ГЕМАТОГЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ

Согласно классической теории Р. Вирхова в основе тромбо­зов ведущая роль принадлежит повреждению сосудистой стен­ки, снижению ее устойчивости, замедлению кровотока и другим нарушениям гемодинамики, изменению вязкости и свертывае­мости.

Работы последующих лет позволили конкретизировать эти представления, определить сущность и значение каждого из перечисленных механизмов в формировании артериальных и венозных тромбозов, вскрыть многие стороны их взаимо­действия, выделить важнейшие факторы тромбогенности.

При исследовании системы гемостаза у лиц с множествен­ными повторяющимися тромбозами зачастую трудно опреде­лить, какие из выявленных нарушений являются подоплекой тромбоэмболической болезни и какие — ее следствием.

Во многих случаях данные тромбофилические состояния обусловлены сосудистыми заболеваниями: васкулитами ин­фекционного, иммунного или токсигенного происхождения,

510

повреждением интимы сосудов физическими воздействиями (холод, ожоги, длительная катетеризация), атеросклерозом.

В недавних работах доказано, что изменения свойств самой крови (генетически обусловленные или приобретенные) могут быть первопричиной множественных рецидивирующих тром-боэмболий.

На этой основе сформировалось учение о гематогенных тромбофилиях — заболеваниях и синдромах, при которых склонность к тромбозам обусловлена нарушениями гемостати-ческого потенциала крови, аномалиями в системах свертыва­ния, фибринолиза или тромбоцитарного гемостаза. При ряде гематогенных тромбофилий резко возрастает опасность диссе-минированного внутрисосудистого свертывания.

Изучение тромбофилий позволило выявить большую груп­пу ранее не распознававшихся тромбоэмболических заболева­ний и наметить принципиально новые пути их профилактики и лечения, внесло существенные коррективы в содержание и тактику антитромботической терапии.

По происхождению все гематогенные тромбофилии под­разделяются на врожденные (наследственные) и приобретен­ные (вторичные, симптоматические).

По основному механизму можно выделить: обусловлен­ные дефицитом основных физиологических антикоагулянтов вследствие нарушения их синтеза, подавления, интенсивного потребления и повышенной метаболизации (формы истоще­ния); обусловленные дефицитом, аномалиями или ингиби-цией факторов свертывания крови; обусловленные нарушениями фибринолиза и его активации; обусловленные дисфункцией тромбоцитов и нарушением взаимодействия их с сосудистой стенкой, включая формы, при которых это нарушение связано с дефицитом плазменных ингибиторов агрегации кровяных пластинок (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура); сложные формы, обусловленные сопряженными тромбоген-ными сдвигами в разных звеньях системы гемостаза.

Помимо этого, целесообразно выделять так называемые ятрогенные тромбофилии, развивающиеся вследствие лекар­ственных воздействий (в том числе из-за неправильного применения антитромботических средств), некоторых видов заместительной трансфузионной терапии и ряда других вра­чебных вмешательств.

511

ТРОМБОФИЛИИ, СВЯЗАННЫЕ С ДЕФИЦИТОМ АНТИТРОМБИНА III

Генетически обусловленные (первичные) формы В эту группу включаются все виды наследственной недоста­точности основного физиологического антикоагулянта — ан­титромбина III с выраженной наклонностью к множественным рецидивирующим тромбоэмболиям и инфарктам органов.

Причины и механизм развития заболевания

Тромбофилия — аутосомно-доминантно наследуемое забо­левание с разной пенетрантностью патологического гена. Впер­вые как самостоятельное заболевание она описана в 1965 г.

В большинстве случаев тромбофилия характеризуется на­рушением синтеза AT III, при котором в одинаковой степени снижены функциональная активность этого антикоагулянта и содержание в плазме его антигена.

Гораздо реже встречаются антигенпозитивные формы, при которых низкая функциональная активность AT III сочетается с нормальным или почти нормальным содержанием в плазме его антигена, что свидетельствует о сохраненной продукции в организме «аномальной», не функционирующей как анти­коагулянт молекулы AT III.

Распространенность генетически обусловленной тромбо-филии точно не установлена, поскольку выявляются в основ­ном лишь наиболее тяжелые (клинически выраженные) ее фор­мы. По ориентировочным выборочным данным, их частота колеблется от 1 : 5000 до 1 : 2000 семей, но среди больных с ве­нозным тромбозом и эмболией легочной артерии дефицит AT III выявляется в 2—3% случаев. Среди всех наследственных коа-гулопатий, включая гемофилию, дефицит AT III — наиболее частая патология. Некоторые наблюдения показывают, что на­ряду с клинически четко выраженной тяжелой тромбофилией широко распространены стертые и инаппарантные формы бо­лезни. При них спонтанные тромбоэмболии редки или отсут­ствуют, но легко возникают под влиянием дополнительных провоцирующих факторов — хирургических вмешательств, травм, беременности и родов, иммобилизации конечностей.

Клиническая картина тромбофилии складывается из реци­дивирующих венозных и артериальных тромбозов разной ло­кализации, эмболии в бассейне легочной артерии и других

512

сосудов, инфарктов органов (легких, миокарда, мозга, почек), развивающихся в сравнительно молодом возрасте и отличаю­щихся более или менее выраженной резистентностью к гепа-ринотерапии.

Чем значительнее дефицит AT III, тем раньше проявляется болезнь и тем тяжелее она протекает.

Наиболее тяжелы гомозиготные формы болезни, обуслов­ленные ее двойным наследованием от обоих родителей, кото­рые наиболее часто встречаются в тех регионах, где практикуют­ся кровнородственные браки. В подобной ситуации уровень AT III в плазме ребенка не превышает 2—3%, что ведет к ран­нему развитию смертельных тромбоэмболий.

При клинически выраженной гетерозиготной форме бо­лезни уровень AT III в плазме колеблется в пределах от 20 до 35%, тромбоэмболический синдром обычно дебютирует в воз­расте между 16 и 35 годами.

Первые тромбозы при дефиците AT III возникают обычно спонтанно либо под влиянием провоцирующих факторов — значительного физического напряжения, резкого охлаждения или перегревания, травм и хирургических вмешательств, во время беременности, особенно осложненной токсикозом, пос­ле родов.

Дебют болезни может быть связан и с медицинскими вме­шательствами, повышающими тромбогенный потенциал кро­ви, приемом синтетических прогестинов (противозачаточных препаратов инфекундина, местранола), внутривенными введе­ниями аминокапроновой кислоты и концентратов плазменных факторов свертывания (особенно PPSB), катетеризацией сосу­дов, наложением артериовенозных шунтов.

Первыми чаще всего тромбируются подкожные и глубокие вены нижних конечностей и тазовой области, но болезнь мо­жет начаться тромбозом любой локализации. Тромботические эпизоды повторяются с большей или меньшей частотой (свет­лые промежутки продолжаются от нескольких дней до недель и месяцев), причем в процесс вовлекаются все новые и новые сосуды. Нередко одновременно или почти одновременно тромбируются сосуды разной локализации и калибра, чем под­тверждается системность заболевания.

В целом тромбозы разной локализации создают при тром-бофилии пеструю палитру органных проявлений, имеющих общий фундамент — первичный дефицит АТ III.

513

Наряду с тяжелыми формами болезни (гомо- и гетерозигот­ной) целесообразно выделение пограничной формы с уровнем AT III в пределах от 45 до 65% и потенциальной с уровнем AT III между 65 и 85% в межтромботическом («холодном») пе­риоде, не требующем лечения.

При пограничной форме спонтанные тромбозы редки и немногочисленны, появляются в более позднем возрасте, чем при тяжелой тромбофилии. Иногда они вовсе отсутствуют, но закономерно возникают под влиянием дополнительных тром-богенных воздействий и заболеваний. После устранения этих влияний тромботический процесс не продолжается, как при тя­желой форме, а угасает либо дает очень редкие рецидивы. У та­ких больных спровоцировать тромбоз очень легко — вены часто тромбируются после обычных внутривенных инъекций, и каж­дое введение иглы в вену представляет опасность развития тромбоза. В результате лечения различных предшествующих за­болеваний все вены оказываются закупоренными и становит­ся невозможным дальнейшее внутривенное введение лекарств. Сохранение вен у больных, страдающих как дефицитом AT III, так и другими видами тромбофилии, приобретает все большую и большую актуальность, что следует учитывать при планирова­нии терапевтических воздействий. В частности, важно отказать­ся от множества внутривенных инъекций, тщательно учитывать тромботический анамнез, в том числе закупорку вен после инъекций, трудность получения крови из вены вследствие бы­строго свертывания в игле.

При потенциальной форме болезни тромбозы возникают лишь тогда, когда уровень AT III вблизи нижней границы нор­мы (75—85%) под влиянием каких-либо дополнительных воз­действий снижается. Такое дополнительное снижение уровня AT III закономерно наступает на 3—5-й день после больших операций, при токсикозах беременности и после родов, при септицемии и шоковых состояниях, кровотечениях, введе­ниях больших доз несбалансированных, т. е. не содержащих AT III, гемопрепаратов (PPSB, криопреципитат, фибриноген), вследствие введения синтетических прогестинов и ряда других причин, в том числе и интенсивного или длительного приме­нения гепарина, под влиянием которого усиливается катабо­лизм AT III.

Таким образом, потенциальная тромбофилия должна рас­сматриваться как предтромботическое состояние, при кото-514

ром реальная угроза тромбоэмболии возникает под влиянием факторов, дополнительно снижающих уровень AT III в плазме.

Следует особо подчеркнуть, что пограничные и потен­циальные формы тромбофилии нельзя считать «легкими» или «скрытыми», поскольку любой эпизод тромбоэмболии и при этих формах может оказаться фатальным или стать причиной инвалидности (вследствие паралича, инфарктов органов).

В связи с серьезностью прогноза больных со всеми разно­видностями тромбофилии надо активно выявлять и обеспечи­вать им диспансерное наблюдение. Важно проводить лабора­торное обследование всех родственников выявленных больных.

Диагностика базируется на тщательном изучении индивиду­ального и семейного тромботического анамнеза, учете не толь­ко явных тромбоэмболий, но и таких малых проявлений, как тромбирование вен после инъекций, появление асиммет­ричного отека конечностей к вечеру или после нескольких ча­сов пребывания в сидячем положении, ощущение «отсижива-ния» всегда в одной и той же ноге, тромбозы при беременности, после хирургических вмешательств и травм, а также вследствие приема гормональных противозачаточных препаратов.

Диагноз становится более вероятным при выявлении рез­кого ослабления антикоагулянтного действия гепарина, хотя устойчивость к гепарину может быть обусловлена и другими причинами.

Диагноз подтверждается только количественным опреде­лением в плазме AT III, для чего используют функциональные коагуляционные, амидолитические и иммунологические ме­тоды.

Тромбофилии, обусловленные молекулярными аномалия­ми AT III, иммунологическими методами не диагностируют­ся, так как уровень антигена AT III остается нормальным. Результаты функциональных определений могут искажать ге-паринотерапия, присутствие в плазме большого количества продуктов расщепления фибриногена.

Также понижение AT III в плазме может развиваться вто­рично, в результате массивных тромбозов либо при тяжелых поражениях печени, диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови, нефротическом синдроме, системных вас-кулитах.

Диагноз наследственной тромбофилии считается доказан­ным лишь при стабильном сохранении низкого уровня AT III

515

в межтромботическом периоде, при отсутствии фоновых забо­леваний и вне антикоагулянтной и трансфузионной терапии.

Вторая важная лабораторная характеристика тромбофи-лии — резкое ослабление антикоагулянтного действия гепари­на как в опытах в пробирке, так и при внутривенном введении. Наиболее четко данный феномен выявляется с помощью се­рийного гепарин-тромбинового теста.

Особое внимание уделяют больным с тромботическими эпизодами в анамнезе, в том числе после внутривенных вме­шательств, а также кровным родственникам выявленных боль­ных тромбофилией. Такому же обследованию подлежат боль­ные перед установкой сосудистого катетера, артериовенозным шунтированием, протезированием сосудов и клапанов сердца и многими другими вмешательствами на сосудах и сердце.

Лечение, профилактика

Основным методом патогенетической терапии и профилак­тики тромбоэмболии при тромбофилии является замещение AT III.

Если больной уже получал интенсивную гепаринотерапию, неэффективную из-за дефицита AT III, то его введение с плаз­мой может сразу же вызвать глубокую гипокоагуляцию и даже геморрагические осложнения. Чтобы избежать такой «передо­зировки», гемопрепараты, содержащие AT III, вводят не ранее чем через 2—3 ч после последнего введения гепарина.

В дальнейшем комбинированная терапия лиофилизирован-ной плазмой и гепарином остается под контролем общих коагу-ляционных тестов — активированного парциального тромбопла-стинового времени или редуцированной аутокоагулограммы. Терапевтический эффект обычно достигается тогда, когда время коагуляции удлиняется в этих тестах в 2—3 раза и поддерживает­ся на этом уровне на всем протяжении лечения.

Дозы плазмы зависят от клинической ситуации и дефици­та AT III. При массивных тромбозах магистральных сосудов и опасных для жизни эмболических осложнениях в первые сутки вводят в 2—3 приема 800—1200 мл плазмы, а затем — еже­дневно по 400 мл. При менее выраженных тромбозах в первые дни ежедневно вводят по 400 мл свежезамороженной плазмы, а затем делают поддерживающие трансфузии один раз в 2—4 дня.

При более легкой тромбофилии выраженный терапевтиче­ский эффект достигается даже небольшими дозами лиофили-516

зированной плазмы (по 200 мл через 1—2 дня) в сочетании с подкожным введением в переднюю брюшную стенку малых доз гепарина (по 5000 ЕД 3—4 раза в сутки). Такую терапию важно начинать как можно раньше — при первых, даже самых незначительных, обострениях тромботического процесса, что обрывает его дальнейшее прогрессирование.

При отсутствии лиофилизированной плазмы возможна за­местительная терапия сухой донорской плазмой, хотя она ме­нее надежна и требует больших доз препаратов.

Также существуют сухие концентрированные препараты AT III или комплекса AT III. Они дозируются в единицах ак­тивности или коцентрационных единицах (К/ЕД — количе­ство AT III, которое содержится в 1 л стандартной донорской плазмы).

Такие препараты перед употреблением растворяют в изо­тоническом растворе хлорида натрия и вводят внутривенно.

При тяжелой тромбоэмболии, в частности легочной арте­рии, к базисной заместительной и антикоагулянтной терапии добавляют препараты фибринолитического действия — стреп-токиназу или урокиназу внутривенно в дозах, зависящих от тяжести процесса.

Особенно эффективно проведение этих препаратов с помо­щью сосудистого катетера к месту закупорки сосуда и одновре­менное механическое разрушение катетером эмбола в легоч­ном стволе, что способствует быстрейшему восстановлению сосуда.

С профилактической целью при тромбофилии производят переливания плазмы (по 200—300 мл через день) в сочетании с подкожным введением малых доз гепарина (по 5000 ЕД дваж­ды в сутки) до и после хирургических вмешательств, в послеро­довом периоде, после травм и в других тромбогенных ситуа­циях.

Применение гепарина без плазмы малоэффективно и мо­жет усугубить дефицит AT III.

В комплексной терапии и профилактике применяют также некоторые дезагреганты и препараты сосудистого действия, чаще — дипиридамол, папаверин и трентал.

Они показаны при выявлении у больного повышенной спонтанной агрегации тромбоцитов. Ацетилсалициловую кис­лоту при первичном дефиците AT III не следует применять, поскольку даже в малых дозах и при прерывистом введении

517

она подавляет синтез не только тромбоксана, но и простацик-лина, снижая тем самым устойчивость эндотелия сосудов.

Вторичный (симптоматический) дефицит антитромбина III

Глубокая депрессия уровня AT III в плазме, создающая или усугубляющая тромбогенную опасность, чаще связана с интен­сивным расходом (потреблением) этого антикоагулянта для инактивации факторов свертывания крови. Данное снижение обычно развивается у лиц с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Такое нарушение способствует прогрессированию внут-рисосудистого свертывания крови и развитию выраженной устойчивости к гепарину, что имеет самые неблагоприятные последствия и должно учитываться при комплексной терапии ДВС-синдрома.

Столь же закономерно снижается уровень AT III в плазме при массивных тромбозах и тромбоэмболиях, что в остром пе­риоде затрудняет дифференцировку первичной (генетически обусловленной) тромбофилии и вторичной депрессии AT III.

Значительное снижение содержания в плазме AT III, соп­ровождающееся предрасположением к тромбозам, наблю­дается при нефротическом синдроме, тяжелых заболеваниях печени и некоторых злокачественных новообразованиях. При этих заболеваниях снижение AT III может быть и вторичным, связанным с имеющимися уже тромбозами и (или) диссеми-нированным внутрисосудистым свертыванием. Параллельное исследование других параметров коагулограммы (уровня про­дуктов деградации фибриногена, феномена паракоагуляции, динамики тромбоцитов и фибриногена в крови) позволяет различить эти нарушения.

Физиологическое снижение уровня AT III в крови наблю­дается у новорожденных, однако оно уравновешивается низ­ким содержанием в плазме прокоагулянтов.

Небольшое, но закономерное уменьшение активности AT III наступает в конце беременности и после родов, в послеопе­рационном периоде. Эти сдвиги более выражены у больных с А (II) группой крови, при токсикозах и различных осложне­ниях, а также у пожилых людей.

Из медикаментозных депрессий AT III наиболее важны фор­мы, связанные с приемом синтетических прогестинов (гормо­нов) с лечебной целью, в качестве противозачаточных средств

518

или для срыва менструального цикла, чем иногда пользуются спортсменки. Данные препараты формируют предтромботиче-ское состояние, поскольку активируют и тромбоцитарный гемо­стаз. Особенно опасно одновременное применение синтетиче­ских гормональных прогестинов и аминокапроновой кислоты. Такая комбинация, используемая иногда для купирования ма­точных кровотечений при тромбоцитопатиях, болезни Виллеб-ранда и других формах патологии гемостаза, может привести к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию или тромбозам. Тромбогеморрагический синдром в подобных слу­чаях часто своевременно не распознается, а усиление кровото­чивости трактуется как проявление основного заболевания и недостаточной эффективности его лечения. В подобных случаях необходимы отмена проводившегося лечения и вклю­чение в терапию плазмы и гепарина. Контроль за системой ге­мостаза в процессе лечения позволяет врачу своевременно рас­познать это осложнение.

Внутривенное и подкожное введение гепарина обусловли­вает ускоренный метаболизм комплекса «гепарин — AT III» и снижение уровня AT III в плазме. Выраженность этого сниже­ния и сроки его развития после начала лечения весьма различ­ны. Оно существенно ускоряется и усиливается при предше­ствующем тромбозе или диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови, смягчается переливаниями плазмы.

Лечение и профилактика вторичных депрессий AT III со­стоит из лечения основного заболевания и применения тех же способов заместительной и коррекционной терапии, какие используются при наследственной тромбофилии.

ТРОМБОФИЛИИ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕСЯ ДЕФИЦИТОМ ЛИБО АНОМАЛИЯМИ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ

Входящие в эту группу гематогенные тромбофилии харак­теризуются тем, что тромбоэмболии возникают у большинства больных на фоне снижения коагуляции, а не повышения свер­тываемости крови.

519

Тромбофилии при наследственных аномалиях фибриногена При ряде наследственных дисфибриногенемий обнаружи­вается склонность не к кровоточивости, а к повторяющимся тромбозам.

Механизм развития

Механизм тромбогенности при дисфибриногенемиях оста­ется невыясненным. Однако она обнаружена при группе каче­ственных аномалий фибриногена, что говорит об определен­ной закономерности этого явления.

Клиническая картина заболевания характеризуется склон­ностью к спонтанным послеоперационным и послеродовым флеботромбозам и тромбоэмболиям легочной артерии. Реже наблюдаются артериальные тромбозы. Возможны тромбозы сосудов сетчатки с нарушениями зрения, сосудов почек и дру­гих органов. У большинства больных первые тромбоэмболии зарегистрированы в возрасте до 30 лет, иногда они бывают в детском и юношеском возрасте. Возникновение может быть спонтанным или связанным с провоцирующими фактора­ми — физической нагрузкой, травмой, беременностью.

Диагностика базируется на выявлении обостряющих тром-боэмболий в сочетании с типичными для дисфибриногенемии нарушениями гемостаза: удлинением времени свертывания и тромбинового времени при сниженном содержании в плазме свертывающегося фибриногена.

Лишь при отдельных дисфибриногенемиях тромбиновое время не удлиняется, а укорачивается.

Все указанные выше нарушения в системе гемостаза у боль­ных стабильны и обнаруживаются у их кровных родственников (родителей, сестер и братьев, детей), что говорит о семейно-на-следственном характере заболевания.

Нарушения гемокоагуляции при дисфибриногенемиях име­ют определенное сходство с соответствующими нарушениями при диссеминированном внутрисосудистом свертывании.

Прогноз серьезен из-за опасности тяжелых тромбоэмболий.

Тромбозы при нарушениях контактной фазы свертывания крови

Давно подмечено, что при дефиците фактора XII (дефект Ха-гемана), как и при наследственной недостаточности прекаллик-реина (дефект Флетчера) и высокомолекулярного кининоге-на (дефект Фитцжеральда), несмотря на выраженное замедление свертываемости крови, у больных могут развиваться тяжелые тромбозы и инфаркты органов.

520

В частности, первый выявленный больной с дефицитом фак­тора XII (Хагеман) умер от тяжелых тромбозов после травмы.

В этой связи большой интерес представляют наблюдения за больными с иммунным угнетением фактора контакта. Nils-son с соавторами (1972 г.) описали двух больных с таким им­мунным ингибитором и резко выраженной общей гипокоагу-ляцией крови. У одного из них наблюдались тромботические осложнения. Аналогичный случай описали Л. П. Папаян, К. Ю. Литманович (1976 г.). В их наблюдении у больного 45 лет с перемежающейся хромотой и повторными тромбозами арте­рий нижних конечностей, верифицированных ангиографиче-ски, обнаружен в плазме в высоком титре ингибитор фактора контакта, резко замедлявший свертывание крови и плазмы.

Механизм этих форм тромбофилии стал более понятным после установления важной роли фактора ХИа и комплекса прекалликреина — высокомолекулярного кининогена во внут­реннем механизме активации фибринолиза. Указанные ва­рианты тромбофилии нужно причислить к рассматриваемым ниже формам с нарушениями в фибринолитической системе. Вместе с тем их важной особенностью является значительное нарушение внутреннего механизма свертывания крови.

ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА (БОЛЕЗНЬ ВЕРЛЬГОФА)

Тромбоцитопеническая пурпура — заболевание, которое развивается на фоне повышенной склонности тромбоци­тов к агрегации («склеиванию»), проявляется повсеместным образованием микротромбов, приводя к закупорке просве­та артерий мелкого калибра; также проявляется вторичным расплавлением клеток крови, тромбоцитопенией потребления (снижением количества тромбоцитов в единице объема крови в результате их активного использования в процессе тромбо-образования). Кроме того, тромбоцитопеническая пурпура сопровождается ишемическим поражением головного мозга, сердца, почек, печени и многих других органов и систем. Тром-боцитопеническая пурпура является наиболее частой и яркой

521

иллюстрацией геморрагического диатеза. Встречается у ново­рожденных, детей любого возраста и взрослых, причем у жен­щин в 3 раза чаще, чем у мужчин.

Причины тромбоцитопенической пурпуры в настоящее время неизвестны. Гипотезы о вирусной, иммунной и фермен-топатической природе болезни пока не получили подтвержде­ния. Наследственные формы заболевания встречаются сравни­тельно редко, тогда как приобретенные формы преобладают.

Механизм развития

Основным патологическим признаком болезни является снижение количества тромбоцитов в периферической крови, вследствие чего развивается выраженный геморрагический синдром гематомно-петехиального типа. Тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов) приводит к уменьшению тромбоцитарных компонентов свертывающей системы и раз­витию коагулопатического синдрома (нарушению свертывае­мости крови).

При идиопатической тромбоцитопении, когда не удается выявить причинный фактор, в костном мозге отмечается ги­перпродукция мегакариоцитов и тромбоцитов. При иммунных формах тромбоцитопении разрушение пластинок тромбоцитов происходит под влиянием антител, при наследственных уко­рочение жизни тромбоцитов обусловлено нарушением актив­ности ферментов гликолиза, дефектом структуры их мембраны, снижением уровня тромбопоэтинов. Посредством метода ра­диоактивной индикации выявляется резкое укорочение жизни тромбоцитов до 8—24 ч вместо 7—10 дней, в некоторых слу­чаях — их исчезновение.

У детей появлению тромбоцитопенической пурпуры неред­ко предшествуют острые респираторные вирусные инфекции, вакцинация (противодифтерийная, коклюшная, оспенная, ко­ревая, полиомиелитная, гриппозная). У новорожденных тром-боцитопеническая пурпура является врожденной, но не генети­чески обусловленной, поскольку связана с трансплацентарной передачей детям антитромбоцитарных изо- (мать здорова) и аутоантител (матери страдают болезнью Верльгофа). В генезе кровоточивости при тромбоцитопенической пурпуре, кроме пластиночного фактора, играет роль и состояние сосудистой стенки.

522

Клиника

Тромбоцитопеническая пурпура представляет собой остро возникающее, быстро прогрессирующее заболевание, пора­жающее людей разного возраста. Среди больных преобладают лица в возрасте от 10 до 50 лет, у женщин заболевание встреча­ется несколько чаще. Болезнь начинается внезапно среди пол­ного здоровья или вскоре после острых респираторных или кишечных заболеваний. У больных отмечаются повышенная утомляемость, слабость, головная боль, снижение аппетита, тошнота, в некоторых случаях могут быть рвота, боли в живо­те и грудной клетке, неправильного типа лихорадка, наруше­ния зрения, появление на коже мелких кровоизлияний и синя­ков. Вскоре эти явления сменяются развернутой картиной болезни с лихорадкой, геморрагическим синдромом (кровоиз­лияния, синяки, носовые и желудочно-кишечные кровотече­ния, кровоизлияния в сетчатку, кровоточивость десен, реже — кровохарканье), изменчивой и сложной неврологической симптоматикой (дезориентация, атаксия, заторможенная речь, односторонний паралич, дрожание, нечеткость и затуманен-ность зрения, судороги, заторможенность, глубокий патологи­ческий сон, иногда острые психические нарушения, в тяжелых случаях — коматозное состояние). Основными клиническими симптомами являются кожные кровоизлияния и кровотече­ния из слизистых оболочек (особенно у детей), возникающие как спонтанно, так и под влиянием незначительных, малоза­метных травм, инъекций.

Кожные кровоизлияния располагаются чаще на передней поверхности туловища и конечностей, имеют различную ве­личину — от мелких до крупных пятен и кровоподтеков. В от­личие от кожных кровоизлияния сосудистого происхождения может появиться тенденция к слиянию. Эта клиническая осо­бенность — диагностическое подспорье для врача в правиль­ной оценке характера геморрагического диатеза (в сочетании с лабораторными геморрагическими тестами). В зависимости от давности кровоизлияние на коже может приобретать раз­личную окраску (сине-зеленоватую, бурую, желтую).

Что касается кровотечений из слизистых оболочек, то по частоте преобладают носовые и маточные, реже бывают желу­дочно-кишечные, легочные, почечные, кровоточивость десен. Носовые кровотечения иногда становятся обильными и при-523

водят к выраженной анемии. У женщин на первый план вы­ступают менструальные кровотечения. Могут быть кровоиз­лияния в яичники, имитирующие внематочную беременность. В ряде случаев тромбоцитопеническая пурпура выявляется у девушек при появлении первых менструаций. Важна такая диагностическая деталь при идиопатической тромбоцитопе-нической пурпуре, как отсутствие изолированных кровотече­ний из слизистых оболочек и кожных кровоизлияний. Чаще подобные явления сопровождают такие патологические про­цессы, как рак, гипернефрома, фибромиома, гипертоническая болезнь, атеросклероз, нефрит, климактерический синдром.

Увеличение селезенки у взрослых является скорее исключе­нием, чем правилом. У детей умеренное увеличение селезенки отмечается в 30% случаев. Выраженное увеличение селезенки противоречит диагнозу идиопатической тромбоцитопениче-ской пурпуры (тромбоцитопенической пурпуры с неясной при­чиной), соответствуя в этих случаях симптоматическим тром-боцитопениям при различных спленопатиях (заболеваниях селезенки).

При значительных кровопотерях наблюдается картина пост­геморрагической гипохромной анемии. Обычно же количество эритроцитов, лейкоцитов, содержание гемоглобина — без су­щественных отклонений от норм. Иногда отмечается умерен­ный лейкоцитоз с появлением юных форм.

Костномозговое кроветворение характеризуется прежде всего увеличением общего количества мегакариоцитов. Часто обнаруживаются крупные мегакариоциты, нередки молодые формы, имеющие круглое ядро. Отшнурование тромбоцитов от мегакариоцитов может быть нарушено. В тех случаях, когда вокруг мегакариоцитов не обнаруживается скопления тромбо­цитов, можно предполагать их быстрое поступление в кровь. При развитии анемии отмечается картина усиленного образо­вания эритроцитов.

Тромбоцитопения — основной специфический признак болезни, особенно выявляется в периоды кровотечений, когда число тромбоцитов снижается до 5—2 ґ 10⁹/л, а иногда и до 0. Строгая зависимость между количеством тромбоцитов и выра­женностью кровоточивости не всегда существует при хрони­ческой форме болезни у детей. У некоторых больных отмечает­ся значительное увеличение размеров тромбоцитов. В периоды

524

улучшений количество тромбоцитов увеличивается, однако не достигает нормы.

Ретракция кровяного сгустка резко нарушена, сыворотка у больных совершенно не способна отделяться, сгусток сохра­няется рыхлым в течение 2, 8, 12 и даже более часов. В перио­ды улучшений ретракция в норме. Нередко между тромбоцито-пенией и ретракцией кровяного сгустка наблюдается полный параллелизм. Продолжительность кровотечения резко увели­чена в период обострений, что связано с тромбоцитопенией и расстройством ретрактильности мелких сосудов. Время свер­тывания крови нормально либо несколько удлинено. Эндоте-лиальные признаки в период кровотечений положительны, при улучшении — отрицательны. Тромбоцитопения бывает разной степени выраженности (чаще число тромбоцитов — от 20 до 70 ґ 10⁹/л), наблюдается острая неиммунная гемолитиче­ская анемия со снижением уровня гемоглобина до 40—80 г/л, ретикулоцитозом, повышением содержания непрямого били­рубина и свободного гемоглобина в плазме (сыворотке), часто бывает поражение почек (белок, эритроциты и цилиндры в мо­че, начальная олигурия с гемоглобинурией или без нее). Поми­мо этих основных симптомов, довольно часто появляются раз­личные абдоминальные признаки — боль в животе, подчас с картиной «острого живота», мелена (примесь крови в кале), увеличение печени и селезенки. Возможна надпочечниковая недостаточность — гипотония, ишемизация других органов.

Лабораторное исследование выявляет анемию, ретикуло-цитоз, тромбоцитопению, в миелограмме — раздражение эри-троидного и мегакариоцитарного ростков, гипербилирубине-мия (повышение уровня билирубина в крови), при тяжелом поражении почек — повышение уровня мочевины и остаточ­ного азота в сыворотке крови.

Течение

Болезнь обычно — с частыми обострениями, со сменой улучшениями различной длительности. При хроническом те­чении постоянно наблюдаются тромбоцитопения и кровотече­ния. Стертая форма обусловлена несущественным уменьше­нием числа тромбоцитов, продолжительными менструациями и единичными синяками на коже. Геморрагические кризы, ко­торые сопровождаются анемией либо чрезвычайно обширны­ми кровоизлияниями, при расположении в головном мозге мо-525

гут приводить к смертельному исходу. Прогноз зависит от фор­мы болезни (острой и хронической, иммунной и неиммунной). Трудоспособность больных снижена.

Иногда пурпура проявляется впервые в период беременно­сти. Течение беременности и родов у женщин, которые стра­дают тромбоцитопенической пурпурой, за исключением острых случаев обычно благоприятно, признаки часто уменьшаются и даже могут исчезнуть; кровопотеря в родах вне обострения болезни не превышает обычной. Напротив, прерывание бере­менности чревато обильным кровотечением. Поэтому при от­сутствии выраженных кровотечений при беременности тром-боцитопеническая пурпура не является противопоказанием к донашиванию и деторождению. Противопоказаниями к бе­ременности являются частые и массивные кровотечения.

Лечение

Терапевтические мероприятия при тромбоцитопенической пурпуре назначаются в зависимости от клинического течения. Используются кортикостероидные гормоны, удаление селе­зенки и иммунодепрессанты. Средняя суточная доза преднизо-лона вначале составляет 1 мг/кг массы тела в сутки. В тяжелых случаях эта доза может оказаться недостаточной, тогда через 5—7 дней ее повышают в 2 раза. Первоначально в течение не­дели купируется геморрагический синдром, а затем возрастает число тромбоцитов. Лечение продолжается до получения пол­ного эффекта. Снижают преднизолон постепенно под «при­крытием» делагила. В том случае, если после отмены предни-золона или снижения его дозы наступает обострение, следует вернуться к исходным высоким дозам препарата.

При отсутствии полного или стойкого эффекта от гормоно­терапии в течение 4 месяцев возникают показания к удалению селезенки, которое у 80% больных с аутоиммунной тромбоци-топенией приводит к практическому выздоровлению. Удаление селезенки проводят на фоне терапии гормональными препара­тами, накануне операции дозу увеличивают. Однако операция при аутоиммунных формах у отдельных больных может не при­вести к полному выздоровлению. Кровоточивость может исчез­нуть, а тромбоцитопения остается. В ряде случаев отмечается увеличение количества тромбоцитов через 5—6 месяцев после хирургического вмешательства либо наблюдается терапевтиче­ское действие ранее неэффективных кортикостероидов.

526

В случае неэффективного удаления селезенки показаны иммунодепрессанты, которые целесообразно назначать на фо­не глюкокортикоидов (гормонов). Применяют азатиоприн по 2—3 мг/кг в течение 2,5 месяца, циклофосфан по 200—400 мг в день (на курс — 6—8 г), винкристин по 1—2 мг/м² один раз в неделю (продолжительность курса — 1,5—2 месяца). Весьма нежелательно назначать иммунодепрессанты детям, поскольку они обладают мутагенным действием. Применять иммунодеп-рессанты до удаления селезенки при аутоиммунной тромбо-цитопении нерационально. Переливания крови, тромбоцитар-ной взвеси не показаны из-за развития тромбоцитолиза (расплавления тромбоцитов). При резко выраженной анемии можно переливать лишь отмытые эритроциты. Симптоматиче­ское лечение геморрагического синдрома включает местные и общие гемостатические средства (гемостатическая губка, эст­рогены, адроксон, дицинон). Необходимо исключить все ме­дикаменты, нарушающие агрегацию тромбоцитов (аспирин, бутадион, бруфен, карбенициллин, барбитураты, кофеин, ку-рантил). Следует избегать тугой тампонады и выскабливания полости матки при кровотечениях.

При тромбоцитопении у беременных применение гормо­нальной терапии небезопасно для плода из-за возможности развития гипотрофии (истончения и снижения функции) ко­ры надпочечников. Грудное вскармливание предпочтительно заменить искусственным, так как в молоке матери могут со­держаться антитела. Удаление селезенки во время беременно­сти проводится только по жизненным показаниям.

Прогноз различен. При иммунологической реакции мегака-риоцитарного ростка, а также при неэффективности удаления селезенки прогноз ухудшается. Больные с тромбоцитопениче-ской пурпурой находятся под диспансерным наблюдением. В стадии улучшения гематологический контроль проводится раз в 2—3 месяца с исследованием важнейших геморрагических тес­тов. Возникновение даже слабо выраженных кровотечений ста­новится показанием к использованию кровоостанавливающих средств, глюкокортикоидных гормонов, следованию режиму пи­тания с исключением острых блюд, уксуса, консервированных овощей, алкоголя. Следует также назначать продолжительное время настои шиповника, крапивы, кунжутное масло, орехи ара­хиса.