ГЛАВА 4. ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ

 

Под термином «лимфогранулематоз» подразумевают пер­вичное опухолевое заболевание лимфатической системы.

Впервые в 1832 г. А. Л. Ходжкин описал 7 пациентов, стра­дающих патологией со стороны лимфатической системы (лим­фатические узлы и селезенка). Рассматриваемая патология но­сит название «болезнь Ходжкина».

Большую часть страдающих лимфогранулематозом состав­ляют мужчины — на их долю приходится 60—70% всех заболев­ших. Соотношение полов изменяется на противоположное только в случае нодулярного склероза. Лимфогранулематоз мо­жет развиться у людей любых возрастов, включая даже ново­рожденных.

Повышение заболеваемости лимфогранулематозом на­блюдается в возрастной группе старше 50 лет, что является ха­рактерным для любых опухолей, а также в возрастной группе 16—30 лет. Лимфогранулематоз встречается в 3 раза чаще в тех семьях, в которых ранее уже имелись такие больные. Сравне­ние проводится с семьями, где такой патологии не наблюда­лось. У матерей, страдающих лимфогранулематозом, рождают­ся абсолютно здоровые дети.

Причина лимфогранулематоза неизвестна. Роль этиологи­ческого агента отводилась микобактерии туберкулеза и мно­гим другим инфекционным возбудителям, в том числе ви­русам.

Опухолевыми клетками при данной патологии служат ги­гантская клетка Березовского—Штернберга, а также клетка Ходжкина.

Иммунологический, цитохимический анализы и изучение клетки in vitro привели к выводу о происхождении клетки Бе­резовского—Штернберга из предшественников моноцитарно-макрофагального ряда.

 

Своеобразием лимфогранулематоза как опухолевого за­болевания системы крови можно считать отсутствие взаимно­го перехода в прочие болезни данной группы. Возникновение лейкозов у больных, страдающих лимфогранулематозом, на данном этапе рассматривается как присоединение второй па­тологии со стороны крови.

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

Морфологической единицей лимфогранулематоза являет­ся гранулема полиморфно клеточного характера. В образова­нии данного вида гранулемы принимают участие ряд клеток, таких как лимфоидные, ретикулярные, нейтрофилы, эозино-филы, плазматические клетки. Кроме того, в структуру грану­лемы при лимфогранулематозе входит фиброзная ткань. Лим-фогранулематозная ткань первоначально формирует мелкие узелки, располагающиеся внутри пораженного лимфатиче­ского узла. По мере прогрессирования заболевания патологи­ческая ткань вытесняет нормальную ткань лимфатического узла, стирая тем самым его нормальный рисунок. Гистологи­ческой особенностью гранулемы при лимфогранулематозе яв­ляется присутствие в ее структуре гигантских клеток Березов­ского—Штернберга. Указанные клетки содержат 2 и более ядра овальной либо округлой формы. Достаточно часто ядра размещаются вблизи друг от друга. При этом создается впечат­ление зеркального отображения ядер.

ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА

Выделяют 4 гистологических типа лимфогранулематоза: лимфогистиоцитарный (лимфоидное преобладание), нодуляр-ный склероз, смешанно клеточный и лимфоидное истощение.

При данной патологии отсутствуют выраженные очаги скле­роза и некроза. Клетки Березовского—Штернберга также не-547

многочисленны. В том случае, если они определяются, то это не типичные «диагностические» формы.

Нодулярный склероз сопровождается образованием пра­вильных тяжей коллагена, которые делят сформировавшуюся опухолевую ткань на множество участков округлой формы.

По своей морфологии смешанно клеточный вариант лим­фогранулематоза более близок к классическому описанию Штернберга.

Клиника

Клиническая картина заболевания крайне разнообразна.

Первоначально заболевание развивается в лимфатических узлах, при этом патологический процесс распространяется на большинство органов, данное заболевание сопровождается симптомами интоксикации. Основную клинику заболевания определяет поражение внутренних органов. Первым симпто­мом лимфогранулематоза является увеличение лимфатических узлов. Как правило, патологический процесс развивается в шей­ных лимфатических узлах.

Данные лимфатические узлы подвижны, плотно-эластич­ной консистенции, не спаяны с кожей, крайне редко отмечает­ся болезненность при пальпации. По мере развития патологи­ческого процесса увеличенные лимфатические узлы сливаются в крупные конгломераты.

У некоторых больных увеличиваются лимфатические узлы средостения. Обычно такое увеличение выявляется случайно при флюорографии. Также возможно появление клинической картины на поздних сроках развития конгломерата, который сопровождается кашлем, одышкой и симптомами сдавления верхней полой вены.

В некоторых случаях заболевание развивается остро, боль­ные жалуются на повышение температуры тела, стремитель­ное снижение массы тела. Обычно увеличение лимфатических узлов при данном заболевании отмечается позднее.

Лабораторными признаками патологии являются лейкопе­ния и анемия.

В периоде разгара заболевания отмечается поражение всех лимфоидных органов, также в патологический процесс вовле­каются практически все органы и системы, при этом пораже­ние селезенки встречается у 30% больных.

548

Также достаточно часто поражаются легкие. Довольно час­то при лимфогранулематозе выявляется скопление жидкости в плевральных полостях. Как правило, данное поражение об­наруживают при рентгенологическом исследовании.

Развитие опухоли из лимфатических узлов обычно инфильт-ративное, прорастает в сердце, пищевод, трахею.

С такой же частотой, как и при поражении легких, в пато­логии фигурирует поражение костной системы, самыми часто поражающимися костями являются позвонки, грудина, кости таза, ребра.

Стоит отметить, что первыми симптомами поражения костной системы являются интенсивные боли. Достаточно редко поражение кости является первым видимым признаком лимфогранулематоза.

Поражение печени обычно сопровождается повышенной активностью щелочной фосфатазы, также снижается альбу­мин сыворотки.

Желудочно-кишечный тракт в патологический процесс обычно вовлекается вторично, в результате сдавления или про­растания опухоли из пораженных лимфатических узлов.

Крайне редко наблюдается лимфогранулематозное пораже­ние желудка, а также тонкого кишечника.

Среди других поражений отмечаются поражения централь­ной нервной системы, обычно спинного мозга. Патологические очаги располагаются в мозговых оболочках, приводя к серьез­ным неврологическим расстройствам. Другим достаточно часто вовлекаемым органом при данном заболевании является кожа.

У половины больных отмечается умеренный нейтрофиль-ный лейкоцитоз. На поздних этапах, как правило, наблюдает­ся лимфоцитопения. У 0,5—3% больных лимфогранулемато­зом выявляется высокая эозинофилия (до 80%), у 10—15% обострения сопровождаются повышением числа тромбоцитов (до 6 ґ 10⁵ в 1 мкл). Анемия, лейкопения, тромбоцитопения с геморрагическим диатезом нередки на поздних стадиях бо­лезни и чаще бывают следствием интенсивной лучевой и хи­миотерапии.

Ускорение СОЭ — неспецифический симптом при лим­фогранулематозе, достаточно чутко отражающий активность процесса (за исключением терминального периода). Увеличе­ние СОЭ ассоциируется с повышением содержания б₁- и осо-549

бенно б₂-глобулина (за счет церулоплазмина и гаптоглобина) и фибриногена.

Миелограмма у больных лимфогранулематозом, как пра­вило, не имеет существенных отклонений от нормы, но иссле­дование костного мозга в отдельных случаях обнаруживает ха­рактерную морфологическую картину лимфогранулематоза.

В основу современной клинической классификации лим­фогранулематоза положено постепенное распространение за­болевания из первичного очага на соседние участки лимфати­ческой системы. Она делит лимфогранулематоз на 4 стадии. Каждая стадия подразделяется на две подгруппы, в зависимо­сти от отсутствия (А) или наличия (Б) одного или нескольких общих симптомов заболевания.

Клиническая классификация лимфогранулематоза

Стадия I. Поражение лимфатических узлов одной области (I) или поражение одного внелимфатического органа или ло­кализации (IE¹).

Стадия II. Поражение лимфатических узлов двух областей и более по одну сторону диафрагмы (II) или то же и местное поражение одного внелимфатического органа или распрост­ранение (IIЕ) по ту же сторону диафрагмы.

Количество пораженных областей (локализаций) лимфа­тических узлов указывается арабской цифрой: II2, II3.

Стадия III. Поражение лимфатических узлов любых обла­стей по обеим сторонам диафрагмы (III), сопровождаемое либо местным поражением одного внелимфатического орга­на, либо распространением (IIIE), или поражением селезенки (IIIS), или поражением того и другого (IIIES).

Стадия IV. Диффузное поражение одного или более орга­нов с поражением лимфатических узлов или без них.

Локализация поражения в IV стадии, доказанная гистологиче­ски, обозначается символами: L — легкие, Н — печень, М — кост­ный мозг, О — кости, Р — плевра, D — кожа, подкожная клетчат­ка. Поражение печени и костного мозга — всегда IV стадия.

Общие симптомы (Б).

1.   Ночные поты.

2.   Температура выше 38 °С.

3.   Похудание на 10% и более за 6 месяцев. Лимфатические органы: лимфатические узлы, селезенка,

тимус, кольцо Вальдейера—Пирогова.

550

Течение лимфогранулематоза весьма многообразно — от доброкачественного, затягивающегося на многие годы, до подо-строго, приводящего больных к смерти за несколько месяцев. При определении прогноза следует учитывать пол заболевшего (у мужчин лимфрогранулематоз обычно тяжелее), возраст (прогноз хуже у детей и пожилых людей), стадию заболевания, гистологический вариант, выраженность общих симптомов. Выживаемость больных в большой степени определяется нали­чием или отсутствием общих симптомов. Без интоксикации бо­лезнь может быть неопределенно долгой, с ее появлением прог­ноз резко утяжеляется, длительность жизни ограничивается одним или несколькими годами.

Ранними признаками неблагоприятного течения болезни являются биологические показатели активности:

1)     ускорение СОЭ более 30 мм/ч;

2)     повышение концентрации фибриногена более 5,0 г/л;

3)     повышение концентрации б₂-глобулина более 10 г/л;

4)     повышение концентрации гаптоглобина более 1,5 мг%;

5)     повышение концентрации церулоплазмина более 0,4 еди­ниц экстинкции. Если хотя бы 2 из этих 5 показателей превышают указанные

уровни, то констатируется биологическая активность процесса (ее обозначают в диагнозе буквой б — II Аб).

Появление этих признаков активности в период ремиссии обычно указывает на начинающееся обострение.

Лимфогранулематоз может осложняться острой асфиксией (при быстром увеличении лимфатических узлов средостения), сдавлением желчного протока с развитием механической жел­тухи, кишечной непроходимостью (при сдавлении кишечника лимфатическими узлами), образованием свищей увеличен­ных периферических лимфатических узлов. Наиболее гроз­ным осложнением является нарушение белкового обмена по­чек и кишечника. Как правило, оно быстро приводит к смерти больного.

Беременность неблагоприятно влияет на течение лим­фогранулематоза. Сохранение беременности препятствует свое­временному обследованию и лечению. Обострения при бере­менности происходят в 63% случаев.

На течении заболевания отрицательно отражаются инсоля­ция, физиотерапевтические процедуры (кварц, УВЧ, гальвани-551

зация, грязи). Причиной смерти большинства больных лим­фогранулематозом становится прогрессирование заболевания, приводящее к кахексии, легочно-сердечной, печеночной, пече-ночно-почечной недостаточности, нарушениям белкового об­мена. В 25% случаев к смерти приводят осложнения лечения: нарушения кроветворения, гнойные инфекции, кровотечения, вторичные злокачественные новообразования. От осложнений лечения обычно умирают больные с лимфоидным преоблада­нием и нодулярным склерозом, а больные с вариантом лим-фоидного истощения, как правило, умирают непосредственно от прогрессирования заболевания.

Лимфогранулематозу присущ иммунный дефект в виде резкого угнетения или выпадения кожных реакций замедлен­ного типа. Этот дефект проявляется отрицательными резуль­татами кожных проб с туберкулином, с динитрохлорбензолом, поздним отторжением пересаженного кожного лоскута. Де­фект проявляется у нелеченных больных с начальными ста­диями лимфогранулематоза и нарастает с развитием болезни, особенно при присоединении общих симптомов. Однако спо­собность к образованию антител при лимфогранулематозе сохраняется, снижаясь лишь в терминальном периоде.

Иммунный дефект при лимфогранулематозе связан с нару­шением функций Т-лимфоцитов, но прямой корреляции меж­ду общим числом лимфоцитов и иммунным дефектом нет. Об­наружено увеличение числа Т-супрессоров, вырабатывающих простагландины, что приводит к иммунологической гипореак-тивности. Кроме того, выявлены антитела, фиксированные на Т-лимфоцитах и подавляющие их функциональную способ­ность. Иммунологические сдвиги при лимфогранулематозе ха­рактеризуются большей предрасположенностью больных к ту­беркулезу, вирусным заболеваниям, таким как опоясывающий лишай, корь, ветрянка, гепатит.

При цитогенетических исследованиях материала поражен­ных лимфатических узлов больше чем у половины больных лимфогранулематозом выявляются нарушения кариотипа — линии аномальных полиплоидных клеток, нередко с различ­ными хромосомными маркерами. Цитогенетическое изучение клеток Березовского — Штернберга выявляло в 1 случае из 8 маркерные хромосомы, доказывающие моноклональное про­исхождение этой клетки.

552

Лечение

В последние годы в связи с увеличением числа больных лим­фогранулематозом, получивших лучевую терапию, все большее внимание обращают на поздние лучевые повреждения: пневмо-ниты, перикардиты, калечащий фиброз подкожной клетчатки, повреждения нервной системы. Увеличение поздних осложне­ний заставляет искать новые методы лучевой терапии, умень­шать дозы облучения в результате комбинации с химиотера­пией.

Химиотерапия. Монохимиотерапия — изолированное упо­требление винбластина, натулана, хлорбутина и других пре­паратов — применяется редко либо у больных преклонного возраста, либо у много леченных больных с гипоплазией кро­ветворения.

Метод лечения первичного больного лимфогранулемато­зом выбирают в зависимости от стадии, гистологического ва­рианта, наличия или отсутствия общих признаков.

Методом выбора для больных IA—IIА стадиями в настоящее время считается радикальная лучевая терапия. Однако приме­нение полихимиотерапии по схеме МОРР в этих стадиях дает столь же хорошие результаты. Полихимиотерапия у больных с I—II стадиями делает не всегда нужной диагностическое ис­следование брюшной полости.

Больным с IБ, IIВ, IIIА, IIIБ и IVA стадиями предпочти­тельно назначать сочетанную (полихимио- и лучевую) тера­пию. Чаще используются МОРР или ее варианты, число цик­лов — не менее 3. Существуют и различные варианты лучевой терапии — от локального облучения первичных очагов пора­жения в сниженных дозах до радикального (3 этапа) с облуче­нием экстралимфатических очагов при IVA стадии. Следует учитывать, что неблагоприятные гистологические варианты лимфогранулематоза требуют больших доз лучевого воздейст­вия. Больным с симптомами интоксикации после окончания лучевой терапии проводят еще не менее 3 последовательных циклов полихимиотерапии.

В качестве поддерживающего лечения можно применять циклы реиндукции комплексами препаратов каждые 2, 4, 6 месяцев в течение 3 лет; можно использовать винбластин. От­ношение к поддерживающему лечению неоднозначно в раз­личных центрах по лечению лимфогранулематоза.

553

При IVB стадии показана цикловая полихимиотерапия с последующей поддержкой ремиссии в случаях ее достиже­ния. Возможно дополнение полихимиотерапии локальным облучением отдельных локализаций процесса. После ради­кального облучения у 10—30% больных с IA—IIА стадиями и 30—60% с IIБ—IV стадиями после сочетанной полихимиоте­рапии бывают обострения заболевания в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет. Количество обострений не связа­но с гистологическим типом, наибольшее их число обнаружи­вается при нодулярном склерозе. На длительность жизни больных лимфогранулематозом влияет наличие или отсут­ствие симптомов интоксикации; это лучше всего демонстри­руют больные со II стадией процесса.

Существует несколько подходов к проблеме рецидивиро-вания лимфогранулематоза.

1.    Поддержание состояний улучшения для уменьшения числа больных с обострениями. Существуют схемы полихимио­терапии длительностью до 2 лет с применением нескольких че­редующихся каждый месяц комплексов химиопрепаратов. Ин­тенсивное лечение в период улучшения увеличивает число поздних осложнений и уменьшает возможности лечения об­острений.

2.    Разработка методов «терапии спасения» в случаях обо­стрений после относительно щадящей индукционной терапии. Результаты цикловой полихимиотерапии по поводу обостре­ний после радикального облучения (при I—II стадиях) незна­чительно уступают результатам полихимиотерапии первичных больных. Трудно поддаются лечению обострения у больных с III—IV стадиями. Эффективность первичного лечения или развитие обострения в течение первого года требуют смены комплекса химиопрепаратов.

Наибольшее распространение приобрела такая последова­тельность схем лечения: MOPP →ABVD → SCAB (или ABDIC).

Интенсификация лечения, удлинение жизни больных лим­фогранулематозом приводят к увеличению поздних осложне­ний лечения. Бесплодие наступает у всех мужчин и у 50% жен­щин, получавших лечение по схеме МОРР. Оно встречается значительно реже при использовании других комплексов пре­паратов. У больных лимфогранулематозом через 2—8 лет после окончания лечения (особенно сочетанного) увеличивается чис­ло острых миелобластных лейкозов.

554

Перечень программ, применяемых для лечения лимфогра­нулематоза.

МОРР

Эмбихин (мустарген) 6 мг/м² внутривенно, 1-й и 8-й день.

Винкристин (онковин) 1,4 мг/м² внутривенно, 1-й и 8-й день.

Натулан (прокарбазин) 100 мг/м² ежедневно внутрь.

Преднизолон 40 мг/м² ежедневно внутрь.

6 2-недельных циклов с 2-недельными интервалами; пред-низолон в составе 1-го и 4-го циклов.

MVPP

Эмбихин 6 мг/м² внутривенно, 1-й и 8-й день.

Винбластин 6 мг/м² внутривенно, 1-й и 8-й день.

Натулан 100 мг/м² ежедневно внутрь.

Преднизолон 40 мг/м² ежедневно внутрь.

Длительность цикла и перерыва — те же, что при схеме МОРР.

CVPP

Циклофосфан 600 мг/м² внутривенно, 1-й и 8-й день.

Винбластин 6 мг/м² внутривенно, 1-й и 8-й день.

Натулан 100 мг/м² ежедневно внутрь.

Преднизолон 40 мг/м² ежедневно внутрь.

Длительность цикла и перерыва — те же, что и при схеме МОРР.

ABVD

Адриамицин 25 мг/м² внутривенно, 1-й и 4-й день.

Блеомицин 10 мг/м² внутривенно, 1-й и 14-й день.

Винбластин 6 мг/м² внутривенно, 1-й и 14-й день.

Имидазол-карбоксамид (ДТИК) 150 мг/м² внутривенно, 1-й 2-й, 3-й, 4-й, 5-й день или 375 мг/м² внутривенно, 1-й и 14-й день.

6 2-недельных циклов с 3-недельными интервалами.

В-МОРР

Блеомицин 2 мг/м² внутривенно или внутримышечно, 1-й и 8-й день + МОРР.

Длительность цикла и перерыва — те же, что при схеме МОРР.

CCVPP

CCNU 75 мг/м² внутрь, 1-й день.

Винбластин 4 мг/м² внутривенно, 1-й и 8-й день.

Натулан 100 мг/м² ежедневно внутрь.

Преднизолон 40 мг/м² ежедневно внутрь.

555

6 2-недельных циклов с 2-недельными интервалами, пред-низолон в составе 1-го и 4-го циклов.

МАВОР

Эмбихин 6 мг/м² внутривенно, 1-й и 8-й день.

Адриамицин 25 мг/м² внутривенно, 1-й и 8-й день.

Блеомицин 30 мг/м² внутривенно, 1-й и 8-й день.

Винкристин 1,2 мг/м² внутривенно, 1-й и 8-й день.

Преднизолон 60 мг/м² ежедневно внутрь, 1—14-й день.

Интервал между циклами — 4 недели.

BCVPP

BCNU 100 мг внутривенно, 1-й день.

Циклофосфан 1 г внутривенно, 1-й день.

Винбластин 5 мг внутривенно, 1-й день.

Натулан 100 мг/сут внутрь, 1—10-й день.

Преднизолон 60 мг/сут, 1—10-й день.

SCAB

Стрептозотоцин 500 мг/м² внутривенно, 1, 2, 3, 4, 5-й дни.

CCNU 100 мг/м² внутрь, 1-й день.

Адриабластин 45 мг/м² внутривенно, 1-й день.

Блеомицин 15 мг/м² внутривенно, 1-й и 8-й день каждые 4 недели.

ABDIC

Адриабластин 45 мг/м² внутривенно, 1-й день.

Блеомицин 5 мг/м² внутривенно, 1-й и 5-й день.

ДТИК 200 мг/м² внутривенно, 1, 2, 3, 4, 5-й дни.

CCNU 50 мг/м² внутрь, 1-й день.

Преднизолон 40 мг/м² внутрь, 1, 2, 3, 4, 5-й дни.

Интервал между циклами — 4 недели.

При IАа стадии проводится 2 курса полихимиотерапии и далее выполняется радикальная программа облучения, по­сле чего проводится 4 курса полихимиотерапии. Удаление се­лезенки при IАа стадии не строго обязательно. При IB, II, III стадиях спленэктомия обязательна. В IB—III стадиях прово­дятся 2—3 курса полихимиотерапии (желательно чередовать курсы СОРР и CHOP или СОРР и МОРР; особенно важно это чередование при неполном эффекте выполняемой схемы по­лихимиотерапии), затем назначают радикальную программу облучения, после которой проводят еще 3—4 курса полихи­миотерапии (желательно с чередованием схем).

Для терапии в IV стадии нет строгих программ, однако принцип радикализма и в этой стадии позволяет добиваться

556

выздоровления в 25% случаев. При поражении ткани легко­го желательно удаление доли вместе с опухолевым очагом, а также лимфатических узлов корня легкого (средостения). При сдавлении спинного мозга больному облучают поражен­ный участок в дозе до 45—50 Гр, включая в зону облучения по одному сегменту, расположенному выше и ниже предполага­емого очага. При локальном поражении печени в случае неэф­фективности полихимиотерапии может проводиться локаль­ное облучение в дозе до 30 Гр. Однако часто при IV стадии процесса локальная терапия невозможна из-за распростра­ненности поражения; поэтому основной является полихимио­терапия — 10—12 курсов чередующихся схем.

При рецидиве лимфогранулематоза, если процесс локален и доступен для хирургического вмешательства, необходима биопсия с экстирпацией всей группы увеличенных лимфати­ческих узлов (всегда надо иметь в виду возможность развития у больного другой опухоли). При локальном рецидиве его зо­ну затем облучают в дозе 45 Гр и смежные зоны лимфатиче­ских узлов — в дозе 40 Гр. В дальнейшем проводится 6 курсов чередующихся схем полихимиотерапии.