Глава 77. 

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЙ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ (ПСИХОТЕРАПИЯ)

James L. Jacobson, M.D.

1.   Опишите злокачественный нейролептический синдром.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) — это острая, потенциально леталь­ная, идиосинкразическая реакция на нейролептические препараты (т.е. антипсихотические лекарственные средства). Основные клинические проявления включают расстройства тер­морегуляции и нарушения метаболизма скелетных мышц, опосредованного центральными механизмами. Обычно присутствуют четыре первичных признака: 1) гипертермия, 2) край­няя генерализованная мышечная ригидность, 3) вегетативная нестабильность, 4) изменение психического состояния. По совокупности этих признаков формируется крайне тяжелое, уг­рожающее жизни состояние.

2.   Каковы специальные критерии диагностики ЗНС?

Диагностика ЗНС требует наличия собранных специальных анамнестических данных, со­матических и психических симптомов, а также исключающих критериев. В анамнезе должно быть недавнее лечение нейролептическими препаратами. Обычно это лечение нейролепти­ками проводилось впервые и проходило в пределах 7—10 дней до начала симптомов ЗНС. Од­нако ЗНС может возникать и при хроническом длительном использовании нейролептиков. Подъем температуры может быть незначительным или выраженным, сразу или спустя опре­деленное время после начала ЗНС. Вегетативная нестабильность проявляется лабильным АД (чаще гипертензия, чем гипотония) и тахикардией. Психическое состояние всегда изменено, обычно в форме делирия, который может прогрессировать до ступора (с потерей болевой чувствительности) и комы. Крайняя мышечная ригидность характеризуется как имеющая «плотность свинцовой трубы» и обнаруживается во всех скелетных мышцах. Выраженная по­тливость присутствует почти всегда. Слюнотечение наблюдается часто, как и дисфагия. Аль­тернативные объяснения этих симптомов должны быть исключены в ходе изучения анамне­за, обследования и лабораторных тестов (см. также DSM-IV, с. 739—742).

3.   Имеются ли специфические лабораторные тесты на ЗНС?

Патогномоничных для ЗНС лабораторных тестов нет, однако некоторые из них помогают либо подтвердить диагноз ЗНС, либо исключить другие системные заболевания. Общие ла-

 

4. Как проводить дифференциальный диагноз ЗНС?

Дифференциальный диагноз состоит в исключении нескольких расстройств, которые могут вызвать повышение температуры вследствие нарушения терморегуляции. Они подраз­деляются на первичные расстройства ЦНС и системные заболевания.

Дифференциальная диагностика ЗНС

ПЕРВИЧНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЦНС

 

 

 

 

- опально леталь-• психотические

pi. с тройства тер-: нейтральными -егмия, 2) край-~ъ. 4) изменение -.-не тяжелое, уг-

ских данных, со-\мнезе должно : нейролепти-помов ЗНС. Од-1исйролептиков. пи спустя опре-I лабильным АД всегда изменено, ■отерей болевой как имеющая Выраженная по-шётсфагия. Аль-[ анамне-

D них помогают \. Общие ла-

 

Инфекции

Метаболические нарушения

Эндокринопатии (тиреотоксикоз, феохромоцитома)

Аутоиммунные заболевания

Тепловой удар

Яды (СО, фенолы, стрихнин, столбнячный токсин)

Препараты (салицилаты, ингибиторы и антагонис­ты дофамина, психостимуляторы, ингибиторы МАО, анестетики, антихолинергические средства, абстинентный синдром при алкогольной зависи­мости и зависимости от седативных препаратов)

(Цит. по: CaroffSN, etal: Neuroleptic malignant syndrome: Diagnostic issues. Psychiatr Ann 21:130-147, 1991; с разрешения.)

5.   Что вызывает ЗНС?

Специфическая антидопаминергическая активность антипсихотических препаратов, по-видимому, является основной причиной ЗНС, в особенности антагонизм к О₂-рецепторам. Центральные допаминергические системы участвуют как в терморегуляции, так и в регуля­ции мышечного тонуса и движений. Также обнаружены дефекты симпатической регуляции в гипоталамической области. Относительная редкость ЗНС заставляет, однако, предполагать наличие и других факторов. Предположения включают дисбаланс других нейротрансмиттер-ных систем, нарушения вторичного периферического звена регуляции мышечного тонуса и наличие особых факторов риска. В настоящее время способность вызывать ЗНС обнаруже­на у всех нейролептических препаратов, в том числе атипичных антипсихотиков. ЗНС также встречается при использовании ряда противорвотных средств, например прохлорперазина малеата и метоклопрамида, которые также являются нейролептиками.

6.   Какие факторы риска предполагают развитие ЗНС?

Факторы риска включают дегидратацию, первичный диагноз аффективного расстройства (особенно биполярное расстройство и психотическая депрессия), сопутствующая деменция, использование других психотропных веществ, относительно высокие дозы и парентеральное введение нейролептиков, наличие ЗНС в анамнезе, электролитные нарушения, любое сома­тическое или неврологическое заболевание и недавнее злоупотребление психоактивными ве­ществами и зависимость.

534

 

 

 

7.   Насколько распространен ЗНС?

По разным источникам, уровень колеблется от 0,02 до 2,5%, но в целом большинство ис­следователей сходится на том, что уровень несколько ниже 1%.

8.   Каков уровень смертности при ЗНС?

Смертность при ЗНС постоянно снижается со времени первого описания ЗНС в 1968 г. В наиболее ранних источниках уровень смертности описывался на уровне 75%. В начале 1980-х гг. уровень снизился до 20—30%. Последние исследования показали, что уровень смертности снизился еще больше — вероятно, ниже 15%. Раннее распознавание этого синд­рома и осведомленность о нем врачей, возможно, и послужили причиной такого благоприят­ного снижения смертности.

9.   Расскажите о лечении ЗНС.

Раннее распознавание — это ключевой момент. Повышение температуры, гипертензия, тахикардия и мышечное напряжение, не связанные с использованием антихолинергических средств; сопутствующие факторы риска, дисфагия и выраженная потливость, появившиеся вскоре после назначения нейролептиков, должны насторожить врача на возможное возник­новение ЗНС. Нейролептики и другие потенциально нейротоксичные препараты должны быть отменены. Необходимы поддерживающие мероприятия в виде снижения температуры и восполнения теряемой жидкости. Электролитный дисбаланс должен быть устранен. Тща­тельный мониторинг дыхательной функции, которая может вторично нарушаться при разви­тии тяжелой мышечной ригидности и неспособности к откашливанию бронхиального секре­та обязателен. Внимательно наблюдайте за функцией почек. Хотя нет доказательств того, что осмотический диурез ускоряет выздоровление после ЗНС, он может помочь поддержать по­чечные функции. Часто необходимо проводить лечение в условиях отделения интенсивной терапии.

Медикаментозное лечение желательно оставлять для тяжелых случаев. Используются аго-нисты допамина (бромкриптин и амантадин) и/или прямые миорелаксанты (дантролен): сни­жение смертности отмечается при использовании обоих типов препаратов. Дозы широко ва­рьируют, но для бромкриптина в литературе описаны дозы от 2,5 до 35 мг/сут. Чаще всего бромкриптин назначают, начиная с дозы от 2,5 до 5 мг 3 раза в день перорально (или через назогастральный зонд у больных с дисфагией или серьезным нарушением психических функций). Допаминовые агонисты, особенно в высоких дозах, могут вызывать психоз и/или рвоту, что может серьезно осложнить состояние больного. Единственно доступные в литера­туре данные об эффективности миорелаксантов касаются миорелаксанта прямого дей­ствия — дантролена. Используются дозы от 10 мг/кг. Цель его применения — снижение мы­шечной ригидности и, соответственно, метаболизма скелетной мускулатуры, повышение ко­торого частично ответственно за гипертермию при ЗНС. Дантролен обладает гепатотоксич-ностью, может вызывать гепатит и смерть на фоне печеночной недостаточности. Использу­ются также комбинации дантролена и агонистов допамина, хотя нет доказательств их синер-гичного эффекта на снижение смертности при комбинированном использовании.

Антихолинергические препараты, широко применяемые для лечения псевдопаркинсо­низма, вызванного нейролептиками, не дают большого эффекта и могут еще больше нару­шить терморегуляцию. Есть последние сообщения об эффективности карбамазепина, кото­рый у некоторых больных обеспечивал быструю редукцию явлений ЗНС. Хотя и нет надеж­ных данных об эффективности использования бензодиазепинов в лечении ЗНС, их примене­ние может быть полезным для купирования возбуждения у больных с ЗНС, когда их состоя­ние начинает улучшаться.

10. Возникнет ли ЗНС вновь при повторном назначении нейролептиков?

Риск повторения ЗНС снижается со временем. Среди пациентов, которым назначают нейролептики менее чем через 2 нед. после разрешения ЗНС, риск высокий. Те больные, ко­торым нейролептики были с осторожностью назначены после 2 нед. с момента исчезновения

 

11. Есть ли способ предупредить ЗНС?

Нет. Раннее распознавание и, если клинически показано, ведение на низких дозах нейро­лептиков, избегание парентерального введения нейролептиков, быстрого повышения доз и минимизация других факторов риска (например, дегидратации) может снизить вероят­ность ЗНС.

12. Какие могут быть альтернативы лечению нейролептиками острых психотических больных?

Существует несколько вариантов лечения. Бензодиазепины могут помочь купировать возбуждение у психотических больных и снизить необходимые дозы нейролептиков. Когда первичный диагноз — аффективное расстройство (у значительного процента больных с ЗНС как раз такой диагноз), интенсивно лечите маниакальное состояние вальпроевой кислотой, карбамазепином или литием, а депрессию — антидепрессантами. При наличии психотичес­ких симптомов часто необходимо назначать нейролептическую терапию. Однако ЭСТ — это хорошая альтернатива для маниакальных и депрессивных психозов она может разрешить и кататонические расстройства.

При хронических психотических заболеваниях (например, шизофрения, шизоаффектив-ное расстройство, галлюцинаторные расстройства) альтернативы нейролептикам может и не быть. Вот почему осторожное возобновление других групп нейролептиков (с особым внима­нием к атипичным антипсихотическим препаратам и устранению факторов риска) почти всегда необходимо.

 

-

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Addonizio G, Susman VL: Neuroleptic Malignant Syndrome: A Clinical Approach. St. Louis, Mosby, 1991.

2. CaroffSN (ed): Neuroleptic malignant syndrome. Psychiatr Ann 21:128-180, 1991.

3. Castillo E, Rubin R, Holsboer-Truacster E: Clinical differentiation between lethal catatofria and neuroleptic malig-

nant syndrome. Am J Psychiatry 145:324-328, 1989.

4. Fink M: Neuroleptic malignant syndrome and catatonia: One entity or two? Biol Psychiatry 39:1-4, 1996.

5. Gurrera RJ: Sympathoadrenal hyperactivity and the etiology of neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry

156(2): 169-180, 1999.

6. Gurrera RJ, Chang SS: Thermoregulatory dysfunction in neuroleptic malignant syndrome. Biol Psychiatry

39:207-212,1996.

7.           Keck PE, CaroffSN, McElroy SL: Neuroleptic malignartt syndrome and malignant hyperthermia. End of a contro-

versy? J Neuropsychiatry Clin Neurosci 7:135—144, 1995.

8.           Levenson JL: Neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 142:1137—1145, 1985.

9.  Pelonero AL, Levenson JL, Pandurangi AK: Neuroleptic malignant syndrome: A review Psychiatr Services

49(9):1163-1172, 1998.

10.          Pope JG Jr, Aizley HG, Keck PE, McElroy SL: Neuroleptic malignant syndrome: Long-term follow-up of 20 cases.

J Clin Psychiatry 42:208-212, 1991.

11.          Pope HG Jr, Keck Jr, McElroy SL: Frequency and presentation of neuroleptic malignant syndrome in a large psychi-

atric hospital. Am J Psychiatry 143:1227-1232, 1986.

12.          Rosenberg MR, Green M: Neuroleptic malignant syndrome: A review of response to therapy. Arch Intern Med

149:1927-1931, 1989.

13.          Rosebush P, Stewart T: A prospective analysis of 24 episodes of neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry

146:717-725, 1989.

14.          Rosebush PI, Stewart TD, Gelenberg AJ: Twenty neuroleptic rechallenges after neuroleptic malignant syndrome in 15

patients. J Clin Psychiatry 50:295-298, 1989.

15.Shalev A, Heresh H, Munitz H: Mortality from neuroleptic malignant syndrome. Clin Psychiatry 50:18—22, 1989.

16.Susman VL, Addonizio G: Recurrence of neuroleptic malignant syndrome. J Nerv Ment Dis 176:234-241, 1988.

17.Zubenko G, Pope HG: Management of a case of neuroleptic malignant syndrome with bromocriptine. Am J

Psychiatry 140:1619-1629, 1983.