ГЛАВА 5. ЦИТОСТАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ

Цитостатическая болезнь — своеобразное полисиндромное заболевание, которое возникает в связи с действием на орга­низм цитостатических факторов и характеризуется гибелью клеток, находящихся в процессе деления. Сначала поражаются клетки костного мозга, эпителиального покрова кожи и пище­варительного тракта. Кроме того, достаточно частым проявле­нием цитостатической болезни является поражение печени. Причиной болезни могут быть цитостатические препараты для лечения опухоли или подавления иммунитета, ионизирующая радиация и некоторые химиопрепараты и антибиотики с ци-тостатическим действием.

При хорошем гематологическом контроле, заключающем­ся в подсчете количества лейкоцитов по крайней мере дваж­ды в неделю, курс цитостатической терапии редко приводит к неожиданным инфекционным осложнениям агранулоцитоза.

Клиника

Клинические проявления рассматриваемой патологии опре­деляются в первую очередь гранулоцитопенией и тромбоцитопе-нией (больше угнетается гранулоцитарный росток) и связанными с ними осложнениями — ангины, пневмонии, кровоточивость. Патологический процесс, помимо клеток костного мозга, затра­гивает также желудочно-кишечный тракт, кожу и многие другие органы и их системы.

В развернутой картине цитостатической болезни первым обнаруживается оральный синдром — отек слизистой оболоч­ки рта. Дальнейшая динамика орального синдрома зависит от дозы цитостатического препарата: в одних случаях отек пере­ходит в легкий гиперкератоз — появление белесоватых нало­жений, вначале легко, а затем с трудом отделяемых от слизи­стой оболочки, а в других — при больших дозах — развивается

558

язвенный стоматит. Иногда язвенный стоматит предшествует цитостатической гранулоцитопении и тромбоцитопении, но нередко и совпадает с ними, причем они резко отягощают его.

В гематологическом синдроме цитостатической болезни часто важную роль играет агранулоцитоз. Агранулоцитозом считается снижение уровня лейкоцитов ниже 1 ґ 10³ (1000) в 1 мкл или уровня гранулоцитов ниже 0,75 ґ 10³ (750) в 1 мкл.

Знание основных закономерностей нормального кроветво­рения позволяет понять действие разных цитостатических пре­паратов, уровни поражения кроветворения, обусловливающие и время наступления, и выраженность гематологического син­дрома, и распространенность поражения кроветворения. Так, если поражены все 3 ростка миелопоэза, то лекарственный препарат подействовал на клетку — предшественницу миело-поэза. Чем на более ранние этапы кроветворения действует препарат, тем позже даже при больших дозах появляется изме­нение в крови. Миелосан даже в большой дозе не разрушает созревающих клеток, и показатели крови поддерживаются на уровне, близком к норме, около 2 недель.

Картина крови при цитостатической болезни характери­зуется закономерным уменьшением числа лейкоцитов и тром­боцитов, нередко отмечается и анемия. Лейкопения выражает­ся в снижении уровня всех клеток — гранулоцитов, моноцитов и лимфоцитов — и может достигать очень низких цифр — 100 и менее клеток в 1 мкл. При этом единичные гранулоциты, как правило, в крови все-таки сохраняются. Тромбоцитопения также может быть очень глубокой — до нескольких тысяч тромбоцитов в 1 мкл. Вместе с тем различные цитостатические препараты неодинаково подавляют нормальное кроветворение в целом: циклофосфан, винкристин в терапевтических дозах мало угнетают тромбоцитопоэз в противоположность рубоми-цину и метотрексату.

Отсутствие гранулоцитов приводит к развитию септицемии с высоким подъемом температуры тела, появлению выражен­ных симптомов интоксикации, а также проливных потов без местных очагов воспаления. Одним из наиболее частых ослож­нений агранулоцитоза становится пневмония с очень скудной симптоматикой: сухой кашель, одышка, посинение, ограни­ченный участок бронхиального дыхания. В отдельных случаях и рентгенологически определить очаг воспаления в легких не удается. Появление гранулоцитов ведет к ослаблению инток-559

сикации, но иногда и к усилению физикальных признаков пне­вмонии.

В прежние годы важнейшим инфекционным осложнением агранулоцитоза была ангина. В настоящее время, по всей види­мости, в связи с широким применением антибактериальных препаратов, подавляющих стрептококк, данное осложнение стало встречаться гораздо реже и, как правило, не отличается особенной тяжестью течения и в редких случаях ведет к об­ширным некрозам.

Параллельно с агранулоцитозом развивается и тромбоци-топения, хотя нередко падение тромбоцитов до критических цифр, равно как и их подъем, опережает динамику лейкоци­тов на 1—2 дня.

Понятие о критическом уровне тромбоцитов определенно: опасного геморрагического синдрома при уровне тромбоци­тов выше 2 ґ 10⁴ (20 000) в 1 мкл обычно не развивается. Эту цифру считают условно критической. Вместе с тем у многих больных с апластической анемией уровень тромбоцитов может многие месяцы, а при аутоиммунной тромбоцитопении — го­ды, оставаться на более низких цифрах без выраженной кро­воточивости. При цитостатической болезни кровоточивость определяется не только глубиной тромбоцитопении, но и ее продолжительностью.

Могут наблюдаться желудочно-кишечные, носовые крово­течения, кровоизлияния в мозг. На высоте болезни тромбоци­ты нередко снижаются до критических цифр, иногда до нуля, ретикулоциты в крови в периоде миелотоксического агрануло-цитоза не определяются.

Продолжительность агранулоцитоза (панцитопении) обыч­но не превышает 1—2 недель. Однако при передозировке мие-лосана, хлорбутина, при обычных дозах сарколизина у больных с почечной недостаточностью продолжительность глубокой цитопении может быть существенно больше.

Выход из цитостатической миелодепрессии сопровождает­ся нарастанием числа тромбоцитов и лейкоцитов, появлением молодых форм, увеличением процента ретикулоцитов. Выход из лейко- и тромбоцитопении происходит обычно постепенно в течение нескольких дней; клиническое разрешение осложне­ний цитопении (инфекции, кровотечения) наступает обычно несколько раньше нормализации гематологических показа­телей.

560

Одним из самых грозных и до недавнего времени часто смертельных проявлений цитостатической болезни является некротическая энтеропатия. При лейкозах частота некротиче­ской энтеропатии достигает 25%. Известно 4 морфологиче­ских типа этого осложнения.

Тип I — ишемический энтероколит (или псевдомембраноз-ная энтеропатия) проявляется ограниченным некрозом сли­зистой оболочки кишечника, как правило, тонкого. Некроз развивается вследствие ишемии, обусловленной нарушением центральной гемодинамики и микроциркуляторными расст­ройствами при шоке любого генеза.

Тип II — язвенно-некротическая энтеропатия тонкого и толстого кишечника (как правило, дистального отдела тон­кого кишечника и восходящего отдела толстого). Кроме мно­жественных распространенных эрозий слизистой оболочки, отмечаются значительное утолщение всей стенки кишечника из-за отека (часто геморрагического) и распространение нек­роза до серозного слоя, возможно гнойное воспаление брю­шины. Особенностью этого типа некротической энтеропатии является локализация поражений в отделах кишечника с раз­витым лимфатическим аппаратом. При лейкозах в основе эн-теропатии данного типа может лежать лейкемическая проли­ферация в лимфатических структурах кишечника.

Тип III — геморрагическая некротическая энтеропатия — кровоизлияние в стенку тонкого и толстого кишечника со вто­ричным инфицированием кишечной флорой и развитием яз­венно-некротических изменений, сходных с таковыми при энтеропатии типа II.

Тип IV — язвенно-некротические изменения ротовой поло­сти, слизистой оболочки глотки и пищевода, прямой кишки, а также заднего прохода и влагалища. По Amromin, одним из главных предрасполагающих факторов служит механическое повреждение слизистой оболочки. Кроме того, эти области наиболее часто поражаются грибами.

Распространенная энтеропатия, особенно типов II и III, не­избежно ведет к размножению и расселению кишечной фло­ры, что у больных агранулоцитозом дает, как правило, грам-отрицательную септицемию с развитием эндотоксинового шока.

Клиническая картина некротической энтеропатии в усло­виях агранулоцитоза имеет ряд особенностей. Клинические

561

и анатомические нарушения не совпадают. Один из первых симптомов — повышение температуры, затем появляется или понос, или кашицеобразный стул, или запор. Часто отме­чаются умеренное вздутие живота и боль, обычно сильная, схваткообразная, чаще всего в области подвздошной кишки, сопровождающаяся напряжением брюшной стенки и симпто­мами раздражения брюшины. Особые трудности в диагности­ке брюшных катастроф (прежде всего прободений язв кишеч­ника) у больных с некротической энтеропатией возникают тогда, когда они принимают преднизолон, который противо­показан при цитостатической болезни. На фоне действия преднизолона ранняя диагностика развивающегося перито­нита становится невозможной, так как все болевые симптомы теряют выразительность, и даже перистальтика кишечника сох­раняется довольно долго, хотя и становится вялой.

Объективно первичными симптомами некротической эн-теропатии являются плеск, урчание и болезненность при ощу­пывании подвздошной области. В это время язык обложен и суховат. Прогрессирующие признаки раздражения брюши­ны, исчезновение перистальтики кишечника, обнаружение выпота в брюшную полость, появление сухости языка служат показаниями к лапаротомии, так как являются угрозой пробо­дения или симптомами уже сформировавшегося прободения.

У больных появляется внезапная резкая боль в животе, соп­ровождающаяся острой сосудистой недостаточностью и по­явлением симптомов раздражения брюшины, достаточно харак­терная для прободения язвы кишечника. Продолжительность некротической энтеропатии в условиях современного лечения не превышает 1—1,5 недель и, как правило, заканчивается вы­здоровлением.

Выпадение волос очень часто бывает при цитостатической болезни и служит ценным признаком цитостатического про­исхождения всех остальных симптомов, что иногда важно в экспертных ситуациях.

Довольно опасное проявление цитостатической болезни — гепатит. Он возникает обычно при применении циклофосфа-на, 6-меркаптопурина, метотрексата, рубомицина и начинает­ся без продромального периода — возникают желтуха при стабильном самочувствии, умеренное увеличение печени, по­вышение количества ферментов, высокая щелочная фосфата-за при сравнительно невысокой билирубинемии (главным об-562

разом, за счет прямого билирубина). Можно полагать, что при тщательном контроле за трансаминазами и щелочной фосфа-тазой цитостатический гепатит будет выявляться гораздо чаще, так как обнаруживаются обычно лишь случаи с желтухой, кото­рая бывает непродолжительной, а повышение уровня транс-аминаз нередко задерживается на много недель. Исчезновение желтухи, нормализация размеров печени и уровня трансаминаз свидетельствуют о ликвидации гепатита и возможности про­должать цитостатическую терапию, если необходимо.

Профилактика и лечение инфекционных осложнений

Для предупреждения инфекционных осложнений цитоста-тической болезни сразу при падении гранулоцитов и тромбо­цитов до критического уровня больных госпитализируют в специальный изолятор.

Палату-изолятор во время пребывания в ней больного в те­чение суток (исключая ночное время) облучают ультрафиоле­товыми лампами, подвешенными на стенках палаты на уровне 2 м от пола. При этом нижняя лампа вынимается и облучение осуществляется только с помощью верхней лампы, экраниро­ванной снизу щитком. В случае появления запаха озона лампы на время выключают, палату проветривают. Пол, стены, обо­рудование палаты ежедневно протирают антисептическим рас­твором (диацид, роккал или 1%-ный раствор хлорамина). Больного ежедневно переодевают в стерильное белье и меняют белье на постели, ежедневно его обмывают (или обтирают, если состояние тяжелое) антисептическим раствором. Персо­нал должен входить в палату в масках, бахилах и шапочках, предварительно вымыв руки антисептическим раствором. Содержание больных с агранулоцитозом в асептическом изоляторе с ультрафиолетовыми лампами приблизительно в 10 раз снижает частоту инфекций верхних дыхательных путей и легких.

Система противоинфекционных мероприятий включает не только борьбу с внешней инфекцией, но и подавление патоген­ной и условно патогенной внутренней флоры. Прежде всего это лечение пищеварительного тракта с использованием антибио­тиков, не подвергающихся абсорбции. Они входят в состав прог­раммы интенсивной терапии острых лейкозов, хронического миелолейкоза, ведения больных, которым трансплантируется костный мозг. Для лечения желудочно-кишечного тракта эф-563

фективен бисептол (суточная доза составляет 3 г в 3 приема). При современной программной терапии острого лейкоза он позволил повысить число улучшений при нелимфобластных формах до 68%.

Эффективной оказывается даже частичная санация желу­дочно-кишечного тракта, рассчитанная на подавление грам-отрицательной аэробной флоры (кишечная палочка, синегной-ная палочка) и грибов и не направленная против анаэробов. Для этой цели используются следующие схемы: бисептол по

3 г/сут, полимиксин В по 0,4 г/сут и амфотерицин В по 2 г/сут;
налидиксовая кислота по 100 мг/кг в день, полимиксин В по
10 мг/кг в день и амфотерицин В по 2 г/сут.

Больным с агранулоцитозом назначают щадящую диету без консервированных продуктов и избытка клетчатки, а также блюд, ранее провоцировавших диспепсию у данного больного. Не следует назначать рацион с высокой энергетической ценно­стью, вполне достаточно 2000 ккал. В целях полного очище­ния желудочно-кишечного тракта от флоры пища стерили­зуется в скороварках, при частичной санации необходимости в этом нет.

При повышении температуры до 38—39 °С или обнаруже­нии очагов инфекции — пневмония, инфильтраты в мягких тканях, энтерит — необходимо тщательно определить размеры очага инфекции, взять отделяемое из него для посева, начать ежедневные посевы крови и мочи; сделать рентгенограмму грудной клетки и в тот же день начать лечение антибиотиками широкого спектра, нистатином (до 6—10 млн ЕД/сут).

В период агранулоцитоза, как и при глубокой тромбоцито-пении, подкожные и внутримышечные инъекции отменяют, все препараты вводят внутривенно или внутрь.

При высокой температуре до выявления возбудителей ин­фекционного процесса либо очага инфекции, что является проявлением септицемии, проводят лечение антибактериаль­ными препаратами, обладающими широким спектром дейст­вия, по одной из следующих схем.

1.   Пенициллин в дозе 20 млн ЕД/сут в комбинации со стрептомицином в дозе 1 г/сут.

2.   Канамицин в дозе 1 г/сут (максимальная доза не должна превышать 2 г/сут) в комбинации с ампициллином в дозе

4 г/сут и более, если имеется такая необходимость.

564

3.  Цепорин в дозе 3 г/сут (максимальная доза в комбинации не должна превышать 4 г/сут), гентамицин в дозе 160 мг/сут (максимальная доза не должна превышать 240 мг/сут).

4.  Рифадин (бенемицин) в дозе 450 мг/сут per os, линкоми-цин в дозе 2 г/сут.

Указанные выше суточные дозы антибактериальных препа­ратов (кроме рифадина) вводятся внутривенно за 2—3 инъекции. В случае точной идентификации возбудителя инфекционного процесса антибиотикотерапия становится строго определенной: вводят комбинацию тех антибактериальных препаратов, кото­рые обладают эффективностью в отношении именно этой пато­генной флоры.

При синегнойном сепсисе используют гентамицин (240 мг/сут) с карбенициллином (пиопеном) до 30 г/сут. Вместо гентамицина можно применять самостоятельно или в сочетании с карбенициллином тобрамицин по 80 мг 2—3 раза в сутки внут­ривенно, или амикацин по 150 мг 2—3 раза в сутки внутривенно, или диоксидин по 10 мг 2—3 раза в сутки внутривенно капельно.

При стафилококковом сепсисе вводят цепорин, линкоми-цин; при пневмококковом — пенициллин в максимальных дозах.

Посевы крови и мочи производят ежедневно. Очаг инфек­ции в мягких тканях наряду с общей антибиотикотерапией требует хирургического вмешательства, необходима ежеднев­ная обработка раны при соблюдении всех правил асептики и повторных посевах отделяемого из раны.

При развитии некротической энтеропатии немедленно назначается полное голодание. К этому назначению необхо­димо относиться как к важнейшему компоненту терапии этой патологии: с того момента, как в практику лечения некротиче­ской энтеропатии был введен голод, смертельных исходов этой некогда крайне опасной патологии практически не стало. Если даже дежурный врач оценил процесс недостаточно точно и назначил полное голодание при повышении температуры, не связанной с некротической энтеропатией, или принял за нее боли в животе, обусловленные внекишечной патологией, никакого вреда больному 1—2-дневное голодание принести не может. Напротив, опоздание с назначением полного голода­ния может способствовать быстрому прогрессированию де­структивного процесса в желудочно-кишечном тракте. Голо­дание должно быть полным: ни соки, ни минеральные воды,

565

ни чай не допустимы. Больному разрешают пить лишь кипя­ченую воду. Важно, чтобы вода не имела никакого вкуса, что­бы ничто не провоцировало желудочную, панкреатическую секрецию и отделение желчи. Ни холод, ни грелки на живот не используют. Никакие медикаменты внутрь в период голода не назначают, все препараты вводят только внутривенно.

Обычно уже через несколько часов голодания у больных наблюдается уменьшение болей в животе и урежение позывов при поносе. Само по себе начало некротической энтеропатии почти всегда сопровождается отсутствием аппетита, поэто­му назначение голодания не вызывает тягостных ощущений у больных. Длительность голодания ограничивается временем прекращения всех симптомов некротической энтеропатии и обычно не превышает 7—10 дней. В некоторых случаях больные голодают около месяца.

Выход из голодания занимает приблизительно такое же время, как и сам период голодания; день за днем понемногу увеличивают сначала частоту приемов пищи, затем ее объем и наконец — энергетическую ценность. В первые дни дают только 300—400 мл воды и сыворотки от простокваши, а также 50—100 г творога или овсяной каши в 2—3 приема. Постепен­но количество каши увеличивают, дают гречневую, манную, добавляют сырую капусту и морковь в виде салата, белковый омлет, простоквашу. Позже других блюд добавляют мясные, сначала фрикадельки, паровые котлеты. В последнюю очередь больному разрешают есть хлеб.

В случае некротических изменений в глотке, изъязвлений на слизистой оболочке рта стоматолог или отоларинголог долж­ны ежедневно обрабатывать слизистые оболочки в следую­щем порядке: взятие мазков на посев, гигиеническое оро­шение или ополаскивание слизистых оболочек ротоглотки с использованием раствора перекиси водорода, полоскание рта и зева раствором грамицидина раз в сутки (5 мл препарата растворяют в 500 мл воды или 0,5%-ном растворе новокаина), смазывание изъязвлений облепиховым маслом, спиртовой вытяжкой прополиса или другим бактерицидным и дубящим веществом, полоскание свежим яблочным соком. В случае по­явления молочницы на слизистой оболочке рта применяют полоскания с гидрокарбонатом натрия и леворином, смазы­вают слизистую оболочку бурой с глицерином и нистатиновой мазью.

566

Одной из очень частых локализаций инфекции бывает про­межность, прежде всего область заднего прохода. Для профи­лактики инфекции в этой области, где нередко в условиях гра-нулоцитопении нарушается целостность слизистой оболочки, необходимо ежедневное подмывание больного с мылом. В слу­чае развития инфекции на раневую поверхность после промы­вания раствором фурацилина или слабым раствором грами­цидина (5 мл грамицидина на 1000 мл воды) накладывают повязку с мазью Вишневского. Целесообразно вводить свечи с левомицетином. Для обезболивания применяют мазь с ка­лендулой, вводят в прямую кишку свечи с анестезином: в этом случае следует добиваться стула с помощью слабительных (ре­вень, растительное масло, сенна), но ни в коем случае не с по­мощью клизмы.

Лечение компонентами крови

Для борьбы с осложнениями цитостатической болезни — тромбоцитопеническим геморрагическим синдромом и агра-нулоцитозом — используют переливаниия компонентов кро­ви (тромбоциты и лейкоциты).

Показанием к переливанию тромбоцитов служит глубокая (менее 2 ґ 10⁴—20 000 в 1 мкл) тромбоцитопения миелотоксиче-ского происхождения с кровоизлияниями на кожных покровах лица, верхней половины туловища, а также локальными висце­ральными кровотечениями (пищеварительный тракт, матка, мочевой пузырь). Обнаружение кровоизлияний на глазном дне, указывающее на риск церебрального кровоизлияния, требует экстренного переливания тромбоцитной массы.

Профилактические переливания тромбоцитов необходимы при проведении курсов цитостатической терапии, начатых или продолжаемых в условиях глубокой тромбоцитопении.

Операции, даже небольшие (удаление зуба, вскрытие инфи­цированной гематомы), не говоря уже о полостных (ушивание прободной язвы кишечника при некротической энтеропатии), у больных со спонтанной кровоточивостью, обусловленной не­достаточным образованием тромбоцитов, являются прямым показанием к переливанию донорских тромбоцитов до опера­ции и в ближайшем послеоперационном периоде.

При жизненно опасных кровотечениях вследствие ДВС-синдрома и тромбоцитопении тромбоциты необходимо вво­дить при продолжающейся терапии гепарином и контрика-567

лом, вливаниях свежезамороженной плазмы под тщательным коагулологическим контролем.

Низкий уровень тромбоцитов у больных без спонтанной кровоточивости или сопровождающийся появлением кро­воизлияний преимущественно на коже нижних конечностей не служит показанием к введению тромбоцитов, так как риск изоиммунизации при их переливании в таких состояниях вы­ше риска тромбоцитопенических осложнений.

Известно, что тромбоциты, полученные от одного донора, эффективнее тромбоцитов, полученных от нескольких доно­ров. Если эффективная доза концентрата тромбоцитов, полу­ченного от многих доноров (часто 6—8), составляет 0,7 ґ 10¹¹ на 10 кг массы тела, то для концентрата тромбоцитов, получен­ного от одного донора, она составляет 0,5 ґ 10¹¹ на 10 кг массы тела реципиента. Посттрансфузионный уровень тромбоцитов у реципиентов при переливании полидонорского концентрата тромбоцитов всегда ниже, чем при введении монодонорского концентрата.

В настоящее время имеется возможность повсеместного получения лечебной дозы тромбоцитов от одного донора. С этой целью можно использовать сепаратор крови — цен­трифугу непрерывного действия. Сепараторы различных ти­пов обеспечивают за 2—2,5 ч работы получение 4 ґ 10¹¹ тром­боцитов от одного донора.

Кроме этого метода, для получения терапевтической дозы концентрата тромбоцитов с успехом применяются прерыви­стый тромбоцитаферез на распространенных рефрижератор­ных центрифугах. Кровь забирают в пластикатные мешки-контейнеры. Прерывистый тромбоцитаферез при меньших экономических затратах по сравнению с тромбоцитаферезом на сепараторе обеспечивает получение примерно такого же количества тромбоцитов (3,18 ± 0,46 ґ 10¹¹) с полной безопас­ностью и лучшей переносимостью донорами.

Единица тромбоцитной массы — это количество тромбо­цитов, получаемых из 400—500 мл донорской крови, обычно 0,5—0,9 ґ 10¹¹ тромбоцитов. Как показывает опыт различных авторов, лечебную дозу составляют 4—4,5 Ед тромбоцитной массы, полученной от одного донора. Эффективность замес­тительной терапии тромбоцитами определяют по прекраще­нию кровоточивости, приросту числа тромбоцитов у реци­пиентов через 1 и 24 ч после переливания.

568

Переливание 3—3,5 ґ 10¹¹ тромбоцитов, полученных от од­ного донора, больным с тяжелым тромбоцитопеническим ге­моррагическим синдромом сопровождается, как правило, по­вышением уровня тромбоцитов в крови реципиента выше 2 ґ 10⁴ в 1 мкл. Непосредственно после введения терапевтической до­зы тромбоцитов купируются спонтанные геморрагии в кожу и слизистые оболочки, становятся возможными полостные опе­рации.

При носовых кровотечениях через 8—10 ч после введения тромбоцитов отпадает необходимость в тампонаде.

При тромбоцитопеническом локальном кровотечении (ма­точном, желудочно-кишечном) после переливания 4—4,5 ЕД тромбоцитной массы нередко останавливается кровотечение без существенного увеличения количества циркулирующих тромбоцитов, что можно объяснить их быстрым потреблением.

Повышение посттрансфузионного уровня тромбоцитов за­висит не только от тяжести геморрагического синдрома, но и от глубины тромбоцитопении (чем выраженнее тромбоцито-пения, тем меньше и непродолжительнее прирост тромбоци­тов после переливания), спленомегалии (увеличенная селезенка секвестрирует до 30% переливаемых тромбоцитов), иммуниза­ции реципиента. Инфекция существенно снижает эффектив­ность переливания тромбоцитов.

Гемостатический эффект может сохраняться 2—7 дней; уровень тромбоцитов постепенно снижается. Показанием к повторному введению тромбоцитов служит рецидив крово­точивости. При необходимости длительных многократных пе­реливаний тромбомассы показан подбор пары «донор — реци­пиент» с учетом антигенов системы HLА. Таких доноров быстрее можно найти среди братьев и сестер реципиента. Для единичных или неотложных переливаний вполне достаточно совместимости донора и реципиента по антигенным системам АВО и резус.

Отсутствие гемостатического эффекта и прироста числа циркулирующих тромбоцитов при достаточной дозе перели­ваемой тромбоцитной массы косвенно указывает на появле­ние изоантител к донорским тромбоцитам. Иммунизация мо­жет быть вызвана предшествующими переливаниями цельной крови или ее компонентов. При этом переливание тромбоци­тов часто сопровождается трансфузионными реакциями (ги-569

пертермия, озноб, крапивница), при которых показаны анти-гистаминные препараты.

Переливание лейкоцитной массы. Вследствие интенсифика­ции химиотерапии гемобластозов инфекции стали основной причиной смерти больных. Доказана прямая связь между глу­биной и длительностью гранулоцитопении и развитием ин­фекционных осложнений, некротической энтеропатии и сеп­тицемии в частности. Переливание лейкоцитной массы дает время для проведения достаточной цитостатической терапии, позволяет избежать инфекционных осложнений или облег­чить их до восстановления собственного костномозгового кроветворения.

Исследование кинетики гранулоцитов показало, что в те­чение суток у здорового человека гранулоциты дважды обме­ниваются на новые. Суточная продукция нейтрофилов в кост­ном мозге составляет от 5 ґ 10¹⁰ до 1 ґ 10¹¹. В условиях инфекции потребность организма в гранулоцитах резко возра­стает. Теоретически лечебная доза донорских лейкоцитов должна приближаться к суточной костномозговой продукции этих клеток. Однако даже самые современные методы получе­ния гранулоцитов на различных сепараторах крови дают за процедуру не более 10—50% этого количества от одного доно­ра. Сегодня лечебной дозой концентрата лейкоцитов считает­ся 10—15 ґ 10⁹/м² поверхности тела, при этом не менее 50— 60% этого количества должны составлять гранулоциты.

Современные пути получения необходимых количеств гра-нулоцитов от одного донора следующие: лейкоцитаферез на сепараторах непрерывного или прерывистого центрифугиро­вания потока крови; фильтрационный лейкоцитаферез и пре­рывистый лейкоцитаферез в пластикатных контейнерах. Реже берут гранулоциты у больных хроническим миелолейкозом.

Малоэффективной оказалась лейкоцитная масса, получае­мая из отстоя крови нескольких доноров. Необходимость, как правило, многократного переливания лейкоцитов усугубляет недостатки данного метода получения лейкоцитов. Фильтра­ционный лейкоцитаферез повреждает гранулоциты, что со­провождается снижением их функциональной активности.

Основным показанием к переливанию гранулоцитов являет­ся гранулоцитопения менее 500 в 1 мкл у больных лейкоза­ми и апластической анемией, сопровождающаяся развитием инфекции (септицемии), которая не контролируется интен-570

сивной антибиотикотерапией в течение 48 ч. Возможны про­филактические переливания лейкоцитов при депрессии кро­ветворения.

Критериями эффективности перелитой лейкоцитной мас­сы служат уменьшение симптомов инфекции, уменьшение или исчезновение лихорадки, в меньшей степени — увеличе­ние количества лейкоцитов в крови реципиента через 1 и 24 ч после переливания. Оценивая клинический эффект перелива­ния лейкоцитной массы, следует иметь в виду, что в отличие от переливания тромбоцитной массы непосредственного уве­личения количества лейкоцитов в крови реципиентов, как правило, не наблюдается. По-видимому, перелитые лейкоци­ты фиксируются в тканях. Повышение уровня лейкоцитов через несколько дней после переливания может быть обусло­влено восстановлением собственного лейкопоэза, и его более раннее обнаружение связано с купированием септического процесса и уменьшением тем самым потребления в тканях собственных гранулоцитов больного.

Установлена зависимость эффективности лейкоцитной массы от частоты трансфузий и дозы перелитых клеток. Не­сомненный клинический эффект можно получить лишь при многократном (не менее 4—5 раз во время одного инфекцион­ного эпизода) введении лейкоцитов с интервалом между пере­ливаниями 1—2 дня.

Клиническая эффективность переливаний лейкоцитной мас­сы зависит от совместимости и иммунизации по антигенам системы HLA.