содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  17  ..

11

Эпидуральное и субарахноидальное введение опиоидов

Тимоти Р. ВейдБонкор, Ф. Майкл Ферранте (Timothy R. VadeBoncouer, F. Michael Ferrante)

После того как в 1979 г. впервые было предложено эпидуральное и субарахноидальное введение опиоидов [1, 2], этот метод получил широ­кое распространение при ведении больных с продолжительной и тяжелой болью в послеоперационном периоде. Легкость спинального (эпидурального и субарахноидального) введения и сравнительно хорошее соотношение между преимуществами и факторами риска (максимальная аналгезия при слабом побочном действии) сделали эти методы идеальными в преодолении послеоперационной боли. Опиоиды создают длительную и надежную ане­стезию независимо от метода их спинального введения (однократная инъекция во время наркоза, интермиттирующие инъекции или продолжи­тельная инфузия через эпидуральный катетер).

В отличие от локальных анестетиков аналгезия, вызываемая опиоидами, допускает раннюю выписку пациентов, так как у них не развивается моторная блокада. Кроме того, очень слабое воздействие на симпатиче­скую иннервацию делает опиоиды идеальным средством у больных с неста­бильной деятельностью сердечно-сосудистой системы. Такое предпочти­тельное воздействие на ноцицепцию (при сохранении обычной функции симпатической и двигательной систем) позволяет широко использовать спинальное введение опиоидов в клинике, не нарушая процессов реабили­тации после операции.

Эта глава посвящена спинальному введению опиоидов для преодоления послеоперационной боли. В ней также описаны побочные реакции, способы их устранения и рекомендации по мониторингу за пациентами. Вопросы одновременного назначения эпидурально опиоидов и локальных анестети­ков обсуждаются в гл. 12.

КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЭПИДУРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ОПИОИДОВ

Механизм действия

Сегментарная аналгезия (избирательная спинальная аналгезия) обеспе­чивается благодаря тому, что введенные препараты блокируют рецепторы в заднем роге спинного мозга [3-5]. Этот участок обильно снабжен опиоидными рецепторами. (Детальное обсуждение сенсорных афферентных путей приведено в гл. 2, а опиоидных рецепторов – в гл. 8). Сегментарная аналгезия развивается при условии определенной концентрации опиоида в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и, естественно, в заднем роге спинного мозга, участвующем в ноцицепции. Важно подчеркнуть, что опиоиды, введенные эпидурально, вызывают аналгезию даже при очень незначительном их содержании в ЦСЖ. Детальное обсуждение этого феномена приведено ниже. Достаточно лишь отметить, что истинная сегментарная аналгезия является результатом воздействия препаратов на задний рог спинного мозга при отсутствии или очень незначительном их содержании в системе общей циркуляции.

Значение растворимости в липидах

Единственным из физико-химических свойств опиоидов, лучше всего определяющим их действие в качестве спинальных анестетиков, является растворимость в липидах. Такие факторы, как молекулярная масса, разме­ры молекул и аффинитет рецепторного связывания, играют определенную роль [68], но только липофильность определяет поведение опиоидов при их интраспинальном введении [4, 9, 10]. В табл. 11-1 приведены обычно используемые для спинального введения опиоиды в порядке нарастания их растворимости в липидах.

Дальнейшее распространение опиоидов, введенных в эпидуральное про­странство, может происходить следующими путями (рис. 11-1):

1) связыва­ние жировой тканью эпидурального пространства [4, 7, 14];

2) проникнове­ние в эпидуральные вены с последующим поступлением в общий кровоток [4, 8, 15];

3) проникновение в задние корешковые артерии с последующим переносом непосредственно в задний рог [4, 16];

4) проникновение через арахноидальные грануляции в твердой мозговой оболочке и попадание в ЦСЖ (рис. 11-2).

Препараты с высокой растворимостью в липидах (например, фентанил) жадно абсорбируются жировой тканью эпидурального пространства и кро­веносными сосудами [4, 7, 17]. Связывание с липидами уменьшает диффу­зию препарата в ЦСЖ через арахноидальные грануляции в области манжет­ки твердой мозговой оболочки (см. гл. 5). Подобное связывание непредска­зуемо, так как количество жировой ткани в эпидуральном пространстве у разных пациентов значительно варьирует.

Проникновение опиоидов в эпидуральные вены приводит к его попада­нию в общий кровоток и развитию соответствующего общего действия (рис. 11-3). Если поступление препарата значительное и продолжитель­ное, то развивается картина не сегментарного, а общего обезболивания [9, 14, 15].

Таблица 11-1.

Опиоиды; обычно используемые для эпидурального введения

¹Октанол/рН 7,4 буфер разделительный коэффициент для морфина.

Опиоиды, попавшие в артерии спинного мозга, переносятся кровью в задний рог. Этот путь вместе с быстрым субарахноидальным проникнове­нием препарата через арахноидальные грануляции обеспечивает аналгезию, быстрее всего наступающую при эпидуральном введении липофильных опиоидов [4, 16].

Трансдуральный перенос опиоидов может не зависеть от степени их липофильности. Он может несколько возрастать по мере увеличения липо-фильности, но для высоколипофильных опиоидов это не имеет большого значения и трудно предсказуемо. Гидрофильные препараты, например морфин, более предсказуемы в отношении трансдурального переноса, так как они в меньшей степени абсорбируются жировой тканью и кровеносны­ми сосудами [6].

Опиоиды, уже попавшие в ЦСЖ, могут задерживаться в ней или же связываться с тканями спинного мозга. Блокирование опиоидных рецепто­ров происходит в пластинах Рекседа I и II (желатиновая субстанция) и V. Неспецифическое связывание происходит в богатых липидами трактах, покрывающих задний рог [17]. Процессы высвобождения (секвестрации) препаратов наиболее демонстративно прослеживаются в отношении слабо-липофильных (гидрофильных) препаратов (например, морфина). Аккумуля­ция опиоидов в ЦСЖ приводит к двум хорошо известным для морфина клинических феноменам: увеличению продолжительности аналгезии и ее распространению в ростральном направлении вместе с током ЦСЖ [9, 15, 18].

Рис. 11-1. Возможные пути абсорбции опиоидов, введенных эпидурально.

Распределение зависит прежде всего от растворимости в липидах. Опиоиды попадают в ЦСЖ путем диффузии через арахноидальные грануляции в твердой мозговой оболочке (в области ее манжетки). Клиренс опиоидов из ЦСЖ происходит в основном через комплекс арахноидальных грануляций и спинномозговых вен. Спинно­мозговые артерии обеспечивают быстрое поступление опиоидов к задним рогам.

Рис. 11-2. Распространение опиоидов в эпидуральном пространстве.

Жирорастворимые опиоиды быстро проникают в ЦСЖ путем диффузии через арахноидальные грануляции в манжетке твердой мозговой оболочки. Распространение опиоидов в эпидураль­ном пространстве обозначено черными стрелками. Распространение опиоидов в самой ЦСЖ указано белыми стрелками. Жирорастворимые опиоиды также быстро абсорбируются задни­ми корешковыми артериями (ветви спинномозговой сегментарной артерии). Эти артерии доставляют опиоиды непосредственно в задний рог.

Таблица 11-2.

Клиническая характеристика эпидуральных опиоидов

(после однократной инъекции)

Как можно предвидеть действие липофильных опиоидов? Обзор некото­рых клинических проявлений, связанных с использованием липофильных и гидрофильных опиоидов, приведен в табл. 11-2 и на рис. 11-4 и 11-5.

Наступление аналгезии

Линофильные опиоиды быстро поступают в область заднего рога, проникая через арахноидальные грануляции и с кровью по спинномозговым артериям (см. рис. 11-2) [9, 16, 19]. Гидрофильные опиоиды также в доста­точном количестве проникают через твердую мозговую оболочку, но этот процесс происходит медленнее, и аналгезия развивается позднее [9, 19].

Рис. 11-3. Концентрация мсперидина в ЦСЖ и центральной венозной крови (средняя величина ± стандартная ошибка) после эпидурального введения 100 мг препарата (п = 8). (Минимально эффективная анальгетическая концентрация в крови и ее колебания определяли отдельно после внутривенного введения 100 мг меперидина.)

Степень аналгезии зависела от концентрации опиоида в ЦСЖ и была тем полнее, чем выше было соотношение концентраций ЦСЖ/кровь. Быстрый рост содержания меперидина в ЦСЖ через 5 мин после эпидуральной инъекции также совпадал с наступлением аналгезии. У большинства пациентов колебания концентрации препарата в крови при этом ассоциировались с соответствующими колебаниями после внутривенного введения (0,2-0,7 мкг/мл) и наступали через 20 мин. Однако ни у одного из этих пациентов концентрация меперидина в крови не достигала анальгетического уровня, хотя обезболивание и было полным. Таким образом, основной обезболивающий эффект после эпидурального введения липофильного анальгетика связан с его воздействием на спинной мозг, хотя сосудистая абсорбция может быть значи­тельной. (По Glynn и др. [16].)

Продолжительность аналгезии

Вымывание опиоида из заднего рога происходит главным образом благодаря оттоку крови по венам в непосредственной близости к арахнои-дальным грануляциям. Высоколипофильные препараты быстро абсорбиру­ются кровеносными сосудами из мест их связывания с рецепторами, что значительно сокращает сроки аналгезии [4, 9, 16, 19]. Гидрофильные опиоиды, распределяющиеся преимущественно в водной среде ЦСЖ, мед­ленно диффундируют через кровеносные сосуды. Более того, в ЦСЖ создается депо гидрофильного опиоида, которое удерживает связывание опиоидных рецепторов длительное время. Поэтому и аналгезия в таких случаях бывает более продолжительной [9, 15, 18, 19].

Рис. 11-4. Фармакокинетическая модель при эпидуральном введении гидрофильного опиоида (морфина).

D° - нейтральная форма препарата, способная диффундировать через мембраны; D⁺ - иони­зированная гидрофильная форма препарата. После эпидуральной инъекции высокоионизированного гидрофильного опиоида в эпидуральном пространстве остается лишь небольшое количество растворимой в липидах нейтральной фракции препарата. Диффузия через арахноидальные грануляции или в спинномозговые артерии будет происходить медленно (замед­ленное наступление аналгезии). В ЦСЖ опиоид присутствует преимущественно в ионизирован­ной форме. Это создает низкий градиент концентрации, способствующий диффузии к рецеп­торам в спинном мозге и выходу опиоида в кровеносные сосуды (большая продолжительность аналгезии). Высокое содержание ионизированного гидрофильного опиоида в ЦСЖ способст­вует его перемещению в ростральном направлении вместе с током ликвора (распространение аналгезии кверху с захватом все новых дерматомов). Если значительные количества опиоида достигают ростровентрального отдела продолговатого мозга, то могут развиваться тошнота, рвота и отсроченные нарушения дыхания. (Модифицировано по Cousinis и др.)

Рис. 11-5. Фармакокинетическая модель при эпидуральной инъекции липофильного опиоида (меперидин или фентанил).

D° - нейтральная форма препарата, способная диффундировать через мембраны; D⁺ -ионизи­рованная гидрофильная форма препарата. После эпидуральной инъекции большая часть ионизированного липофильного опиоида и небольшое количество нейтральной его фракции быстро диффундируют через арахноидальные грануляции в ЦСЖ и артерии задних корешков, сразу же поступая к клеткам заднего рога, а также в эпидуральные вены (быстрое развитие аналгезии). Оживленный кровоток в спинномозговых артериях и медленный-в эпидуральных венах способствуют высокому градиенту концентрации (быстрое наступление аналгезии). Значительная сосудистая абсорбция препарата и отток по эпидуральным венам быстро снижают градиент концентрации препарата (короткая продолжительность аналгезии, возмож­ность раннего подавления дыхания). Столь же быстро происходит высвобождение опиоида из рецепторных связей (короткий срок аналгезии, возможность раннего подавления дыхания). Липофильность опиоида обусловливает значительное его связывание жировой тканью и дру­гими нерецепторными (неспецифическими) формациями. Все указанные факторы сводят к минимуму поступление D^ в ростральные отделы мозга (нет предпосылок для отсроченного развития нарушений дыхания). (Модифицировано по Cousinis и др.)

Ростральная миграция в ЦСЖ

Гидрофильные опиоиды, скапливающиеся в ЦСЖ, обычно мигрируют с ее током в ростральном направлении (рис. 11-6). По мере миграции и увеличения содержания опиоида в рострально расположенных отделах аналгезия распространяется на все более высокие дерматомы [20-26]. Когда в стволовой части мозга создается достаточно высокая концентрация опиоида, развиваются нарушения дыхания, появляется тошнота. Все это отражает воздействие препарата на центры продолговатого мозга.

Липофильные опиоиды не распространяются с током ЦСЖ сколько-нибудь значительно, так как абсорбируются липидами вблизи места их инъекции. Поэтому и побочные реакции на эти препараты не связаны с ростральным распространением препарата. Побочные эффекты от них могут иметь место в связи с избыточным и быстрым введением опиоида в эпидуральное пространство, но они связаны с выраженным общим воздействием препарата.

Рис. 11-6. Ток ЦСЖ внутри твердой мозговой оболочки и в субарахноидальном пространстве.

ЦСЖ представляет собой ультрафильтрат плазмы крови, продуцируемый хориоидными сплетениями бокового, III и IV желудочков мозга. В III желудочек ЦСЖ проникает через отверстие Монро из боковых желудочков. Из IV желудочка ЦСЖ проникает в большую цистерну через отверстие Мажанди. Показан последующий ток ликвора по субарахноидальному пространству. Протекание ЦСЖ в пределах высших центров осуществляется быстро, а в ростральном направлении и вокруг спинного мозга происходит медленно, поэтому требуется несколько часов, чтобы создалась достаточно высокая концентрация гидрофильного опиоида в области дыхательного центра, рвотного центра или в хеморецепторной триггерной зоне.

Общая характеристика клинического воздействия липофильных и гидрофильных опиоидов при их эпидуральном введении приведена в табл. 11-1 и 11-2.

Место инъекции

Главным требованием при продолжительном эпидуральном назначении опиоидов (в однократной инъекции или в инфузии) является установка катетера в области центрального по отношению к хирургическому разрезу дерматома. Это позволяет опиоиду распространяться в каудальном и апи­кальном направлениях, что улучшает аналгезию и уменьшает побочное действие препарата. Обезболивание, создаваемое высоколипофильными опиоидами, незначительно распространяющимися с током ЦСЖ, в наи­большей степени зависит от точности установки катетера в области нужно­го сегмента [27-32]. Аналгезия от гидрофильных опиоидов в меньшей степени зависит от места их введения (рис. 11-7).

Инъекция морфина в поясничную область эпидурального пространства может вызвать аналгезию дерматомов, далеко отстоящих от места введе­ния [21-26]. Fromme и сотр. [24] сопоставили эффективность аналгезии после введения морфина эпидурально в грудной и в поясничный отделы у больных после торакотомии. У больных обеих групп аналгезия была одинаково хорошей, несмотря на введения малых доз опиоида.

Sullivan и Cherry [25] сообщили об успешном применении люмбальных инъекций морфина при лечении по поводу хронических болей из-за злокаче­ственных новообразований в лицевой области. Оба эти сообщения подтвер­дили значительное распространение морфина с током ЦСЖ и развитие аналгезии в дерматомах, расположенных далеко от места инъекции. Нако­нец, Sjostrom и др. наблюдали больных после больших абдоминальных операций. Отличное обезболивание наступало после эпидурального введе­ния всего 0,5 мг/ч морфина через катетер, установленный в грудопоясничном отделе (Т_IX-L_III) [26]. Уровень морфина в крови при этом был ниже, чем при любом внеспинальном методе анестезии. Это свидетельствовало о спинальном механизме обезболивания, развившегося у наблюдаемых пациентов. Даже более каудальное введение катетера не ухудшало анал­гезию после обширных операций на брюшной полости.

Возможности липофильных опиоидов в отношении сегментарной спи-нальной анестезии иные (не считая выраженных внеспинальных проявле­ний), особенно при введении опиоидов вдали от дерматомов, участвующих в проведении ноцицептивных импульсов из места операции. Bodily и сотр. [27] сообщили о снижении часовой потребности в опиоидах и об улучшении аналгезии у больных после торакотомии, если им эпидурально в торакаль-ном отделе вводили фентанил. После люмбального (эпидурального) введе­ния той же дозы фентанила аналгезия была недостаточной. Badner и сотр. [28] сумели обеспечить обезболивание после торакотомии при эпидуральной инфузии фентанила в люмбальную область. Однако уровень фентанила в крови при этом достигал величин, достаточных для общей аналгезии. По данным других авторов [29], успешная аналгезия после торакальных операций достигалась введением больших доз фентанила через эпидуральный катетер в люмбальной области (200 мкг каждые 3-4 ч). При такой дозировке авторы наблюдали очень высокий процент седации (90%). Уровень препарата в крови, к сожалению, не определяли.

Рис. 11-7. Отношение сегментарной аналгезии к липофильности опиоида.

Для большей иллюстративности опиоиды вводили в промежутке Т_VI-Т_VII. Фентанил является прототипом липофильного опиоида, который жадно абсорбируется липидами. Поэтому фентанил вызывает узкую полосу истинной сегментарной аналгезии (заштрихованная зона). Морфин слаборастворим в липидах, свойственная ему гидрофильность допускает его рост­ральную миграцию вместе с ЦСЖ, что приводит к возникновению широкой зоны эффективной аналгезии. Меперидин по липофильности занимает промежуточное положение между двумя названными выше препаратами, соответственно и зона сегментарной аналгезии при его введении также будет промежуточной между таковыми фентанила и морфина.

Возражения против использования фентанила для эпидуральной аналге­зии стали в последнее время распространяться и на такие ситуации, когда катетер должен располагаться вблизи сегментов спинного мозга, получающих ноцицептивные импульсы. Glass и сотр. [30] в условиях двойного слепого опыта сопоставили аналгезию фентанилом методами ВВ-АКП и АКП при эпидуральном введении фентанила в люмбальную область. Наблюдение вели за больными после операций на нижнем отделе брюшной полости и на нижних конечностях. У больных обеих групп отмечены одинаковый уровень фентанила в крови и одинаковая степень обезболива­ния. Аналогичные результаты были получены и при других исследованиях, сравнивавших инфузионный (внутривенный) и эпидуральный пути введения фентанила для аналгезии после кесарева сечения [31]. Качество аналгезии, уровень фентанила в крови и побочные реакции были одинаковыми на протяжении 12 ч наблюдения за больными обеих групп. Lastly, Loper и др. [32] осуществили продолжительную внутривенную инфузию фентанила и его эпидуральное введение в условиях двойного слепого опыта у больных после артротомии коленного сустава. Различий между группами в качестве аналгезии или в уровне фентанила в крови отмечено не было.

Какие выводы можно сделать на основании этих сообщений? Естествен­но, что не следует проводить эпидуральное введение фентанила и других липофильных анестетиков в поясничную область при операциях на грудной клетке и верхних отделах брюшной полости. Помимо недостаточного обезболивания, при этом наблюдается высокое содержание препарата в крови. Поэтому эпидуральное введение фентанила в данных случаях не имеет преимуществ перед его внутривенным назначением [27-32]. Еще более сомнительным представляется метод эпидурального введения фента­нила при больших операциях (например, при обширных разрезах в грудо­брюшных отделах) вне зависимости от локализации катетера или места инъекции. Липофильные опиоиды в ограниченном количестве проникают в ЦСЖ и в соответствующие сегменты спинного мозга, что может не обеспечить требуемой аналгезии [4, 7, 14]. Важное значение может иметь и высокое содержание фентанила в крови даже при введении этого опиоида в непосредственной близости к сегментам, подлежащим аналгезии. Эпиду­ральное введение фентанила, по-видимому, лучше всего применять при возможности ввести катетер ближе всего к спинному мозгу, к его отделам, получающим ноцицептивные импульсы, и при ограниченных хирургических вмешательствах.

До тех пор пока дозы фентанила невелики, побочное действие будет минимальным, а аналгезия достаточной. Поэтому нет никаких оснований отказываться от эпидурального введения фентанила для преодоления бо­лей. Однако последние клинические исследования подтвердили большие затруднения в достижении хорошей сегментарной аналгезии фентанилом, не сопровождающейся его общим действием [27-32]. По сообщению Dickenson и сотр. [17], жадная абсорбция липофильного опиоида жировой тканью, кровеносными сосудами и богатыми жиром волокнами проводя­щих путей спинного мозга ограничивает и делает сомнительным достаточ­ное поступление этих препаратов к месту ожидаемого действия.

Интермитткрующие инъекции или продолжительные инфузии?

Эпидуральное введение опиоидов можно осуществлять либо методом перемежающихся инъекций, либо продолжительных инфузии. Первый из этих методов проще, так как не требует специального оборудования. Морфин, оказывающий длительное действие, является идеальным препара­том для интермиттирующих инъекций, поскольку их можно повторять через длительные сроки [33, 34]. Вначале вводят малые дозы морфина, определяя реальные аналгезирующие дозы, обеспечивающие обезболива­ние, но не дающие побочных эффектов. Если первоначальная дозировка оказалась недостаточной, ее увеличивают. Хотя теоретически интервалы между инъекциями морфина велики, но и они могут стать тяжелой нагрузкой для персонала, обслуживающего одновременно многих пациен­тов с острой болью. Ready и сотр. [35] успешно применяли этот метод, поручив проведение эпидуральных инъекций при возобновлении болей сестринскому персоналу. Это потребовало серьезного обучения среднего медперсонала.

Таблица 11-3.

Опиоиды, обычно используемые для эпидуральных инфузий ¹

¹ Приготовление растворов опиоидов для эпидурального введения описано в гл. 12 (чистые опиоиды и смеси с локальным анестетиком).

Липофильные опиоиды оказывают гораздо более короткое действие, чем морфин. Аналгезия этими препаратами методом интермиттирующих инъекций представляется затруднительной из-за необходимости их частого повторения. Обезболивание этими препаратами требует их продолжитель­ного эпидурального введения, устраняющего необходимость в повторных инъекциях [28, 31, 32, 36-39]. В табл. 11-3 приведена рекомендуемая скорость инфузий разных опиоидов, сводящая к минимуму уровень препа­рата в крови и его побочное действие. Необходимо помнить, что положение о незначительной опасности угнетения дыхания от липофильных опиоидов применимо только к однократному их введению. Однако при продолжи­тельных инфузиях уровень препарата в крови может значительно повысить­ся [28, 31, 32].

Морфин также можно назначать в виде эпидуральных инфузий [42, 43]. Так как начальная доза 4-5 мг морфина создает продолжительную аналге-зию, то скорость последующей инфузий должна быть небольшой. При повышении ее создается риск отсроченных побочных реакций вследствие аккумуляции препарата и его значительной миграции с током ЦСЖ [44]. Все же благодаря низкой липофильности морфина его предпочтительнее использовать для эпидуральных инъекций, а не инфузий. В табл. 11-3 суммированы данные по эпидуральной инфузий наиболее употребляемых опиоидов с ориентировкой на снижение их побочного действия.

Клиническая практика госпиталя Brigham и женского госпиталя

В табл. 11-1 и 11-3 приведены клинические характеристики некоторых опиоидов при их однократном эпидуральном введении и при продолжи­тельных инфузиях.

По опыту нашей большой университетской клиники при острых болях обычно принято назначать один из трех опиоидов: фентанил, меперидин или морфин (см. рис. 11-2). Эти препараты весьма различны по липофиль­ности и поэтому обладают разным клиническим действием. Фентанил обычно используют при небольших разрезах, ограниченных небольшим числом дерматомов, стараясь при этом расположить катетер эпидурально ближе к спинальным сегментам, проводящим ноцицептивные импульсы. При более обширных разрезах и возможности оптимального расположения катетера вместо фентанила лучше использовать меперидин. Этот препарат в 30 раз менее липофилен, чем фентанил, но все же в 30 раз лучше растворим в липидах, чем морфин (см. табл. 11-1). Теоретически это может привести к более обширному распространению меперидина в ЦСЖ и к зна­чительному числу аналгезированных спинальных сегментов по сравнению с фентанилом. Следовательно, меперидин можно рассматривать как аль­тернативу фентанилу. Контролируемые исследования, подтверждающие более широкое распространение меперидина в ЦСЖ, пока явно недостаточ­ны. Тем не менее подтверждено, что эпидуральное введение меперидина обеспечивает хорошее обезболивание после операций на брюшной полости (большие разрезы) без сопутствующего значительного повышения уровня этого препарата в крови [26]. В госпитале Brigham и в женском госпитале эпидуральную аналгезию часто проводят с использованием одного мепери­дина или в сочетании с локальным анестетиком. По нашему мнению, он полезен в ситуациях, когда недостаточно действия фентанила.

В случаях обширных хирургических вмешательств, при необходимости размещения катетера вдали от спинальных сегментов, проводящих ноци­цептивные импульсы, или при неэффективности и побочном действии других более липофильных опиоидов морфин может считаться идеальным средством для эпидуральной аналгезии. Это отнюдь не означает, что морфин не может быть применен как препарат выбора в большинстве случаев. Напротив, выраженность аналгезии и предсказуемая продолжи­тельность действия делают морфин стандартом, по которому оценивают действие других опиоидов при их эпидуральном применении. Способность морфина распространяться в ЦСЖ является одновременно как его важным достоинством (более обширная аналгезия), так и главным недостатком (угнетение дыхания).

Назначение морфина через эпидуральный катетер, введенный в грудном отделе, проводят в меньшей дозировке, чем через катетер в поясничной области. Опиоид попадает в область ствола мозга в обоих случаях, но в последнем случае это происходит позднее и в меньшем количестве [45].

Показания к применению

Эпидуральное введение опиоидов показано для устранения выраженных и тяжелых болей в послеоперационном периоде. Препараты, хорошо распространяющиеся с током ЦСЖ, устраняют боли почти любого проис­хождения. Однако в практическом отношении этот метод наиболее приме­ним при операциях, произведенных ниже уровня головы, шеи и верхних конечностей.

Спинальное введение опиоидов давно и успешно применяется для обезболивания при операциях на грудной и брюшной полостях [16, 36, 46, 47]. Боль устраняется полностью, однако при активном поведении больно­го (кашель, подъем, ходьба) могут сохраняться ощущения дискомфорта.

По нашим наблюдениям, обезболивание после некоторых ортопедиче­ских операций (например, протезирование сустава) с использованием одной лишь спинальной анестезии опиоидами бывает неполным. Физиотерапия в области операции потенцирует действие опиоида.

         Противопоказания

Противопоказания к    эпидуральной аналгезии опиоидами следующие [35].

1. Любые противопоказания к введению катетера в эпидуральное прост­ранство.

2. Анамнестические указания на побочное действие опиоидов.

3. Нарушение целостности (прокол) твердой мозговой оболочки [48, 49] (это относительное противопоказание, см. ниже).

4. Центральное апноэ во сне (см. ниже).

5. Недостаточное владение техникой операции.

Прокол твердой мозговой оболочки, произошедший случайно во время установки эпидурального катетера или во время ламинэктомии, является относительным противопоказанием к последующей эпидуральной анесте­зии опиоидами [48, 49]. Эффективные дозы опиоида при его субарахноидальном введении значительно ниже, чем при эпидуральном. В случаях же прокола мозговой оболочки невозможно предвидеть, какая доза опиоида проникнет в ЦСЖ. Реальная опасность для жизни пациента при избыточ­ном количестве препарата, проникшего в субарахноидальное пространство, делает разумным отказ от эпидурального введения препарата.

Высказываются противоречивые мнения о показаниях к эпидуральному введению опиоидов у больных с хроническими обструктивными поражения­ми легких и апноэ во сне [50, 51]. Преимущества от возможного обезболи­вания у этих больных необходимо сопоставить со степенью риска увеличе­ния РСО₂. Однако у таких больных вовсе не следует отказываться от эпидуральной анестезии опиоидами. Назначение малых опиоидов доз эпидурально предпочтительнее, чем больших доз обычными способами парентерально, так как эпидуральное введение при незначительных побоч­ных реакциях обычно обеспечивает глубокую аналгезию. В любом случае все же необходима высокая степень настороженности (повторные обследо­вания, дыхательный мониторинг).

Эпидуральное введение морфина с успехом используют у больных с обструктивным апноэ во сне [50]. В то же время центральное апноэ во сне служит относительным противопоказанием к этому методу аналгезии. Описан случай остановки дыхания после эпидурального введения морфина подобному пациенту. Отличительной особенностью центрального апноэ от обструктивных поражений заключается в выраженных нарушениях ритма дыхания вследствие поражения дыхательного центра продолговатого моз­га. Они возникают при распространении опиоида с током ЦСЖ к стволу мозга, что и приводит к тяжелым нарушениям ритма дыхания [51].

СУБАРАХНОИДАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ ОПИОИДОВ В КЛИНИКЕ

Все предыдущее обсуждение было сфокусировано на эпидуральном назначении опиоидов. Этот метод предпочтительнее при создании длитель­ной послеоперационной аналгезии с помощью продолжительных инфузий или повторных инъекций опиоида через катетер. Глубокая аналгезия может быть вызвана и при непосредственном введении опиоида в ЦСЖ (субарах­ноидальное введение). Для этого требуются меньшие дозы опиоида. Пря­мое введение препарата в субарахноидальное пространство исключает конкуренцию жировой ткани эпидуральной области и кровеносных сосудов. Аналгезия при этом наступает быстро [2, 3, 18, 52-55]. Клиническое действие опиоидов при их субарахноидальном введении отличается более ранним наступлением анестезии, остальные же параметры остаются такими же, как и при эпидуральном назначении препаратов. Так, растворимость в липидах сохраняет первостепенное значение в продолжительности аналге­зии [7, 10, 56]. Субарахноидальные катетеры непопулярны у клиницистов. (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарствен­ных средств опубликовало в мае 1992 г. тревожное предупреждение по поводу микрокатетеров.) Кроме того, только субарахноидальное введение морфина обеспечивает длительную аналгезию при однократном назначе­нии. Субарахноидальный путь, как и эпидуральное введение морфина, обеспечивает аналгезию продолжительностью до 24 ч [53-57].

Большинство клинических исследований по субарахноидальному дейст­вию опиоидов было выполнено с морфином. В дозах 0,2-1 мг он вызывал глубокую и продолжительную аналгезию [52-58]. Эти дозы в 5 раз меньше, чем соответствующие по эффективности дозировки морфина при его эпидуральном назначении. Можно считать, что всего 20% морфина прони­кают из эпидурального пространства через твердую мозговую оболочку. Величину проникновения липофильных опиоидов вообще трудно подсчи­тать из-за их поглощения жировой тканью, сосудами и другими неспецифи­ческими структурами [59]. Более того, на действие субарахноидально введенного опиоида может влиять его поглощение проводящими путями спинного мозга [17]. Так, одинаковая степень аналгезии развивается при субарахноидальном введении фентанила в дозах от 6,25 мкг до 50 мкг [60].

Субарахноидально опиоиды вводят чаще всего однократно для создания спинальной аналгезии на время операции. Введение катетеров в субарах­ноидальное пространство для продолжительного обезболивания в после­операционном периоде не получило большого распространения из-за реаль­ной опасности вторичного менингита и травмирования нервных корешков [61]. Поэтому для продления аналгезии после окончания срока действия препарата требуются повторные спинальные пункции, что затрудняет работу и без того перегруженного персонала. Морфин является препаратом выбора для субарахноидального введения благодаря длительности вызы­ваемой им аналгезии (до 24 ч) [53, 54, 56, 57].

В табл. 11-4 приведены обычно назначаемые дозы опиоидов при их субарахноидальном введении. При этом отмечается, что аналгезия после операций кесарева сечения обеспечивается очень малыми дозами морфина (0,1 мг) [58]. У пациентов данной группы вполне разумно уменьшить дозировку для снижения частоты побочных реакций.

Таблица 11-4. Опиоиды, обычно используемые для субарахноидального введения

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ СПИНАЛЬНЫХ ОПИОИДОВ

Побочные реакции при спинальном введении опиоидов приведены в табл. 11-5. Ниже обсуждаются их причины, частота и преодоление. Частота побочных реакций после субарахноидального введения опиоидов такая же, как и после эпидурального введения эквивалентных доз этих препаратов [66].

Угнетение дыхания

Наиболее серьезным побочным эффектом спинального введения опиои­дов, потенциально опасным для жизни пациента, является угнетение дыха­ния. Оно возникает в результате поступления опиоида к дыхательным центрам в стволовой части мозга, что происходит, во-первых, при рост­ральной миграции препарата с током ЦСЖ и, во-вторых, при абсорбции опиоида в кровь с последующим его переносом в мозг. После однократного эпидурального [9, 67, 68] или субарахноидального [10, 70-72] введения дело доходит в первом случае до отсроченного подавления дыхания, а во втором – до ранней депрессии дыхания. «Отсрочка» происходит из-за мед­ленного восхождения опиоида с током ЦСЖ до стволовой части мозга, где и происходит взаимодействие препарата с рецепторами в дыхательном центре.

Частота нарушений дыхания после спинального введения опиоидов осталась неясной, возможно, из-за различия в критериях, используемых для характеристики этого осложнения. Обычно нарушения дыхания диагности­руют на основании снижения частоты дыханий (менее 8-10 дыханий в 1 мин). Однако, по мнению Ready [35, 73], это еще недостаточный показатель подавления дыхания под влиянием опиоидов. Точно так же из­менения РСО₂ и величина дыхательного объема не вполне отражают нару­шения функции дыхания [35]. Подобная неопределенность мешает опреде­лению стандартов мониторинга после спинального введения опиоидов.

Таблица 11-5. Побочное действие спинальных опиоидов

Таблица 11-6. Факторы, повышающие риск развития угнетения дыхания

Ранняя фаза дыхательной депрессии может проявляться в течение 2 ч после однократного введения опиоидов (липо- и гидрофильных). Механизм депрессии такой же, как и при обычном парентеральном введении тех же опиоидов: проникновение препарата в общий кровоток с последующим поступлением в мозг [73]. Липофильные опиоиды после этого срока обычно уже не вызывают нарушений дыхания, что объясняется слабой их миграцией с ЦСЖ. Морфин с его низкой липофильностью является прото­типом препарата, вызывающего отсроченные нарушения дыхания [67-69]. Эта угроза может сохраняться на протяжении до 24 ч после введения однократной дозы гидрофильного опиоида. В литературе не описаны более длительные сроки сохранения этого действия морфина.

Контролируемых исследований по изменениям дыхания на фоне продол­жительных эпидуральных инфузий опиоидов проведено недостаточно. По нашим данным, нарушения дыхания могут возникать на любом этапе продолжительной эпидуральной инфузий опиоидов. Причиной этого явля­ется продолжительное повышение уровня опиоидов в крови (обычно липофильных препаратов) и/или в ЦСЖ (чаще гидрофильных опиоидов).

Риск тяжелой депрессии дыхания вне зависимости от типа опиоидов возрастает при обстоятельствах, перечисленных в табл. 11-6. Это одновре­менное назначение другими путями опиоидов или/и седативных средств, а также пожилой возраст больных. У больных последней группы необходи­ма соответствующая коррекция дозировок опиоидов и по возможности отказ от назначения седативных средств и системного введения опиоидов.

Небольшое повышение РСО₂ (45-50 мм рт. ст.) или умеренное сниже­ние числа дыхательных движений (8-10 в 1 мин) у здоровых в остальном пациентов не требует никаких вмешательств, только наблюдения за ними. При более тяжелых сдвигах этих показателей необходима коррекция дози­ровок. Наготове должна быть аппаратура для вспомогательной вентиля­ции. Налоксон, обладающий свойством ревертировать влияние спинальных опиоидов, позволяет восстанавливать дыхание. Спонтанная вентиляция восстанавливается после внутривенного введения препарата в дозе 0,9 мг даже у больных в состоянии апноэ. При менее тяжелых нарушениях дыхания (4-8 дыханий в 1 мин) можно ограничиться меньшими дозами налоксона (0,04 мг). В таких случаях может потребоваться повторное назначение налоксона, учитывая его быстрое выведение [77]. Возможно назначение налоксона в инфузиях (5 мкг/кг/ч) [78]. Развитие дыхательной депрессии, требующей введения налоксона, служит показанием для монито­ринга в условиях реанимационной или послеоперационной палаты.

Побочные эффекты от назначения налоксона у больных при спинальной анестезии до сих пор изучены недостаточно. Инфузии этого препарата в дозе 5 мкг/кг/ч устраняют нарушения дыхания, не влияя на качество спинальной аналгезии морфином. Однако при повышении дозы налоксона до 10 мкг/кг/ч обезболивающее действие эпидурально введенного морфина снижается [78]. Если же для эпидуральной аналгезии использовался фентанил, то дозы налоксона 5 и 10 мкг/кг/ч устраняют как депрессию дыхания, так и аналгезию [79].

Тошнота

Тошнота и/или рвота возникают из-за значительного повышения кон­центрации опиоида в области рвотного центра и в рецепторной триггерной зоне продолговатого мозга. Опиоиды попадают в эти зоны либо с восходя­щим током ЦСЖ, либо по системе кровеносных сосудов [80-83]. По ранним сообщениям Bromage и сотр. [80], тошнота и рвота наблюдались у 50% добровольцев после эпидурального введения морфина. В последую­щем Ready и сотр. [84] наблюдали такие побочные реакции у 29% оперированных больных после интермиттирующих эпидуральных инъекций морфина. Однако липофильные опиоиды при их эпидуральном введении значительно реже вызывают подобные реакции [81-83].

Тошнота, сопровождающая спинальное введение опиоидов, поддается воздействию противорвотных препаратов. Эффективны метоклопрамид, дроперидол или прохлорперацин; скополамин при трансдермальном введе­нии для устранения тошноты, вызванной эпидуральным введением морфи­на [85, 86]. Подобным образом скополамин целесообразно применять до назначения опиоидов.

Налоксон внутривенно показан при тяжелой и упорной тошноте. Назна­чают малые дозы препарата (0,04-0,1 мг), стараясь сохранить аналгезию (особенно в случае применения липофильных опиоидов). Подобная тактика вполне обоснована, поскольку в ЦСЖ и в стволовой части мозга концентра­ция опиоида значительно ниже, чем в месте его введения (поясничный или грудной отдел). Поэтому тошнота легко устраняется малыми дозами налоксона. Если тошнота сохраняется или возобновляется, показаны внут­ривенные инфузии налоксона в дозе 1 мкг/кг/ч с постепенным ее увеличе­нием вплоть до получения эффекта.

Профилактический прием налтрексона внутрь (длительно действующий опиоидный антагонист) - новый обнадеживающий метод ограничения по­бочных реакций эпидурального введения опиоидов. По последним данным, налоксон снижал частоту побочных реакций при минимальном воздействии на аналгезию. Однако малое число обследованных больных не обеспечило статистической достоверности полученных результатов [87]. Тошнота и другие связанные с μ-рецепторами эффекты (зуд, угнетение дыхания) могут быть устранены при назначении препаратов группы агонист-антагонистов типа буторфанола в дозе 0,25-0,5 мг [88, 89] или налбуфина в дозе 13 мг [90, 91].

Зуд

Зуд относится к частым (примерно у 50% больных) проявлениям побочного действия при спинальном введении опиоидов. Обычно зуд бывает незначительным, и больному не требуется специального лечения [92]. Возможное участие спинальных механизмов в возникновении зуда рассматривалось в работе Ballantyne и сотр. [93]; роль процесса высвобож­дения гистамина несущественна. Тем не менее, по нашим наблюдениям, при ликвидации легких форм этого осложнения целесообразно назначать анти-гистаминные препараты. В более тяжелых случаях может потребоваться внутривенная инфузия налоксона в нарастающей дозировке по описанной выше методике. Эффективны также буторфанол [88] или налбуфин [90].

Задержка мочи

Задержка мочи относится к легко диагностируемым побочным реакциям на спинальное введение опиоидов. Частота таких реакций точно не установлена, но у здоровых добровольцев она развивалась чаще, чем у оперирован­ных больных [92]. Механизм задержки мочи, вызываемой опиоидами, был расшифрован Duran и Yaksh [94]. Морфин в субарахноидальном простран­стве угнетает контракцию мочевого пузыря в ответ на его наполнение и одновременно блокирует висцеросоматический рефлекс, необходимый для расслабления наружного сфинктера.

Во время спинальной анестезии пациенты нуждаются в катетеризации мочевого пузыря. Налоксон может устранить это побочное действие, но только в высоких дозах, способных ослабить обезболивание. Поэтому для устранения ретенции мочи необходимы другие препараты. Последние иссле­дования на животных помогли установить, что нормализовать функцию мочевых путей, нарушенную опиоидами, можно с помощью β-адренергиче-ских и допаминергических агонистов, а также а-адренергических антагони­стов [94]. Чтобы подтвердить подобное действие этих препаратов у чело­века, необходимы дополнительные исследования.

Активация латентной герпетической инфекции

Эпидуральная аналгезия морфином при кесаревом сечении в отдельных случаях может вызывать обострение герпетической инфекции (Herpes simp­lex labialis). Недавние исследования рожениц устранили сомнения и доста­точно убедительно подтвердили значение спинального введения морфина как причинного фактора данного обострения [97]. Подобной реактивации герпетической инфекции не наблюдают у небеременных женщин, подвергав­шихся спинальной анестезии и аналгезии морфином. Не описано случаев реактивации генитального герпеса.

По данным Стопе и соавт. [97], частота реактивации достигает 15%. Положительные серологические тесты на герпетическую инфекцию отмече­ны у 65% пациентов, получавших спинальную аналгезию морфином (груп­па риска реактивации). В контрольной группе (аналгезия другими методами парентерального введения опиоидов) при такой же частоте серологических тестов на герпетическую инфекцию реактивации ее не наблюдали ни разу. Необходимы дальнейшие исследования для проверки, действительно ли риск реактивации столь велик (15%). Очень важно, что новорожденные от матерей, рожавших под спинальной аналгезией морфином, ни разу не заразились герпесом. Последующие исследования данной проблемы необ­ходимо проводить с использованием вирусологического скрининга, ранее не применявшегося у таких детей.

Угнетение функции желудочно-кишечного тракта

Thoren и сотр. [98] отметили более позднее опорожнение желудка и замедленный пассаж содержимого по тонкому кишечнику у добровольцев после эпидурального введения морфина в поясничной области. Правда, после операций на брюшной полости, проведенных под общей опиоидной анестезией, функция желудочно-кишечного тракта угнеталась сильнее, чем при спинальной аналгезии, несмотря на одинаковую степень обезболивания [99]. Можно полагать, что в дисфункции желудочно-кишечного тракта после эпидурального или субарахноидального введения опиоидов принима­ют участие спинальные механизмы [100, 101].

Следовательно, при спинальном назначении опиоидов нормализация функции кишечника в послеоперационном периоде замедляется [99-101]. Следует, однако, подчеркнуть, что подобная же аналгезия при парентераль­ном введении опиоидов может вызывать еще более значительную задержку нормализации деятельности кишечника. Эпидуральное введение локальных анестетиков, напротив, улучшает моторику кишечника и способствует более раннему восстановлению его функции, чем при парентеральном или спи­нальном введении опиоидов [102]. Локальные анестетики избирательно блокируют симпатическую и не влияют на парасимпатическую иннервацию кишечника. Подробно воздействие эпидуральной анестезии/аналгезии на функцию желудочно-кишечного тракта рассмотрено в гл. 26.

Неврологические эффекты

Побочные реакции со стороны нервной системы обычно выражаются сонливостью и дисфорией [103]. Описано развитие гипертензии после спинального введения больших доз морфина [104]. Известны два случая вертикального нистагма во время эпидуральной аналгезии морфином [105,

МОНИТОРИНГ

Пациенты после спинального введения опиоидов нуждаются в монито­ринге, чтобы не пропустить угрожающего жизни угнетения дыхания. Методика оптимального мониторинга остается предметом споров.

Как было отмечено выше, определение частоты дыхания остается наиболее употребимым из контрольных тестов на угнетение дыхания. Однако один этот показатель недостаточно характеризует степень угнете­ния дыхания. Даже при нормальной его частоте могут развиваться измене­ния дыхательного объема, сдвиги показателей РСО₂ и нарушение реакции на гиперкапнию [15, 24]. Поэтому некоторые авторы рекомендуют вклю­чать в мониторинг более полную оценку дыхания. Ready и соавт. [35, 84] рекомендуют часто определять адекватность вентиляции, степень седации у больных после спинального введения опиоидов. Скопление опиоидов в значительных концентрациях в ЦСЖ вблизи ствола мозга обычно проявляется нарушениями дыхания и способности к пробуждению. По­этому контроль частоты дыхания и уровня седации, осуществляемый сестринским персоналом, считается достаточным критерием мониторинга за пациентами после спинального введения опиоидов.

Опыт Ready и сотр. [84] показал, что, помимо повторного контроля за частотой дыхания или помещения пациента в отделение интенсивной терапии, необходимы обычная настороженность и внимание в определении нарушений вентиляции. По данным последнего исследования, выполненно­го в Швеции [76], угнетение дыхания развивается весьма редко (0,09% после эпидурального и 0,36% после субарахноидального введения морфина) [76]. Более того, эти нарушения почти всегда имеют место у больных из групп риска (пожилой возраст, предшествующая премедикация опиоидами или седативными средствами, сопутствующая патология).

Основываясь на этих данных, вряд ли можно считать необходимым интенсивный мониторинг (в том числе мониторинг апноэ, направление в отделение реанимации) по поводу возможной депрессии дыхания после спинального введения опиоидов. Более того, интенсивный мониторинг выявляет угнетение дыхания не лучше, чем простое сестринское наблюде­ние. Монитор не всегда подает сигнал тревоги и может создать ложное ощущение безопасности. Направление в отделение реанимации оправдано только при использовании больших количеств спинальных опиоидов и при распространенности их действия.

Выделяют следующие разумные ориентиры для установления монито­ринга за пациентами после спинального введения опиоидов.

1. Здоровым в остальных отношениях пациентам требуются лишь наблюдение за вентиляцией и оценка степени седации в палате для обычных терапевтических или хирургических больных.

2. Повышенная бдительность (помещение пациента в послеоперацион­ную палату или в отделение интенсивной терапии, мониторинг частоты дыхания и т.д.) необходима при наличии следующих факторов:

а) преклонный возраст пациента;

б) истощение пациента;

в) больным после обширных операций (особенно на грудной клетке и на верхнем этаже брюшной полости);

г) при одновременном назначении других опиоидов или седативных средств.

Это всего лишь предположения, следовать которым можно в соответст­вии с конкретными обстоятельствами и со здравым смыслом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время спинальная аналгезия опиоидами широко применяет­ся в послеоперационном периоде. Необходимо еще многое изучить, особен­но в аспекте недавних сообщений о глубокой аналгезии после субарахноидального введения морфина. Многие вопросы остаются нерешенными, что формирует базис и для дальнейших обширных исследований в клинике.

Список литературы

1. Behar M, Magora F, Olshwang D, Dainson JT. Epidural morphine in the treatment of pain. Lancet

2. Wang JK, Nauss LA. Thomas JE: Pain relief by intrathecally applied morphine in man Anesthesiology 50:149, 1979

3. Cousins MJ, Mother LE, Glynn CJ et al'- Selective spinal analgesia. Lancet i:1141 1979

4. Cousins MJ, Cherry DA, Gourlay GK: Acute and chronic pain: use of spinal opioids. p. 955 In Cousins MJ, Bridenbaugh PO (eds): Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain. 2nd Ed. JB Lippincott, Philadelphia, 1988

5. Yaksh TL, Noveihed R: The physiology and pharmacology of spinal opiates. Annu Rev Pharmacol Toxicol 25:443, 1975

6. Moore RA, Bullingham RES, McQuay HJ et al: Dural permeability to narcotics: in vitro determination and application to extradural administration. Br J Anaesth 54: 1117 1982

7. Mother LE: Clinical pharmacokinetics of fentanyl and its newer derivatives. Clin Pharmcokinet

8. Freye E: The mode of action of opioids. p. 15. In: Opioid Agonists Antagonists and Mixed Narcotic Analgesics. Theoretical Background and Considerations for Practical Use Sorineer-Verlag, Berlin, 1987 ' ⁶

9. Sjostrom S, Hartvig P, Persson MP, Tamsen A: Pharmacokinetics of epidural morphine and meperidme in humans. Anesthesiology 67:877, 1987

10. Sjostrom S, Tamsen A, Persson MP, ffartvig P: Pharmacokinetics of intrathecal morphine and meperidme in humans. Anesthesiology 67:889, 1987

11. Gourlay GK, Wilson PR, Glynn С J: Pharmacodynamics and pharmacokinetics of methadone during the perioperative period. Anesthesiology 57:458, 1982

12. Gourlay GK, Willis RJ, Wilson PR: Postoperative pain control with methadone: influence of supplementary methadone doses and blood concentration-response relationships. Anesthesiology

13. Cohen SE, Tan S, White PF: Sufentartil analgesia following cesarean section: epidural versus intravenous administration. Anesthesiology 68:129, 1988

14. Andersen HB, Christensen СВ. Findlay JW. Junsen JA: Pharmacokinetics of epidural morphine and fentanyl in the goat, abstracted. Pain 19:A564, 1984

15. Gourlay GK, Cherry DA, Cousins MJ: Cephalad migration of morphine in CSF following lumbar epidural administration in patients with cancer pain. Pain 23:317, 1985

16. Glynn CJ. Mother LE, Cousins MJ et al: Peridural meperidine in humans: analgetic response pharmacokinetics and transmission into CSF. Anesthesiology 55:520, 1981

17. Dickenson АН. Sullivan AF, Mc-Quay ffJ: Intrathecal etorphine, fentanyl, and buprenorphine on spinal nociceptive neurones in the rat. Pain 42:227, 1990

18. Nordberg G: Pharmacokinetic aspects of spinal morphine analgesia. Acta Anaesthesiol Scand

19. Tamsen A, Sjostrom S. Hartvig P et al-.CSF and plasma kinetics of morphine and meperidine after epidural administration, abstracted. Ariesthesiology 59:A196, 1983

20. Nordberg G, Hedner T, Mellstrand T, Dahlstrom B: Pharmacokinetic aspects of epidural morphine analgesia. Anesthesiology 58:545, 198?

21. Larsen VH, Iversen AP, Christensen P et al: Postoperative pain treatment after upper abdominal surgery with epidural morphine at thoraicic or lumbar level. Acta Anaesthesiol Scand 29: 566 1985

22. Niv D, Rudick V, Golan A, Ch'ayen MS: Augmentation of bupivacaine analgesia in labor bv epidural morphine. Obstet Gynecol 67:206, 1986

23. Jensen PJ, Siem-Jorgensen P, Nielsen ТВ et al: Epidural morphine by the caudal route for postoperative pain relief. Acta Anaesthesiol Scand 26:511, 1982

24. Fromme GA, Steidi LJ, Danielson DR. C'omparison of lumbar and thoracic epidural morphine for relief of postthoracotomy pain. Anesth Analg 64:454, 1985

25. Sullivan SP, Cherry DA: Pain from an invasive facial tumor relieved by lumbar epidural morphine. Anesth Analg 66:777, 1987

26. Sjostrom S, Hartvig D, Tamsen A: Patient-controlled analgesia with extradural morphine or pethidine. Br J Anaesth 60:358, 1988

27. Bodily MN, Chamberlain DP, Ramsey DH, Olsson GL: Lumbar versus thoracic epidural catheter for post-thoracotomy analgesia, abstracted. Anesthesiology 7: All 46, 1989

28. Badner NH, Sandier AN, Colmenares ME: Lumbar epidural fentanyl infusions for post-thora­cotomy patients, abstracted. Anesthesiology 71:A667, 1989

29. Melendez JA, Cirella VN, Dolphin ES: Lumbar epidural fentanyl analgesia after thoracic surgery. Cardiothor Anesth 3:150, 1989

30. Glass PSA, Eslok P, Ginsberg В et al: Use of patient-controlled analgesia to compare the efficacy

of epidural to intravenous fentanyl administration. Anesth Analg 74:345, 1992 И. Ellis DJ, Millar WL, Reisner LS: A randomized double-blind comparison of epidural versus

intravenous fentanyl infusion for analgesia after cesarean section. Anesthesiology 72:981, 1990

32. Loper KA, Ready LB, Downey M et al: Epidural and intravenous fentanyl infusions are clinically equivalent after knee surgery. Anesth Analg 70:72, 1990

33. Modig J, Pualzow L: A comparison of epidural morphine and epidural bupivacaine for postoperative pain relief. Acta Anaesthesiol Scand 25:437, 1981

34. Rawal N, Sjostrand UH, Dahlstrom В et al: Epidural morphine for postoperative pain relief:

a comparative study with intramuscular narcotic and intercostal nerve block. Anesth Analg 61:93,

1982 ?5. Ready LB. Oden R, Chadwick HS et al: Development of an anesthesiology-based postoperative

pain management service. Anesthesiology 68:100, 1988 ?6. Welchew EA, Thornton JA: Continuous thoracic epidural fentanyl. Anaesthesia 37:309, 1982

37. Bailey PW, Smith BE: Continuous epidural infusion of fentanyl for post-operative analgesia. Anaesthesia 35:1002, 1980

38. Boudrenult D, Brasseur L, Samii K, Lemoing JP: Comparison of continuous epidural bupivacaine infusion plus either continuous epidural infusion or patient-controlled epidural injection of fentanyl for postoperative analgesia. Anesth Analg 73:132, 1991

39. Chien BB, Burke RG, Hunter DJ: An extensive experience with postoperative pain relief using postoperative fentanyl infusion. Arch Surg 126:692, 1991

40. Hershey LA: Meperidine and central neurotoxicity. Ann Intern Med 98:548, 1983

41. Armstrong PJ, Bersten A: Normeperidine toxicity. Anesth Analg 65:536, 1986

42. El-Baz NM, Faber LP, Jensik ./^Continuous epidural infusion of morphine for treatment of pain after thoracic surgery. Anesth Analg 63:757, 1984

43. El-Baz NM, Goldin M: Continuous epidural infusion of morphine for pain relief after cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg 93:878, 1987

44. Alien PD, Walman T, Conception M et al: Epidural morphine provides postoperative pain relief in peripheral vascular and orthopedic surgical patients: a doseresponse study. Anesth Analg 65:165, 1986

45. Gustafsson LL, Schildt B, Jacobsen KJ: Adverse effects of extradural and intrathecal opiates:

report of a nationwide survey in Sweden. Br J Anaesth 54:479, 1982

46. Rawal N, Sjostrand UH, Dahlstrom B et al: Postoperative pain relief by epidural morphine. Anesth Analg 60:726, 1981

47. Shulman MS, Sandier AN, Bradley JW el a!: Post-thoracotomy pain and pulmonary function following epidural and systemic morphine. Anesthesiology 61 :569, 1984

48. Welch DB: Epidural narcotics and dural puncture. Lancet i: 55, 1981

49. Brownridge P, Wrobel J, Watt-Smith J: Respiratory depression following accidental subarachnoid pethidine. Anaesth Intensive Care 11:237, 1983

50. Pellecchia DJ, Bretz К A, Barnette RE: Postoperative pain control by means of epidural narcotics in a patient with obstructive sleep apnea. Anesth Analg 66:280, 1987

51. Larnarche Y, Martin R, Reiher J, Blaise G: The sleep apnea syndrome and epidural morphine. Can Anaesth Soc J 33:231, 1986

52. Chauvin M, Samii K, Schermann JM et al: Plasma morphine concentration after inlrathecal administration of low doses of morphine. Br J Anaesth 53:1065, 1981

53. Bengtsson M, Lofstrom JB, Merits H: Postoperative pain relief with intrathecal morphine after major hip surgery. Reg Anesth 8:138, 1983

54. Katz J, Nelson W. Intrathecal morphine for postoperative pain relief. Reg Anesth 6: 1, 1981

55. Chauvin M. Samii K, Schermann JM et al: Plasma pharmacokinetics of morphine after IM extradural and intrathecal administration. Br J Anaesth 54:843, 1981

56. Lazorthes Y, Gouarderes GH, Verdie JC et al: Analgesic par injection intrathecale de morphine. Etude pharmacocinetique et application aux douleurs irreductibles. Neurochirurgie 26:159, 1980

57. Nordberg G, Hedner T, Mellstrand T, Dahlstrom B: Pharmacokinetic aspects of intrathecal mor­phine analgesia. Anesthesiology 60:448, 1984

58. Abboud TK, Dror A, Mosaad P et al: Mini-dose intrathecal morphine for the relief of post-cesa-rean section pain: safety, efficacy, and ventilatory responses to carbon dioxide. Anesth Analg 67:137, 1988

59. McQuay HJ, Sullivan AF, Smallman K, Dickenson AH: Intrathecal opioids, potency and lipop-hilicity. Pain 36:111, 1989

60. Hunt CO, Naulty JS, Bader AM et al: Perioperative analgesia with subarachnoid fentanyl-bupi-vacaine for cesarean delivery. Anesthesiology 71:535, 1989

61. Hurley RJ, Lambert DH: Continuous spinal anesthesia with a microcatheter technique: prelimi­nary experience. Anesth Analg 70:97, 1990

62. Davies GK, Tolhurst-Cleaver CL, James TL: Respiratory depression after intrathecal narcotics. Anaesthesia 35:1080, 1980

63. Gjessing J, Tomlin PJ: Postoperative pain control with intrathecal morphine. Anaesthesia 36:268, 1981

64. Jacobson L, Chabal C, Brody M: A dose-response study of intrathecal morphine: efficacy, duration, optimal dose and side effects. Anesth Analg 67:1082, 1988

65. Johnson MD, Hurley RJ, Gilhertson LI, Datta S: Continuous microcatheter spinal anesthesia with subarachnoid meperidine for labor and delivery. Anesth Analg 70:658, 1990

66. Chadwick HS, Ready LB: Intrathecal and epidural morphine sulfate for post-cesarean analgesia -a clinical comparison. Anesthesiology 68:925, 1988

67. Bromage PK, Camporesi ЕМ, Durant PA, Nielsen CH: Rostral spread of morphine. Anest­hesiology 56:431, 1982

68. Bromage PR, Camporesi E, Leslie J: Epidural narcotics in volunteers. Sensitivity to pain and to carbon dioxide. Pain 9:145, 1980

69. Bromage PR, Joyal AC, Brinney JC: Local anesthetic drugs. Penetration from the spinal extradural space into the neuraxis. Science 140:392, 1963

70. DiChiro G: Movement of cerebrospinal fluid in human beings. Nature 204:290, 1964

71. DiChiro G: Observations on the circulation of the cerebrospinal fluid. Acta Radiol [Diagn] (Stockh) 5:988, 1966

72. Glynn CJ, Mother LE, Cousins MJ et al: Spinal narcotics and respiratory depression. Lancet ii:356, 1979

73. Camporesi ЕМ, Nielsen CH, Bromage PR et al: Ventilatory CO; sensitivity after intravenous and epidural morphine in volunteers. Anesth Analg 62:633, 1983

74. Scott DB, McClure J: Selective epidural analgesia. Lancet i: 1410, 1979

75. Boas RA: Hazards of epidural morphine. Anaesth Intensive Care 8:377, 1980

76. Rawal N, Arner S, Gustafsson LL, Allvin R: Present state of extradural and intrathecal opioid analgesia in Sweden. A nationwide follow-up survey. Br J Anaesth 59:791, 1987

77. Ngai SH, Berkowitz BA, Yang JC et al: Pharmacokinetics of naloxone in rats and man: basis for its potency and short duration of action. Anesthesiology 44:398, 1976

78. Rawal N, Schott U, Dahlstrom В et al: Influence of naloxone infusion on analgesia and respiratory depression following epidural morphine. Anesthesiology 64:194, 1986

79. Gueneron JP, Ecoffey CI, Carii P et al: Effects of naloxone infusion on analgesia and respiratory depression after epidural fentanyl. Anesth Analg 67:35, 1988

80. Bromage PR, Camporesi EM, Durant PA, Nielsen CH: Nonrespiratory side effects of epidural morphine. Anesth Analg 61:490, 1982

81. Brownridge P: Epidural and intrathecal opiates for postoperative pain relief. Anaesthesia 38:74, 1983

82. Donadoni R, Roily G, Noorduin H, Vanden Bussche G: Epidural sufentanil for postoperative pain relief. Anaesthesia 40:634, 1985

83. Welchew EA: The optimum concentration for epidural fentanyl. Anaesthesia 38:1037, 1983

84. Ready L В, Loper КА, Nessly M, Wild L: Postoperative epidural morphine is safe on surgical wards. Anesthesiology 75:452, 1991

85. Kotelko DM, Rottman RL, Wright WC et al: Transdermal scopalamine decreases nausea and vomiting following cesarean section in patients receiving epidural morphine. Anesthesiology 71:675, 1989

86. Loper К A, Ready LB, Dorman BH: Prophylactic transdermal scopalamine patches reduce nausea in postoperative patients receiving epidural morphine. Anesth Analg 68:144, 1989

87. Abboud TK, Afrasiabi A, Davidson J et al: Prophylactic oral naltrexone with epidural morphine:

effect on adverse reactions and ventilatory responses to carbon dioxide. Anesthesiology 72:233, 1990

88. Lawhorn CD. McNitt JD, Fihuch ЕЕ et al: Epidural morphine with butorphanol for postoperative analgesia after cesarean delivery. Anesth Analg 72:53, 1991

89. Bowdle ТА, Greichen SL, Bjurstrom RL, Schoene RB: Butorphanol improves CO; response and ventilation after fentanyl analgesia. Anesth Analg 66:517, 1987

90. Davies GG, From R: A blinded study using nalbuphine for prevention of pruritis induced by epidural fentanyl. Anesthesiology 69:763, 1988

91. Baxter AD, Samson В, Penning J et al: "Prevention of epidural morphine-induced respiratory depression with intravenous nalbupine infusion in post-thoracotomy patients. Can J Anaesth 36:503, 1989

92. Bromage PR, Camporesi E, Chestnut D: Epidural narcotics for postoperative analgesia. Anesth Analg 59:473, 1980

93. Ballantyne JC, Loach AB, Carr DB: Itching after epidural and spinal opiates. Pain 33:149, 1988

94. Durant PA. Yaksh TL: Drug effects on urinary bladder tone during spinal morphine-induced inhibition of the micturition reflex in unanesthetized rats. Anesthesiology 68:325, 1988

95. Crone LA, Conly J, Clark К et al: Recurrent herpes simplex virus labialis and the use of epidural morphine in obstetric patients. Anesth Analg 67:318, 1988

96. Gieraerts R, Navalgund A, Vaes L et al: Increased incidence of itching and herpes simplex in patients given epidural morphine after cesarean section. Anesth Analg 66:1321, 1987

97. Crone LA, Conly JM, Storgard С et al: Herpes labialis in parturients receiving epidural morphine following cesarean section. Anesthesiology 73:208, 1990

98. Thor'en T, Tanghoj H, Wattwil M, Jarnerot G: Epidural morphine delays gastric emptying and small intestinal transit in volunteers. Acta Anaesthesiol Scand 33:174, 1989

99. England DW, Davis IJ, Timmins AE et al: Gastric emptying: a study to compare the effects of intrathecal morphine and i.m. papaveretum analgesia. Br J Anaesth 59:1403, 1987

100. Bardon T, Ruckebusch Y. Comparative effects of opiate agonists on proximal and distal colonic motility in dogs. Eur J Pharmacol 110:329, 1985

101. Porreca F, Mosherg HI, Hurst R et al: Roles of mu, delta and kappa opioid receptors in spinal and supraspinal mediation of gastrointestinal transit effects and hotplate analgesia in the mouse. J Pharmacol Exp Ther 230:341, 1984

102. Scheinin В, Asantila R, Orko R: The effect of bupivacaine and morphine on pain and bowel function after colonic surgery. Acta Anaesthesiol Scand 31:161, 1987

103. Knill RL, Clement JL, Thompson WR: Epidural morphine causes delayed and prolonged ventilatory depression. Can Anaesth Soc J 28:537, 1981

104. Yaksh TL, Harty GJ, Onotrio BM: High doses of spinal morphine produce a nonopiate receptor-mediated hyperesthesia: clinical and theoretical implications. Anesthesiology 64:590, 1986

105. Fish DJ, Rosen M: Epidural opioids as a cause of vertical nystagmus. Anesthesiology 73:785, 1990

106. Stevens RA, Sharrock NE: Nystagmus following epidural morphine (letter). Anesthesiology 74:390, 1991

содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  17  ..