лекарствам, которые имеют антипсихотическое действие и способны вызывать экстрапирамидные побочные эффекты. Но такие препараты, как клозапин, рисперидон, оланзапин, сер-тиндол и другие, являются антипсихотиками, не удовлетворяя понятия "нейролептик". Таким образом, в настоящее время термины "нейролептик" и "антипсихотик" не являются абсолютно синонимическими.

Доказательством основной роли ДА в любой патофизиологической теории происхожде-

ния психозов является тот факт, что антидофа-минергические средства имеют положительное терапевтическое влияние на психотическую симптоматику, в то время как агонисты ДА вызывают или ухудшают существующую психотическую симптоматику. Более того, имеются свидетельства корреляции между клинической потенцией этих препаратов, результатами непосредственного измерения их способности связываться с D₂рецепторами, моделированием поведения у животных и данными относительно блокады действия дофамина.

Эти представления подкрепляются также сведениями о действии других веществ, которые снижают активность дофамина. Так, при блокаде синтеза дофамина с помощью α-метил-р-тирозина уменьшается дозировка препарата, требуемая для появления антипсихотического эффекта (при этом кривая соотношения дозы— клинической реакции смещается влево). И наконец, такое вещество, как резерпин, обладает слабым антипсихотическим действием, так как вызывает истощение запасов дофамина в ЦНС.

ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ ПРОВОДЯЩИЕ ПУТИ В ЦНС

В связи с представлениями о значении дофамина в формировании психоза мы считаем необходимым напомнить информацию о дофами-нергических проводящих путях в ЦНС. Описаны следующие пять трактов:

• Стриарная система (А-9).

• Мезалимбическая система (А-10).

• Мезокортикальная система (А-10).

• Сетчаточная система.

• Нейрогипофизная система.

Последняя система представляет интерес в связи с повышением уровня пролактина, которое всегда ассоциируется с действием типичных нейролептиков.

Материалы посмертных вскрытий больных с истинной болезнью Паркинсона указывают на клеточную атрофию в стриарной системе (А-9)

и тем самым демонстрируют, что лекарственный паркинсонизм как побочный эффект ней-ролептиков связан с действием последних на этот тракт. Путем исключения было выдвинуто предположение, что появление психотической симптоматики связано с системой А-10. Имеются также данные, что клозапин избирательно блокирует некоторые дофаминергические тракты. Конкретнее, он вероятно действует на мезолим-бическую дофаминергическую систему (А-10) и в то же время относительно нейтрален к стри-арной системе (А-9), однако это требует дополнительных подтверждений. Продолжительный прием клозапина снижает уровень обмена в дофаминовых нейронах мезокортикального тракта А-10 и никак не отражается на активности нейронов нигростриарного тракта А-9. Напротив, типичные нейролептики снижают обмен как в нейронах А-9, так и А-10 [2].

Поскольку клозапин может блокировать определенные ДА рецепторы, его антипсихотические свойства могут соответствовать представлениям об антидофаминергическом механизме действия. Однако клозапин обычно не вызывает экстрапирамидной симптоматики, которая, вероятно, связана с системой А-9. По данным позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ) клозапин блокирует стриарные ДА рецепторы, но разрешающая способность этого метода не позволяет говорить о его действии на другие тракты ЦНС. Кроме того, небольшие дозы ме-токлопрамида, которые значительно снижают спонтанную активность ДА нейронов в системе А-9 и не имеют антипсихотического действия (за исключением очень высоких дозировок), могут вызывать позднюю дискинезию (ПД) и острые экстрапирамидные побочные явления.

НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Другим способом оценки активности стриар-ной (А-9) или мезолимбической (А-10) систем являются нейрофизиологические исследования, включая уровень обмена этих нейронов. Одномоментный прием антипсихотических препаратов вызывает резкое повышение обмена в ДА нейронах, а применение агонистов дофамина

оказывает противоположное действие. В дальнейшем появляется определенная толерантность, и повышенный синтез ДА начинает снижаться по мере дальнейшего приема препарата, что подтверждается данными исследования спиномозговой жидкости и изучением срезов головного мозга у крыс. При длительном приеме лекарства происходит значительное уменьшение количества спонтанно активных дофа-минергических нейронов (так называемая блокада области генерирования потенциала действия дофанимергических нейронов путем деполяризации). И сам процесс деполяризаци-онной блокады, и антипсихотическое действие этих лекарств развиваются постепенно. Типичные нейролептические средства вызывают де-поляризационную блокаду дофаминергических нейронов в нигростриарной и мезолимбической системах, тогда как атипичный антипсихотик клозапин вызывает процесс деполяризации только в мезолимбических и мезокортикальных дофаминергических нейронах.

Возможно, рабочая версия о том, что стри-арная система имеет отношение только к экстрапирамидным явлениям (например, паркинсо-нические побочные явления, дистонии и поздняя дискинезия), а мезолимбическая и мезокор-тикальная системы связаны с развитием психотической симптоматики, является значительным упрощением. Большинство нейроанато-мических исследований по определению дофаминергических трактов было проведено на крысах. У обезьян имеются дофаминергические тракты, которые или отсутствуют у крыс, или имеют существенные отличия, а в организме человека они могут отличаться от трактов как у крыс, так и у обезьян. Нейрофармакология антипсихотических препаратов может оказаться достаточно сложной с учетом того, что ни ме-золимбически-мезокортикальная, ни стриарная системы не являются гомогенными образованиями, а могут состоять из различных подсистем.

ДОФАМИНОВЫЕ АУТОРЕЦЕПТОРЫ

Существуют также дофаминергические преси-наптические рецепторы (или ауторецепторы),

которые выполняют функцию отрицательной обратной связи. Эти ауторецепторы контролируют уровень концентрации нейромедиатора и по механизму обратной связи воздействуют на синтез и выброс дофамина. Таким образом, высокая межсинаптическая концентрация дофамина возбуждает ауторецепторы, которые после этого вызывают замедление синтеза и выброса дофамина. И наоборот, блокада постсинапти-ческих рецепторов ведет к положительной обратной связи, при которой:

• Активизируется тирозин гидроксилаза в пре-синаптическом дофаминергическом нейроне.

• Увеличивается синтез дофамина.

• Увеличивается уровень обмена.

• Увеличивается уровень концентрации мета-болитов дофамина, таких как гомованилино- вая кислота (ГВК).

Дальнейшее усложнение картины заключается в том, что длительный прием нейролепти-ков ведет к сверхчувствительности ауторецеп-торов, при том, что как минимум один тракт — мезокортикальный, проецирующийся в пре-фронтальные отделы коры, может не иметь таких ауторецепторов. Авторы провели предварительные исследования с однократной дозировкой апоморфина, который стимулирует пре-синаптические дофаминовые ауторецепторы. При этом уменьшался синтез и выброс дофамина и, таким образом, апоморфин оказывал одномоментное ощутимое антипсихотическое действие [3,4].

УМЕНЬШЕНИЕ

ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТИ

Очень важно рассчитать время, необходимое для получения положительного эффекта в течение курса лечения. Это становится возможным при учете среднего времени адаптации к биохимическому и электрофизиологическому действию антипсихотических препаратов на дофаминергические системы. Первичный клинический эффект может быть виден спустя первые несколько часов после начала лечения. Затем улучшение нарастает линейно в течение

первых 14 дней, после чего эта кривая выравнивается.

Изменения концентрации ГВК (основного метаболита дофамина) в зависимости от длительности нейролептического лечения соответствуют теории, которая постулирует, что обмен этого вещества связан с постепенным уменьшением пресинапти-ческого синтеза и высвобождения дофамина. Уменьшение ГВК в плазме соответствует нарастанию терапевтической эффективности антипсихотического препарата, однако периферические дофаминовые системы также могут влиять на уровень ГВК в плазме крови и моче. К тому же уровень концентрации ГВК в спино-мозговой жидкости может не отражать динамику психотического процесса вследствие возможных различий в развитии толерантности в некоторых областях мозга. Необходимо подчеркнуть, что данные исследований спиномоз-говой жидкости и сыворотки крови у людей в целом соответствуют результатам исследований на животных, и все они демонстрируют сходные результаты блокады действия дофамина. В дальнейшем требуется установить, насколько эти данные соотносятся с биологическими механизмами психотических состояний.

ТОЛЕРАНТНОСТЬ

Представляется весьма существенным вопрос, насколько развитие толерантности является ответом на антипсихотическое действие этих препаратов. Например, Sharma и др. (1993) обнаружили, что психотические больные с отсутствием толерантности значительно хуже реагируют на антипсихотические препараты, в отличие от больных, у которых эта толерантность впоследствии развивается [5]. Они также отметили более раннее начало болезни и выраженную резистентность к терапии у больных с низкой толерантностью. Хотя биохимическая и электрофизиологическая толерантность (т. е. возврат к обычному уровню ГВК и устранение деполяризации соответственно) развивается в большинстве дофаминовых систем, но все-таки не во всех. Так, префронтальную и сингулярную области коры головного мозга можно не учи-

тывать в плане толерантности из-за отсутствия ауторецепторов в трактах. Имеются также свидетельства, что у приматов не во всех областях мозга развивается биохимическая толерантность к повышению ГВК, вызванному действием нейролептиков. Таким образом, в некоторых областях коры головного мозга (цингулярной, дорзофронтальной и орбитофронтальной) при длительном применении нейролептиков сохраняется повышенный уровень ГВК. При посмертных вскрытиях у больных, получавших длительное время нейролептики, был обнаружен высокий уровень ГВК в некоторых зонах коры, таких как цингулярная и перифальциформная. Также интересно, что стрессовое воздействие и агонисты бензодиазепиновых рецепторов могут избирательно стимулировать дофаминовые нейроны только в мезопрефронтальной зоне коры.

Можно получить изображение стриатума у больных, находящихся в психотическом состоянии, с помощью ПЭТ и изотопов, блокирующих D₂ рецепторы. В одном из исследований с применением ПЭТ приводятся данные, что у больных шизофренией, еще не получавших лекарственных препаратов, манифестация болезни совпадает с увеличением количества дофа-миновых D₂ рецепторов, но другое аналогичное исследование этого не подтвердило [6,7]. К определенным выводам на основании этих исследований прийти трудно, так как в основе их лежали разные допущения, использовались разные лиганды рецепторов и выборки в обоих случаях были незначительными. И наконец, было показано, что при проведении ПЭТ у больных, получавших антипсихотические препараты в терапевтических дозировках, все эти препараты (включая клозапин, рисперидон, суль-пирид) вызывают блокаду D₂ рецепторов в стриатуме [8].

ПОВЫШЕНИЕ

ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТИ

Если снижение дофаминергической активности положительно сказывается на психотической симптоматике, то к чему ведет ее повышение?

Потенцирование дофамина различными путями ведет к стимулированию параноидной симптоматики, галлюцинаций и других психотических проявлений. Например:

• L-Допа (3,4-дигидроксифенилаланин), преобразующееся в организме в дофамин, может вызывать осложнения в виде психотической симптоматики.

• Амантадин — дофаминергический препарат, также вызывает психотическую симптоматику.

• Такие стимуляторы, как амфетамин и метил-фенидат, потенцирует высвобождение дофамина, а кокаин влияет на его обратный захват, что в обоих случаях приводит к увеличению концентрации дофамина в синапсе и вызывает параноидные симптомы у некоторых наркоманов.

• Бромкриптин, апоморфин, лизорид и другие прямые агонисты дофамина ослабляют проявления болезни Паркинсона, а в больших дозировках могут вызвать психотические реакции.

Большие дозы амфетамина, кокаина и других симпатомиметиков могут вызывать острые параноидные реакции либо спонтанно у наркоманов, либо в экспериментальных условиях у здоровых добровольцев. Например, введение большой дозы амфетамина часто вызывает параноидную симптоматику в течение нескольких часов. Частый прием небольших доз на протяжении нескольких дней также может вызывать параноидную психотическую реакцию. Длительность психотического эпизода обычно соответствует времени, в течение которого фармакологическое средство присутствует в организме.

Дополнительные доказательства предоставляют результаты исследований, указывающие на повышение активности дофамина у больных с психотической симптоматикой. Внутривенное введение незначительной дозы метилфенидата (например, 0,5 мг/кг веса) может вызвать явное обострение текущего эпизода шизофрении [9]. Для сравнения: назначение таких дозировок обычно не приводят к появлению психотических симптомов у здоровых людей или у больных в состоянии ремиссии. Явление ухуд-

шения текущего психотического эпизода может быть качественно отличным от процесса появления параноидной реакции у здоровых лиц. Некоторые существующие психотические признаки ухудшаются (например, ухудшение кататонии у кататонического больного), но у больных без параноидной симптоматики не появляются качественно новые для них параноидные симптомы. В этом отношении метилфени-дата — более мощный препарат, чем декстро-амфетамин, что соответствует представлениям об усилении психотических признаков при высвобождении норадреналина и дофамина из внутриклеточных, резерпинчувствительных хранилищ центральных нейронов [10].

В заключение необходимо указать, что повышенная чувствительность к пробной дозировке амфетамина у больных в состоянии ремиссии является предиктором вероятного обострения [И].

ДРУГИЕ ПРОВОДЯЩИЕ ПУТИ

Любопытно, что назначение физостигмина, повышающего содержание ацетилхолина в головном мозге, предшествующее приему ме-тилфенидаты, предотвращает провокацию обострения. Это указывает, что ухудшение со-стояния является следствием дофаминерги-ческого—холинергического дисбаланса [12]. Тем не менее физостигмин сам по себе не редуцирует психотическое состояние. Это показывает, что на основной процесс не влияет простое изменение холинергического тонуса. Совсем недавно появилось сообщение о том, что никотиновые холинергические рецепторы играют важную роль в подавлении чувствительности к внешним шумовым раздражителям. Это наблюдение имеет отношение к описанному снижению избирательности к сенсорным стимулам у больных шизофренией [13].

Другие системы (нейротрансмиттерные, нейропептидные, нейрогормональные) могут также выполнять основную или опосредую-щую роль в механизме формирования психоза (см. табл. 5.2 и 5.3). В дополнение к дофа-мину, указывается на значение следующих веществ:

• Серотонина.

• Норадреналина.

• ГАМК.

• Глутамата.

• Нейропептидов.

Действительно, ведущей гипотезой относительно того, почему новые препараты значительно реже вызывают экстрапирамидные расстройства и, вероятно, лучше действуют на негативную симптоматику, является представление о более мощном воздействии на серотони-новые рецепторы 5-НТ₂ типа. Таким образом, соотношение блокады 5-HT₂/D₂ становится важным показателем потенциальной "атипич-ности" препарата. [14, 15]. Кроме того, новые антипсихотические препараты отличаются от типичных нейролептиков по профилю действия на нейрорецепторы. Например, клозапин

Таблица 5.2.

Новые средства фармакотерапии психотических состояний, классифицированные по способу биохимического действия*

СИСТЕМА ДОФАМИНА

Неспецифичные D₂ антагонисты, например, Типичные нейролептики Клозапин

Специфичные D₂ антагонисты, например, Бензамиды Сульпирид Раклоприд

D₁ антагонисты, например, SCH 23390 SCH 39166

D₂ антагонист/агонист пресинаптических дофаминовых ауторецепторов, например, ОРС-14597

Частичный D_г агонист, например, SDZ HDC912 Тергурид

СИСТЕМА СЕРОТОНИНА

Неспецифичные 5-НТ₂ антагонисты, например, Типичные нейролептики Клозапин

Специфичные 5-НТ₂ антагонисты, например, Ритансерин

СИСТЕМА ДОФАМИН/СЕРОТОНИН Специфичные 5-НТ₂ / D₂ антагонисты, например, Рисперидон_

_____________

• Жирным шрифтом Выделены средства, доступные для клинического применения в Соединенных Штатах или в других странах.

138 -

Таблица 5.3.

Профиль действия на рецепторы атипичных антипсихотических препаратов

Рецептор

Клозапин

Рисперидон

Оланзапин

Сертиндол

Квитиапин

Зипразидон

D₁

сильное

слабое

сильное

среднее

слабое/среднее

слабое

D₂

слабое

сильное

слабое/среднее

сильное

D₃

сильное

D₄

сильное

нет

среднее

D₆

среднее

D₇

сильное

5-HT_1A

слабое

слабое/среднее

сильное

5-HT_2A

сильное

слабое/среднее

очень сильное

5-HT_2A/D₂

соотношение сильное

сильное

очень сильное

5-HT₂_С

сильное

5-НТз

сильное

слабое

очень слабое

5-HT_1D

сильное

5-НТ₆

сильное

5-НТ₇

сильное

Альфа₁

среднее/сильное

сильное

среднее/сильное

среднее

Альфа₂

среднее

сильное

слабое

среднее/сильное

очень слабое

Гистамино-

вые₁

сильное

слабое

сильное

среднее

Мускари-

новые₁

сильное

очень слабое

нет

очень слабое

Рис. 5.3. Влияние нейролептиков на симптомы расстроенного мышления и поведения при шизофрении. Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS (Краткая психиатрическая оценочная шкала); Thought Disorder Index — TDI (Индекс расстройств мышления). (Воспроизведено с разрешения Davis JM, Baxter JT, Капе JM. Antipsychotic drugs. In: Kaplan HI, Sadock BJ, eds. Comprehensive textbook of psychiatry, 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1989; 1604.)

примером может служить инсулин, который восполняет внутреннюю недостаточность и нормализует уровень глюкозы у больных диабетом. Точно так же антипсихотические препараты нормализуют познавательные процессы и поведение.

В 1977 году Spohn и коллеги изучали действие этих препаратов у 40 длительно болеющих, у которых был обязательный 6-недельный период вымывания с приемом плацебо, а затем по принципу случайной выборки им назначался ХПЗ или плацебо [1]. В отличие от больных, получавших плацебо, в группе получавших ХПЗ было отмечено:

• Повышение способности к концентрации.

• Уменьшение повышенной оценки и времени фиксации при выполнении перцептуальных задач.

• Повышение точности представления о воспринимаемом явлении.

Общим показателем была способность больного адекватно выполнять соответствующую задачу. В группе больных, получавших лекарство, были также менее выражены нарушение внимания, снижение процессов

обработки информации и вегетативная дисфункция.

В другом исследовании положительное изменение симптоматики шизофрении под действием лекарств оценивалось с использованием BPRS (Шкала краткой психиатрической оценки) и индекса расстройства мышления Holtzman—Johnstone, который оценивает реакции на стандартизированные стимулы, например, тест Роршаха и тест Векслера — шкала интеллекта для взрослых [2]. Каждая реакция в рамках этого индекса была вслепую категори-зирована для того, чтобы определить количественно уровень нарушения мышления, которое заметно улучшилось на фоне соответствующей терапии по сравнению с периодом до лечения. К тому же расстройства мышления ι уменьшились в той же степени и в течение та-; кого же периода времени, что и другие симп-' томы (рис. 5.3)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Допущение, что действие антипсихотиков осуществляется (по крайней мере, частично) путем блокады дофаминовых рецепторов, не объясняет, каким образом эта блокада приводит к уменьшению психотической симптоматики. Но ясно одно — их действие намного более обширно, чем только купирование психомоторного возбуждения. Типичные нейролептические средства эффективны в первую очередь по отношению к продуктивной симптоматике. Новые препараты могут также подавлять мезокортич кальные дофаминовые нейроны, которые в свою очередь повышают функции лобной доли коры головного мозга, чем, возможно, объясняется способность рисперидона и клозапина влиять на негативную симптоматику. Такое действие также соответствует гипотезе о том, что дор-сально-латеральные префронтальные отделы коры головного мозга в основном ответственны за формирование негативных признаков, тогда как передне-цингулярная и лимбическая системы — более классических или "позитивных" (продуктивных) симптомов (табл. 5.5) [3]. Признаки шизофрении должны обозначаться клиническими терминами хотя бы пото-

Сформировавшаяся ремиссия

Очень значительное улучшение

Наличие только пограничных

остаточных симптомов

Улучшение

Улучшение с умеренными

остаточными симптомами

Улучшение

Болезненное состояние

средней тяжести

Незначительное улучшение

Болезненное состояние

средней тяжести

Без улучшения

Тяжелое болезненное состояние

Ухудшение

* Взято из: Cole JO, Daw's JM. Antipsychotic drugs. In: Bellak L, Loeb L, eds. The schizophrenic syndrome. New York: Grune & Stratton. 1969; 478-568.

хического здоровья (NIMH), которые объединяют оба варианта оценки [1,2]. В обобщенном виде эти результаты выглядят следующим образом:

• Состояние полной ремиссии или очень значительного улучшения наблюдалось у 16% больных в группе получавших лекарственную терапию, по сравнению со всего лишь 1% в группе принимавших плацебо.

• У 29% больных, принимавших лекарственные средства, и у 11% — из группы плацебо было отмечено улучшение с проявлениями только пограничной симптоматики.

• У 16% больных основной группы и у 10% — группы плацебо было отмечено улучшение с умеренной остаточной симптоматикой.

• У 8% больных на фоне активной лекарственной терапии отмечались неудовлетворительные результаты (описываемые как отсутствие улучшения или же прежнее болезненное состояние), по сравнению с 48% больных, получавших плацебо.

• Состояние ухудшилось за 6-недельный период только у 2% больных, получавших нейро-лептические средства, и у 33% больных, принимавших плацебо.

• Наибольшие различия между группами больных с активными назначениями и с плацебо отмечены на обоих полюсах данного континуума полученных результатов.

В данных исследованиях было также обнаружено, что при назначении плацебо часто в течение шести недель вновь возникают симптомы шизофрении, в то время как применение антипсихотических препаратов предотвращает ухудшение состояния. Heinz Lehmann в целях описания свойства фенотиазинов предотвращать возобновление психотической симптоматики предложил термин "психостатическая способность" [3].

Наиболее выраженный терапевтический эффект у тяжелых психотических больных в процессе лечения этими препаратами (рис. 5.4) проявляется в течение первых шести недель, хотя дальнейшее улучшение может быть выявлено и значительно позже (например, при лечении клозапином). При этом улучшение у некоторых больных наступает очень быстро в течение нескольких дней, а у других — развивается постепенно на протяжении нескольких месяцев. Не имеется никаких доказательств существования клинической толерантности, поскольку, если бы она формировалась, то в процессе лечения приходилось бы наращивать дозировки препаратов. Исследования с использованием фиксированной дозировки препарата показали, что эффективность препарата остается неизменной в течение всего курса лечения. Более того, спустя несколько недель лечения больным не только не требуется увеличивать

дозировки препарата, а наоборот — приходится их понижать. Совершено ясно также, что антипсихотические препараты не вызывают формирования зависимости, как в случае употребления барбитуратов, стимуляторов или наркотиков.

Стремление биохимиков разработать либо более эффективные препараты, либо препараты с меньшим количеством побочных свойств привело к синтезированию ряда новых химических соединений. Доклинические испытания на животных проводятся для того, чтобы выбрать потенциально наиболее полезное лекарственное средство. При этом подбираются профили фармакологических свойств, которые отражают различные варианты блокады дофамина или других нейротрансмиттерных систем (например, 5-НТ). Эти исследования, как было отмечено выше в этой главе, привело к разработке нескольких новых классов лекарств.

Тут же возникает вопрос, превосходят ли препараты этих классов хлорпромазин в лечении типичного больного или специфической диагностической подгруппы больных или в лечении определенных психопатологических признаков.

Все типичные нейролептики, за исключением промазина и мепазина, несомненно, превосходят плацебо или неспецифические се-

дативные средства (например, фенобарбитал; см. табл. 5.7—5.10). Контролируемые испытания хлорпромазина в сравнении с мепазином и

Таблица 5.7.

Сопоставление эффективности нейро-лептических средств при шизофрении в контролированных испытаниях*

Лекарственное средство

Число исследований, в которых препарат

более эффективен, чем плацебо

равен по эффективности плацебо

Хлорпромазин

Резерпин

Трифлупромазин

Перфеназин

Прохлорперазин

Трифлуоперазин

флуфеназин

Бутаперазин

Тиоридазин

Мезоридазин

Карфеназин

Хлорпротиксен

Тиотиксен

Галоперидол

Пимозид

Молиндон

Локсапин

фенобарбитал

"Адаптировано по: Klein D, Davis JM. Diagnosis and drug treatment of psychiatric disorders. Baltimore: Williams & Wilkins, 1969; 54.

Таблица 5.8.

Сопоставление современных нейролептиков с плацебо при активной терапии

шизофрении

Лекарственное средство

Число исследований

Число больных

Число больных, %, реагировавших

Среднее квадратическое

на лекарство на плацебо

Локсапин/плацебо Молиндон/плацебо

197

61 34

20 0

16,8

3,12

4х10^-5

0,08

Таблица 5.9.

Сопоставление эффективности антипсихотических средств с фенобарбиталом при активной терапии шизофрении

Число исследований

Число больных

Число больных,

%, реагировавших

«. Различие

Среднее % квадратическое Значение ρ отклонение

на антипсихотик

на фенобарбитал

153

17,4 Зх10^-5

Таблица 5.10.

Эффективность антипсихотических средств по отношению к хлорпромазину, тио-ридазину и трифлуоперазину*

Лекарственный препарат

Более эффективен, чем хлорпромазин

Эффект равный

Менее эффективен, чем хлорпромазин

Мепазин

Промазин

Трифлупромазин

Перфеназин

Прохлорперазин

Трифлуоперазин

Бутаперазин

Тиоридазин

Мезоридазин

Флуфеназин

Карфеназин

Ацетофеназин

Тиопропазайт

Хлорпромазин

Тиотиксен

Галоперидол

Молиндон

Локсапин

Фенобарбитал

Более эффективен, чем тиоридазин

Эффект равный

Менее эффективен, чем тиоридазин

Мезоридазин

Карфеназин

Галоперидол

Пиперацетазин

Более эффективен, чем трифлуоперазин

Эффект равный

Менее эффективен, чем трифлуоперазин

Мезоридазин

Карфеназин

Ацетофеназин

Бутаперазин

Хлорпротиксен

Галоперидол

* Адаптировано no: Klein D, Davis JM. Diagnosis and drug treatment of psychiatric disorders. Baltimore: Williams & Wilkins, 1969; 59.

146 -

Таблица 5.11.

Сравнение клозапина со стандартными антипсихотическими препаратами при лечении шизофрении — активная терапия (отдельные исследования)*

Число Число исследований больных

Число больных, %, реагировавших

Среднее квадрати- - Различие, % ческое отклонение Значение ρ

на клозапин

на стандартный препарат

1 25

1 102

1 216

1 79

1 267^а

1 50

6 739

21 41,7 1χ10^-10

"Капе F, Homgfeld G, Singer J, Mellzer H. Ctozaril collaborative study group: closapine for the treatment-resistant schizophrenic: a double blind comparison with chlorpromazine.. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 789-796.

промазином показали его превосходство, но терапевтическая эффективность всех других препаратов была эквивалентна хлорпромазину (табл. 5.11). В контролированных исследованиях, где за стандартные препараты были взяты тиоридазин и трифлуоперазин, также было показано, что все другие нейролептики сопоставимы с этими стандартными препаратами (табл. 5.11). Время от времени появлялись тенденции отдавать предпочтение одному препарату перед другим. Однако, как правило, это не подкреплялось статистически значимыми данными, анализ которых в действительности свидетельствует об относительной равноценности всех препаратов. Более того, эти препараты одинаково влияют на одни и те же симптомы. Такое подобие является поразительным свидетельством в пользу теории о том, что все эти препараты имеют одинаковый механизм действия (блокада дофамина), а их различия в первую очередь относятся к профилю побочных свойств.

Пимозид, препарат, одобренный Комитетом по пищевым и лекарственным продуктам (FDA) для лечения болезни Туретта, благодаря своему свойству высокоспецифичного антагониста дофамина может представлять особый интерес, так как его побочное действие существенно меньше, чем галоперидола. В открытых исследованиях по лечению острых состояний при шизофрении этот препарат при адекватных дозировках был достаточно эффективен. Несколько исследований с использованием

двойного слепого метода при сравнении пимо-зида с типичными нейролептиками подтвердили его равную с ними эффективность в процессе поддерживающей терапии [4-9]. В сравнении с другими стандартными препаратами мы считаем этот препарат не менее эффективным, с таким же профилем побочных свойств, но, возможно, менее выраженных.

НОВЫЕ АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Клозапин

Научные исследования рецепторного связывания

Клозапин является первым клинически эффективным антипсихотическим препаратом с ати-пичными свойствами [10,11]. Используя данные позитрон-эмиссионной томографии, Farde и соавт. показали, что у больных, принимающих нейролептические средства, происходит связывание 70-89% D₂ рецепторов в области стриа-тум. При этом препараты, которые чаще вызывают появление экстрапирамидных симптомов (ЭПС), имеют более высокий уровень связывания D₂ рецепторов (82+4% по сравнению с 74±4%). У больных, у которых уровень связывания остается ниже 75%, экстрапирамидная симптоматика не возникает [12]. Farde и соавт. показали затем, что уровень связывания D₂ рецепторов у клозапина (при суточной дозировке

125-600 мг) находится в пределах 20% и 67% [12,13]. Таким образом, редкое появление ЭПС при лечении клозапином может находить объяснение в том, что при терапевтических дозировках препарата уровень связывания D₂ рецепторов остается допороговым для формирования ЭПС. Поэтому для объяснения этого клинического феномена, возможно, и нет необходимости ссылаться на свойственный ему высокий уровень связывания 5-НТ_2А рецепторов [14]. В сравнении с типичными нейролептиками клозапин:

• Обладает более низкой аффинностью к D₂рецепторам.

• Соответственно больше связывается с D₁рецепторами.

• Избирательно действует на кортикальные и мезолимбические системы дофаминовых нейронов (больше, чем на нигростриарные и туберо-инфундибулярные).

• Блокирует 5-НТ₂ рецепторы.

• По-видимому, не вызывает ЭПС.

• Более широко воздействует на другие нейро-трансмиттерные системы (норадреналина и ацетилхолина).

• В меньшей степени вызывает расстройство половой и репродуктивной функций.

Более чем 20-летний опыт использования клозапина показал, что он является эффективным:

• В активной и поддерживающей терапии шизофрении.

• При лечении психотических состояний как
поддающихся, так и резистентных к тера
пии типичными нейролептиками. ν

• В терапии негативной симптоматики, в том числе, связанной с ЭПС [15,16].

Впрочем, из-за трудностей в дифференцировании первичной и вторичной негативной симптоматики необходим дальнейший анализ достоинств клозапина [17-19]. К тому же способность клозапина улучшать познавательные функции может иметь еще большее значение, чем его влияние на негативную симптоматику [19,20].

В одной из работ была отмечена положительная динамика симптоматики и повышение социального функционирования у 70% боль-

ных, ранее резистентных к обычной терапии в результате 18 месяцев лечения клозапином. В данной работе использовалась методика зеркального сравнения исследуемого терапевтического эффекта с результатами применения ранее у тех же больных типичных нейролепти-ков в течение аналогичного периода времени [22]. В другом исследовании у 96 ранее терапевтически резистентных больных после 2-летнего лечения клозапином отмечалось явное улучшение по таким показателям, как BPRS — общая шкала, подшкалы продуктивной и негативной симптоматики, Шкала оценки общего состояния (Global Assessment Scale — GAS), Шкала качества жизни (Quality of Life scores), трудоспособность, способность к самообслуживанию и самостоятельной жизни, число повторных госпитализаций [23].

Клозапин оказывал положительный эффект у больных шизоаффективным и биполярным расстройствами в маниакальном состоянии, устойчивых к предыдущему лечению [24], а также при болезни Паркинсона и других неврологических заболеваниях, при которых наблюдается психотическая симптоматика (например, болезнь Гантингтона). Несмотря на то что клозапин является эффективным средством при лечении психических расстройств позднего возраста, его применение в этой популяции больных достаточно ограничено в связи с ан-тихолинергическими, седативными свойствами и действием на сердечно-сосудистую систему, а также потенциальную токсичность для костного мозга [25]. В одном из исследований было показано, что при лечении клозапином 12 психотических больных пожилого возраста (при максимальной суточной дозировке 300 мг) у 5 больных пришлось отменить лечение в связи с ортостатической гипотензией, у 1 больного развился агранулоцитоз и 1 — лейкопения [26].

Терапевтическая эффективность

Свидетельства эффективности данного препарата содержатся в одном двойном слепом исследовании с плацебо контролем и в шести других исследованиях со случайной выборкой и нейролептическими препаратами в качестве контроля [27-31; Sandoz, данные не опублико-

ваны]. При сравнении со стандартными антипсихотическими препаратами (такими, как хлорпромазин и галоперидол) было обнаружено, что клозапин обладает большей эффективностью (в трех исследованиях имелась статистическая значимость, а в двух — отмечались положительные тенденции (р=0,10)). При объединении результатов этих работ данные о преимуществе клозапина приобретали высокую статистическую значимость (р=1х10^-10) (см. табл. 5.11 и 5.12).

Доказательства большей эффективности клозапина основываются на данных, полученных при исследованиях в больших выборках больных, когда относительно небольшое преимущество становится статистически значимым. Клозапин зарегистрирован более чем в двадцати странах мира, где накоплен значительный опыт его применения и опубликованы результаты ряда открытых испытаний, подтверждающих его эффективность.

Основным препятствием широкого применения клозапина, несмотря на преимущества по сравнению с традиционными нейролептиками и плацебо, а также возможность лечения больных, резистентных к обычной терапии, являются его побочные свойства. Наиболее серьезными, в частности, являются агранулоцитоз (приблизительно в 1% случаев) и судорожные приступы (обычно на высоких дозировках в 500-600 мг).

С учетом этих серьезных осложнений Lie-berman и Капе рекомендуют его использование только в лечении психотических больных с четкими указаниями на резистентность к стандартным препаратам, а именно:

• Предшествующие неудачные попытки лечения как минимум тремя препаратами, из двух химически различных классов.

• Продолжительность этих попыток свыше шести недель.

• Использование дозировок, эквивалентных 1000 мг хлорпромазина или выше.

• Лекарственный мониторинг или парентеральный способ введения, гарантирующие отсутствие возможного ускоренного метаболизма или значительного первичного метаболизма.

Начальная дозировка препарата должна составлять 25-50 мг/сут с постепенным, для предотвращения ЭПС и гипотензии, наращиванием. Обычная терапевтическая дозировка составляет 300-500 мг/сут (максимально допустимая дозировка — 900 мг). Необходимая дозировка обычно достигается за 2-5 недель и должна поддерживаться несколько недель, после чего можно оценивать необходимость дальнейшего ее повышения. В этой связи Perry и сотр. рекомендуют считать уровень в 350 нг/мл порогом терапевтической концентрации клозапина в плазме крови (так как у 64% больных терапевтический эффект возникает при концентрации выше и только у 22% — ниже этого уровня), что требует среднесуточной дозировки в 380 мг [32].

Рисперидон

Исследования рецепторного связывания

Рисперидон (Риспердал) является производным бензисоксазола и имеет относительно высокое соотношение 5-HT_2A/D₂, а также относительно низкую частоту возникновения слабо выраженных ЭПС при использовании клинически эффективных дозировок. Сравнение рисперидона и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона

с другими новыми антипсихотическими препаратами по их способности связывать рецепторы in vitro и in vivo показало, следующее:

In vitro:

• Рисперидон, 9-ОН-рисперидон и зипразидон имеют наибольшее сродство к D₂ рецепторам человека.

• Сертиндол и оланзапин обладают более слабым действием в области D₂ рецепторов.

•Клозапин и квитиапин отличаются на два порядка меньшим сродством к D₂ рецепторам.

• Клозапин проявляет более высокое сродство к D₄, чем к D₂ рецепторам.

• У квитиапина абсолютно отсутствует сродство к D₄ рецепторам [33].

In vivo:

• Рисперидон, 9-ОН-рисперидон, сертиндол и оланзапин более активно связываются с 5-НТ_2Арецепторами, чем с D₂ рецепторами.

• Для рисперидона соотношение потентности 5-HT_2A/D₂ равно 20.

• Наиболее высокая способность связывания 5-НТ_2А рецепторов наблюдается у рисперидона и оланзапина.

• Оланзапин проявляет наиболее высокую по-тентность в связывании D₂ рецепторов.

Степень связывания этими соединениями адренергических α₁ рецепторов колеблется от высокой до средней, а такие препараты, как кло-запин и сертиндол связываются с этими рецепторами даже в большей степени, чем с D₂ рецепторами. У клозапина наблюдается повышенная способность к связыванию Η₁ рецепторов. А его способность к связыванию холинергичес-ких рецепторов равняется таковой в отношении D₂ рецепторов.

Характерное отличие рисперидона и 9-ОН-рисперидона от других новых препаратов заключается в преобладающем связывании 5-ΗT_2Α рецепторов по сравнению с D₂ рецепторами, а также в более постепенном связывании D₂ рецепторов. Положительное влияние рисперидона на негативную симптоматику шизофрении, вероятно, можно отнести за счет его свойства преимущественно связывать 5-НТ_2А рецепторы, а умеренное продолжительное соединение с D₂рецепторами

достаточно для купирования продуктивной симптоматики. Предполагается, что низкая вероятность возникновения ЭПС является следствием сочетанного связывания 5-НТ_2А и D₂ рецепторов (при отсутствии чрезмерной блокады D₂рецепторов) [33-37]. Значение избирательной активности препарата преимущественно к 5-НТ₇ по сравнению с 5-НТ₆ требует дальнейшего выяснения.

Nyberg и соавт. впервые продемонстрировали in vivo, что рисперидон связывает центральные 5-НТ₂ и D₂ рецепторы [38]. Однократная пероральная дозировка в 1 мг вызывала связывание приблизительно 60% (в диапазоне 45-68%) 5-НТ₂ рецепторов во фронтальных участках коры и около 50% (в диапазоне 40-64%) D₂ рецепторов в стриатум на протяжении 4 и 7 ч соответственно. Эти данные свидетельствуют, что при суточной дозировке рисперидона в 4-10 мг связывание 5-НТ₂ рецепторов должно быть очень значительным.

Процесс связывания D₂ рецепторов влечет за собой возникновение ЭПС при приеме антипсихотических препаратов. В целях получения in vivo характеристик связывания D₂ рецепторов Kapur и соавт. провели позитрон-эмиссионное томографическое исследование с использованием радиоизотопа [¹¹С]-раклоприда у девяти больных, получавших 2-6 мг рисперидона в сутки [39]. Они обнаружили, что средний уровень связывания рецептора при дозе 2 мг был 66%, 4 мг - 73%, 6 мг - 79%. У трех больных с наиболее высоким уровнем связывания наблюдалась слабой степени ЭПС, которая не требовала назначения антипаркинсо-нических средств. Эти результаты предполагают, что при суточных дозировках рисперидона в 4-6 мг связывание D₂ рецепторов достигает такого же уровня, как и у традиционных ней-ролептиков, и более высокого уровня, чем у клозапина. Это исследование и данные некоторых предыдущих работ указывают, что при значительном связывании D₂ рецепторов рисперидо-ном появляются ЭПС, однако их слабая выраженность показывает, что высокая степень сродства рисперидона к 5-НТ₂ рецепторам препятствует развитию ЭПС. Клинические и лабораторные данные позволяют предположить, что

связывание 5-НТ₂ рецепторов теряет свое модулирующее защитное действие, когда связывание D₂ рецепторов начинает превышать определенный порог. Достоинство рисперидона, заключающееся в практическом отсутствии ЭПС, утрачивается по мере увеличения его дозировки и нарастания интенсивности связывания D₂ рецепторов. Таким образом, разница между терапевтическими дозировками препарата, при которых ЭПС не вызываются и вызываются, достаточно незначительна. Kapur пришел к заключению, что "действие на 5-НТ₂ преобразует ранее существовавшее понятие нейролептического порога для ЭПС в понятие "нейролептического коридора" [14]. Это обеспечивает "более широкий диапазон в назначениях выше терапевтического порога, но не гарантирует полного избавления от ЭПС".

Терапевтическая эффективность

Терапевтическая эффективность рисперидона была установлена в нескольких контролированных испытаниях, проведенных в различных странах [40, 41]. В настоящее время опубликованы данные значительной части исследований клинической эффективности препарата, которые проводились как официальные предрегист-рационные испытания. Вполне логично будет обобщить данные этих испытаний, используя мета-анализ, для того чтобы оценить эффективность рисперидона по сравнению с типичными нейролептиками. Для большинства лекарств взаимоотношение между дозировкой и клинической реакцией может быть выражено классической сигмовидной кривой. То есть по мере повышения дозировки препарата (или уровня его концентрации в плазме), включая пороговый уровень и вплоть до достижения плоской части графика, происходит усиление клинической реакции. Кривая соотношения дозы и клинической реакции становится плоской, как только дозировка возрастет достаточно для того, чтобы вызвать максимальный клинический ответ.

Вполне оправданным будет предположение о существовании терапевтического окна для рисперидона, так же, как оно предполагается у

типичных нейролептиков. Действительно, по результатам Североамериканского клинического испытания и Международного совместного исследования было получено подтверждение существования подобного окна. Оба исследования показали, что дозировки рисперидона в 4, 6 и 8 мг эффективнее, чем дозировки выше и ниже этого уровня.

Методика использования нескольких групп в исследовании статистически всегда предполагает более высокие результаты в одной группе по сравнению с другими. Существование подобного статистического артефакта может стать преимуществом при проведении мета-анализа (так называемое использование лучшего варианта), который может быть сразу направлен на изучение рисперидона именно в дозировке от 4 до 8 мг. Мы можем допустить, что дозировка в 4 мг или выше является достаточной для получения оптимальной клинической реакции. Затем, усреднив любые дозировки свыше 4 мг, мы получаем наилучшую возможность оценки истинной эффективности рисперидона (так называемое использование худшего варианта). Мы проработали оба варианта, основывая мета-анализ на опубликованных результатах контролированных исследований рисперидона в сравнении с традиционными нейролептиками, где применялись двойной слепой метод и случайная выборка. Целью являлось обнаружение возможных расхождений в имеющихся данных об эффективности препарата. Дополнительно в целях получения статистических доказательств существования терапевтического окна для рисперидона мы провели мета-анализ, сравнивая дозировки препарата 10 мг и выше с дозировками 4-8 мг.

Первоначально был произведен поиск в международных периодических изданиях по психиатрии, дополнительно использовались стандартные базы данных, такие как Medline, включая ссылки на публикации тезисов, а также проводился непосредственный опрос ученых о существовании работ в малоизвестных журналах. Были отобраны сообщения о контролированных исследованиях с достаточным объемом данных, в которых проводилось сравнение рисперидона с плацебо и/или с типичными нейролептиками.

Существует два основных типа мета-анализа: один основан на подсчете числа больных, проявляющих и не проявляющих клиническую реакцию на лечение, другой — на оценке среднего значения улучшения в группе больных, получающих лекарство, и в контрольной группе. Первый тип можно представить как таблицу, состоящую из четырех показателей, т.е. количество респондеров и нонреспондеров в экспериментальной терапевтической группе и в группе плацебо (или стандартного терапевтического средства). Во втором варианте применяется методика Hedges и Oklin, в которой среднее значение улучшения (с рассчитанным стандартным отклонением) среди больных, получающих экспериментальное лекарство, сравнивается с аналогичным показателем у больных, принимающих типичный нейролептик. Мы провели оба типа подсчетов.

Во всех отобранных работах, по существу, используется одинаковое определение понятия респондер (20% улучшения по стандартной шкале измерения, обычно Шкале оценки продуктивного и негативного синдромокомплекса (Positive and Negative Syndrome Scale — PANSS). Такой критерий респондера является стандартным и признан оптимальным задолго до проводимого нами исследования.

Прежде чем оценивать влияние на продуктивную, негативную и общую симптоматику по отдельности, важно оценить вероятное преиму-

щество нового препарата перед типичным ней-ролептиком по общему показателю PANSS или BPRS. Возможна ситуация, когда общий эффект не выглядит статистически значимым потому, что высокие показатели по одной подшкале уравновешиваются меньшими показателями по другой. Проведенный нами мета-анализ четко демонстрирует, что по показателям негативной и общей симптоматики риспери-дон обладает статистически значимым преимуществом [42] (табл. 5.13).

Применение у резидентных к терапии больных

Несколько работ посвящено сравнению эффективности и безопасности рисперидона и кло-запина при лечении резистентных к терапии больных шизофренией [43-48]. Результаты исследований показывают, что оба препарата равноценны по эффективности. Например, Ваn-dolfi и Baumann (1995) провели 8-недельное рандомизированное двойное слепое исследование по сравнению рисперидона и клозапина у 86 хронических больных шизофренией без сопутствующей соматической патологии. Каждый из этих больных по шкале PANSS имел общий показатель от 60 до 120 ед. [48]. После недельного вымывания на первом этапе двойного слепого исследования рисперидон повышали до 6 мг/сут, а клозапин — до 300 мг/сут. В конце лечения среднее значение суточной дози-

ровки для рисперидона составило 6,4 мг (в диапазоне от 3 до 10 мг), для клозапина — 291,2 мг (в диапазоне 150-400 мг). Оценка состояния больных проводилась на 7-й, 14-й, 21-й, 28,-й 48-й и 56-й день по PANSS и Шкале оценки общего клинического состояния (Clinical Global Impression — CGI). Клиническим улучшением считалось снижение показателя по шкале PANSS (общая подшкала) на 20% и более. Оценивалась также ЭПС по Шкале оценки экстрапирамидных симптомов (Extrapyramidal Symptom Rating Scale — ESRS) и другие побочные эффекты по соответствующим шкалам (UKU side effect rating scale). Оба препарата — рисперидон и клоза-пин — в этом исследовании были эффективны и безопасны. Хотя общее число случаев побочного действия лекарств было одинаковым в обеих группах, больные, принимавшие клозапин, значительно чаще жаловались на астению, слабость или повышенную утомляемость, а также на повышение веса.

Аффективные расстройства

Имеются сообщения о положительном действии рисперидона при депрессивном расстройстве с психотической симптоматикой, при ши-зоаффективном расстройстве и при маниакальном состоянии в рамках биполярного расстройства [49-52].

У некоторых больных биполярным расстройством или шизоаффективным расстройством активизация поведения предшествует развитию гипоманиакального или маниакального состояний [53]. По этому поводу Dwight и соавторы представили сообщение о восьми больных шизоаффективным расстройством по критериям DSM-III-R (у шести больных биполярный тип, у двух депрессивный). Из шести больных с биполярным типом четыре получали только рисперидон, у одного рисперидон сочетался с приемом лития (1200 мг/сут) и у одного - с вальпроатом (3000 мг/сут). Двое больных с депрессивным подтипом шизоаффектив-ного расстройства получали рисперидон в виде монотерапии. Маниакальная симптоматики у шести больных в группе с биполярным подтипом после семи дней приема рисперидона усилилась, а у больных с выраженными депрессив-

ными симптомами проявилась положительная динамика, согласно результатам оценки по шкале Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale — HDRS). Авторы предложили два возможных варианта объяснения этого факта: рисперидон, возможно, не имел терапевтического влияния на маниакальную симптоматику в этой незначительной по численности группе больных, и происходило самостоятельное клиническое ухудшение; рисперидон, возможно, вызывал усиление признаков мании. Существует несколько свидетельств в поддержку последнего варианта. Во-первых, рисперидон является потенциальным антагонистом 5-НТ₂ рецепторов, что, вероятно, наделяет его антидепрессивными свойствами [54, 55]. Во-вторых, у трех больных с признаками депрессии после начала лечения рисперидоном произошел явный переход в маниакальную фазу, что проявилось снижением показателя HDRS и высокими показателями по Шкале мании в молодом возрасте (Young Mania Rating Scale — YMRS). В-третьих, у двух больных, добавление вальпроата вызвало уменьшение признаков мании. И наконец, у всех больных с депрессивной симптоматикой клиническое состояние значительно улучшилось.

В других сообщениях, напротив, указывается, что рисперидон имеет прямо противоположный, т. е. антиманиакальный, эффект у больных с биполярным и шизоаффективным расстройствами и показывает хорошие и отличные результаты как стабилизатор настроения и антипсихотический препарат, не вызывая признаков мании или гипомании. Например, Tohen и коллеги получили положительные результаты у 20 больных с биполярным расстройством I типа при лечении рисперидоном в течение шести недель при средней дозировке 5,1 ±1,6 мг/сут, без усиления маниакальной симптоматики [56]. Madhusoodanan и соавторы также сообщили о четырех больных пожилого возраста (двух с шизоаффективным расстройством биполярного типа и двух с биполярным расстройством), которые получали рисперидон на протяжении трех недель в средней дозировке 1,9±0,9 мг/сут без какой-либо индукции мании или гипомании [57]. Мы полагаем (осознавая ограниченность данных), что рисперидон остает-

ся весьма привлекательным препаратом в плане стабилизации настроения, а риск инверсии фазы может быть существенно снижен при использовании низких дозировок и при условии их постепенного наращивания.

Другие расстройства

Попытки применения рисперидона, показавшие неоднозначные результаты, предпринимались при следующих состояниях:

• Тиках.

• Олигофрениях и тяжелых расстройствах развития.

• Психических расстройствах вследствие соматических заболеваний (например, синдром приобретенного иммунодефицита, бредовые расстройства при органических заболеваниях).

• Состояния возбуждения и агрессивности, в том числе при деменции.

• Нервная анорексия.

• Личностные расстройства (например, пограничные и шизотипальные).

• Обсессивно-компулъсивные расстройства.

• Посттравматические стрессовые расстройства.

• Другие психотические расстройства, такие как кратковременное психотическое расстройство, индуцированное психотическое расстройство, бредовое расстройство, психотическое расстройство, вызванное злоупотреблением наркотических препаратов, и психотическое расстройство без дополнительных указаний.

Смена назначений

с клозапина на рисперидон

Больные часто самостоятельно высказывают просьбу перевести их с клозапина на рисперидон по причине:

• Субъективно неприятных побочных действий клозапина.

• Еженедельных процедур забора крови для гематологического контроля.

• Надежды на то, что рисперидон будет более безопасен и, как минимум, столь же эффективен.

У многих из этих больных при лечении клозапином наблюдаются положительные результаты, которые могут быть утрачены при резком переключении на рисперидон. Следовательно, врач, до того как переводить больного с положительными результатами лечения клозапином и устойчивостью к нейролептикам в анамнезе, должен взвесить риск отмены клозапина и вероятность более безопасной эффективной терапии рисперидоном.

В инструкции к рисперидону содержится следующее утверждение: "Хотя немедленная отмена предыдущего антипсихотического препарата может быть вполне приемлема для некоторых больных, для других наиболее подходящим способом является постепенная отмена". Такая отмена лучше всего производится путем перекрестного и накладывающегося назначения клозапина и рисперидона, когда по мере уменьшения дозировки первого происходит наращивание второго, начиная с 0,5 мг/сут. Обратная процедура также вполне допустима, и в обоих случаях такое переключение достаточно безопасно, эффективно и не ведет к значительному риску острого ухудшения клинической симптоматики или усиления побочных эффектов [60].

Смена назначений

с рисперидона на клозапин

Как уже отмечалось, такое переключение должно быть перекрестным и с наложением назначений рисперидона и клозапина. Мы предлагаем начальную дозировку клозапина 25 мг/сут или 50 мг/сут с постепенным ее наращиванием и последующим постепенным снижением рисперидона до его полной отмены.

Клинические данные свидетельствуют, что сочетанное назначение клозапина и рисперидона может давать положительные результаты и не ведет к серьезным осложнениям [61,62]. Подобная тактика уже была успешно применена при купировании остаточных продуктивных симптомов при терапии клозапином, а также при купировании обострений, произошедших после отмены типичного нейролеп-тика в курсе сочетанной терапии с клозапином. Фактически до 60% больных, принимающих клозапин, имеют еще и дополнительные назначения,

в том числе 30-35% больных дополнительно принимают типичные нейролептики [62].

Сочетанное назначение клозапина и рисперидона

В сообщениях о сочетанной терапии клозапи-ном и рисперидоном можно найти указания на их фармакокинетическое взаимодействие [61, 63-66]. Больному с частичной клинической реакцией после пяти месяцев лечения клозапином (по 600 мг/сут) дополнительно назначался рис-перидон (начальная дозировка 0,5 мг 2 раза в сутки, а со второй недели 1 мг 2 раза в сутки). Первоначально уровень концентрации клозапина в крови составлял 344 нг/мл, спустя 2 недели после добавления рисперидона он увеличился до 598 нг/мл, что сопровождалось клиническим улучшением без появления осложнений. В другом сообщении приводится случай увеличения уровня стабильной концентрации клозапина в крови после добавления рисперидона (2 мг/сут) у больной, которая принимала кло-запин в течение двух лет в дозировке 675 мг/сут. В этом случае до добавления рисперидона уровни клозапина и его активного метаболита нор-клозапина составляли 829 мг/мл и 1384 нг/мл соответственно. Спустя два дня после добавления рисперидона эти уровни возросли до 980 нг/мл и 1800 нг/мл. Дозировка клозапина была снижена до 500 мг/сут и после пяти дней комбинированной терапии с рисперидоном (4 мг/сут) уровни клозапина и норклозапина составили 110 нг/мл и 760 нг/мл соответственно. Кроме некоторых умеренных явлений оку-логирического криза в этот период у больной не отмечалось особых клинических изменений или признаков токсического действия клозапина. При сочетанной терапии клозапином и рисперидоном в связи с возможным повышением концентрации клозапина и норклозапина должен проводиться контроль их содержания в крови.

Увеличение уровня концентрации клозапина при добавлении рисперидона происходит не у всех больных. В открытом клиническом исследовании 12 больных, принимавших клозапин (среднесуточная дозировка 479 ±121,5 мг, в диапазоне от 250 до 700 мг/сут), дополнительно полу-

чали рисперидон (среднесуточная дозировка 3,8+1,4 мг, в диапазоне от 2 до 6 мг) [66]. У семи больных уровень концентрации клозапина до и после четырех недель добавления рисперидона увеличился статистически незначимо — на 2,2% (с 374,6 ±143,9 нг/мл до 382,9*218,3 нг/мл). Комбинация рисперидона с клозапином хорошо переносилась больными и приводила к существенному снижению симптоматики согласно BPRS (как по общей шкале, так и по отдельным подшкалам — психотических, негативных симптомов и депрессии). Никто из больных не жаловался на головокружения или изменения АД и пульса.

В другом случае лечения клозапином рисперидон был дополнительно назначен после того, как у больного появились признаки обострения на фоне отмены флуфеназина и отсутствия реакции на клозапин. Дополнительное назначение рисперидона привело к быстрому формированию ремиссии [67]. Сочетание рисперидона и электросудорожной терапии существенно улучшило клиническое состояние больной с рефрактерной депрессией, но при этом вызвало возобновление наблюдавшихся у нее признаков поздней дискинезии [61]. Добавление клозапина к сочетанной терапии рисперидоном и ЭСТ с дальнейшей постепенной отменой рисперидона привело к ослаблению признаков поздней дискинезии и формированию положительной реакции на комбинацию ЭСТ/ клозапин.

Оланзапин

Исследования рецепторного связывания

Оланзапин (Зипрекса) является производным тиенобензодиазепина, у которого характеристики связывания с рецепторами аналогичны клозапину (см. табл. 5.2) [68]. Действие оланза-пина при поведенческих тестах на животных (например, условная реакция избегания; карабканье, вызванное апоморфином; подергивание головой, связанное с 5-НТР; реакция на наказание; исследования с лишением некоторых химических веществ), нейроэндокринные лабораторные пробы, электрофизиологические исследования свидетельствуют, что его фармаколо-

гический профиль подобен профилю клозапи-на и поэтому его антипсихотическое действие у людей должно быть также аналогичным [69-71]. Так же как и при назначении клозапина, длительное применение оланзапина ведет к избирательному уменьшению количества спонтанно активных дофаминовых нейронов А-10, но не действует на нейроны А-9 [71].

В отличие от рисперидона, который имеет высокое сродство к недавно клонированным 5-НТ₇ рецепторам, оланзапин имеет большую аффинность к 5-НТ₆ рецепторам [34].

В 1996 году Pilowsky и сотр. обнаружили у больных, леченных оланзапином, более низкий уровень связывания D₂ рецепторов в стриатуме, чем у больных, леченных типичными нейро-лептиками [72]. Современные данные позитрон-эмиссионной томографии, которые согласуются с результатами клинических испытаний, показывают, что оланзапин и клозапин одинаково связывают 5-НТ₂ и D₂ рецепторы и что оланзапин не обладает свойством вызывать острую экстрапирамидную симптоматику [73].

Терапевтическая эффективность

По данным Североамериканского мультицент-рового контролированного исследования оланзапина с применением ряда фиксированных дозировок, степень редукции симптоматики у больных шизофренией сопоставима с аналогичным действием галоперидола (15±5мг/сут) [74]. В исследованиях по определению оптимальной дозировки было показано, что лучшие результаты в сравнении с плацебо были достигнуты при средней дозировке оланзапина 12,5 мг/cyт [75]. Хотя такая дозировка и не гарантирует максимальной терапевтической эффективности, у всех больных (кроме одного) при этой дозировке клиническое улучшение со-

ставило более 20% по BPRS. При этой дозировке оланзапина реже всего отмечается острая экстрапирамидная симптоматика и происходит уменьшение негативной симптоматики в большей степени, чем при применении галоперидола [76].

Эффективность и безопасность оланзапина изучалась в международном мультицентро-вом исследовании с использованием двойного слепого метода при сравнении однократных суточных дозировок оланзапина (5-20 мг/сут) и галоперидола (5-20 мг/сут) [77]. В этом исследовании участвовало 1996 больных с диагностированными по критериям DSM-III-R шизофренией (83,1%), шизофреноформным расстройством (1,9%) и шизоаффективным расстройством (15%). Предварительный анализ общей эффективности (разница между начальным клиническим состоянием и состоянием в момент последнего клинического осмотра больного, оцениваемая по BPRS) показал, что эффективность оланзапина статистически значимо выше, чем галоперидола (-10,98; -7,93 соответственно при р<0,015).

Проведенный нами мета-анализ (с использованием наилучшего и наихудшего вариантов) исследований оланзапина продемонстрировал, что оланзапин незначительно превосходит га-лоперидол, но, несомненно, эффективнее влияет на негативную симптоматику (табл. 5.14). Это также согласуется с результатами последовательного анализа, который показывает, что оланзапин воздействовал на основные негативные симптомы шизофрении [78]. При интерпретации этих результатов необходимо иметь в виду, что ни одно из самостоятельных исследований и ни один мета-анализ не предоставляют абсолютных показателей степени улучшения клинического состояния. Они оперируют данными об относительном улучшении состо-

яния при применении нового препарата в сравнении с результатами использования плацебо или типичного препарата. Поэтому оперирование величиной клинического эффекта как абсолютной единицей не будет статистически валидным действием.

В дополнение к международному клиническому испытанию проводилось специальное исследование оланзапина при лечении 300 больных шизоаффективным расстройством (177 биполярный подтип, 123 с депрессивный) [79]. Оценка улучшения состояния больных с биполярным подтипом в конце периода поддерживающего лечения продемонстрировала значительное преимущество по отношению к контрольной группе (в соответствии с BPRS, шкалой общего состояния; PANSS, шкалой общего состояния; PANSS, Шкалой негативной симптоматики; CGI; шкалой депрессивной симптоматики Montgomery-Asberg — Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS). Степень улучшения в группе больных с депрессивным подтипом, согласно показателям по шкалам общего состояния BPRS и PANSS и шкале негативной симптоматики PANSS, была даже выше, чем в группе с биполярным подтипом. Это указывает, что оланзапин обладает статистически значимым преимуществом по сравнению с галоперидолом в лечении больных с шизоаффективным расстройством [74].

Сертиндол

Исследования рецепторного связывания

Сертиндол (Серлект) имеет высокое сродство к значительно меньшему количеству рецепторов, чем рисперидон или клозапин. Клозапин и рис-перидон имеют сродство к гистаминовым рецепторам, а сертиндол - не имеет. В отличие от клозапина он не имеет высокой аффинности к мускариновым рецепторам. В связи с этим сертиндол скорее всего не должен обладать се-дативным и антихолиергическим действием подобно клозапину. Ни сертиндол, ни клозапин не вызывают повышения уровня пролактина, а рисперидон и традиционные нейролептики вызывают.

Терапевтическая эффективность

В пилотажном исследовании с использованием плацебо контроля и меняющимися дозировками сертиндол (до 20 мг/сут) был назначен 38 больным шизофренией и шизоаффективным расстройством. Терапевтический эффект по показателямBPRS и CGI был значительно выше в группе больных, получавших сертиндол, по сравнению с группой, получавшей плацебо. При этом частота случаев возникновения экстрапирамидной симптоматики была очень низкой [80].

Во втором рандомизированном исследовании с плацебо контролем и применением трех фиксированных дозировок сертиндола (8,12 и 20 мг/сут) изучалась эффективность и безопасность препарата. В исследование были включены 205 стационарных больных, у которых в анамнезе отмечалась резистентность к лекарственной терапии, из которых 105 больных (51%) оставались в изучаемой группе до конца исследования. Результаты, согласно показателям BPRS, PANSS и CGI, подтвердили предположение о том, что дозировка сертиндола в 20 мг/сут приводит к устойчивому улучшению клинического состояния у больных, резистентных к терапии типичными нейролептиками. Экстрапирамидные проявления в основной и контрольной группах были сопоставимы [81].

В другом исследовании эффективность сертиндола (в дозировках 12, 20 и 24 мг/сут) и га-лоперидола (4, 8 и 16 мг/сут) была выше, чем плацебо [82,83]. Все указанные дозировки сертиндола и галоперидола были сопоставимо эффективны в снижении показателей общей шкалы PANSS, подшкалы продуктивной симптоматики PANSS и общей шкалы BPRS. Эффективность сертиндола в дозировке 20 мг/сут по показателям подшкалы негативной симптоматики PANSS и Модифицированной шкалы для оценки негативной симптоматики (Modified Scale for the Assessment of Negative Symptoms Symptoms — SANS) была значимо выше, чем плацебо и галоперидола.

В исследовании с быстрым наращиванием дозировок первоначальное назначение сертиндола составляло 4 мг/сут с добавлением в одной группе по 4 мг ежедневно, а в другой — через день до 24 мг/сут, У одного больного

1-й группы и у 3 больных 2-й группы отмечались ортостатические расстройства (более пяти эпизодов). У двух больных (по одному из каждой группы) также отмечалось на ЭКГ удлинение отрезка QT без каких-либо клинических проявлений. Никаких существенных изменений в основных лабораторных показателях в обеих группах не было отмечено. Исследователи пришли к заключению, что повышение дозировки сертиндола на 4 мг через день хорошо переносится больными. Это позволяет на практике в течение недели достичь минимально терапевтически эффективной дозировки 12 мг/сут. Ежедневное повышение дозировки часто вызывает асимптоматическую тахикардию [84]. Сер-тиндол может назначаться один раз в день (а возможно и реже) в связи с достаточно продолжительным периодом полувыведения (в среднем 72 ч).

Проведенный нами мета-анализ показывает, что сертиндол по общей эффективности не уступает типичным нейролептикам, но при этом имеется явная тенденция (хотя статистическая значимость недостаточна) к большей эффективности в отношении негативной симптоматики, что может быть существенным преимуществом этого препарата (табл. 5.15). Наши выводы можно считать предварительными, так как результаты многих важных испытаний препарата еще не опубликованы.

Квитиапин

Квитиапин (Сероквел), разработанный путем изменения химической структуры клозапина,

также является производным дибензотиазепи-на. Квитиапин обладает сродством к многочисленным рецепторам головного мозга, при проведении доклинических испытаний не обнаружил свойства вызывать экстрапирамидную симптоматику, предположительно оказывает антипсихотическое действие и не вызывает повышения уровня пролактина в плазме крови.

Исследование рецепторного связывания

В исследованиях in vitro показано, что квитиа-пин имеет сродство от слабого до умеренного к D₁, D₂, 5-HT_1A и 5-НТ_2А рецепторам, а к α₁ и α₂-адренергическим рецепторам — от умеренного до выраженного. Как и другие новые препараты, квитиапин обладает относительно большим сродством к 5-НТ_2А рецепторам, чем к D₂рецепторам; препарат лишь очень слабо потенцирует каталепсию у крыс и практически не вызывает экстрапирамидной симптоматики у людей [85, 86]. Квитиапин не обладает достоверной аффинностью к мускариновым холинергичес-ким и бензодиазепиновым рецепторным комплексам, при однократном назначении избирательно активирует А-10 дофаминовые нейроны, а при длительном применении вызывает их де-поляризационную инактивацию этих же нейронов [87, 88]. Согласно данным позитрон-эмиссионной томографии, характер связывания рецепторов квитиапином предполагает возмож ность назначения препарата один раз в день [89]. Данные испытаний II и III фаз, а также электрофизиологических и доклинических пове-

денческих фармакологических исследований свидетельствуют, что квитиапин хорошо переносится больными и является эффективным препаратом с атипичным профилем действия [90].

Терапевтическая эффективность

Эффективность и безопасность квитиапина оценивалась в мультицентровом, рандомизированном исследовании с использованием двойного слепого метода и плацебо контроля в параллельных группах. В исследование было включено 109 больных шизофренией [91]. Больные, отнесенные в группу квитиапина, первоначально получали 25 мг препарата 3 раза в день на протяжении 1-2 дней. Затем дозировка наращивалась с использованием комбинаций таблеток в 25, 50, 100 и 200 мг до получения адекватного терапевтического эффекта. Максимальная суточная дозировка составила 750 мг, но дозировки свыше 500 мг не применялись дольше 14 дней. Больные в группе плацебо получали похожие таблетки с тем же режимом приема в течение дня.

Психопатологическая симптоматика оценивалась по шкалам BPRS, SANS и CGI. Оценка проводилась до включения больного в испытание, в конце обязательного начального плацебо периода и затем еженедельно в течение шести недель. Если лечение оканчивалось до 42-го дня, оценка эффективности проводилась по состоянию на момент отмены лечения.

Анализ показателей BPRS свидетельствует, что терапия квитиапином коррелирует с улучшением как продуктивных признаков психотического состояния, так и связанных с ними нарушениями мышления и агрессивностью/подо-

зрительностью. К 21-му дню лечения квитиапин был статистически значимо эффективнее, чем плацебо в нивелировании негативной симптоматики.

Borison, Arvantis и Miller представили в по-стерном докладе результаты двойного слепого исследования с плацебо контролем, с использованием различных фиксированных дозировок квитиапина в сравнении с галоперидолом у больных в состоянии острого рецидива [92]. Квитиапин назначался в суточных дозировках 75, 150, 300, 600 и 750 мг; галоперидол -12 мг/сут. В каждой группе было около пятидесяти больных. Эффективность дозировки квитиапина 75 мг по сравнению с более высокими дозировками была явно недостаточной.

Действие четырех остальных дозировок препарата на динамику состояния больного в соответствии со шкалами BPRS и CGI мы оценили с помощью мета-анализа. Эффективность квитиапина была аналогична действию галоперидола и составила 0,7 единиц улучшения клинического состояния, что значимо выше действия плацебо. По шкале BPRS квитиапин по отношению к галоперидолу был эффективнее только на 0,03 единицы улучшения клинического состояния, а по шкале общего клинического состояния был менее эффективен на 0,15 единиц. Оба последних показателя статистически не значимы. По нашим данным квитиапин обладает четким преимуществом перед плацебо, а сравнение с традиционными нейро-лептиками требует дополнительных исследований. Результаты нашего анализа можно трактовать как предварительные, так как данные многих исследований еще не опубликованы (табл. 5.16).

Зипразидон

Исследования рецепторного связывания

Зипразидон отличается от всех остальных новых атипичных антипсихотических препаратов как по химической структуре, так и по фармакологическим свойствам (см. рис. 5.2). Он обладает таким же высоким сродством к D₂ рецепторам, как и рисперидон. В исследованиях in vitro зипразидон проявляет:

• Умеренные свойства антагониста D₂рецеп-торов (pKi=8,32).

• Высокую степень сродства к D₃ рецепторам (pKi=8,14).

• В 100 раз меньшее сродство D₁ рецепторам, чем ко всем остальным дофаминовым рецепторам (приблизительно соответствует свойствам рисперидона и галоперидола).

Зипразидон также имеет выраженное сродство к некоторым 5-НТ рецепторам, в том числе и свойство мощного антагониста 5-НТ_2А рецепторов (pKi=9,38) [93]. Зипразидон действует как антагонист 5-НТ_2С рецепторов, что, видимо, связано со способностью воздействовать на продуктивную симптоматику шизофрении. Он также является антагонистом 5-HT_2D рецепторов.

Зипразидон обладает наибольшим коэффициентом сродства 5-НТ_2А\D₂рецепто-ров среди всех клинически проверенных новых антипсихотических препаратов. По отношению к а_гадренергическим рецепторам он является антагонистом в два раза более слабым, чем к D₂ рецепторам. Дополнительно он обладает незначительным сродством к гистами-новым Η1 рецепторам (pKi=7,33). In vitro зипразидон является умеренным ингибитором обратного захвата норадреналина, серотонина и до некоторой степени дофамина. Это свойство сближает его с антидепрессантами и отличает от рисперидона, который не действует на захват всех трех моноаминов.

Позитрон-эмисионная томография при замещении зипразидоном радиоизотопа [^ПС] рак-лоперида демонстрирует сниженное связывание D₂ рецепторов последним по мере нарастания дозы зипразидона до 60 мг. Однократные

дозы зипразидона в 20-40 мг приводили к связыванию свыше 65% рецепторов, а при 60 мг — максимально, вплоть до 80% [94]. Около 50% D₂рецепторов оставались связанными спустя 12 часов после однократной дозировки в 40 мг [95].

Степень связывания 5-НТ₂ рецепторов зипразидоном определялась при позитрон-эмиссионной томографии по замещению радиоизотопного сетоперона [96]. Концентрация препарата в крови спустя 4 ч и 18 ч после однократного приема составляла от 4 до 125 нг/мл и соответствовала связыванию 50-100% 5-НТ₂рецепторов. Таким образом, представляется, что двукратное назначение зипразидона в течение дня по 20 мг достаточно для поддержания степени связывания 5 -НТ₂рецепторов выше уровня 80%.

Фармакокинетика зипразидона допускает достаточно быстрое изменение дозировок с прогнозируемыми следствиями, так как образуемые метаболиты препарата считаются терапевтически инактивными [97]. По результатам фар-макодинамических и фармакокинетических исследований препарата можно сделать вывод, что оптимальным режимом является двукратный прием препарата в сутки.

Терапевтическая эффективность

Оценка действия зипразидона (в дозировках от 40 до 200 мг) проводилась у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством. Результаты указывают на превосходство препарата как в клиническом, так и в статистическом смысле над плацебо в терапевтическом действии на продуктивную и негативную симптоматику.

В одном из рандомизированных исследований с применением двойного слепого метода сравнивалось действие зипразидона и плацебо у 76 больных в течение 28 дней (общее число первоначально включенных в исследование больных составило 132 человека) [98].

Согласно показателям по BPRS и шкале CGI отмечалось статистически значимое снижение психотической симптоматики при дозировке 120 мг/сут. Препарат не вызывал видимых проявлений экстрапирамидной симптоматики, ака-тизии либо других двигательных нарушений и

седации. По клиническим и лабораторным показателям значимой разницы в возникновении осложнений между изучаемым препаратом и плацебо не обнаружено. По результатам этого исследования был сделан вывод о том, что двукратный суточный прием зипразидона по 60 мг является эффективным режимом терапии с минимальным риском осложнений.

В другом 6-недельном мультицентровом двойном слепом исследовании с плацебо контролем оценивались эффективность, безопасность и переносимость двух фиксированных дозировок зипразидона у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством [99]. После 3-7-дневного периода вымывания с назначением плацебо больные были разделены по принципу случайной выборки на две группы. В первой группе (106 больных) они получали 40 мг зипразидона два раза в день, во второй группе (104) — по 80 мг два раза в день, в контрольной группе (92) - дважды в день плацебо. Испытание проводилось 40 дней. Начиная с 7-го дня в обеих основных группах (80 и 160 мг/сут соответственно) отмечались статистически значимые изменения по сравнению с исходным состоянием согласно BPRS, общей шкалы PANSS, шкалы CGI. Негативная симптоматика у больных в основных группах также значительно отличалась от таковой в группе плацебо (по под-шкале негативной симптоматики PANSS). В ходе этого исследования была также показана эффективность зипразидона по отношению к аффективным симптомам.

Дозировки

Лекарственная терапия должна быть направлена на процесс болезнени в целом, а не на отдельные симптомы. Больные с признаками шизофренического снижения могут не менее отчетливо реагировать на лечение, чем больные в остром психотическом состоянии. Однако динамика наиболее типичных психотических симптомов является как бы барометром при оценке эффективности лекарственной терапии. В целом низкие дозировки (например, га-лоперидол — 2-10мг/сут) обычно бывают предпочтительными, чаще всего они оказываются

достаточно эффективными и позволяют избежать токсических эффектов. В особенности это важно при проведении долгосрочного лечения, поскольку накопление препарата ведет к развитию поздней дискинезии.

Первые признаки клинического улучшения при назначении антипсихотических препаратов появляются спустя 1-2 недели. Большинство практических врачей предпочитает начинать терапию с низких дозировок и поддерживать их в течение этого периода (галоперидол 4-12 мг/сут, тиоридазин 300-400 мг/сут, рис-перидон 2-5 мг/сут). Более частое изменение дозировки возможно при появлении побочной симптоматики. Однако ежедневное изменение дозировки в целях достижения терапевтического эффекта нецелесообразно.

Некоторые врачи для быстрого подавления психотической симптоматики предпочитают высокие стартовые дозировки (до 60 мг гало-перидола) с последующим постепенным снижением до уровня, достаточного для поддерживающей терапии. Другие предпочитают начинать с низких дозировок с постепенным их увеличением по мере необходимости. Существенных преимуществ в плане долгосрочных результатов нет ни у одного из этих подходов. При любом из них целью лечения являются купирование обратимых психотических симптомов и постепенная коррекция познавательных функций. Первоначально лекарственный препарат назначается дробно, несколько раз в течение дня. Но на более отдаленных этапах лечения с учетом периода полувыведения этих препаратов (20-24 ч) переходят к назначению однократной дозировки. Наиболее удобным является назначение перед сном, поскольку седатив-ный эффект препарата проявляется почти сразу после его приема.

В большинстве научных исследований не приводятся объективные свидетельства преимущества сверхвысоких дозировок (например, эквивалентных 100—150 мг/сут галоперидола). У некоторых больных выход из болезненного состояния происходит постепенно, и в таких случаях улучшение может быть ошибочно связано с назначением более высокой дозировки препарата, хотя, возможно, в этом не было необ-

ходимости, так как это же улучшение могло произойти и при низких дозировках. В большинстве случаев нет необходимости назначать больным очень высокие дозировки. У некоторых больных, устойчивых к терапии, клиническая реакция появляется при более высоких дозировках, но при этом для предотвращения чрезмерного уровня концентрации препарата в крови и возможного токсического действия необходимо проводить лекарственный мониторинг.

Токсичность

Взаимоотношения между токсическим действием и дозировкой препарата напоминают кривую соотношения терапевтического эффекта и дозировки. Иными словами, при повышении дозировки несколько возрастает частота появления побочных эффектов, но при сверхвысоких дозировках дальнейшего нарастания токсического действия почти не происходит. Частота осложнений у больных, получавших на протяжении нескольких месяцев сверхвысокие дозировки препаратов (например, 1200 мг флуфеназина или 700 мг трифлуоперазина), была такой же, как у больных, получавших стандартные дозировки [100, 101]. Но, несмотря на то, что серьезные осложнения могут и не возникнуть на высоких дозировках, использование таких дозировок не следует приветствовать. Решение о дозировке при длительном или пожизненном назначении лекарства является очень ответственным, так как возникновение поздней диски-незии частично связано с дозировкой препарата. Кратковременное назначение, при необходимости, высоких дозировок не ведет к увеличению риска поздней дискинезии, чего нельзя сказать о продолжительном применении высоких доз. В этом смысле продолжительность назначения препаратов имеет большее значение, чем дозировка.

ВЫБОР АНТИПСИХОТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА

На чем основывается выбор препарата для конкретного больного, если все типичные нейро-лептики имеют одинаковую эффективность?

Все соединения этого класса имеют аналогичную структуру, которая и определяет их действие. Поэтому не следует ожидать, что у кого-то из больных проявится некое дифференцированное действие определенного препарата. Следовательно, решающим при выборе препарата является его свойство оказывать побочное действие. Например, тиоридазин в меньшей степени вызывает экстрапирамидные расстройства, а галоперидол не обладает выраженным седативным действием и не влияет на сердечно-сосудистую деятельность. Так, поддержание достаточно высокого уровня социальной активности предполагает назначение препаратов с минимальным седативным эффектом. Появление таких препаратов, как клозапин, риспери-дон и оланзапин коренным образом изменило процесс выбора антипсихотического препарата. Эти препараты не только в значительно меньшей степени вызывают неврологические осложнения, но и качественно отличаются по влиянию на психотические симптомы, лучше редуцируя как минимум часть из них.

В психиатрической практике существуют ложные представления о том, что для больных с явлениями ажитации более эффективны препараты с выраженным седативным эффектом (например, хлорпромазин), а для больных с явлениями негативизма — с минимальным седативным эффектом (такие как галоперидол, трифлуоперазин или флуфеназин). Эти представления никогда не находили объективного подтверждения, более того, в одном из ранних исследований антипсихотических препаратов Национального института психического здоровья было продемонстрировано, что такие вторичные признаки, как "апатические" коррелируют с хорошей клинической реакцией на хлорпромазин [102]. Правда, эти данные не были подтверждены в другом исследовании [103]. В свое время было предложено несколько схем выбора того или иного антипсихотического препарата в зависимости от клинических особенностей больного, однако в дальнейших исследованиях не удалось подтвердить валидность этих схем.

Вопрос о том, как реагируют на определенное лекарство больные с различными особенностями клинического состояния, остается

эмпирическим. Несмотря на отсутствие четких дифференцированных показаний, практические врачи постоянно сталкиваются с больными, которые положительно реагируют на одни лекарства и отрицательно — на другие. Часто бывает, что для поддерживающей терапии с успехом используется то же лекарство, что и для купирования острого состояния. Состояние некоторых больных улучшается при назначении определенного препарата в связи с присущими ему отличиями в следующем:

• Процессе всасывания.

• Процессе распределения.

• Особенностях накопления в месте действия.

• Особенностях фармакодинамики.

• Особенностях метаболизма его производных.

• В осложнениях, таких как седация, действующих на когнитивную сферу.

Необходимо отметить, что часто улучшение клинического состояния больного связывают с переходом на другое назначение, тогда как это может быть отсроченная реакция на предыдущий препарат. Слишком частое или слишком быстрое изменение назначений нецелесообразно. Оптимальная дозировка препарата должна подбираться опытным путем, после чего необходимо достаточное время для проявления полного терапевтического эффекта. Однако на определенном этапе (через несколько дней или несколько недель у больных с выраженной психотической симптоматикой; или через несколько недель или несколько месяцев для больных с менее выраженной симптоматикой) требуется пробное назначение другого препарата (желательно другого класса). Мы считаем необходимым подчеркнуть, что эффективность такой тактики не была подтверждена ни одним контролируемым клиническим испытанием.

Стоимость лечения

Мы проанализировали все доступные исследования по сравнению различных антипсихотических препаратов, в которых использовался двойной слепой метод. Полученные данные были использованы для подсчета эквивалентных дневных дозировок и соответственной стоимости препаратов [104]. Правила фармацевти-

ческого рынка обычно предполагают, что трехразовый режим приема дневной дозировки стоит дороже, чем однократный прием той же дозировки. Таким образом, цена определяется скорее числом таблеток, нежели количеством миллиграммов в одной таблетке. Например, стоимость четырех таблеток хлорпромазина по 25 мг почти в три раза дороже, чем одна таблетка в 100 мг.

Следовательно, однократный режим приема суточной дозы значительно экономнее, кроме того сокращает время, затрачиваемое медсестрой на больного и другие больничные издержки. Амбулаторным больным удобно соблюдать однократный прием препарата на ночь. Обычно однократный суточный режим можно соблюдать со стандартными таблетиро-ванными формами. Для некоторых препаратов существует форма выпуска таблеток с отсроченным высвобождением лекарственного вещества, но при этом объективных свидетельств преимущества этой, более дорогой, формы выпуска перед другими формами не существует.

Практический врач прежде, чем решать вопрос о режиме приема лекарств, должен знать финансовые возможности больного. Соблюдение больным терапевтического режима зависит также и от экономических причин, и врачу необходимо их учитывать. Стоимость самого лекарства намного ниже, чем расходы, связанные с амбулаторным наблюдением, не говоря уже о социально-экономических потерях при стационарном лечении. Так, последние исследования в области фармакоэкономики показывают, что, несмотря на значительно более высокую стоимость новых антипсихотических препаратов, они позволяют в долгосрочной перспективе сэкономить намного больше, чем разница в стоимости лекарств [105].

КУПИРОВАНИЕ ПСИХОМОТОРНОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ

Быстрое купирование острого психомоторного возбуждения, чаще всего ассоциируемого с обострением психотической симптоматики, необходимо для того, чтобы:

• Снизить вероятность насильственных актов со стороны больного.

• Избежать необходимости механической фиксации больного.

• Облегчить диагностические мероприятия.

• Позволить проводить более специализированное лечение.

Причины психомоторных расстройств могут быть разными, но в большинстве случаев лечение начинают немедленно, не дожидаясь точного определения диагноза. Предварительный диагноз чаще всего связан с психотическими состояниями, личностными расстройствами, алкогольной или наркотической интоксикацией или осложнениями абстиненции. В терапевтических и хирургических стационарах наиболее частой причиной возбуждения является алкогольный или наркотический де-лирий.

Психотические состояния

Предположение о шизофрении или маниакальном состоянии возникает в том случае, когда у больного в состоянии психомоторного возбуждения имеются сведения о психическом заболевания в анамнезе, симптоматика развивается постепенно, сохранена ориентировка, отмечаются галлюцинаторные, бредовые расстройства и дезорганизация мышления.

Интоксикации

Интоксикация кокаином или амфетаминами может стать причиной параноидного психотического эпизода с явлениями возбуждения. Соматические проявления включают расширение зрачков, невнятную речь, атаксию, гиперрефлексию, нистагм, а также следы употребления

наркотиков (постинъекционные "дорожки", эрозии слизистой носа). При возможности проведения обследования регистрируется повышение АД, учащение пульса и повышение температуры (см. разд. "Лечение больных алкоголизмом" гл. 14).

Делирий

К основным проявлениям относятся быстрое развитие симптоматики, дезориентировка, зрительные галлюцинации, нестойкие бредовые идеи. Выраженность симптоматики колеблется. В-анамнезе у больного может не быть указаний на психическое расстройство, а есть указания на соматические заболевания.

Стандартная лекарственная терапия

Антипсихотические препараты в комбинации с бензодиазепинами или без них являются средством первого выбора для быстрого купирования острой ажитации.

Назначение высоких дозировок антипсихотических препаратов при особо выраженных состояниях возбуждения ведет к повышенному риску возникновения осложнений [106-110]. В некоторых случаях для достижения быстрого контроля над поведением весьма эффективным является назначение анксиолитиков, в том числе в сочетании с антипсихотиками. При этом снижается вероятность возникновения осложнений, а сочетанное применение препаратов позволяет снизить дозировки каждого из них. Способ введения зависит от ряда факторов, включая степень выраженности возбуждения и существование различных форм выпуска пре-

паратов (табл. 5.17). Пероральный способ введения предпочтителен во всех случаях, когда это возможно. Наиболее быстрый эффект достигается при внутривенном введении, но его не всегда можно осуществить у особо возбужденных, сопротивляющихся больных.

Парентеральное введение

антипсихотических

препаратов

Чрезмерное беспокойство больного является основным показанием для выбора внутримышечного введения препарата. При парентеральном введении происходит более быстрое всасывание препарата и эффект наступает в среднем на 60 мин быстрее, чем при пероральном приеме (приблизительно через 30, а не через 90 мин). Больные, склонные к агрессии и представляющие социальную опасность, должны первоначально находиться на внутримышечных назначениях. Поскольку процесс метаболизма при пероральном приеме происходит в просвете кишечника и в печени, то в общий кровоток и соответственно к месту действия в головном мозге поступает менее 50% первоначально принятого вещества.

У тяжелых возбужденных психотических больных клиническая реакция (как минимум частично) при в/м введении лекарственного препарата проявляется спустя 15—30 мин, что позволяет избежать различных инцидентов, которые могут быть в случае длительного периода ожидания эффекта после перорального приема. Но при этом пероральный способ введения может быть использован для наращивания терапевтического эффекта, со времени его появления после 1—2 в/м инъекций.

В некоторых ситуациях может использоваться также внутривенное введение небольших дозировок высокопотенцированных препаратов. Например, в/в введение галоперидола вместе с лоразепамом может быть весьма эффективным и безопасным при купировании возбуждения в делириозном состоянии у больных с тяжелыми соматическими расстройствами [111,112]. При этом способе введения иногда достаточна дозировка в 0,5—1 мг галоперидола.

Дозировки антипсихотических препаратов

Некоторые практические врачи предпочитают использовать седативные препараты, такие как хлорпромазин. Другие отдают предпочтение высокопотенцированным средствам (галопери-дол, флуфеназин, тиотиксен), потому что профиль их побочных свойств (минимальное се-дативное, гипотензивное и антихолинергичес-кое действие) позволяет использовать более интенсивные дозировки. Авторы провели контролированное испытание с использованием дополнительных антипсихотических средств у психотических больных в маниакальном со'сто-янии — таким больным в дополнение к препаратам лития рандомизировано перорально назначался хлорпромазин или тиотиксен [ИЗ]. Результаты лечения по истечению двух недель были одинаковыми как клинически, так и статистически. При проведении исследования каждые два часа предполагалась обязательная клиническая оценка необходимости продолжения дополнительных назначений. Подобные маниакальные больные с выраженными явлениями возбуждения очень часто требуют назначения дополнительных средств. Но на практике никто не проводит оценку необходимости дополнительных назначений с такими короткими интервалами. Такая периодичность клинической оценки позволила показать, что улучшение состояния у большинства больных происходило при относительно низких дозировках в обеих группах без появления осложнений. На практике больным назначают более высокие дозировки (см. также гл. 10).

Хотя некоторые клиницисты предпочитают быстрое наращивание дозировок антипсихотических препаратов (такой подход принято называть быстрой транквилизацией или использованием максимальных дозировок), мы рекомендуем применять более гибкие подходы:

• в способах введения-,

• в требуемых дозировках препаратов с предпочтительным использованием комбинаций низких дозировок антипсихотиков и бензо-диазепинов;

• в частоте оценки появления терапевтического эффекта и осложнений терапии.

Мы не можем рекомендовать частые повторные в/м назначения высоких дозировок препаратов на протяжении нескольких дней, потому что большинство больных не нуждаются в такой интенсивности терапии, тем более что при этом возрастает риск появления осложнений (экстрапирамидный синдром и злокачественный нейролептический синдром). И наконец, переход на пероральные назначения должен происходить настолько быстро, насколько это позволяет клиническое состояние больного.

Бензодиазепины

Бензодиазепины (БЗД) могут назначаться больным с менее тяжелыми состояниями психомоторного возбуждения. Эти препараты являются средствами первого выбора при купировании тяжелых проявлений алкогольного абстинентного синдрома, характеризующегося ажитацией, тремором или изменением показателей жизненно важных функций (см. также разд. "Лечение больных алкоголизмом" гл. 14) [114].

Лоразепам

В настоящее время для купирования возбуждения и агрессивности при психотических состояниях все шире используется лоразепам [115-125]. Основанием для этого является то, что среди всех бензодиазепинов, существующих в форме для парентерального введения, он обладает наиболее удобным фармакокинетическим профилем (быстрое и надежное всасывание). Открытые, ретроспективные и контролированные испытания показали, что как оральная, так и парентеральная форма выпуска лоразепама, добавленная к антипсихотическим препаратам, позволяет безопасно и эффективно купировать возбуждение у большинства больных. Такая комбинация дает возможность сократить курсовую дозировку антипсихотических препаратов, хотя это утверждение требует дальнейшей проверки [120,122,124].

В ходе открытого исследования у четырнадцати больных с острыми психотическими состояниями проводилось сравнение монотерапии лоразепамом (п=8, средняя дозировка

20,9 мг/сут) и комбинации лоразепама с гало-перидолом (средние дозировки соответственно 15 мг/сут и 5,2 мг/сут). В обеих группах отмечалось равное и значительное снижение психотической симптоматики.

В другом ретроспективном исследовании сопоставлялись истории болезней психотических больных, леченных в ургентном отделении в течение двух различных 6-месячных периодов. В первый период (1982 г.) больные получали стандартные в/м дозировки галоперидо-ла, во второй (1984 г.) больным назначался в/м галоперидол либо отдельно, либо в комбинации с лоразепамом. Дозы галоперидола, используемые во второй период, были существенно ниже (в комбинации с лоразепамом или без), чем в 1982 г. Авторы пришли к заключению, что применение лоразепама позволяет использовать более низкие дозировки антипсихотического препарата. Но это суждение представляется спорным, поскольку все больные во втором периоде получали низкие дозировки галоперидола.

В другом открытом исследовании возбужденным больным по принципу случайной выборки назначали в/м альпрозалам (4 мг), галоперидол (5 мг) или их комбинацию [124]. Степень выраженности возбуждения оценивалась каждые 30 мин. Результаты терапии комбинированными назначениями были лучше, чем каждым препаратом в отдельности.

Лоразепам (2 мг, в/м) как в отдельности, так и в комбинации, оказался равным по эффективности галоперидолу (5 мг, в/м), а также значительно снижал риск возникновения акатизии и дистонии [125]. При лечении острого маниакального состояния лоразепам в комбинации с литием был эквивалентен комбинации лития и антипсихотиков [115,121, 123,126,127].

Клоназепам

Ряд сообщений о клинических случаях и материалы одного двойного слепого исследования показывают, что пероральный прием клоназе-пама в сочетании с препаратами лития или ан-типсихотиками может быть эффективен при лечении психотического возбуждения (см. разд. "Лечение острого маниакального эпизода" гл. 10) [128-133].

Мидазолам

Внутримышечное введение мидазолама, другого бензодиазепина с надежной абсорбцией, приводит к быстрой седации при назначении возбужденным больным с острым психотическим состоянием [134].

Альпразолам

В своем обзоре высокопотенцированных бен-зодиазепинов Bodkin не рекомендовал использовать альпразолам для купирования психотического возбуждения, потому что он обладает активирующим эффектом и может вызвать усиление мании [135-144].

Осложнения

терапии бензодиазепинами

При применении больших доз бензодиазепи-нов могут возникать нежелательные седация, атаксия и нарушение познавательных функций. Сообщается также о появлении других осложнений при лечении больных шизофренией:

• Расторможенность поведения

• Усиление тревоги и депрессии [121,145-153].

При сочетанием назначении бензодиазе-пинов и атипичного антипсихотического препарата клозапина может увеличиваться риск возникновения седации, головокружения, кол-лаптоидных явлений с потерей сознания, респираторных нарушений и колебаний АД [154].

Другие способы лечения психомоторного возбуждения

До появления нейролептиков беспокойным психотическим больным назначался амобарбитал в дозировках, достаточных для выраженной седации и глубокого сна. Как правило, после пробуждения степень выраженности психомоторных расстройств у них значительно уменьшалась. Частичным объяснением этого положительного эффекта может служить то, что развитие психотической симптоматики совпадает с расстройством сна. Седативные препараты могут оказывать успокаивающее действие на возбужденных больных, хотя при этом они не имеют никакого специфического действия на

основную психотическую симптоматику. Тот факт, что ассоциируемые с обострением психотической симптоматики явления выраженного возбуждения, агрессивности и вспыльчивости могут редуцироваться под воздействием седа-тивных препаратов, влечет за собой вопрос о возможном существовании иного механизма возникновения этих явлений, не связанного с формированием основной психотической симптоматики.

Для лечения хронических (но не острых) состояний агрессивности и ажитации могут с успехом применяться препараты лития, β-бло-каторы, ваптъпроат натрия и карбамазепин [155-162].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработанная авторами схема лечения обострений психотической симптоматики изображена на рис. 5.5 [163, 164]. Этот подход соответствует недавно опубликованным рекомендациям Американской ассоциации психиатров [165]. В тех случаях, когда это возможно, разумное кратковременное применение комбинации седативных и антипсихотических препаратов позволяет достичь желаемого эффекта более быстро и качественно, чем резкое наращивание доз антипсихотиков. На ранних стадиях психомоторного возбуждения часто необходимо парентеральное введение препаратов, что позволяет предотвратить асоциальные поступки у таких больных. Существует особенности дополнительного назначения седативных препаратов больным с хроническим беспокойством и агрессивностью. В этих случаях седативные препараты назначаются спустя несколько недель лечения антипсихотиками для получения более качественного конечного результата. Как вариант, при лечении больных с хроническими состояниями беспокойства в сочетании с антипсихотиками или без них могут использоваться β-блокаторы, антиконвульсанты (вальпро-аты) или препараты лития.

ЛИТЕРАТУРА

1. Cole JO. Phenothiazine treatment in acute schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1964; 10:246-261.

2. Cole JO, Goldberg SC, Davis JM. Drugs in the treatment of psychosis: controlled studies. In: Solomon P, ed. Psychiatric drugs. New York: Grune and Stratum, 1966:153-180.

3. Lehman HE. Drug treatment of schizophrenia. In: Kline NS, Lehmann ME, eds. International psychiatry clinics. Vol. 2, No. 4. Boston: Little, Brown, 1965:717-751.

4. Falloon I, Watt DC, Sheperd M. A comparative controlled trial of pimozide and fluphenazine de-canoate in the continuation therapy of schizophrenia. Psycol Med 1978; 8: 59-70.

5. Janssen P, Brugmans J, Dony J, Schuermans V. An international double-blind clinical evaluation of pimozide. J Clin Pharmacol 1972:12: 26-34.

6. Gross H. A double-blind comparison of once-a-day pimozide, trifluoperazine, and placebo in the maintenance care of chronic schizophrenic out patients. Curr Ther Res 1974; 16: 696-705.

7. Clark ML, Huber W, Hill D, Wood F, Costiloe JP. Pimozide (and thioridazine) in chronic schizophrenic outpatients. Dis Nerv Syst 1975; 36:137-141.

8. Clark ML, Huber W, Serafetinides EA, Colmore JP. Pimozide (Orap): a tolerance study. Clin Trials J 1971;8(Suppl2):25-32.

9. Janssen P, Brugmans J, Dony J, Schuermans V. An international double-blind clinical evaluation of pimozide. J Clin Pharmacol 1972; 12: 26-34.

10. Lieberman JA, Kane JM, Johns CA. Clozapine: guidelines for clinical management. J Clin Psychiatry 1989; 50: 329-338.

11. Baldessarini R, Frankenburg FR. Clozapine: a novel antipsychotic agent. N Engl J Med 1991; 324: 746-754.

12. Farde L, Nordstrom Α-L, Wiesel FA, et al. PET analysis of central Dj and D₂ dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neu-roleptics and clozapine: relation to extrapyrami-dal side effects. Arch Gen Psychiatry 1992; 49; 536-544.

13. Farde L, Nordstrom Α-L, Nyberg S, et al. D_r, D₂-, and 5-HT2-receptor occupancy in clozapine-treated patients J. Clin Psychiatry 1994; 55:1-3.

14. Kapur S. 5-HT₂ antagonism and EPS benefits: is there a causal connection? Psychopharmacology 1996; 124: 35-39.

15. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clozaril collaborative study group: clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: a double-blind comparison with chlopromazine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 789-796.

16. Meltzer HY, Zureick JL Negative symptoms in schizophrenia: a target for new drug development. Psychopharmacol Ser 1989; 7: 68-77.

17. Brier A, Buchanan RW, Kirkpatrick B, et al. Effects of clozapine on positive and negative symptoms in outpatients with schizophrenia. Arn J Psychiatry 1994; 151: 20-26.

18. Carpenter WT Jr. Serotonin-dopamine antagonists and treatment of negative symptoms. J Clin Psychopharmacol 1995; 15 (Suppl 1): 30S-35S.

19. Carpenter WT Jr. The treatment of negative symptoms: pharmacological and methodological issues. Br J Psychiatry 1996; 168 (Suppl 29): 17-22.

20. Lee MA, Thompson PA, Meltzer HY. Effects of clozapine on cognitive function in schizophrenia. J Clin Psychiatry 1994; 55 (Suppl B): 82-87.

21. Meltzer HY. Dimensions of outcome with clozapine. Br J Psychiatry 1992; 160 (Suppl 17): 46-53.

22. Jonsson D, Walinder J. Cost-effectiveness of clozapine treatment in therapy-refractory schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1995; 92:199-201.

23. Meltzer HY, Cola PH, Way L, et al. Cost effectiveness of clozapine in neuroleptic-resistant schizophrenia. Am J Psychiatry 1993; 150: 1630-1638.

24. Calabrese JR, Kimmel SE, Woyshville MJ, et al. Clozapine for treatment-refractory mania. Am J Psychiatry 1996; 153: 759-764.

25. Frankenberg FR, Kalunian D. Clozapine in the elderly. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994; 7:131-134.

26. Chengappa KN, Baker RW, Kreihbrook SB, Adair D. Clozapine use in female geriatric patients with psychoses. J Geriatr Psychiatry Neurol 1995; 8: 12-15.

27. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clorazil collaborative study group: clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: a double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 789-796.

28. Fischer-Cornelssen KA, Ferner UJ. An example of European multi-center trials: multispectral analysis of clozapine. Psychopharmacol Bull 1976:12: 34-39.

29. Honigfeld G, Patin J, Singer J. Clozapine: antipsychotic activity in treatment-resistant schizophrenics. Adv Ther 1984; 1: 77-97.

30. Shopsin B, Klein H, Aaronson M, Collora M. Clozapine, chlorpromazine, and placebo in newly hospitalized, acutely schizophrenic patients: a controlled, double-blind comparison. Arch Gen Psychiatry 1979; 36:657-664.

31. Claghorn J, Honigfeld G, Abuzzahab FS, et al. The risks and benefits of clozapine versus chlorpro-mazine. J Clin Psychopharmacol 1987; 7: 377-384.

32. Perry P, Miller D, Arndt SV, Cadoret RJ. Clozapine and norclozapine concentrations and clinical response in treatment refractory schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1991; 148: 231-235.

33. Schotte A, Janssen PFM, Gommeren W, et al. Ris-peridone compared with new and reference an-tipsychotic drugs: in vitro and in vivo receptor binding. Psychopharmacology 1996; 124: 57-73-

34. Roth B, Craigo S, Choudhary S, et al. Binding of typical and atypical antipsychotic drugs to 5-hy-droxy-tryptamine-6 and 5-hydroxytryptamine-7 receptors. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268: 1403-1410.

35. Leysen JE, Janssen PM, Gommeren W, et al. In vitro and in vivo receptor binding and effects on monoamine turnover in rat brain regions of the novel antipsychotics risperidone and ocaperi-done. Mol Pharmacol 1992; 41: 494-508.

36. Seeman P, Van Tol H. Dopamine receptor pharmacology. Trends Pharmacol Sci 1994; 15: 264-270.

37. Sleight AJ, Kock W, Bigg DC. Binding of antipsychotic drugs at alpha ΙΑ-and alpha IB-adreno-ceptors: risperidone is selective for the alpha 1B-adrenoceptors. Eur J Pharmacol 1993; 238:407-410.

38. Nyberg S, Farde L, Eriksson L, et al. 5-HT₂ and D₂dopamine receptor occupancy in the living human brain. Psychopharmacology 1993; HO: 265-272.

39. Kapur S, Remington G, Zipursky RB, et al. The D₂dopamine receptor occupancy of risperidone and its relationship to extrapyramidal symptoms: a PET study. Life Sci 1995; 57: 103-107.

40. Chouinard G, Jones B, Remington G, et al. A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: 25-40.

41. Marder SR, Meibach RC. Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1994; 151:825-835.

42. Davis JM, Janicak PG. Risperidone: a new, novel (and better?) antipsychotic. Psychiatric Ann 1996; 26 (2): 78-87.

43. Small JG, Miller MJ, Klapper MH, et al. Risperidone versus clozapine in resistant schizophrenia.

Poster presentation at the 146th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. San Francisco, CA, May 27,1993.

44. Heinrich K, Klieser E, Lehmann E, et al. Risperidone versus clozapine in the treatment of schizophrenic patients with acute symptoms: a double-blind, randomized trial. Prog Neuro-Psychophar-macol Biol Psychiatry 1994; 18: 129-137.

45. Chouinard G, Vainer JL, Belanger M-G, et al. Risperidone and clozapine in the treatment of drug-resistant schizophrenia and neuroleptic-induced supersensitivity psychosis. Prog Neuro-Psychop-harmacol Biol Psychiatry 1994; 18: 1129-1141.

46. Daniel DG, Weinberger DR, Kleinman JE, et al. Risperidone versus clozapine in psychosis. Presented at the 147th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. Philadelphia, PA, May 1994.

47. Kleiser E, Lehmann E, Kinzier E, et al. J Clin Psychopharmacol 1995; 15 (Suppl 1): 45S-51S.

48. Bondolfi G, Baumann P, Patris M, et al. A randomized double-blind trial of risperidone versus clozapine for treatment-resistant chronic schizophrenia. Presented at the 148th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. Miami, EL, May 1995.

49- Lee H, CooneyJM, Lawlor BA. The use of risperidone, an atypical neuroleptic, in Lewy body disease. Int J Geriatr Psychiatry 1994; 9:415-417. _%

50. Raheja RK, Bharwani I, Penetrante AE. Efficacy of risperidone for behavioral disorders in the elderly: a clinical observation. J Geriatr Psychiatry Neu-rol 1995; 8: 159-161.

51. Goldberg R, Goldberg J. Antipsychotics for dementia-related behavioral disturbances in elderly institutionalized patients. Clin Geriatr 1996; 4: 58-68.

52. Joshi UP, Joshi PM. Risperidone in geriatric patients with chronic psychoses and concurrent medical illnesses. New research #387. Presented at the 149th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. New York, NY, May 1996.

53. Dwight MM, Keck PE, Stanton SP, et al. Antide-pressant activity and mania associated with risperidone treatment of schizoaffective disorder. Lancet 1994; 344: 554-555.

54. Livingston MG. Risperidone. Lancet 1994; 343: 457-460.

55. Keck PE, McElroy SL, Strakowski SM, et al. Phar-macologic treatment of schizoaffective disorder. Psychopharmacology 1994; 114: 529-538.

56. Tohen Μ, Zarate CA, Centorrino F, et al. Risperi-done in the treatment of mania. J Clin Psychiatry 1996; (accepted for publication).

57. Madhusoodanan S, Brenner R, Araujo L, Abaza A. Efficacy of risperidone treatment for psychoses associated with schizophrenia, schizoaffective disorder, bipolar disorder, or senile dementia in 11 geriatric patients: a case series. J Clin Psychiatry 1995; 56: 514-518.

58. Stoll AL Risperidone induction ofmania: fact or fallacy? Int Drug Ther News 1996; 31: 5-6.

59. Findling RL, Roth BL, Schuiz SC. Risperidone: broadening clinical indications. In: Ayd FJ Jr, ed. The art of rational risperidone therapy. Baltimore, MD: Ayd Medical Communications, 1996.

60. Baldessarini RJ, Gardner DM, Garver DL Conversion from clozapine to other antipsychotic drugs [Letter]. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 1071-1072.

61. Risen SC, Jackson C, Ware M, et al. Case reports of combined clozapine and risperidone pharma-cotherapy: pharmacokinetic and pharmacody-namic interactions. Poster presentation at the 33rd Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology. San Juan, Puerto Rico, December 1994.

62. McCarthy RH, Terkelson KG. Risperidone augmentation of clozapine. Pharmacotherapy 1995; 28: 61-63.

63. Shore D, Matthew S, Cotte J, Lieberman JA. Clinical implications of clozapine discontinuation: report of an NIMH workshop. Schizophr Bull 1995; 21: 333-338.

64. Tyson SC, Devane CL, Risch SC. Pharmacokinetic interaction between risperidone and clozapine [Letter]. Am J Psychiatry 1995; 152:1401-1402.

65. Koreen AR, Lieberman JA, Kronig M, Cooper ТВ. Cross-tapering clozapine and risperidone [Letter]. Am J Psychiatry 1995; 152:1690.

66. Henderson DC, Goff DC. Risperidone adjunct to clozapine therapy in chronic schizophrenics. Psy-chopharmacology Bull 1995; 31: 578.

67. Farah A, Beale MD, Kellner CH. Risperidone and ЕСТ combination therapy — a case series. Con-vuls Ther 1995; 11 (4): 280-282.

68. Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF, et al. Ra-dioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine. Neuropsychopharmacology 1996; 14: 87-96.

69. Moore NA, Туе NC, Axton Ms, Risius F. The behavioral pharmacology of olanzapine, a novel

«atypical» antipsychotic agent. J Pharmacol Exp Ther 1992; 262: 545-551.

70. Fuller RW, Snoddy HD. Neuroendocrine evidence for antagonism of serotonin and dopamine receptors by olanzapine (LYI 70053), an antipsychotic drug candidate. Res Comin Chem Path Pharm 1992; 77: 87-93.

71.Stockton ME, Rasmussen K. Electrophysiological effects of olanzapine, a novel atypical antipsychotic, on A9 and A10 dopamine neurons. Neuropsychopharmacology 1996; 14; 97-104.

72. Pilowsky LS, Busatto GF, Taylor M, et al. Dopamine D₂ receptor occupancy in vivo by the novel atypical antipsychotic olanzapine—a 123IBZM single photon emission tomography (SPET) study. Psy-chopharmacology 1996; 124:148-153.

73. Nyberg S, Farde L, Halldin C. A PET study of 5-HT₂ and D₂ receptor occupancy induced by olanzapine in healthy subjects. Neuropsychopharmacology 1997; 16:1-7.

74. Beasley CM, Ibllefson GD, Sanger T, Tran P, Holl-man S, and the North American Olanzapine Study Group. Olanzapine versus placebo and haloperi-dol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial. Neujopsychophar-macology 1996; 14:105-118.

75. Satterlee W, Beasley C, Sanger T, et al. Olanzapine, a new «atypical» antipsychotic. Schizophr Res 1995; 15:163.

76. Beasley CM, Tollefson GD, Туе NC, Moore NA. Olanzapine: a potential «atypical» antipsychotic agent. Presented at the 32nd Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, Honolulu, HI, December 13-17,1993.

77. Tollefson GD, Beasley CM, Tran PV, et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia, and schizoaffective and schizophreni-form disorders: results of an international collaborative trial. Am J Psychiatry 1997; 154:457-465.

78. Sanger TM. Negative symptoms: a path analytic approach to a double-blind, placebo- and ha-loperidol-controlled clinical trial with olanzapine. Am J Psychiatry 1997; 154:466-474.

79. Tran P, Lu Y, Sanger T, et al. Olanzapine in the treatment of schizoaffective disorder. Presented at the 36th annual NCDEU meeting. Boca Raton, EL, May, 1996.

80. McEvoy J, Borison R, Small J, et al. The efficacy and tolerability of sertindole in schizophrenic patients: a pilot, double-blind, placebo-controlled, dose ranging study. Schizophr Res 1993; 9 (2,3): 244.

81. van Kammen DP, McEvoy JP, Targum SD, et al. A randomized, controlled, dose-ranging trial of sertindole in patients with schizophrenia. Psycho-pharmacology 1996; 124: 168-175.

82. Zimbroff DL, Mack RJ, Zborowski JG, et al. Efficacy and safety of three doses of sertindole and three doses of haloperidol in schizophrenic patients. Presented at the 156th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. New York, NY, May 1996.

83. Daniel D, Targum S, Zimbroff 0, et al. Efficacy, safety and dose response of three doses of sertindole and three dose response of three doses of haldol in schizophrenia patients. Presented at the 34th Annual Meeting of the ACNP, San Juan, PR, December, 1995.

84. Costa JF, Cutler NR, Sramek JJ, et al. Rapid dose-escalating safety, tolerability and pharmacokinetic study of sertindole 4 to 24 mg in schizophrenic patients. Presented at the 156th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. New York, NY, May 1996.

85. Sailer CF, Salama Al. Seroquel: biochemical profile of a potential atypical antipsychotic. Psycho-pharmacology 1993; 112: 285-292.

86. Migler BM, Warawa EJ, Malik JB. Seroquel: behavioral effects in conventional and novel tests for atypical antipsychotic drug. Psychopharmacolo-gy 1993; 112: 299-307.

87. Hirsch SR, Link CGG, Goldstein JM, et al. ICI204, 636: a new atypical antipsychotic drug. Br J Psychiatry 1996; 168 (Suppl 29): 45-56.

88. Goldstein JM, Litwin LC, Sutton EB, et al. Seroquel: electrophysiological profile of a potential atypical antipsychotic. Psychopharmacology 1993; 112:293-298.

89. Fleischhaker WW, Linkz CGG, Hurst ВС. ICI 204, 636 («Seroquel») a putative new atypical anti-psychotic: results from Phase III trials [Abstract V.D.I]. Schizophren Res 1996; 18:132.

90. Hirsch SR, Link CGG, Goldstein JM, et al. ICI 204, 636: a new atypical antipsychotic drug. Br J Psychiatry 1996; 168 (Suppl 29): 45-56.

91. Borison RL, Arvanitis LA, Miller BG, et al. ICI 204, 636, an atypical antipsychotic: efficacy and safety in a multicenter, placebo-controlled trial in patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacology 1996; 16: 158-169. Borison R, Arvanitis, Miller, et al. New research

Ρι syllabus. Annual Meeting of the American Psychiatric Association, May 1996.

93. Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW, et al. Ziprasi-done (CP-88,059): a new antipsychotic with combined dopamine and serotonin receptor antagonist activity. J Pharmacol Exp Ther 1995; 275: 101-113.

94. Bench CJ, Lammertsma AA, Dolan RJ, et al. Dose dependent occupancy of central dopamine D₂receptors by the novel neuroleptic CP-88,059-01: a study using positron emission tomography and ^HC-raclopride. Psychopharmacology 1993; 112: 308-314.

95. Bench CJ, Lammertsma AA, Grasby PM, et al. The time course of binding to striatal dopamine D₂receptors by the neuroleptic ziprasidone (CP-88,059-01) determined by positron emission tomography. Psychopharmacology 1996; 124:141-147.

96. Fischman A, Williams SA, Drury C, et al. Sustained 5HT₂ receptor occupancy of ziprasidone using PET ligand [¹⁸F] setoperone in healthy volunteers. European Neuropsychopharmacol 1996; (Suppl 3): 177.

97. Zorn SH, Seegar TF, Seymour PA, et al. Ziprasidone (CP-88,059). Preclinical pharmacology review. Jpn Neuropsychopharm 1995; 17: 701-708.

98. Harrigan E, Morrissey M, and the Ziprasidone Working Group. The efficacy and safety of 28-day treatment with ziprasidone in schizophrenia/ schizoaffective disorder. Presented at the XXth. Collegium Internationale Neuropsychopharma-cologicum, Melbourne, Australia, June 1996.

99. Reeves KR, Harrigan EP. The efficacy and safety of two fixed doses of ziprasidone in schizophrenia and schizoaffective disorder. Presented at the XXth Collegium Internationale Neuropsychopharmaco-logicum, Melbourne, Australia, June 1996.

100. Quitkin F, Rifkin A, Klein DF. Very high dosage vs. standard dosage fluphenazine in schizophrenia: a double-blind study of nonchronic treatment-refractory patients. Arch Gen Psychiatry 1975; 32: 1276-1281.

101. Wijsenbeek H, Steiner M, Goldberg SC. Trifluo-perazine: a comparison between regular and high doses. Psychopharmacology (Berl) 1974; 36:147-150.

102. Goldberg SC, Mattison N, Cole JO, Klerman GL Prediction of improvement in schizophrenia under four phenothiazines. Arch Gen Psychiatry 1967; 16: 107-117.

103. Goldberg SC, Frosch WA, Drossman AK, School-er NR, Johnson GFS. Prediction of response to

phenothiazines in schizophrenia: a cross-validation study. Arch Gen Psychiatry 1972; 26: 367-373.

104. Jurman RJ, Davis JM. Comparison of the costs of psychotropic medications: an update, In: Janicak PG, Davis JM, eds. Psychiatric Med 1991; 2: 349-359.

105. Meltzer HY, Cola PA. The pharmacoeconomics of clozapine: a review. J Clin Psychiatry 1994; 55 (9, suppl B): 161-165.

106. Reschke RW. Parenteral haloperidol for rapid control of severe, disruptive symptoms of acute schizophrenia. Dis Nerv Sys 1974:35:112-115.

107. Anderson WH, Kuehnie JC, Catanzano RM. Rapid treatment of acute psychosis. Am J Psychiatry 1976; 133: 1076-1078.

108. Salzman C, Hoffman SA. Rapid tranquilization. Hosp Comm Psychiatry 1982; 33: 346.

109. Huyse F, Van Schijndel RS. Haloperidol and cardiac arrest. Lancet 1988; 2: 568-569.

110. Modestin J, Krapf R, Boker W. A fatality during haloperidol treatment: mechanism of sudden death. Am J Psychiatry 1981; 138: 1616-1617.

111. Tesar GE, Murray GB, Cassem NH. Use of high-dose intravenous haloperidol in the treatment of agitated cardiac patients. J Clin Psychophar-macol 1985; 5: 344-347.

112. Adams F. Emergency intravenous sedation of the delirious, medically ill patient. J Clin Psychiatry 1988; 49(Suppl 12): 22-27.

113. Janicak PG, Bresnahan DB, Sharma R, Davis JM, Comaty JE, Malinick С A comparison of thi-othixene with chlorpromazine in the treatment of mania. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 33-37.

114. Dubin WR, Weiss KJ. Handbook of psychiatric emergencies. Springhouse, PA: Springhouse Corporation, 1991.

115. Modell JG, Lenox RH, Weiner S. Inpatient clinical trial of lorazepam for the management of manic agitation. J Clin Psychopharmacol 1985:5:109-113.

116. Bick PA, Hannah AL. Intramuscular lorazepam to restrain violent patients. Lancet 1986; 1:206.

117. Ward ME, Saklad SR, Ereshefsky L. Lorazepam for the treatment of psychotic agitation. Am J Psychiatry 1986; 143:1195-1196.

118. Dever A, Schweizer E. Rapid remission of organic mania after treatment with lorazepam. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 227-228.

119. Modell JG. Further experience and observations with lorazepam in the management of behavioral agitation. J Clin Psychopharmacol 1986: 6: 385-387.

120. Salzman C, Green AI, Rodriguez-Villa F, Jaskiw G. Benzodiazepines combined with neuro-leptics for management of severe disruptive behavior. Psychosomatics 1986; 27 (Suppl): 17-23.

121. Arana GW, Ornsteen ML, Kanter F, Friedman HL, Greenblatt DJ, Shader RI. The use of ben-zodiazepines for psychotic disorders: a literature review and preliminary clinical findings. Psychopharmacol Bull 1986; 22: 77-87.

122. Campbell R, Simpson GM. Alternative approaches in the treatment of psychotic agitation. Psychosomatics 1986; 27 (Suppl): 23-26.

123. Lennox RH, Newhouse PA, Creelman WL, Whi-taker TM. Adjunctive treatment of manic agitation with lorazepam versus haloperidol: a double-blind study. J Clin Psychiatry 1992; 52 (2): 47-52.

124. Garza-Trevino ES, Hollister LE, Overall JE, Alexander WE. Efficacy of combinations of intramuscular antipsychotics and sedative-hypnotics for control of psychotic agitation. Am J Psychiatry 1989; 146:1598-1601.

125. Salzman C, Solomon D, Miyawaki E, et al. Parenteral lorazepam versus parenteral haloperidol for the control of psychotic disruptive behavior. J Clin Psychiatry 1991; 52 (4): 177-180.

126. Cohen S, Khan A, Johnson S. Pharmacological management of manic psychosis in an unlocked setting. J Clin Psychopharmacol 1987; 7: 261-264.

127. Busch EN, Miller FT, Weiden PJ. A comparison of two adjunctive strategies in acute mania. J Clin Psychiatry 1989; 50:453-455.

128. Freinhar JP. Clonazepam in the treatment of mentally retarded persons. Am J Psychiatry 1986; 143:1324.

129. Freinhar JP, Alvarez WH. Clonazepam: a novel therapeutic adjunct. Int Psychiatry Med 1985-1986; 15: 321-328.

130. Altamura AC, Mauri MC, Mantero M, Brunetti M. Clonazepam/haloperidol combination therapy in schizophrenia: a double-blind study. Acta Psychiatr Scand 1987; 76: 702-706.

131. Freinhar JP, Alvarez WH. Use of Clonazepam in two cases of acute mania. J Clin Psychiatry 1985; 46: 29-30.

132. Chouinard G, Young SN, Annable L. Antima- 147. nic effect of clonazepam. Biol Psychiatry 1983; 18:451-466.

133. Chouinard G. The use of benzodiazepines in

the treatment of manic de-pressive illness. J 148. Clin Psychiatry 1988; 49 (Suppl): 15-19.

134. Mendoza AR, Djenderedjian AH, Adams J, Ananth J. Midazolam in acute psychotic patients with hyperarousal. J Clin Psychiatry 1987; 149-48: 291-292.

135. Bodkin JA. Emerging uses for high-potency benzodiazepines in psychotic disorder. J Clin Psychiatry 1990; 5 (Suppl): 41-46.

136. Feighner JP, Aden GC, Fabre LF, Rickels K, 150. Smith WT. Comparison of alprazolam, imi-pramine and placebo in the treatment of depression. JAMA 1984; 249: 3057-3064.

137. Fawcett J, Edwards JH, Kravitz HM. Alprazolam:

an antidepressant? J Clin Psychopharmacol 151. 1987; 7: 295-310.

138. Gardner DL, Cowdry RW. Alprazolam-induced dyscontrol in borderline personality disorder. Am J Psychiatry 1985; 142: 98-100.

139. Rosenbaum JF, Woods SW, Groves JE, Klerman 152. GL Emergence of hostility during alprazolam treatment. Am J Psychiatry 1984; 141:792-793.

140. Arana GW, Pearlman C, Shader RI. Alprazolam-induced dyscontrol in borderline personality 153. disorder. Am J Psychiatry 1985; 142: 369.

141. Goodman WK, Charney DS. A case of alprazolam, but not lorazepam, inducing manic symptoms. J Clin Psychiatry 1987; 48:117-118. 154.

142. France RD, Krishnan KRR. Alprazolam-induced manic reaction. Am J Psychiatry 1984; 141:1 127-1128.

143. Pecknold JC, Fleury D. Alprazolam-induced 155. manic episodes in two patients with panic disorder. Am J Psychiatry 1986; 143: 652-653.

144. Struhan A, Rosenthal J, Kaswan M, Winston A. 156. Three cases of acute paroxysmal excitement associated with alprazolam treatment. Am J Psychiatry 1985; 142 (7): 859-861.

145. Michaux MH, Kurland AA, Agallianos DD. 157. Chlorpromazine- chlordiazepoxide and chlo-rpromazine-imipramine treatment of newly hospitalized, acutely ill psychiatric patients. CurrTherRes 1966; 8(Suppl): 117-152.

146. Hanlon ТЕ, Ota KY, Agallianos DD, et al. Com- 158. bined drug treatment of newly hospitalized, acutely ill psychiatric patients. Dis Nerv Syst 1969; 30: 104-116.

Hanlon ТЕ, Ota KY, Kurland AA. Comparative effects of fluphenazine, fluphenazine-chlor-diazepoxide and fluphenazine-imipramine. Dis Nerv Syst 1970; 31: 171-177. Jimerson DC, van Kammen DP, Post RM, Do-cherty JP, Bunney WE Jr. Diazepam in schizophrenia: a preliminary double-blind trial. Am J Psychiatry 1982; 139 (4): 489-491. Lingjaerde 0. Effect of the benzodiazepine derivative estazolam in patients with auditory hallucinations: a multi-centre double-blind, crossover study. Acta Psychiatr Scand 1982; 65: 339-354.

Karson CN, Weinberger DR, Bigelow L, Wyatt RJ. Clonazepam treatment of chronic schizophrenia: negative results in a double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 1982; 139: 1627-1628.

Pato CN, Wolkowitz OM, Rapaport M, Schulz SC, Pickar D. Benzodiazepine augmentation of neuroleptic treatment in patients with schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1989; 25 (2): 263-266.

Bacher NM, Lewis HA, Field PB. Combined alprazolam and neuroleptic drug in treating schizophrenia. Am J Psychiatry 1986; 143: 1311-1312.

Dixon L, Weiden PJ, Frances AJ, Sweeney J. Alprazolam intolerance in stable schizo-phrenic outpatients. Psychopharmacol Bull 1989; 25 (2): 213-214.

Sassim N, Grohmann R. Adverse drug reactions with clozapine and simultaneous application of benzodiazepines. Pharmacopsychiatry 1988; 21: 306-307.

Shader Rl, Jackson AH, Dodes LM. The antiag-gressive effects of lithium in man. Psychophar-macologia 1974; 40: 17-24. Sheard MH, Marini JL, Bridges CI, Wagner E. The effect of lithium on impulsive aggressive behavior in man. Am J Psychiatry 1976; 133 (12): 1409-1413.

Williams DT, Mehl R, Yudofsky S, Adams D, Roseman B. The effect of propranolol on uncontrolled rage outbursts in children and adolescents with organic brain dysfunction. J Am Acad Child Psychiatry 1982; 21:129-135. Ratey JJ, Morrill R, Oxenkrug G. Use of propranolol for provoked and unprovoked episodes of rage. Am J Psychiatry 1983; 140: 1356-1357.