содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  17  18  ..

12

Сочетанное применение локальных анестетиков и опиоидов для эпидуральной аналгезии

Ф. Майкл Ферранте, Тимоти Р. ВейдБонкор (F. Michael Ferrante, Timothy R. VadeBoncouer)

БАЛАНСИРОВАННАЯ АНАЛГЕЗИЯ

Концепция балансированной аналгезии означает применение пре­паратов, избирательно влияющих на физиологические процессы, участву­ющие в ноцицепции. К таким процессам относятся трансдукция (нестероид-ные противовоспалительные препараты-НСПП [14], трансмиссия (ло­кальные анестетики, вводимые периферийно и/или нейрогенно [5-10]) и модуляция (общее или эпидуральное введение опиоидов [7-11]). По­добный комбинированный, или «балансированный», режим аналгезии поч­ти полностью устраняет послеоперационные боли не только в состоянии покоя, но и при движениях пациента [1-3]. Более того, техника ба­лансированной аналгезии предлагает заманчивую перспективу ускоренного выздоровления, несмотря на сохраняющиеся изменения в зоне операции и на продолжающуюся супрессию нейроэндокринных реакций на боль (см. гл. 4) [6, 12]. Поэтому имеются все основания для расширенного применения балансированной аналгезии. Доступность и потенциальные преимущества сочеганного эпидурального введения локальных анестетиков и опиоидов быстро сделали этот компонент балансированной аналгезии обязательным условием эффективного устранения болей в послеопера­ционном периоде.

В этой главе рассмотрены результаты клинических и лабораторных исследований, обосновывающих данное положение, а также клинические характеристики и методы ведения эпидуральных инфузий локальными анестетиками в комбинации с опиоидами. В начальных разделах главы рассмотрены вопросы клинического использования локальных анестетиков в виде эпидуральных инфузий.

ЭПИДУРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ ЛОКАЛЬНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

При эпидуральном введении методом интермиттирующих инъекций или непрерывных инфузий локальные анестетики могут обеспечить длительную аналгезию в послеоперационном периоде. Эти препараты оказывают обез­боливающее действие после самых различных операций на грудной клетке [13-17], на брюшной полости [18-20] и на нижних конечностях [21- 23].

Бупивакаин относится к локальным анестетикам, чаще всего приме­няемым при эпидуральной аналгезии в послеоперационном периоде. От­личительными особенностями невральной блокады при эпидуральном вве­дении этого препарата являются большая продолжительность действия и дифференциальное выключение сенсорных волокон при сохранении мо­торной функции; тахифилаксия развивается крайне редко [24-26]. В этом отличие бупивакаина от короткодействующих амидов, лидокаина, прилокаина и метивакаина. Эти свойства сделали бупивакаин идеальным средством для эпидуральной аналгезии в послеоперационном периоде. Последнее положение, возможно, будет пересмотрено в будущем после испытания нового анестетика из группы амидов - ропивакаина. Фарма­кологический профиль ропивакаина такой же, как и у бупивакаина, но его действие на двигательные волокна еще слабее [27, 28].

Влияние эпидуральной блокады на сердечно-сосудистую систему

Эпидуральная анестезия/аналгезия в силу современных возможностей фармакологии не обеспечивает полноценную соматическую блокаду без более или менее выраженных признаков симпатической блокады. Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, имеющие наиболее важное зна­чение, можно рассматривать либо как результат блокады симпатических вазоконстрикторных волокон (ниже уровня Т_IV), либо же как следствие блокады сердечных симпатических волокон «кардиоакселераторов» (ниже уровня T_I до Т_IV) (рис. 12-1). Блокада волокон последнего типа наблю­дается чаще всего при эпидуральном введении анестетиков в грудном отделе. Это осложнение подробно обсуждается в гл. 18. Данный раздел рассматривает реакции сердечно-сосудистой системы при эпидуральной анестезии ниже уровня T_IV.

Эпидуральная блокада в нижнегрудном и поясничном отделах (Т_V- L_IV) вызывает расширение периферических сосудов нижней части туловища и таза, что сопровождается снижением кровяного давления. Депонирование крови в кишечнике и в органах брюшной полости происходит только при блокаде всех висцеральных волокон (от T_VI до L_I). Расширение артериол и накопление крови в венозных сплетениях усиливает кровоток в нижних отделах туловища [29, 30]. При чрезмерном расширении вен показатели венозного возврата, давление в правом сердце и величина сердечного выброса снижаются [26].

Компенсаторные механизмы, активирующиеся при падении артериаль­ного давления, могут быть двоякими: 1) усиление эфферентной вазо-констрикторной активности выше уровня эпидуральной блокады; 2) активация кардиоакселераторных волокон (Т_I–Т_IV), приводящая к более частым сокращениям миокарда. Усиление активности эфферентных симпатических нервов осуществляется посредством барорецепторных рефлексов и кате-холаминов крови, продуцируемых мозговым слоем надпочечников. Цир­кулирующие в крови катехоламины способствуют также усилению ино-тропного и хронотропного действия, регулируемого кардиоакселератор-ными нервами. При полной блокаде чревных нервов (T_VI- L_I) надпочечники не усиливают продукцию катехоламинов [26].

Рис. 12-1. Симпатическая блокада, возникающая при эпидуральной анестезии/аналгезии.

В большинстве случаев основные кардиоваскулярные реакции обусловлены: 1) центральной блокадой сердечных симпатических волокон (кардиоакселераторных) (Т_I-T_IV) или 2) пери­ферической блокадой симпатических вазоконстрикторных волокон (T_I-L_II). (По Cousin и Bromage [26], с разрешения.)

Таким образом, величина снижения артериального давления при эпи­дуральной анестезии/аналгезии определяется взаимодействием следующих трех факторов: 1) относительная степень блокады вазоконстрикторных периферических волокон; 2) возможная блокада сердечных симпатических волокон и 3) полная блокада нервов с сопутствующим воздействием на активность коры надпочечников и чревных вазоконстрикторов. Важными факторами, способствующими развитию гипотензии, являются выраженная гиповолемия, значительная кровопотеря, недостаточность механизмов сер­дечно-сосудистой компенсации, а также дополнительное воздействие на эту систему проводимой седации и аналгезии.

Рис. 12-2. Режим введения «дозаправочных» доз у находящихся в сознании пациентов.

Сегментарно-временная диаграмма показывает распространение и регрессию аналгезии. Ста­бильность верхнего уровня аналгезии поддерживается повторными инъекциями анальгетиков в дозе, равной половине начальной. Эти инъекции производят при снижении верхнего уровня аналгезии на два дерматомных сегмента. (Из Bromage [31], с разрешения.)

Интермиттирующие инъекции

Интермиттирующее введение локальных анестетиков применяли для аналгезии после самых различных хирургических вмешательств. Постоян­ный уровень сегментарной аналгезии удается поддерживать повторными инъекциями локального анестетика через заранее введенный катетер. Bromage [31] вывел кривую сегментарной регрессии во время действия всех обычно употребляемых локальных анестетиков (рис. 12-2). По нашим наблюдениям, повторные введения локальных анестетиков следует про­водить при уменьшении зоны обезболивания на два дерматомных сегмента. Повторные дозы, требующиеся для поддержания прежнего уровня сегмен­тарной аналгезии, равны половине первоначальной дозы и могут быть еще ниже.

Регрессия анестезии на два сегмента не поддается определению у пациентов с выключенным сознанием в результате неглубокого общего наркоза. В этих ситуациях Bromage предлагает проводить расчет времени повторных инъекций по следующей формуле:

t_{интервал между инъекциями, мин} = t_{вухсегментарной регрессии, мин} –1,5_{(стандартное отклонение)}

Интервалы между дозами были рассчитаны с помощью кривых распре­деления большого числа сегментарно-временных диаграмм для различных локальных анестетиков. Кривые распределения, рассчитанные в стандарт­ных условиях, использовались для калькуляции среднего времени двух-сегментарной регрессии и стандартных отклонений (табл. 12-1).

Продолжительность действия однократной дозы локального анестетика, введенного во время операции, более длительная, чем инъекция такой же дозы в послеоперационном периоде. Более того, при добавлении адрена­лина в послеоперационном периоде сроки аналгезии не удлиняются, как это имеет место во время операции. Адекватная аналгезия обычно достигается с помощью 0,25% раствора бупивакаина. Если продолжительность этой аналгезии невелика, то концентрация бупивакаина может быть повышена до 0,375 или 0,5% [32].

Таблица 12-1.

Среднее время двухсегментарной регрессии обычно при­меняемых локальных анестетиков и калькуляция дозирующих интервалов между инъекциями для поддержания сегментарной аналгезии у больных, находящихся под неглубоким общим наркозом

¹ Все калькуляции даны для локальных анестетиков, введенных с адреналином в раз­ведении 1:200 000.

² Время двухсегментарной регрессии определяется как интервал между полным развитием аналгезии и ее регрессией на два дерматомальных сегмента (модифицировано no Bromage [31], с разрешения).

Пик концентрации локального анестетика в крови наступает через 15- 20 мин после каждой повторной инъекции препарата. Кривая концентрации препарата в крови при этом напоминает «зубья пилы» (рис. 12-3). Если интервалы между повторными инъекциями очень коротки, то концентрация локального анестетика может превысить токсический уровень [33].

Недостатком методики интермиттирующих инъекций являются побочные реакции, связанные с необходимостью повторных введений препарата и делающие необходимым тщательный мониторинг, особенно при ис­пользовании концентрированных растворов локальных анестетиков. К побочным реакциям относятся аккумуляция препаратов (см. выше), частое развитие тахифилаксии (в связи с продолжительностью инфузии) и гипотензия. Последнее осложнение регистрируют у 6-34% пациентов преимущественно при повторных многократных инъекциях [32]. Компенсаторные механизмы восстанавливают исходный уровень артериального давления после каждой инъекции, однако подобные «приливы и отливы» в сердечно-сосудистой системе могут сделать данную методику неприемле­мой даже для больных без явной гипотензии. Более того, каждая повторная инъекция сопряжена с опасностью распространения симпатической блокады выше уровня Т_IV и соответственно выключением кардиоакселераторных нервов со всеми последствиями.

Рис. 12-3. Интермиттирующие эпидуральные инъекции локальных анестетиков создают кри­вую концентрации препарата в крови, напоминающую «зубья пилы». При очень коротких интервалах между инъекциями может происходить накопление препарата вплоть до токси­ческого уровня.

Продолжительные инфузии

Стабильную сегментарную аналгезию можно создать, если продол­жительная эпидуральная инфузия локального анестетика будет проводиться с такой же скоростью, как и его вымывание [34]. Простота этого ут­верждения не соответствует трудностям, возникающим при воспроизве­дении фармакокинетической модели продолжительной эпидуральной ин­фузии локального анестетика [35-37]. Точно так же упрощенность данного положения недостаточно подчеркивает роль феномена тахифилаксии (см. ниже). Полную оценку кинетики бупивакаина в эпидуральном пространстве можно получить лишь при учете многих факторов. Правда, Denson и сотр. [35, 36] показали, что безопасную скорость инфузии можно рассчитать на основании клиренса бупивакаина в крови, объема его распределения и скорости выведения. Все эти показатели можно получить на основании двух последовательных исследований крови пациента.

Согласно результатам ранних наблюдений в клинике, кумуляция бупи­вакаина может наступить при его эпидуральной инфузии, продолжающейся более 48 ч [38, 39]. Однако Denson и сотр. [35, 36] показали, что у пациентов с нормальным клиренсом эпидуральные инфузии бупивакаина в значительной степени безопасны. Подобные инфузии можно проводить 5 дней и более со скоростью не более 30 мг/ч, не вызывая признаков кумуляции. Инфузия со скоростью до 30 мг/ч не вызывает общей инток­сикации даже у больных со снижением клиренса до 60%. Малые симптомы интоксикации при столь высокой скорости инфузии наблюдались только у больных с патологией почек и печени. Таким образом, клинические наблюдения позволяют считать, что большинство пациентов не нуждаются в мониторинге сывороточной концентрации бупивакаина во время его продолжительной эпидуральной инфузии.

Фармакокинетику других локальных анестетиков, назначаемых в виде продолжительных эпидуральных инфузии, столь тщательно не изучали. Holmdahl и сотр. [40], Sjogren и Wright [41] определяли уровень лидокаина в крови при его продолжительной эпидуральной инфузии в поясничной области. Общая интоксикация и тахифилаксия развивались весьма часто. Сведения о действии других локальных анестетиков в подобных условиях недостаточны или совсем отсутствуют. Поэтому бупивакаин следует счи­тать препаратом выбора при проведении продолжительной эпидуральной инфузии. В пользу данного утверждения говорят его безопасная фарма-кокинетика, дифференцированная блокада преимущественно сенсорных во­локон, редкое развитие тахифилаксии и/или общей токсичности, связанной с краткосрочностью действия бупивакаина [39- 42].

Тахифилаксия

Феномен тахифилаксии упоминался несколько раз при обсуждении эпидурального введения локальных анестетиков. Это до настоящего вре­мени недостаточно расшифрованное явление представляет собой главное препятствие в поддержании длительной аналгезии при эпидуральном вве­дении одних только локальных анестетиков.

В упрощенном виде тахифилаксия означает острое развитие нечувстви­тельности (устойчивости) к препаратам, ослабление и прекращение их действия. Назначенные дозировки локальных анестетиков как при повтор­ных инъекциях, так и при продолжительных инфузиях начинают оказывать все более слабое действие. В клинике тахифилаксия проявляется сле­дующим: 1) все меньшее число дерматомов блокируется при повторных введениях тех же объемов и тех же доз локальных анестетиков; 2) снижение ранее стабильного уровня сегментарной анестезии/аналгезии несмотря на непрерывную эпидуральную инфузию анестетика [43-46].

Общие сведения

Тахифилаксия - это непредсказуемый феномен как в отношении времени ее появления после начала обезболивания, так и темпов регрессии анесте­зии/аналгезии у каждого отдельного пациента. Ее возникновение и темпы нарастания не коррелируют с полом, массой и площадью поверхности тела пациента, с содержанием альбуминов в сыворотке, с локализацией и длительностью проведенной операции [47]. Положительная корреляция установлена только между возрастом пациентов и продолжительностью сенсорной анестезии/аналгезии методом интермиттирующих инъекций [43] или продолжительных эпидуральных инфузии [47]. Так, лица пожилого возраста в меньшей степени подвержены тахифилаксии, и она развивается у них медленнее. Данное явление еще недостаточно изучено.

Как было отмечено выше, тахифилаксия возникает как после интер­миттирующих эпидуральных инъекций, так и после продолжительных эпидуральных инфузии. По некоторым весьма спорным данным, первый из этих методов чаще сопровождается тахифилаксией, чем второй [32]. Объем и соответственно скорость введения локального анестетика при непре­рывной его инфузии не влияют на темпы развития тахифилаксии [48]. Более важное значение имеет, по-видимому, концентрация локального анестетика. Инфузия 0,125% раствора бупивакаина вызывает тахифилаксию реже, чем более концентрированные его растворы. Это явление было прослежено как при интермиттирующих инъекциях, так и при длительных инфузиях [46, 49]. Mogenson и сотр. [49] ни разу не наблюдали тахи­филаксию при длительной эпидуральной инфузии 0,125% раствора бупи­вакаина. Однако у значительной части его пациентов диагностировали односторонний сенсорный блок, который авторы объясняли особенностями дозировки локального анестетика, а не собственно тахифилаксией.

Наибольшее внимание при исследовании феномена тахифилаксии при­влекли бупивакаин [44-49] и лидокаин [43, 50]. Эпидуральное введение лидокаина или других локальных анестетиков короткого действия из группы амидов, по общему мнению, ассоциируется с повышенной частотой тахифилаксии [26, 50]. Добавление адреналина к раствору амидов ко­роткого действия пролонгирует его эффект и снижает частоту тахифилаксии [43].

Механизм тахифилаксии

Механизм, лежащий в основе феномена тахифилаксии, остается спор­ным, несмотря на существование различных теорий, предложенных для его объяснения (табл. 12-2). Эти теории можно отнести к одной из трех следующих групп: 1) фармакокинетическим [51], объясняющим умень­шение концентрации анестетика деятельностью натриевого канала; 2) фар-макодинамическим (натриевый канал приобретает устойчивость к опре­деленным концентрациям анестетика): 3) нейропластическим [52] (воз­росшая ноцицептивная трансмиссия с повышенной возбудимостью пери­ферических ноцицепторов и нейронов задних рогов отвергает невральную блокаду). Фармакокинетическая теория подразумевает, что тахифилаксия может возникать только в целостном организме, но не проявляться на изолированном нерве [53-55].

Фармакокинетические гипотезы. Существует несколько факторов, спо­собных снижать концентрацию локального анестетика, поступающего к аксиальной мембране.

Периневральный отек. Концентрации локальных апестетиков, ис­пользуемые в клинике, могут вызывать локальный отек окружающих нерв тканей [56]. Подобный отек ограничивает диффузию локального анестетика, вызывая тем самым тахифилаксию [51].

Таблица 12-2.

Гипотетические механизмы тахифилаксии при эпидуральном введении локальных анестетиков

Величина рН. Повторные инъекции коммерческих растворов локаль­ных анестетиков вызывают ацидификацию ЦСЖ и невральных тканей [57]. Повышение концентрации ионов водорода в эпидуральном пространстве и ЦСЖ (снижение рН) сопровождается увеличением доли заряженных анионных форм локального анестетика по сравнению с основной неиони­зированной формой. Поскольку липофильной является только неиони­зированная форма локального анестетика, то с уменьшением ее доли по мере падения рН снижается и диффузия препарата через нервную мембрану. Слабая буферная способность ЦСЖ (и, возможно, эпидурального про­странства) делает эти среды особенно восприимчивыми к ацидификации [58].

Исследования последних лет не подтвердили гипотезу ацидификации. Растворы бупивакаина со стабильным рН 4,2–6,8 повторно вводили с помощью имплантированной системы в область седалищного нерва крысы, омывая его. Несмотря на 400-кратное различие в концентрации водородных ионов, никакой разницы в развитии тахифилаксии не отмечено [59].

Усиленное выделение или нарушение распределения локаль­ных анестетиков. В последнее время важное значение в развитии тахи­филаксии стали придавать усиленной элиминации бупивакаина из эпиду­рального пространства. Mogensten и сотр. [60], изучая клиренс ¹³³Хе, установили, что после развития эпидуральной блокады 0,5% раствором бупивакаина кровоток в эпидуральном пространстве усиливался. Усиление этого кровотока продолжалось и в последующем у пациентов, уровень сенсорной анестезии у которых снижался в процессе продолжительной инфузии бупивакаина, тогда как у пациентов со стабильным уровнем сенсорной анестезии дальнейшего нарастания эпидурального кровотока не происходило [60]. В то же время усиленная элиминация анестетика из эпидурального пространства или изменения его распределения в этом пространстве не играли роли при развитии тахифилаксии на фоне интер-миттирующих инъекций лидокаина [61].

Рис. 12-4. Разрез заднего столба спинного мозга. Распространение рецептивных полей нейро­нов заднего рога.

На поперечном сечении заднего рога спинного мозга крысы проверено расположение 46 нейронов, а-клетки, активированные после стимуляции дорсолатерального пучка на противо­положной стороне спинного мозга (черные кружки) и вентролатерального квадранта (звездочки); некоторые клетки остались нсстимулиро ванными (светлые кружочки); стимуля­цию проводили вольфрамовым электродом; б клетки, расширившие свои рецептивные поля более чем на 50% или усилившие свою реакцию на стандартный щипок либо на стимул с форсункой, после обработки С-волокон (черный квадрат); клетки, оставшиеся несенсиби­лизированными при обработке (светлый квадрат). (По Cook и др. [65], с разрешения.)

Фармако динамические гипотезы. Увеличение цАМР. Недавние ис­следования in vivo и in vitro, касающиеся блокады седалищного нерва прокаином, показали, что действие локальных анестетиков (включая тахи­филаксию), возможно, опосредовано аденином и циклическими нуклеоти-дами [62]. Вещества этих групп значительно сокращают продолжитель­ность невральной блокады у крыс, не влияя при этом на частоту, степень выраженности блокады и время ее наступления. Под влиянием нуклеотидов происходит быстрое восстановление потенциала действия изолированного нерва, подавленного прокаином. Необходимы дальнейшие исследования роли аденина и циклических нуклеотидов в генезе тахифилаксии и в других аспектах действия локальных анестетиков.

Усиленная ноцицептивная трансмиссия и нейропластичность. Наиболее интригующая гипотеза о механизме тахифилаксии основана на физиологии ноцицептивной сенсорной системы [52]. Лабораторные эксперименты по­казали, что после периферической травмы усиливаются ноцицептивная трансмиссия, периферическая и центральная сенсибилизация ноцицепторов [63–66] (гл. 2). При подобном увеличении афферентных импульсов, посту­пающих в спинной мозг, рецептивные поля нейронов заднего рога рас­ширяются [65] (рис. 12-4 и 12-5). Наряду с этим происходит прогрес­сирующая гиперсенсибилизация нейронов заднего рога (рис. 12-6). При­мечательно, что повреждающая стимуляция глубоких соматических струк­тур выявляет более значительное ноцицептивное заграждение и более выраженные центральные нейропластические изменения, чем поврежда­ющая стимуляция кожных структур [67]. Экстраполируя эти данные, можно полагать, что повреждающая стимуляция более глубоких вис­церальных структур также вызывает более значительное афферентное заграждение, чем кожная стимуляция.

Подобные же изменения ноцицептивной трансмиссии и центральной гиперсенсибилизации могут иметь место и в послеоперационном периоде [68]. Усиленный поток афферентных импульсов и перевозбуждение ней­ронов заднего рога вступают в антагонизм с блокирующим действием эпидурально введенных анестетиков. Данный антагонизм будет проявлять­ся сам по себе как редукция сенсорной аналгезии на уровне ростраль­ного отдела невральной блокады, где интенсивность блокады и содер­жание бупивакаина наименьшие [47, 52, 68]. Особую неотразимость данной гипотезе придает следующий вывод: ноцицептивная трансмис­сия и сопровождающие ее нейропластические изменения могут быть устранены комбинацией анальгетиков, действующих на дискретные отделы ноцицептивной системы (т. е. с помощью балансированной анал­гезии).

Рис. 12-5. Распространение рецептивных полей заднего рога.

Изменение размеров рецептивных полей нейронов заднего рога под воздействием обраба­тывающего стимула определенной силы, направленного на икроножный нерв крысы. Заштри­хованные участки обозначают кожные зоны, при нежном механическом раздражении которых выявляется реакция нейрона, а – действие стимулов, активирующих только большие миели-низированные афферентные волокна (100 мкА, 50 мкс); б – влияние наиболее сильного стимула на вовлечение тонких миелинизированных афферентных волокон (500 мкА, 50 мкс): в – эффект, возникающий при стимулировании немиелинизированных волокон (5 мА, 500 мкс). Отмечено расширение рецептивных полей нейронов заднего рога. Цифры рядом с каждой лапкой- время (мин), обрабатывающий стимул накладывался во время 0 при 1 Гц на 20 с. (По Cook и сотр. [65], с разрешения.)

Рис. 12-6. Центральная гиперсенсибилизация при перевозбуждении.

Частота разрядов, возникающих в а-моторных нейронах заднего двуглавого нерва бедра у крысы при стимуляции хронически пересекаемого седалищного нерва 20 с, 10 Гц (на С-волокна). Период стимуляции отмечен горизонтальной линией под каждым обозначением. а-стимуляция хронически пересекаемого нерва сопровождается очень длительным послеразрядным периодом («выветривание»); б-стимуляция неповрежденного седалищного нерва вызывает значительно меньшее количество потенциалов действия в течение более короткого времени. (По Wall и Woolf [66], с разрешения.)

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЭПИДУРАЛЬНОЙ АНЕСТЕЗИИ ПРИ КОМБИНАЦИИ ЛОКАЛЬНЫХ АНЕСТЕТИКОВ И ОПИОИДОВ

Синергизм аналгезии

Синергизмом аналгезии называют удлинение и усиление антиноци-цепции, связанные с назначением уменьшенных дозировок нейроаксиальных (эпидуральных и субарахноидальных) локальных анестетиков и опиоидов. Это действие проявляется как в лабораторных условиях, так и в клинике [8, 69-73]. В последнее время структурные изменения спинальных опиоидных рецепторов принято рассматривать как вероятный механизм, лежащий в основе синергизма аналгезии.

Преимущества подобного синергизма многочисленны (табл. 12-3):

1) уменьшение доз каждого из препаратов со снижением частоты побочных реакций как на опиоиды, так и на локальные анестетики (например, ослабление двигательной блокады);

2) стабильная гемодинамика;

3) более интенсивная нейральная блокада (например, устранение тахифилаксии);

4) степень аналгезии соответствует таковой при введении одних опиоидов или локальных анестетиков или более полная;

5) увеличение продол­жительности аналгезии и

6) улучшение функциональных показателей.

Не во всех исследованиях по эпидуральному сочетанному введению опиоидов и локальных анестетиков был обнаружен синергизм аналгезии. Однако эффективность аналгезии по сравнению с эпидуральным введением одних лишь локальных анестетиков была выше [7-10, 16, 76]. В противо­положность этому, совместное введение локальных анестетиков и опиоидов давало такой же эффект, как и эпидуральное введение одних опиоидов [7, 8, 16, 77-80]. Правда, ни в одном из соответствующих исследований не оценивалась степень выраженности болей во время повышения активности пациентов.

Таблица 12-3.

Клинические особенности совместного назначения

локальных анестетиков и опиоидов

Исследование Dahl и сотр. [3] было проведено с использованием метода двойной слепой рандомизации в отношении больных, поднимавшихся после операций на брюшной полости. Оно показало, что сочетанное эпидуральное введение бупивакаина и морфина обеспечивало более полную аналгезию, чем эпидуральное введение одного морфина. Одинаковую сте­пень аналгезии наблюдали у больных этих групп только в состоянии покоя. Исследования по оценке разных режимов аналгезии в будущем должны включать оценку обезболивания при разной степени активности пациентов. Более совершенная аналгезия обещает заманчивую перспективу сокращения сроков выздоровления. Поэтому более совершенная аналгезия должна характеризоваться более высокой степенью обезболивания во время ак­тивного поведения пациента: откашливания, движений, хождения. По дан­ным Dahl и сотр. [3], разные режимы аналгезии по-разному воздействуют на восприятие боли в состоянии покоя и при движениях.

Угнетение тахифилаксии

Эпидуральное назначение локальных анестетиков одновременно с внутривенным [81] или эпидуральным введением опиоидов [9] позволяет либо предупредить тахифилаксию, либо восстановить исходный уровень аналгезии (рис. 12-7, 12-8). Объяснения этому интересному феномену пока еще не дано, можно лишь предполагать, что в нем участвует нисходящая модулирующая система антиноцицепции.

Опиоиды, введенные в общий кровоток, имитируют действие эндо­генных опиоидных пептидов в ростровентральном отделе продолговатого мозга при их связывании с соответствующими клетками и при активации нисходящей модулирующей системы. Экспериментальные исследования показали, что этот механизм обеспечивает обезболивающее действие мор­фина, циркулирующего в крови [82, 83]. Эпидуральное введение морфина угнетает тахифилаксию в силу этого же механизма, а также благодаря прямому действию на спинной мозг [9]. Прямое введение опиоидов в нервную ткань сводит к минимуму или предупреждает сенсибилизацию нейронов заднего рога (центральная гиперсенсибилизация), угнетая при этом тахифилаксию [9].

Рис. 12-7. Влияние внутривенного введения морфина на боль и распространение сенсорной анестезии-аналгезии во время непрерывной эпидуральной инфузии 0,5% бупивакаина (8 мл/ч).

Внутривенное введение морфина (10 мг) осуществляют при повышении чувства боли на два деления (по рейтинговой словесной шкале от 0 до 4 соответственно: отсутствие боли, слабая, умеренная, тяжелая или непереносимая) или при снижении рострального уровня чувствитель­ности на пять дерматомных сегментов от начального уровня. Через 20 мин после введения морфина наступает выраженная аналгезия и восстанавливается прежний ее уровень. (По Lund и сотр. [81], с разрешения.)

Угнетение центральной гиперсенсибилизации:

концепция преимущественной аналгезии

Ранее уже обсуждалось, каким образом хирургическая травма создает барьер ноцицептивной афферентной трансмиссии, нарушающий возбуди­мость периферических и центральных нейронов [63-66]. Помимо электро­физиологических изменений в распространении рецептивных полей и в прогрессирующей гиперсенсибилизации нейронов заднего рога, в спинном мозге выявляются постсинаптические морфологические изменения [84]. Эти изменения, документированные морфологически и электрофизиологически, убеждают в том, что хирургическая травма вызывает нейро-пласгические изменения в самом спинном мозге. Последствия этих мор­фологических и электрофизиологических изменений могут сохраняться длительное время после прекращения начальной повреждающей стиму­ляции [5, 15, 85].

Рис. 12-8. Ингибирование тахифшлаксии при одновременном эпидуральном введении локаль­ного анестетика и морфина.

Пациенты получали либо 0,5% бупивакаин (8 мл/ч), либо ту же дозу бупивакаина с морфином (0,5 мг/ч). Пациентов исключали из исследования, если верхний уровень чувствительности у них опускался на 5 дерматомных сегментов по сравнению с исходным. Поэтому через 16 ч после начала операции в группе больных, получавших только бупивакаин эпидурально, остался всего один человек. В группе больных, получавших эпидурально бупивакаин с морфином, уровень сенсорной анестезии/аналгезии оставался таким же, как и в самом начале операции. (По Hjortso и др. [9], с разрешения.)

Угнетение ноцицептивной трансмиссии: афферентный «барраж»

В состоянии общего наркоза спинной мозг находится в условиях определенной анестезии, но получает массивную ноцицептивную импуль-сацию из зоны операции. В условиях региональной анестезии спинной мозг не получает никакой ноцицептивной трансмиссии. Предупреждение аф­ферентного «барража», связанного с хирургической травмой, может быть выполнено с помощью региональной анестезии перед разрезом. Было высказано предположение о том, что подобная предупреждающая аналгезия способна предотвратить нейропластические изменения в спинном мозге и сопровождающие их физиологические нарушения.

Продолжительность действия

Было высказано также и предположение о том, что упреждающая аналгезия обладает более длительным действием, продолжительнее удер­живая первоначальную невральную блокаду [86]. Афферентная транс­миссия С-волокон вызывает более стойкие изменения возбудимости спин­ного мозга [66, 67]. В лабораторных условиях для подавления уже раз­вившейся центральной гиперсенсибилизации необходимы очень высокие дозы опиоидов [87]. В то же время малые дозы опиоидов, введенных до формирования потока ноцицептивной трансмиссии, способны предотвра­тить центральную перевозбудимость [87].

Приведенные сведения позволяют рассматривать хирургический разрез в качестве «запального» механизма. В условиях уже установившегося состояния перевозбуждения спинной мозг будет избыточно реагировать на афферентные сигналы. Назначение анальгетиков до начального поврежда­ющего воздействия позволяет предотвратить «воспламенение». Точно та­ким же способом может быть предотвращено пролонгированное пере­возбуждение нейронов заднего рога. В крайнем случае однократная доза анальгетика, введенная перед операцией, способна почти полностью предотвратить послеоперационную боль. К сожалению, многие практи­ческие врачи именно так буквально и представляют упреждающую аналгезию [86].

Клинические исследования

Результаты нескольких клинических исследований подтвердили кон­цепцию упреждающей аналгезии [5, 85, 86].

Tverskoy и сотр. [5] оценивали выраженность послеоперационных болей после операции грыжесечения, проведенной под разными видами обез­боливания (общий наркоз, спинальная анестезия и инфильтрация брюшной стенки раствором локального анестетика перед операцией с последующим общим наркозом). Интенсивность болей в состоянии покоя и при дви­жениях оценивали по визуальной аналоговой шкале спустя 24, 48 ч и 10 дней после операции. Через такие же сроки провоцировали боли, на­давливая на область разреза алгометром.

Использование локального анестетика значительно снижало интенсив­ность болевых ощущений всех трех указанных типов. Этот эффект был наиболее выражен в отношении болей в состоянии покоя, полностью исчезал через 24 ч после операции. Кожная гипералгезия, измеряемая алгометром при надавливании, сохранялась через 10 дней после операции под общим наркозом, но ее не было, если перед общим наркозом назна­чались локальные анестетики (рис. 12-9). Подобный же, но менее вы­раженный эффект был отмечен у больных, оперированных под спинальной анестезией.

По заключению Tverskoy и сотр. [5], локальные анестетики блокируют афферентный ноцицептивный «барраж», связанный с ушиванием грыжевых ворот. Блокада этого ноцицептивного потока предупреждает развитие центральной гиперсенсибилизации. Результатом этого является снижение ощущений боли как перед операцией, так и кожной гипералгезии в разные сроки после нее. Однократное введение локального анестетика (независимо от пути введения) вызывает значительные физиологические изменения, выявляемые провоцирующей долорометрией в разные сроки после опе­рации.

McQuay и сотр. [88] изучали влияние предоперационной премедикации опиоидами и локальными анестетиками на сроки первой потребности в послеоперационном обезболивании при некоторых ортопедических опе­рациях (рис. 12-10). Если опиоиды и локальные анестетики не применялись, то сроки первой потребности в послеоперационном обезболивании сокра­щались на 2 ч. Сочетанное проведение премедикации опиоидами и ре­гиональной анестезии удлиняло это время в среднем на 9 ч и более. (На рис. 12-10 приведены результаты, полученные и в других группах больных.)

McQuay и сотр. [88] на основании полученных ими результатов не сделали выводов о роли упреждающей аналгезии. В последующем Wall [86] высказал предположение, что эти результаты можно объяснить предупреждением (по меньшей мере замедлением) развития центральной гиперсенсибилизации.

Третье исследование в данном направлении было проведено по пред­упреждению фантомных болей посредством эпидуральной анестезии в предоперационном периоде с помощью локальных анестетиков и/или опиоидов [85]. Результаты этих исследований подробно рассмотрены в гл. 24.

Рис. 12-9. Упреждающая аналгезия.

Пороги послеоперационной боли при надавливании на хирургическую рану после трех разных типов анестезии. У пациентов, получивших инфильтрационную анестезию перед вводным наркозом и операцией, кожная гипералгезия при алгометрии надавливанием, проводимом через 10 дней после операции, была самая незначительная. После общего наркоза у всех пациентов еще сохранялась выраженная гипералгезия. (По Tverskoy и сотр. [5], с разрешения.)

Рис. 12-10. Влияние премедикации и региональной анестезии на сроки появления первой потребности в послеоперационной аналгсзии после некоторых ортопедических операций.

Учитывалось среднее время возникновения первой потребности в аналгезии (часы). Степень достоверности выше 95%. (По McQuay и сотр. [88], с разрешения.)

Совместное эпидуральное применение

локальных анестетиков и опиоидов

Какие же выводы в отношении упреждающей аналгезии можно сделать из анализа литературы? Во-первых, пока нет убедительных исследо­ваний, доказывающих ее осуществление у человека. Все приведенные работы имеют определенные недостатки (наиболее значительные – Bach и сотр. [85], см. гл. 24). Упреждающую аналгезию не изучали с ис­пользованием двойного слепого метода (плацебо контроль). Кроме того, McQuay и сотр. на основании своих опытов не сделали выводов о центральной гиперсенсибилизации или об упреждающей аналгезии. Таким образом, несмотря на все заманчивые перспективы концепции об уп­реждающей аналгезии, необходимы дальнейшие серьезные исследования для установления клинической значимости этой концепции.

Если допустить, что упреждающая аналгезия вообще существует как феномен, то можно ли рассматривать ее как полное устранение боли с помощью единственной инъекции анальгетика перед операцией? Трудно представить, каким образом одна-единственная доза анальгетика, вве­денная перед операцией, способна полностью устранить боль в течение нескольких дней после операции. Особенно трудно это представить в ситуации, когда пациент начнет вставать после операции, когда особенно усиливается ноцицептивная афферентная трансмиссия в спинной мозг. Более того, развитие тахифилаксии во время эпидуральной инфузии ло­кальных анестетиков подтверждает, что продолжающаяся ноцицептивная трансмиссия достигает спинного мозга даже после операции (что со­ответствует гипотезе о нейропластичности).

Вероятно, более правильным было бы считать, что анестезия перед операцией, в частности региональная анестезия, создает определенные преимущества. (Прежде всего это выражается в поддержании исходных клинических показателей.) Данные преимущества могут быть результатом профилактики нейропластических изменений в спинном мозге. Однако подобное утверждение не отменяет необходимости в продолжении анал­гезии (особенно региональной анестезии/аналгезии) на протяжении после­операционного периода. Следовательно, длительная афферентная пере­грузка спинного мозга может быть предотвращена благодаря исполь­зованию региональной анестезии/аналгезии в послеоперационном периоде.

Если мы примем такое менее экстремальное определение упреждающей аналгезии, то какой из методов был бы наилучшим для продолжительного предохранения от афферентной перегрузки («барража») спинного мозга? Очевидно, таким методом может быть балансированная аналгезия. Со­гласно определению, метод балансированной аналгезии воздействует на все физиологические процессы, участвующие в ноцицепции: трансдукцию, трансмиссию и модуляцию. Благодаря этому афферентный «барраж» пре­рывается во многих участках от места его возникновения на периферии до первичных синусов в заднем роге спинного мозга. Как уже указывалось в начале этой главы, основополагающим принципом балансированной аналгезии является одновременное эпидуральное введение локальных анестетиков и опиоидов [1-3]. Подобная комбинация обладает анальгетическим синергизмом и одновременно подавляет тахифилаксию [9, 71-80]. Последнее обстоятельство может свидетельствовать о способности данного сочетания препаратов подавлять развитие центральной гиперсенсибилизации [9]. Таким образом, одновременное эпидуральное введение локальных анестетиков и опиоидов можно рассматривать как продолжение супрессии центральной гиперсенсибилизации, которая первоначально обес­печивается предоперационной региональной анестезией. Упреждающая аналгезия не должна рассматриваться как статичное однократное введение препарата. Правильнее представлять ее как часть динамичного продол­жающегося процесса подавления центральной гиперсенсибилизации и нейропластических изменений в спинном мозге.

ЭПИДУРАЛЬНЫЕ ИНФУЗИИ ЛОКАЛЬНЫХ АНЕСТЕТИКОВ И ОПИОИДОВ: КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА ГОСПИТАЛЯ -BRIGHAM И ЖЕНСКОГО ГОСПИТАЛЯ

Эпидуральные инфузии локальных анестетиков и опиоидов в наших исследованиях задумывались как дальнейшая супрессия ноцицептивной трансмиссии и подавления центральной гиперсенсибилизации, достигнутых во время операции с помощью региональной анестезии. Предыдущие разделы данной главы были посвящены обсуждению именно этих вопросов. Особо необходимо подчеркнуть, это эпидуральные инфузии не рассмат­ривались только как продолжение обезболивания. Действительно, дви­гательная блокада и глубокое обезболивание, необходимые во время операции, становятся отрицательными моментами в эффективном ведении больного во время послеоперационного периода. Однако совместное эпидуральное назначение локальных анестетиков и опиоидов может оказать положительное воздействие, если оно используется для региональной анал­гезии и как составной элемент метода балансированной аналгезии.

В указанных выше госпиталях мы обычно применяем 0,125% раствор бупивакаина с меперидином, фентанилом или морфином (табл. 12-4, 12-5). При операциях на открытом коленном суставе методом выбора является локальная анестезия 0,25% раствором бупивакаина. Оптимальным местом введения эпидурального катетера считается межпозвоночный промежуток в области дерматома, где проводится операционный разрез. Теоретически подобный выбор обеспечивает распространение раствора анестетика на задние корешки и на место их вхождения в задний рог, получающий афферентную ноцицепгивную трансмиссию. Точность установки катетера не столь важна при совместном введении локального анестетика и морфина, так как последний хорошо распространяется в ЦСЖ (см. гл. 11).

Инфузия бупивакаина 0,125% с фентанилом (2,5-5 мкг/мл) или меперидином (1-2,5 мг/мл) начинается, когда двигательная блокада сни­жается до I-II уровня по шкале Bromage [89]. При этом сохраняется достаточно надежное обезболивание, а комбинация локального анестетика с опиоидом замедляет регрессию сенсорной аналгезии (ингибиция тахи-филаксии). Точный выбор времени начала эпидуральной инфузии спо­собствует продлению глубокой аналгезии.

Таблица 12-4.

Комбинации локальных анестетиков и опиоидов

для эпидуральной инфузии

Таблица 12-5.

Приготовление некоторых растворов для эпидурального введения

¹ Обозначения: Б ¹/₈ Д 2,5-бупивакаин с 2,5 мг дермерола/мл; Ф 5-5 мкг фен-танила/мл; М 0,05-0,05 мкг морфина/мл; БК-без консервантов; БКНС-нормальный солевой раствор без консервантов.

Фентанил обычно используют при ограниченных хирургических раз­резах, захватывающих небольшое число дерматомов, а меперидин или морфин при более обширных разрезах. Это обусловлено тем, что ме­перидин в гораздо большей степени, чем фентанил, способен распростра­няться с током ЦСЖ благодаря своей меньшей липофильности (в 30 раз ниже, чем у фентанила) (см. гл. 11).

Морфин (0,05-0,1 мг/мл) сочетают с бупивакаином, если назначить фентанил или меперидин для поддержания аналгезии затруднительно или невозможно. Это обычно имеет место при «непрекращающейся» потреб­ности в назначении «дозаправочных» доз опиоида или локального анесте­тика. В тех случаях, когда эпидуральный катетер введен на значительном расстоянии от источника боли (например, катетер в поясничной области при операции на грудной клетке), предпочтительнее назначать морфин. Применение бупивакаина в подобных случаях не дает никаких преиму­ществ. Достаточная аналгезия может быть достигнута с помощью одного морфина. Разведенный бупивакаин при эпидуральном введении в пояснич­ную область никак не сможет достигнуть грудных сегментов спинного мозга.

Выявление нарушений

В послеоперационном периоде нередко требуется повысить скорость инфузии обезболивающих растворов. Это объясняется различными фак­торами: тахифилаксией, вытеканием раствора из отверстия в коже, смеще­нием катетера из эпидурального пространства в подкожную клетчатку, неточной установкой катетера в месте его введения (табл. 12-6). Всякая необходимость в дополнительной «дозаправке» или в чрезмерном по­вышении скорости инфузии заставляет предполагать нарушение функцио­нирования катетера (например, выход его из эпидурального пространства) (рис. 12-11). Лечащий врач должен быть крайне осторожен, прежде чем решить вопрос о «тестировании» катетера с локальным анестетиком. Благоразумие и клиническая оценка должны подсказать, насколько в конкретном случае оправданы подобные действия (необходимо учитывать степень гидратации пациента, доступность реанимационного оборудова­ния). У каждого отдельного больного может быть более предпочтительным заново ввести эпидуральный катетер в другом месте, чтобы обеспечить достаточную скорость поступления аналгезирующего раствора в соот­ветствующий сегмент спинного мозга.

Если катетер функционирует, то развитие таких осложнений (независимо от вида назначенного анестетика), как тахифилаксия, вытекание раствора, неоптимальная локализация катетера, может вызвать необходимость по­высить дозировки. Имеются показания для изменения состава вводимого раствора с целью предупреждения побочного действия опиоидов. Значительное повышение содержания их в организме наступает при эпидураль­ной инфузии меперидина в дозе более 25 мг/ч, а фептанила - более 100 мкг/ч [90, 91]. При создающемся в этом случае уровне опиоидов в крови аналгезирующее действие может объясняться общим, а не местным их влиянием, а побочные реакции наступают часто (обычно седация, тошнота, зуд и угнетение дыхания). Повышение скорости эпидуральной инфузии может опережать только необходимость увеличить дозу локального анесте­тика. Особое внимание должно быть направлено на ограничение содер­жания опиоидов в крови. Это достигается увеличением скорости инфузии при одновременном снижении концентрации опиоида во вводимом раство­ре, но при сохранении прежнего содержания локального анестетика.

Таблица 12-6.

Обычные проблемы,

возникающие при проведении эпиду­ральной аналгезии

Аналгезию после операций на открытом коленном суставе проводят бупивакаином (0,25%) в сочетании с опиоидами. Данная доза (концентра­ция) локального анестетика позволяет пациенту хорошо переносить пассивные нагрузки на коленный сустав, не испытывая боли от движений даже в раннем послеоперационном периоде. Если при этом развивается из­быточная двигательная блокада, то концентрация бупивакаина может быть снижена до 0,125 или 0,188% (³/₁₆%)

Рис. 12-11. Алгоритм поведения при частых жалобах на боли во время эпидуральнои инфузии локальных анестетиков и опиоидов.

Осложнения и побочное действие

Эпидуральное введение локальных анестетиков и опиоидов может со­провождаться побочным действием (рис. 12-12). Чаще всего побочные эффекты вызваны опиоидами, вероятно потому, что пока еще недостаточно разработаны оптимальные дозировки этих препаратов при их комби­нированном эпидуральном введении вместе с локальными анестетиками.

При эпидуральном сочетанием введении препаратов этих двух групп всегда могут возникать гипотензия, анестезия и двигательная блокада. Однако если не назначаются высокие дозы бупивакаина и катетер не проникает в субарахноидальное пространство, все эти осложнения встре­чаются весьма редко. Поэтому данный метод можно считать относительно безопасным.

Рис. 12-12. Алгоритм поведения при побочном действии и осложнениях от эпидуральной инфузии локальных анестетиков и опиоидов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Цель данной главы заключалась в клиническом обосновании рацио­нального использования эпидуральных инфузий комбинацией локальных анестетиков и опиоидов. Продолжительная эпидуральная инфузия одними локальными анестетиками сопряжена с частым развитием тахифилаксии. Присоединение опиоидов не только предупреждает развитие тахифилаксии, но и усиливает действие локальных анестетиков (синергизм). Одновремен­ное эпидуральное введение локальных анестетиков и опиоидов, когда оно применяется как составная часть метода балансированной аналгезии, под­держивает подавление центральной гиперсенсибилизации, достигнутое уже во время операции благодаря региональной анестезии. (Аналогичное воз­действие комбинированное эпидуральное введение локальных анестетиков и опиоидов оказывает и на нейроэндокринные реакции, см. гл. 4.)

Таким образом, аналгезия представляет собой продолжительный про­цесс, который не ограничивается только послеоперационным периодом. Восприятие аналгезии как единого продолжающегося процесса, исполь­зование метода балансированной аналгезии и подавление нежелательных патофизиологических реакций должно сократить время выздоровления. Центральную роль в этом играет комбинированное эпидуральное введение локальных анестетиков и опиоидов.

Список литературы

1. Dahl JB, Rosenberg J, Dirkes W E et al: Prevention of postoperative pain by balanced analgesia. BrJ Anaesth 64:518, 1990

2. Schuize S, Roikjaer 0. Hasselstr^m L et al: Epidural bupivacaine and morphine plus systemic indomethacin eliminates pain but not systemic response and convalescence after cholecystectomy. Surgery 103:321, 1987

3. Dahl JB, Rosenberg J. Hansen BL et al: Differential analgesic effects of low-dose epidural morphine and morphine-bupivacaine at rest and during mobilization after major abdominal surgery. Anesth Analg 74:362, 1992

4. Mogensen T, Vegger P. Jonsson Т et al: Systemic piroxicam as an adjunct to combined epidural bupivacaine and morphine for postoperative pain relief- a doubleblind study. Anesth Analg 74:366, 1992

5. Tverskoy M, Cozacov С, Ayache M et al: Postoperative pain after inguinal herniorrhaphy with different types of anesthesia. Anesth Analg 70:29, 1990

6. Kehlet H: Surgical stress: the role of pain and analgesia. Br J Anaesth 63: 189, 1989

7. Cullen ML, Staren ED, El-Ganzouri A et al: Continuous epidural infusion for analgesia after major abdominal operations: a randomized, prospective, double-blind study. Surgery 98:718, 1985

8. Lee A, Simpson D, Whitfield A, Scott DB: Postoperative analgesia by continuous extradural infusion of bupivacaine and diamorphone. Br J Anaesth 60:845, 1988

9. Hjortsf» N-C, Luna C, Mogensen T et al: Epidural morphine improves pain relief and maintains sensory analgesia during continuous epidural bupivacaine after abdominal surgery. Anesth Analg 65:1033, 1986

10. Scott NB, Mogensen T, Bigler D et al: Continuous thoracic extradural 0.5% bupivacaine with or without morphine: effect on quality of blockade, lung function and the surgical stress response. Br J Anaesth 62:253, 1989

11. Miller IV, Dinesen К, S^ndergard S et al: Effect of patient-controlled analgesia on plasma catecholamine, cortisol and glucose concentrations after cholecystectomy. Br J Anaesth 61 :160, 1988

12. Kehlet H: Modification of responses to surgery by neural blockade: clinical implications, p. 145. In Cousins MJ, Bridenbaugh PO (eds): Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain. 2nd Ed. Lippincott, Philadelphia, 1988

13. Matthews PJ, Govenden V: Comparison of continuous paravertebral and extradural infusions of bupivacaine for pain relief after thoracotomy. Br J Anaesth 62:204, 1989

14. Griffiths DPG, Diamond AW, Cameron JD: Postoperative extradural analgesia following thoracic surgery: a feasibility study. Br J Anaesth 47:48, 1975

15. Conacher ID, Paes ML. Jacohson L et al: Epidural analgesia following thoracic surgery. A review of two years' experience. Anaesthesia 38:546, 1983

16. Logas WG, El-Baz N, El-Ganzouri A et al: Continuous thoracic epidural analgesia for post­operative pain relief following thoracotomy: a randomized prospective study. Anesthesiology 67:787, 1987

17. James EC, Kolherg HL, Iwen GW, Gellatly ТА: Epidural analgesia for post-thoracotomy patients. J Thorac Cardiovasc Surg 82:898, 1981

18. Miller L, Gertel M, Fox GS, MacLean LD: Comparison of effect of narcotic and epidural analgesia on postoperative respiratory function. Am J Surg 131:291, 1976

19. Hendolin H, Lahtinen J, Lansimies E et al: The effect of thoracic epidural analgesia on respiratory function after cholecystectomy. Acta Anaesthesiol Scand 31 :645, 1987

20. Hendolin H, Lahtinen J, Lanimies E, Tuppurainen T: The effect of thoracic epidural analgesia on postoperative stress and morbidity. Ann Chir Gynaecol 76:234, 1987

21. Raj PP. Knarr DC, Vigdorth E et al: Comparison of continuous epidural infusion of local anesthetic and administration of systemic narcotics in the management of pain after total knee replacement. Anesth Analg 66:401, 1987

22. Pettine KA, Wedel DJ, Cabanela ME, Weeks JL: The use of epidural bupivacaine following total knee arthroplasty. Orthop Rev 18:894, 1989

23. Ulrich С, Burri С, Worsdorfer 0: Continuous passive motion after knee-joint arthrolysis under catheter peridural anesthesia. Arch Orthop Trauma Surg 104:346, 1986

24. Covino BG: Pharmacology of local anaesthetic agents. Br J Anaesth 58:701, 1986

25. Gissen AJ, Covino BG, Gregus J: Differential sensitivity of fast and slow fibers in mammalian nerve. III. Effect of etidocaine and bupivacaine on fast/slow fibers. Anesth Analg 61 :570, 1892

26. Cousins MJ, Bromage PR: Epidural neural blockade, p. 253. In Cousins MJ, Bridenbaugh PO (eds): Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain. 2nd Ed. JB Lippincott, Philadelphia, 1988

27. Brock-way MS, Bannister J, McClure JH el al: Comparison of extradural ropivacaine and bupivacaine. Br J Anaesth 66:31, 1991

28. Conception M, Arthur GR. Steele SM et al: A new local anesthetic, ropivacaine. Its epidural effects in humans. Anesth Analg 70:80, 1990

29. Bonica JJ, Berges PU, Morikawa K: Circulatory effects of peridural block. I. Effects of level of analgesia and dose of lidocaine. Anesthesiology 33:619, 1970

30. Shimosato S, Etsten BE: The role of the venous system in cardiocirculatory dynamics during spinal and epidural anesthesia in man. Anesthesiology 30:619, 1969

31. Bromaqe PR: Continuous epidural analgesia. p. 215. In Epidural Analgesia. WB Saunders, Philadelphia, 1978

32. Raj PP, Denson DD: Prolonged analgesia technique with local anesthetics, p. 687. In Raj PP (ed):

Practical Management of Pain. 1st Ed. Year Book, Chicago, 1986

33. Tucker GT, Cooper S, Litllewood D et al: Observed and predicted accumulation of local anaesthetic agents during continuous extradural analgesia. Br J Anaesth 49:237, 1977

34. Green R, Dawkins CJM: Postoperative analgesia: the use of a continuous drip epidural block. Anaesthesia 21:372, 1967

35. Denson DD, Raj PP. Saldahna F et al: Continuous perineural infusion of bupivacaine for prolonged analgesia: pharmacokinetic considerations. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 21 :591, 1983

36. Denson DD, Thompson GA, Raj PP et al: Continuous perineural infusions of bupivacaine for prolonged analgesia-a rapid two-point method for estimating individual pharmacokinetic parameters. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 22:512, 1984

37. Ball WD: Unstructured two-point estimation of one-compartment linear pharmacokinetic para­meters. J Clin Pharmacol 22:326, 1982

38. Tucker GT. Cooper S, Littlewood D et al: Observed and predicted accumulation of local anaesthetic agents during continuous extradural analgesia. Br J Anaesth 49:237, 1977

39. Ross RA, Clarke JE, Armitage EN: Postoperative pain prevention by continuous epidural infusion. A study of the clinical effects and the plasma concentrations obtained. Anaesthesia 35:663, 1980

40. Holmdahl MH, Sjogren S, Strom G, Wright B: Clinical aspects of continuous epidural blockade for postoperative pain relief. Upps J Med Sci 77:47, 1972

41. Sjogren S, Wright B: Blood concentration of lidocaine during continuous epidural blockade. Acta Anesthesiol Scand, suppl. 46:51, 1972

42. Scott DB, Schweitzer S, Thorn J: Epidural block in postoperative pain relief. Reg Anesth 7:135, 1982

43. Bromage PR. Pettigrew RT, Crowell DE: Tachyphlaxis in epidural analgesia: 1. Augmentation and decay of local anesthesia. J Clin Pharmacol J New Drugs 9:30, 1969

44. Renck H, Edstnjun H: Thoracic epidural analgesia III. Prolongation in the early postoperative period by intermittent injections of etidocainc with adrenaline. Acta Anesthesiol Scand 20:104, 1976

45. Renck H. Edstn^m H, Kinnberger B, Brandt G: Thoracic epidural analgesia II. Prolongation in the early postoperative period by continuous injection of I % bupivacaine. Acta Anaesthesiol Scand 20:47, 1976

46. Wiist HJ, Liehau U, Richter 0, Strasser K: Tachuphylaxis in continuous epidural anaesthesia with bupivacaine 0.125% and 0.25%. Anasth Intensivther Notf Med 15:159, 1980

47. Mogensen T, Hjortss^ N-C, Bigler D et al: Unpredictability of regression of analgesia during the continuous postoperative extradural infusion of bupivacaine. Br J Anaesth 60:515, 1988

48. Mogensen T, Scott NB. Hjort'4 N-C et al: The influence of volume and concentration of bupivacaine on regression of analgesia during continuous postoperative epidural infusion. Reg Anesth 13:122, 1988

49. Mogensen T, Dirkes W, Bigler D et al: No tachypylaxis during postoperative continuous epidural 0.125% bupivacaine infusion. Reg Anesth 13:117, 1988

50. Moir DD, Slater PJ, Thorhurn J et al: Extradural analgesia in obstetrics: a controlled trial of carbonated lignocaine and bupivacaine hydrochloride with and without adrenaline. Br J Anaesth 48:129, 1976

51. Tucker G T, Mather LE: Pharmacology of local anaesthetic agents: pharmacokinetics of local anaesthetic agents. Br J Anaesth, suppl. 47:213, 1975

52. Bigler D, Lund C, Mogensen Tet al: Tachyphylaxis during postoperative epidural analgesia - new insights (editorial). Acta Anaesthesiol Scand 31:664, 1987

53. Renck H: Tachyphlaxis during postoperative peridural analgesia of long action, p. 188. In Wii'st HJ, Zindler M (eds): New Aspects in Regional Anesthesia. Vol. 1. Springer-Verlag, Berlin, 1980

54. Mather LE: Tachyphylaxis in regional anesthesia. Can we reconcile clinical observations and laboratory measurements? p. 3. In Wust HJ, Stanton-Hicks M (eds): New Aspects in Regional Anesthesia. Vol. 4. Springer-Verlag, Berlin, 1986

55. Lipfert P, Holthusen H, Arndt JO: Tachyphylaxis to local anesthetics does not result from reduced drug effectiveness at the nerve itself. Anaesthesiology 70:71, 1989

56. Myers RR, Kalichman MW, Reisner LS, Powell HC: Neurotoxicity of local anesthetics: altered perineurial permeability, edema, and nerve fiber injury. Anesthesiology 64:29, 1986

57. Cohen EN, Levine DA, Collins JE, Gunther RE: The role of pH in the development of tachy-phylaxis to local anesthetic agents. Anesthesiology 29:994, 1968

58. Robin ED, Whaley RD, Crump CH et al: Acid-base relations between spinal fluid and arterial blood with special reference to control of ventilation. J Appi Physiol 13:385, 1958

59. Baker СЕ, Berry RL, Elston RC: Effect of pH bupivacaine on duration of repeated sciatic nerve blocks in the albino rat. Local anesthetics for neuralgia study group. Anesth Analg 72:773, 1991

60. Mogensen T, H^jgaard L, Scott NB et al: Epidural blood flow and regression of sensory analgesia during continuous postoperative epidural infusion of bupivacaine. Anesth Analg 67:809, 1988

61. Mogensen T, Simonsen L, Scott NB et al: Tachyphylaxis associated with repeated epidural injections of lidocaine is not related to changes in distribution or rate of elimination from the epidural space. Anesth Analg 69:180, 1989

62. Kraynack BJ, Gintautas J: Reversal of procaine conduction blockade by adenine nucleotides in vivo and in vitro. Acta Anaesthesiol Scand 26:334, 1982

63. Coderre TJ. Melzack R: Cutaneous hyperalgesia: contributions of the peripheral and central nervous systems to the increase in pain sensitivity after injury. Brain Res 404:95, 1987

64. Woolj CJ: Evidence for a central component of postinjury pain hypersensitivity. Nature 306:686, 1983

65. Cook AJ, WoolfCJ, Wall PD, McMahon SB: Dynamic receptive field plasticity in rat spinal cord dorsal horn following C-primary afferent input. Nature 325:151, 1987

66. Wall PD, Woolf CJ: The brief and prolonged facilitatory effects of unmyelinated afferent input on the rat spinal cord are independently influenced by peripheral nerve section. Neuroscience 17:1199, 1986

67. Wall PD, WoolfCJ: Muscle but not cutaneous C-afferent input produces prolonged increases in the excitability of the flexion reflex in the rat. J Physiol (Lond) 356:443, 1984

68. Mogensen T, Scott NB, Lund С et al: The roles of acute and chronic pain in regression of sensory analgesia during continuous epidural bupivacaine infusion. Anesth Analg 67:737, 1988

69. Akerman В, Arwestn^m E, Post С: Local anesthetics potentiate spinal morphine antinociception. Anesth Analg 67:943, 1988

70. Tejwuni GA. Rattan AK, McDonald JS: Role of spinal opioid receptors in the antinociceptive interactions between intrathecal morphine and bupivacaine. Anesth Analg 74:726, 1992

71. Shapiro LA, Hoffman S, Jedeikin R, Kaplan R: Single-injection epidural anesthesia with bupi­vacaine and morphine for prostatectomy. Anesth Analg 60:818, 1981

72. Lanz E, Kehrberger E, Theiss D: Epidural morphine: a clinical double-blind study of dosage. Anesth Analg 64:786, 1985

73. Rattan AK. McDonald JS, Tejwani GA: Antinociceptive interactions between morphine and bupivacaine given epidurally, abstracted. Anesthesiology 75:A760, 1991

74. Chestnut DH, Owen CL, Bates JN et al: Continuous infusion epidural analgesia during labor:

a randomized double-blind comparison of 0.0625% bupivacaine, 0.0002% fentanyl versus 0.125% bupivacaine. Anesthesiology 68:754, 1988

75. Hunt CO, Naulty JS, Malinow AM et al: Epidural butorphanol-bupivacaine for analgesia during labor and delivery. Anesth Analg 68:323, 1989

76. King MJ, Bowden Ml, Cooper GM: Epidural fentanyl and 0.5% bupivacaine for elective cesarean section. Anaesthesia 45:285, 1990

77. Bisgaard С, Mowisden P, Dahl JB: Continuous lumbar epidural bupivacaine plus morphine versus epidural morphine after major abdominal surgery. Eur J Anaesthesiol 7:219, 1990

78. Douglas MJ, McMorland GH, Janzen JA: Influence of bupivacaine as an adjuvant to epidural morphine for analgesia after cesarean section. Anesth Analg 67: 1138, 1988

79. Badner NH, Reimer EJ, Komar WE, Moote С A: Low-dose bupivacaine does not improve postoperative epidural fentanyl analgesia in orthopedic patients. Anesth Analg 72:337, 1991

80. Parker RK, Baron M, Heifer DL et al: Use of epidural PCA for post-operative pain management:

effect of local anesthetic on the opioid requirement, abstracted. Anesth Analg 70:S297, 1990

81. Lund С, Mogensen T, Hjortsd» N-C, Kehlet H: Systemic morphine enhances spread of sensory analgesia during postoperative epidural bupivacaine infusion. Lancet ii:1156, 1985

82. Fields HL, Vanegas H, Hentall ID, Zorman G: Evidence that disinhibition of brain stem neurones contributes to morphine analgesia. Nature 306:684, 1983

83. Fields HL, Heinricher MM: Anatomy and physiology of a nociceptive modulatory system. Phil Trans R Soc Lond [Biol] 308:361, 1985

84. Sugimoto T, Takemura M, Sakai A, Ishimuru M: Rapid transneuronal destruction following peripheral nerve transection. Pain 30:385, 1987

85. Bach S. Noreng MF, Tjellden NV: Phantom limb pain in amputees during the First 12 months following limb amputation, after preoperative lumbar epidural blockade. Pain 33:297, 1988

86. Wall PD: The prevention of postoperative pain (editorial). Pain 33:289, 1988

87. WoolfCJ, Wall PD: Morphine-sensitive and morphine- insensitive actions of C-fibre input on the rat spinal cord. Neurosci Lett 64:221, 1986

88. McQuay HJ, Carroll D, Moore RA: Postoperative orthopedic pain-the effect of opiate premedi-cation and local anaesthetic blocks. Pain 33:291, 1988

89. Bromage PR. Camporesi EM, Durant PA, Nielson CH: Influence ofepinephrine as an adjuvant to epidural morphine. Anesthesiology 58:257, 1983

90. Sfostrom S, Hartvig D, Tamsen A: Patient-controlled analgesia with extradural morphine or pethidine. Br J Anaesth 60:358, 1988

91. Loper К A, Ready LB, Downey M et al: Epidural and intravenous fentanyl infusions are clinically equivalent after knee surgery. Anesth Analg 70:72, 1990

содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  17  18  ..