Больные алкоголизмом (психофармакотерапия)

Всемирная организация здравоохранения предлагает считать алкоголизм хроническим психическим расстройством, проявляющимся в систематическом употреблении алкогольных напитков, которое превышает общественные нормы пищевого и социального употребления, а также представляет угрозу здоровью и нарушает социально-экономическое функционирование больного [1].

Недавно комитет, в который вошли представители Национального совета по алкоголизму и лекарственной зависимости и Американского общества по наркологии, предложил определения, относящиеся к типичным психическим нарушениям, а также концепцию отрицания при алкоголизме [2]. К ним относятся следующие характеристики алкоголизма:

• Первичное хроническое расстройство с комплексом генетических, социально-психологических и экологических факторов, влияющим на формирование и манифестацию заболевания.

• Во многих случаях прогрессирующее состояние с неблагоприятным прогнозом.

• Утрата контроля над количеством выпитого.

• Фиксированностъ поведения и представлений больного на употреблении алкоголя.

• Употребление алкоголя, несмотря на отрицательные последствия такого употребления.

• Нарушение способа мышления, в частности отрицание.

• Постоянное или периодическое употребление алкоголя.

Заболевания, связанные с употреблением алкоголя, вместе с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями представляют одну из самых серьезных проблем в здравоохранении США. Считается, что как минимум 1/4 всех госпитализаций ассоциируется с заболеваниями, связанными с употреблением алкоголя. Около 50% людей с алкогольной зависимостью также злоупотребляют другими легальными и запрещенными веществами (см. также Прило-

жение D). С употреблением алкоголя связано 25-35% совершаемых самоубийств и 50-70% всех убийств, а также значительное число несчастных случаев в дорожных инцидентах и актов насилия [3,4].

Приблизительно подсчитано, что из 100 млн американцев, употребляющих алкогольные напитки, около 10% страдают алкоголизмом и на их долю приходится до 50% потребляемого в стране алкоголя. К этому необходимо добавить еще 10-12 млн человек, которых можно считать чрезмерно употребляющими алкоголь с риском развития алкоголизма (у мужчин этот риск в 3-4 раза выше, чем у женщин). Статистически уровень похмельного пьянства начинает резко возрастать в популяции населения свыше 50 лет, однако наибольшее количество алкоголя в абсолютном выражении, потребляемого в рамках одного алкогольного эпизода, приходиться на более молодой возраст [5]. Больные в "конечной" стадии составляют всего 3% от всей популяции больных алкоголизмом. Такие больные чаще всего являются:

• Безработными.

• Бездомными.

• Употребляющими алкоголь постоянно в течение дня.

• Не имеющими материальных средств к существованию и социальной поддержки.

• Сгршющлшпаш№(жшши(шатическими заболеваниями.

Злоупотребление алкоголем среди подростков превосходит употребление с токси-команической целью любого другого средства и составляет приблизительно 15-25% от всех токсикоманий в этом возрасте А уровень смертности среди подростков в результате дорожных происшествий в различных штатах колеблется в зависимости от возраста, в котором легально разрешается в этих штатах приобретать и потреблять алкогольные напитки.

Частота алкоголизма в пожилом возрасте неизвестна, однако можно говорить о высоком риске этой патологии среди мужчин, вышедших на пенсию и недавно овдовевших [6]. Влияние алкоголя на психическое и соматическое состояние пожилых людей часто недооценивается

лечащими врачами или ошибочно принимается за проявление органической патологии, характерной для этого возраста. Отрицательное действие алкоголя на познавательные процессы, эмоциональную сферу и другие психические функции в пожилом возрасте усиливаются наличием таких факторов, как сопутствующие органические заболевания ЦНС, сочетанное использование различных лекарственных веществ и уменьшение объема распределения лекарств в организме (см. раздел "Больные пожилого возраста" в этой гл.).

Существуют свидетельства о наследственном характере формирования некоторых вариантов алкоголизма [7].

ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА, СВЯЗАННЫЕ С УПОТРЕБЛЕНИЕМ АЛКОГОЛЯ

Психические расстройства при употреблении алкоголя могут быть результатом как приема алкоголя, так и его отмены. К этим расстройствам ОТНОСЯТСЯ:

• Алкогольная интоксикация и связанные с ней осложнения (расторможенность, агрессивность, депрессивные признаки и суицидальные попытки).

• Идиосинкратическая (или патологическая) алкогольная интоксикация.

• Синдром отмены, который включает:

• Тремор.

• Галлюциноз.

• Судорожные приступы.

• Делириозные расстройства.

Больной с признаками алкогольной интоксикации или абстиненции подлежит госпитализации при наличии следующих показаний:

• Указания на перенесенные в прошлом тяжелые состояния абстиненции.

• Наличие судорожных явлений или указания в анамнезе на судорожные приступы в состоянии абстиненции.

• Сопутствующие острые последствия черепно-мозговой травмы.

• Тяжелые соматические осложнения (например, острый панкреатит, желудочно-кишеч-

ное кровотечение, острый гепатит, цирроз или пневмония).

• Делириозное состояние или галлюциноз.

• Высокая температура.

• Физическое истощение или дегидратация.

• Синдром Вернике—Корсакова.

• Тяжелое депрессивное состояние или очевидный риск суицидального поведения [8].

Вопрос о сопутствующем алкоголизму депрессивном расстройстве представляет собой одну из трудных клинических задач. Антидепрессанты могут быть эффективными в терапии таких расстройств, однако зачастую в их раннем назначении нет необходимости. Например, Dackis и соавт. (1986) показали, что у 80% из 49 больных алкоголизмом с признаками тяжелого депрессивного состояния после двух недель воздержания от употребления алкогольных напитков наступала ремиссия без применения медикаментозных средств [9]. Авторы пришли к выводу, что во многих случаях тяжелые депрессивные состояния являются органическими аффективными синдромами, спровоцированными употреблением алкоголя. При этом происходит спонтанное улучшение состояния больных на фоне отмены алкоголя.

Большинство людей с признаками алкогольной интоксикации не нуждаются в госпитализации, поскольку у них не наблюдаются вышеописанные состояния, а признаки синдрома отмены минимальны. Поэтому таким пациентам бывает достаточной первичная помощь в течение нескольких часов, оказанная в кабинетах интенсивной терапии или во внебольнич-ных детоксикационных центрах.

Острая алкогольная интоксикация

Алкоголь по своему угнетающему действию на ЦНС напоминает другие общие анестетики. Проявляющаяся на ранних этапах растормо-женность больных часто воспринимается как результат стимулирующего эффекта, поскольку первоначальное действие алкоголя вызывает угнетение механизмов ингибиторного контроля. В общем действие алкоголя на ЦНС пропорционально его концентрации в крови, но при этом

оно больше выражено при высокой концентрации. Основой терапии больных в состоянии острой алкогольной интоксикации являются симптоматические поддерживающие и дезин-токсикационные мероприятия. С первого дня и на протяжении последующих трех дней назначается тиамин в/м по 100 мг три раза в день. Больной должен также ежедневно принимать мультивитамины в таблетированной форме. При наличии у больного признаков беспокойства назначаются по мере необходимости бен-зодиазепины с коротким периодом полувыведения, такие как лоразепам (1-2 мг в/м или пе-рорально). При выраженной ажитации или стремлении больного к насильственным действиям можно прибегнуть к назначению малых доз высокопотенцированных антипсихотических препаратов, таких как галоперидол (2-5 мг в/м с повторным назначением при необходимости через каждые несколько часов). При необходимости более высоких дозировок антипсихотических препаратов следует думать о возможности диагностически иного психопатологического состояния.

Идиосинкратическая (или патологическая) алкогольная интоксикация

Этот синдром напоминает парадоксальное реагирование при приеме барбитуратов или бен-зодиазепинов, а также некоторые эпилепти-формные синдромы. В основе патологического реагирования даже на незначительные дозы алкоголя могут лежать перенесенные в прошлом черепно-мозговые травмы или энцефалиты.

Характерным для этого состояния является внезапное развитие (в течение нескольких минут до нескольких часов) бессмысленного, агрессивно-деструктивного поведения после употребления незначительного количества алкоголя. Такое поведение является необычным для данного человека вне состояний опьянения. Обычно после кратковременного состояния острого возбуждения у больного развивается глубокий сон, после которого у него отмечается полная амнезия перенесенного (или сохраняются лишь отрывочные воспоминания). В ле-

чении таких состояний используются малые дозы галоперидола (2-5 мг в/м) для снижения выраженности деструктивного поведения.

Синдром отмены

(или абстинентный синдром)

Причина(ы) этого состояния, развивающегося после периода относительного или абсолютного воздержания от употребления алкоголя, до сих пор не ясна. Продолжительность употребления и количество алкоголя, необходимые для развития характерных признаков могут существенно различаться у разных больных. Абстиненция может быть результатом интеркуррентных соматических заболеваний и соответствующей госпитализации или просто нехватки денег для покупки алкоголя. Полный спектр проявлений этого состояния от ранних слабых признаков отмены до выраженного делириозного расстройства можно часто наблюдать в ургентных стационарах крупных городских районов.

Чаще всего выраженные признаки синдрома отмены формируются в течение 24 часов и практически не возникают спустя несколько дней после прекращения употребления алкоголя. Возникшие симптомы могут наблюдаться от нескольких часов до двух недель. К таким симптомам ОТНОСЯТСЯ:

• Тремор, который является одним из наиболее ранних и типичных симптомов. В течение 10-14 дней ему сопутствуют тошнота, рвота, чувство напряжения и бессонница.

• Алкогольный галлюциноз в виде преимущественно слуховых галлюцинаций на фоне ясного сознания. Эти галлюцинации могут возникать с первых дней отмены алкоголя и продолжаться дольше всех остальных признаков абстиненции.

• Эпилептиформные приступы наблюдаются чаще всего в виде генерализованных судорожных явлений с максимальным проявлением спустя 12-48 ч после прекращения употребления алкоголя. Парциальные судорожные явления позволяют предположить наличие фокального поражения и предполагают проведение тщательного неврологического обследования.

• Алкогольный деяирий обычно формируется спустя 1-4 дня после появления первых признаков абстиненции и достигает максимальной степени выраженности через 72-96 ч. При этом состоянии могут возникать тяжелые соматические осложнения, а уровень смертности составляет почти 15%. К характерным клиническим признакам относятся: помрачение сознания, иллюзорное восприятие, бредовые идеи, яркие галлюцинации, возбуждение, бессонница и выраженные вегетативные расстройства. Причиной смерти могут быть инфекции, сердечная аритмия, обезвоживание и нарушение электролитного обмена, суицидальные попытки, совершаемые под влиянием галлюцинаторно-бредовых переживаний.

Лечение

Лечение алкогольного синдрома отмены включает общеукрепляющие мероприятия, а также купирование специфических симптомов. К поддерживающим мероприятиям относятся устранение алкоголя, покой, достаточное питание и пребывание в привычной обстановке. Медикаментозное лечение абстинентного синдрома необходимо проводить достаточно решительно, и в тех случаях, когда это возможно, оно должно быть направлено на предотвращение развития специфических признаков с использованием достаточных для этого дозировок.

Обычно БЗД назначаются по мере необходимости для купирования таких объективных признаков абстинентного синдрома, как тре-мор, тахикардия или гипертонический криз. При этом некоторым преимуществом обладают препараты с более длительным периодом полувыведения, такие как хлордиазепоксид и диазе-пам, которые не требуют слишком частого назначения, но, с другой стороны, они могут накапливаться в организме. Лоразепам — препарат со средней продолжительностью периода полувыведения — не обладает свойством накопления в организме, однако он требует для предотвращения возобновления симптоматики более частого назначения в течение дня. Этот препарат назначается по мере необходимости в дозировке по 2 мг перорально через каждые 2 ч. Затем

общая суточная дозировка, применявшаяся при активной терапии, постепенно снижается в течение 1-2 недель, для чего может быть использован режим назначения препарата 2-3 раза в день. Требуемая общая суточная дозировка препарата редко превышает 10-12 мг. Фиксированный режим приема препарата может оказаться малоэффективным в связи колебаниями выраженности и продолжительности наблюдаемой симптоматики. Больным с выраженным психомоторным беспокойством требуется в/м назначение лоразепама (2 мг через каждый час) или в/в диазепама (5-10 мг при медленном введении). Для купирования вегетативных расстройств дополнительно к назначениям БЗД применяют $-блокаторы, такие как атенолол. Например, атенолол (100 мг/сут, перорально) используют в терапии выраженной тахикардии. В некоторых случаях требуется назначение антипсихотических препаратов, таких как галопе-ридол (2-10 мг в/м или перорально).

Терапия эпилептиформных проявлений синдрома отмены должна учитывать указания о наличии судорожных приступов в анамнезе. Профилактическое назначение антиконвуль-сантов является нецелесообразным, если у больного не было в прошлом судорожных приступов. К тому же используемые в целях седации БЗД, при соответствующих дозировках оказывают противосудорожное действие. Необходимо с осторожностью относиться к назначению антипсихотических препаратов, которые могут снижать порог возникновения судорожной активности, вызывать экстрапирамидные расстройства и гипотензию. Больным с указаниями в анамнезе на перенесенные эпилептиформные состояния как в рамках абстиненции, так и другого происхождения, показано назначение ан-тиконвульсантов (например, фенитоина). Если больной уже принимает поддерживающие дозировки фенитоина, препарат продолжают назначать перорально по 300-400 мг/сут. При назначении фенитоина впервые или после длительного перерыва стартовая дозировка составляет 15 мг/кг вводимая в/в на физиологическом растворе при скорости введения, не превышающей 50 мг/мин. Спустя 24 ч можно переходить к указанным выше поддерживающим

дозировкам. В некоторых случаях судорожная симптоматика при абстиненции может быть предотвращена восстановлением уровня содержания магния в крови, что достигается в/в назначением раствора сульфата магния в 2-3 приема в течение 8 ч (2 мл 50%-го раствора, вводимого вместе с другими жидкостями капельно).

При терапии алкогольного делирия проводят следующие мероприятия:

• Создание охранительного режима, по возможности исключающего внешние раздражители.

• Мониторинг показателей жизненно важных функций.

• Фиксирование возбужденных больных.

• Мониторинг и коррекция электролитного баланса и содержания жидкости.

• Контроль артериального давления и коррекция его с помощью в/в назначения физиологического раствора и глюкозы.

• Назначение тиамина с первоначальной дозировкой в 100 мг в/м и переходом на перораль-ные назначения по 100 мг два раза в день.

• Восполнение других витаминов назначением мультивитаминных комплексов с повышенным содержанием витамином группы В и фолатов.

• Назначение БЩ, таких как диазепам по 5-10 мг перорально через каждые 1-2 ч по мере достижения необходимой седации (не превышая общей суточной дозировки 80-100 мг). При выраженном возбуждении диазепам назначается в/в медленно по 5-10 мг через каждые 20 мин до достижения необходимой седации.

• При необходимости назначают малые дозировки высокопотенцированных антипсихотических препаратов (галоперидол в/м 2-5 мг каждые 2-4 ч).

• Выявление и интенсивная терапия сопутствующих заболеваний, таких как пневмонии, желудочно-кишечные кровотечения, декомпенсация печеночных функций, острый панкреатит, субдуральная гематома, переломы.

К альтернативным способам терапии, которые, по некоторым данным, могут быть эффективными, относятся назначения:

• Клонидина.

• р-блокаторов.

• Других антиконвульсантов (например, валь-проата).

• Антагонистов кальция.

СОМАТИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ

При алкоголизме наблюдается ряд тяжелых соматических расстройств, которые необходимо учитывать при проведении терапевтических мероприятии.

Цирроз

95% поступившего в организм алкоголя метаболизируется в печени, а оставшиеся 5% выводятся через почки и легкие (см. гл. 3). Уровень метаболизма повышается по мере учащения и увеличения периодов употребления алкоголя. Алкоголь оказывает непосредственное токсическое действие на печень, и хотя только у 10-20% людей, длительно употребляющих алкоголь, развиваются тяжелые поражения печени, БЗД, которые в основном метаболизиру-ются в печени, следует назначать с осторожностью. При наличии заболеваний печени БЗД первого выбора становятся оксазепам и лора-зепам, поскольку их обмен не связан с печенью. В/м назначение лоразепама (2-8 мг/сут) рекомендовано при невозможности приема лекарств больным перорально.

Как уже отмечалось в гл. 3, влияние алкоголя на метаболизм других принимаемых лекарственных средств зависит от длительности употребления алкоголя. Так, действие алкоголя при однократном приеме вызывает повышениеконцентрации лекарственных веществ в крови. Постоянный прием алкоголя в течение нескольких недель стимулирует активность печеночных ферментов, вызывая интенсификацию процесса обмена многих лекарственных веществ. И наконец, цирроз, вызванный постоянным употреблением алкоголя, приводит к снижению массы печени и уменьшению концентрации ферментов, что в свою очередь вновь ве-

дет к повышению уровню концентрации в крови принимаемых в это время препаратов, обмен которых происходит в печени^ При решении о назначении больным различных жидкостей и электролитов необходимо учитывать такие признаки, как асцит и сердечную недостаточность. При проведении терапевтических мероприятий у больных с явлениями цирроза всегда необходима предварительная консультация терапевта, а также соблюдение больным охранительного постельного режима и ограничение поступления соли (не более 500 мг/сут),

Другие соматические расстройства

С алкогольной зависимостью часто ассоциируется чрезмерное табакокурение, что влечет за собой нарушение функции легких. В этих обстоятельствах назначение БЗД должно проводиться с осторожностью, для того чтобы снизить риск чрезмерной седации и угнетения респираторной функции. Гипоксия, провоцируемая применением седативных препаратов, может быть одной из причин возникновения ажитации. При этом рекомендуется использовать назначение препаратов с коротким периодом полувыведения и минимальным количеством активных метаболитов (например, оксазепам или лоразепам). У больных алкоголизмом также повышен риск возникновения аспирацион-ных пневмоний.

Наиболее частой причиной желудочно-кишечных кровотечении является эрозивный гастрит, вызываемый чрезмерным употреблением алкоголя. Прекращение употребления алкоголя и назначение антацидных средств способствует уменьшению кровотечения. У больных с явлениями цирроза печени кровотечение также может возникать из варикозно расширенных сосудов в области пищевода.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ АЛКОГОЛИЗМЕ

Различные хронические психоневрологические расстройства могут формироваться как результат соматических нарушений при алкоголизме, включая:

• Синдром Вернике—Корсакова.

• Атрофию коры головного мозга (алкогольная деменция).

• Дегенеративные изменения мозжечка.

• Полинейропатию.

• Алкогольную миопатию.

• Пеллагру [10].

Эти неврологические осложнения чаще всего вызываются недостатком тиамина и витаминов группы В, возникающим в результате нарушений питания, изменением абсорбции в ЖКТ и расстройством функции печени.

Синдром Вернике—Корсакова разделяется на острую (энцефалопатия Вернике) и хроническую (Корсаковский психоз) фазы. Острая энцефалопатия в отсутствие тиамина может провоцироваться или ухудшаться при поступлении в организм углеводов (включая в/в назначение глюкозы). Поэтому назначению углеводов должно предшествовать назначение тиамина. Энцефалопатия Вернике характеризуется следующими явлениями:

• Нарушениями в психическом статусе больного, в частности нарушением осмысления окружающей обстановки, расстройством внимания и гипокинетическим делириозным состоянием.

• Атаксией.

• 1лазодвигательными расстройствами, включая нистагм (горизонтальный и вертикальный), слабость или паралич латеральной прямой мышцы, слабость или паралич конвергенции.

К основным признакам Корсаковского психоза ОТНОСЯТСЯ:

• Антероградная и ретроградные амнезии.

• Снижение инсайта.

• Апатия.

• Неспособность к усвоению новой информации.

Ключевым признаком часто называют наличие конфабуляций (ложных воспоминаний), однако они не всегда присутствуют. Внутримышечное назначение тиамина с последующим переводом на пероральный прием (100-300 мг/сут) позволяет в значительной степени

купировать большинство из этих симптомов, что позволяет предположить обратимый характер этих изменений.

Пеллагра чаще всего характеризуется такими психическими признаками, как тревога, раздражительность и депрессия. Классическими симптомами пеллагры являются — деменция, диарея, дерматит. Также наблюдаются воспалительные процессы слизистых оболочек, слабость, анорексия и другие желудочно-кишечные расстройства. Одним из специфических терапевтических средств является ниацин, назначаемый по 500 мг/сут.

Другие вышеперечисленные неврологические синдромы (алкогольная деменция, дегенеративные изменения мозжечка, миопатия) также связаны с алкоголизмом, однако их патогенез известен в меньшей степени. Основными терапевтическими подходами при этих расстройствах являются воздержание от приема алкоголя, восполнение витаминов и физметоды лечения.

ПСИХИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ

Тщательная диагностика важна при любом заболевании, но особенное значение она имеет при терапии больных, одновременно страдающих несколькими заболеваниями. Злоупотребление психоактивными веществами может существенно влиять на клинические проявления многих расстройств, и врач всегда должен предусмотреть возможность и предупредить развитие психоорганических расстройств. Это в первую очередь достигается мероприятиями, способствующими отказу от приема алкоголя, а затем резидуальная симптоматика в состоянии больного повторно оценивается и сопоставляется с психическими расстройствами не наркологической природы [11].

Очень важную для дальнейшей фармакоте-рапии демографическую информацию о больных с множественными диагнозами можно почерпнуть из данных ряда исследований. Например, Drake и Wallach в своем исследованиихронически психически больных с признаками злоупотребления психоактивными веществами или без них указывали, что для больных с двои-

ными психиатрическими диагнозами чаще всего характерно следующее:

• Более молодой возраст.

• Принадлежность к мужскому полу.

• Более частое проявление агрессивного поведения, суицидальные поступки, а также расстройства речи.

• Несоблюдение режима приема лекарственных средств.

• Недостаточная способность к самостоятельной жизни в естественной социальной среде, в плане соблюдения режима приема пищи, контроля своих материальных средств, постоянства проживания и обычных занятий [12].

Smith и Hucker в своем обзоре литературы отмечают следующие характеристики больных шизофренией, склонных к злоупотреблению психоактивными веществами:

• Часто совершают агрессивные поступки.

• Склонны к совершению суицидальных попыток.

• Часто не соблюдают режим приема лекарств.

• Психотические состояния возникают на ранних этапах болезни.

• Часто возникают обострения психотической симптоматики.

• Относительная устойчивость к терапии антипсихотическими препаратами.

• Частые госпитализации.

• Часто наблюдается поздняя дискинезия.

• В целом прогноз заболевания неблагоприятный [13].

Дополнительно Noordsy и соавт. приводят данные, что указания на алкоголизм в семейном анамнезе у больных шизофренией коррелирует с более тяжелым течением заболевания, более выраженной резистентностью к проводимой терапии и с частым злоупотреблением другими лекарственными препаратами [14].

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ПРОЦЕССЕ РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ

Терапевтический процесс в этом случае необходимо рассматривать с позиции "ал-

коголизм как хроническое заболевание всего организма", а не пытаться упрощать вопрос до исключительно психологических или социальных проблем. Так же, как и

при других хронических болезнях, обострения при алкоголизме являются частью процесса выздоровления. В связи с невыясненной до сих пор природой алкоголизма, которым страдают представители совершенно различных популя-ционных групп, необходимо всегда иметь в виду, что часть больных не будут проявлять положительную реакцию на общепринятые формы терапии. В этом контексте важным дополнением к терапии становятся препараты, которые могут снижать влечение к употреблению алкоголя [15].

Дисульфирам (Антабус) является препаратом, вызывающим отвращение к алкоголю, и может дополнительно назначаться вместе с такими видами терапии, как индивидуальная психотерапия или реабилитационные мероприятия в рамках программы "Анонимные алкоголики". Он применим только у больных, которые могут соблюдать терапевтический режим и не имеют тяжелых соматических расстройств (например, сердечно-сосудистых заболеваний). Прием дисульфирама может быть прекращен спустя 6-12 месяцев в том случае, если больной может соблюдать трезвый образ жизни. Однако в некоторых случаях назначение препарата можно продолжить на неопределенное время в целях поддержания больного в стремлении к трезвости. Типичная начальная дозировка составляет 250-500 мг/сут в течение первых 3-5 дней, хотя в некоторых случаях возникающие побочные явления позволяют использовать только низкие дозировки препарата. В большинстве случаев оптимальной поддерживающей дозировкой является 125-200 мг/сут. Употребление алкоголя на фоне приема препарата вызывает такие проявления, как гиперемию лица, потливость, головные боли, тошноту и рвоту, боль в груди, одышку, слабость, головокружение, расстройства зрения и кратковременное помрачение сознания. Такие нарушения, как угнетение дыхания, шок, аритмии, эпилептифор-мные расстройства возникают очень редко. До назначения дисульфирама больного следует

предупредить о вероятности этих осложнений как реакции взаимодействия этанола и дисуль-фирама вплоть до возможного летального исхода. После этого больной должен дать письменное согласие на проведение лечения. Ди-сульфирам может вступать во взаимодействие с другими обычно назначаемыми препаратами — антикоагулянтами, фенитоином и изониазидом.

Однако дисульфирам, несмотря на его положительное действие как дополнительного терапевтического средства в лечении алкоголизма, может вызывать усиление психотической симптоматики. Kofoed отмечал, что эти данные были получены при применении высоких дозировок препарата у нелеченных хронически больных [16, 17]. Он со своими сотрудниками применял назначения дисульфирама у нескольких больных с алкогольной зависимостью и психотическим расстройством, после того как им была проведена соответствующая антипсихотическая терапия. Они убедились, что подобные больные выполняют терапевтические рекомендации не хуже амбулаторных больных, страдающих только алкоголизмом. В своем сообщении они не отмечали каких-либо специфических проблем при использовании дисульфирама и пришли к заключению, что возобновление употребления алкоголя несет в себе больший риск, чем применение этого препарата [18,19].

Налтрексон в ходе эксперимента уменьшал потребление алкоголя животными с выработанным пристрастием к этому веществу [20, 21]. Результаты нескольких исследований дополнительно показали, что опиоидная система может участвовать в регуляции потребления алкоголя животными. Два недавних контролированных исследования с применением налтрек-сона у людей продемонстрировали выдающиеся терапевтические результаты [22, 23]. На основании этих данных FDA зарегистрировала этот препарат под названием Revia как дополнительное средство при проведении обычной терапии. Обычная начальная дозировка препарата — 50 мг ежедневно.

Ни в одном из проведенных до сих пор исследований с применением налтрексона не изучались больные с таким двойным диагнозом,

как алкоголизм и шизофрения или биполярное расстройство. При этом можно говорить, что существующие данные свидетельствуют о высокой эффективности этого препарата при лечении подобных терапевтически сложных больных, а также о возможном положительном действии опиоидных антагонистов на клинические проявления шизофрении и биполярного расстройства без сопутствующих признаков алкоголизма. Для проверки этих данных необходимо провести дополнительные целенаправленные исследования [24, 25].

В ходе целого ряда простых слепых и двойных слепых исследований изучалось действие налоксона и налтрексона на галлюцинаторную симптоматику у больных шизофренией. В одной трети данных исследовании было показано, что действие этих препаратов вызывает уменьшение галлюцинаторных явлений, однако при проведении остальных исследований этот эффект не обнаруживался. В одной из двух работ, в которой рассматривалось действие налтрексона при маниакальных состояниях, указывалось на ослабление аффективных симптомов, а в другой работе эти данные не подтверждались [26, 27].

Большинство из этих работ основывалось на сравнительной оценке уменьшения галлюцинаторной и бредовой симптоматики после однократной инъекции налтрексона или однократной инъекции плацебо. Только в одном открытом клиническом испытании налтрексона действие препарата оценивалось на протяжении нескольких недель. При этом были получены положительные терапевтические результаты при лечении достаточно большой группы больных шизофренией. Однако в целом ряде других работ эти данные не получили подтверждения [28-33]. В этих работах действие налтрексона в основном изучалось только в рамках монотерапии. Поэтому до сих пор не существует данных об эффективности этого препарата как дополнительного средства при применении стандартной антипсихотической терапии. Но, поскольку не существует данных об отрицательном эффекте налтрексона при лечении психических заболеваний, мы уверены в необходимости дальнейшего изучения его возможной

эффективности в качестве дополнительного средства к стандартной антипсихотической терапии.

В заключение необходимо отметить, что налтрексон является очень многообещающим средством фармакотерапии сочетанных психических и наркологических расстройств. В настоящее время мы проводим двойное слепое плацебо контролированное исследование по изучению его эффективности в комплексной терапии больных алкоголизмом с сопутствующим диагнозом основного психотического или аффективного расстройства.

Алкоголизм

и аффективные расстройства

Существует достаточно свидетельств того, что алкоголизм и депрессивные расстройства часто связаны друг с другом. Они также могут быть самостоятельными заболеваниями, клинические проявления которых могут отражать идентичные процессы [34]. В результате диагностика этих расстройств бывает весьма затруднительной, так как общие для этих заболеваний клинические проявления могут накладываться друг на друга.

Клинические исследования больных алкоголизмом в состоянии депрессии помогают определить некоторые терапевтические подходы. Brown и сотр. в изучаемой ими группе больных мужского пола с двойным диагнозом алкогольной зависимости и аффективного расстройства показали, что выраженность депрессивной симптоматики и положительная терапевтическая динамика у этих больных не отличается от аналогичных показателей у больных с диагнозом только одного из этих заболеваний [35]. В ходе другого исследования было отмечено, что депрессивная симптоматика у госпитализированных больных шизофренией с сопутствующими явлениями алкогольной зависимости редуцировалась за тот же период времени, что и депрессивные симптомы у больных алкоголизмом без других сопутствующих психических заболеваний [36]. Эти данные, если они будут подтверждаться и в ходе дальнейших исследований, позволяют упростить терапевтические решения и предполагают назначать

1/8 + 22 9-48

больным с несколькими сосуществующими психическими расстройствами традиционные схемы лечения, как обычным наркологическим больным.

Применение трициклических антидепрессантов у больных алкоголизмом с сопутствующей депрессивной симптоматикой обычно ограничивалось коротким периодом времени, непосредственно следующим за отменой алкоголя. Исследования этой проблемы связаны с определенными методологическими сложностями, включая:

• Недостаток разграничения различных подтипов депрессивных состояний.

• Неадекватное применение лекарственного мониторинга в этих исследованиях.

• Трудности при одновременном дифференцированном наблюдении изменений эмоционального состояния и стереотипов алкогольного поведения в процессе терапии [37].

Многие исследования, несмотря на упомянутые методологические недостатки, подтверждают эффективность применения трицикли-ческих антидепрессантов в терапии депрессивных проявлений, связанных с абстинентным синдромом. В клинической практике, однако, это может находить ограниченное применение, так как данные препараты по своей эффективности к концу 3-й недели их применения не превосходят плацебо.

В этом плане среди всех антидепрессантов наиболее изучен имипрамин. Исследование эффективности этого препарата в терапии алкоголизма с коморбидной депрессией обладало определенными преимуществами в сравнении с предыдущими работами, включая:

• Диагностику депрессивного состояния, основанную на обширных анамнестических данных, что позволяло исключить непродолжительные клинические проявления депрес-согенного действия алкоголя.

• Применение двойного слепого метода во второй фазе исследования.

• Оценку адекватности дозировки препарата с помощью определения уровня концентрации препарата в крови [38].

К сожалению, критерии терапевтической реакции в этом исследовании были явно несовершенными. Исследователи сообщили, что после 12 недель открытого клинического испытания имипрамина из 60 больных алкоголизмом с диагнозом депрессивного расстройства, включенных в исследование, у 27 (45%) отмечалось улучшение как в эмоциональном состоянии (показатели по шкале HDR были равны 3 при стандартном отклонении равном 3), так и в стереотипах алкогольного поведения (30% больных прекратили употребление алкоголя, а еще 15% употребляли значительное меньшее количество алкоголя). Эти показатели терапевтической реакции продолжали улучшаться по мере повышения дозировки препарата или при дополнительном назначении дисульфирама. Вслед за этим всем больным, у которых наблюдалась положительная реакция в открытом испытании, рандомизировано назначался ими-прамин или плацебо на протяжении шести месяцев. В течение этой фазы исследования у 7 из 10 больных (70%), принимавших плацебо, возникло обострение в сравнении с 4 из 13 (31%) больных, принимавших имипрамин. Исследователи, несмотря на незначительность выборки, уверенны, что это представляет статистически значимое улучшение для больных с явлениями сочетанной психической патологии.

С появлением препаратов селективных ингибиторов обратного захвата серотонина открылись совершенно новые возможности в этой области.

В фундаментальных работах по изучению действия этих лекарственных веществ отмечается, что у животных они вызывают снижение влечения и потребления алкоголя, тогда как прием неспецифических блокаторов захвата моноаминов (например, амитриптилина, доксе-пина) не производит этого эффекта [39]. Gorelick, используя животные модели, показал, что повышение активности серотонина в головном мозге вызывает снижение влечения и потребления алкоголя. Экстраполируя эти результаты на клиническую сферу, Gorelick и Parades изучали действие флуоксетина на динамику потребления алкоголя у 20 больных мужского пола с установленными признаками алкоголь-

ной зависимости [40]. После 2-недельного двойного слепого исследования с плацебо контролем они установили, что в группе больных, принимавших флуоксетин, только в течение 1-й недели потребление алкоголя снизилось на 14%. Этот эффект проявлялся как в меньшем количестве типичных для этих больных просьб, так и в самом влечении к алкоголю. К сожалению, как и в случае с исследованием имипрамина, ученые не обнаружили этот эффект спустя несколько недель лечения (показатели по Шкале депрессии и тревоги, HDR и сокращенному Перечню симптомов Хопкинса (Hopkins Symptom Checklist — HSC) не изменялись в течение этих недель).

Gorelick и Parades, несмотря на то что механизм действия SSRI при терапии алкогольной зависимости остается неизвестным, предположили, что этот эффект не связан с общей седа-цией или подавлением двигательной активности. Они высказали уверенность в том, что это может быть результатом "снижения аппетита в связи с изменением чувства насыщения пищей или изменения условнорефлекторных вкусовых привычек, вызванных повышением активности серотонина в головном мозге" [40]. В обзоре Tomas обобщаются другие теории действия SSRI, включая:

• Антидепрессивное и анксиолитическое действие.

• Снижение импульсивности.

• Ослабление механизма условнорефлектор-ного подкрепления [41].

В ходе нескольких амбулаторных исследований SSRI применялись при лечении хронически больных алкоголизмом и лиц с ранними проявлениями алкоголизации в виде бытового пьянства. Результаты этих работ также продемонстрировали снижение ряда показателей проявлений алкогольного поведения на протяжении различных периодов времени [42-45].

У нас нет сведений о работах, в которых бы изучалось применение SSRI в терапии больных с сочетанной психической и наркологической патологией. Дело в том, что в большинстве ранних исследований в экспериментальные группы сознательно не включали больных с выра-

женной депрессивной симптоматикой для того, чтобы специфический антидепрессивный эффект этих препаратов не определял результат работ. Следующим этапом испытаний SSRI должно стать их применение в процессе лечения больных с сочетанной психической и наркологической патологией (особенно в свете положительных результатов применения с той же целью имипрамина). Как и при лечении депрессивных расстройств, SSRI могут обладать значительной эффективностью при лечении подобной популяции больных и в меньшей степени, чем трициклические антидепрессанты, оказывать побочное действие.

В целом в отношении препаратов стабилизаторов настроения можно утверждать, что их нормотимическое действие у больных с сочетанной психической и наркологической патологией повышает качество основного лечения как психического, так и наркологического расстройства, а также способствует соблюдению больным терапевтического режима. Литий, который по-прежнему считается препаратом первого выбора при лечении биполярного расстройства, не оправдал ожиданий исследователей при терапии больных алкоголизмом как с сопутствующими аффективными расстройствами, так и без них. Dorus и сотр. изучали применение лития у 457 больных алкоголизмом мужского пола в рамках совместного исследования в Госпиталях для ветеранов войны. Назначение препарата не влияло на характер употребления спиртных напитков больными-алкоголиками с клиническими проявлениями депрессии или без нее [46]. В частности, авторы сообщили, что воздерживалось от употребления алкоголя 38% больных алкоголизмом без признаков депрессии, леченных литием (в сравнении с 28% больных в контрольной группе с плацебо). В группах больных алкоголизмом с сопутствующим депрессивным состоянием эти показатели составили 32% в основной группе с применением лития и 37% в контрольной группе с применением плацебо. Fawcett и сотр. по материалам двойного слепого исследования с плацебо контролем сообщали о положительном действии лития при назначении его в группе из 104 боль-

ных алкоголизмом. Однако, согласно полученным результатам, от употребления спиртных напитков воздерживалось на протяжении шести месяцев 19 из 51 (37%) больного, леченного литием, и 22 из 53 (42%) — принимавших плацебо. Спустя 12 месяцев эти показатели стали практически одинаковыми [47]. Несмотря на то что литий не оказывает непосредственный терапевтический эффект на алкогольную зависимость, он тем не менее может иметь значение как средство, влияющее на общее клиническое состояние больного. В ходе небольшого пилотажного двойного слепого исследования с плацебо контролем (п=12) Nagel и сотр. оценивали результаты применения лития у больных алкоголизмом, у которых спустя неделю после проведенной детоксикации развилось состояние, подобное гипоманиакальному. При этом у больных наблюдались: повышенная психомоторная активность, раздражительность, переоценка собственной личности, повышенная сексуальность, чрезмерная общительность и разговорчивость. Выраженность симптоматики в значительной степени снижалась при назначении низких дозировок карбоната лития (уровень концентрации в крови был равен 0,3-0^5 мэкв/л) и не изменялась при назначении плацебо.

Такие антиконвульсанты, как дивалп-роэкс натрия и карбамазепин являются эффективными стабилизаторами настроения, которые оказывают положительное действие при терапии синдрома отмены при употреблении алкоголя, бензодиазе-пинов и кокаина [49,50]. Таким образом, литий и антиконвульсанты представляют собой эффективные и безопасные средства терапии больных алкоголизмом с сопутствующим биполярным расстройством.

Алкоголизм

и состояния тревоги

Типичные жалобы больных на тревогу практически всегда осложняют большинство наркологических заболеваний. Коморбидность тревоги и алкоголизма оценивается различными авторами от 20 до 50%. Больные мужского пола в большей степени склонны к самолечению со-

путствующей тревоги [51-53]. По данным некоторых исследователей, частота развития алкоголизма выше среди членов семей больных, страдающих тревожными расстройствами [51-53]. Существует тенденция к раннему развитию панического расстройства у больных с алкогольной или лекарственной зависимостью, а повторные состояния отмены могут являться пусковым механизмом для возникновения состояния панической атаки [56, 57]. И наконец, бензодиазепины, в основном применяемые как средства для лечения этих расстройств, могут сами становиться причиной злоупотребления и иногда вызывать формирование синдрома тревоги, особенно после прекращения их применения [58].

Несколько работ было направлено на изучение вопроса фармакотерапии сочетанных тревожных расстройств и наркологических заболеваний. В ближайшем будущем прогресс в этих исследованиях может быть связан с испытанием буспирона — небензодиазепинового частичного агониста серотонина, обладающего анксиолитическими свойствами. Этот препарат, не вызывающий зависимости, может оказаться одним из наиболее подходящих средств в терапии больных с двойным диагнозом. В этом плане Kranzler и сотр. в ходе своего испытания буспирона с применением плацебо контроля у больных алкоголизмом с явлениями тревоги показали, что использование этого препарата было связано со следующим:

• Большей готовностью больных к проведению полного курса лечения.

• Снижением уровня тревоги.

• Снижением частоты обострений алкоголизма.

• Большей продолжительностью периода воздержания от употребления алкоголя [59].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Парафразируя William Osier, можно утверждать: "Если вы знаете алкоголизм, то вы знаете всю медицину". Точность этого наблюдения подтверждается тем, что алкоголизму присущи многочисленные психоневрологические клинические проявления, ему часто сопутствуют различные психические расстройства, а его ди-

намика связана с различными соматическими осложнениями. Взаимообусловленность действия алкоголя и определенных соматических нарушений требует очень осторожного использования различных психотропных препаратов для проведения максимально безопасной деток-сикации больных и для предотвращения развития более тяжелых соматических и психических осложнений. БЗД при этой патологии следует назначать только на короткое время, так как у многих больных алкогольная зависимость легко трансформируется в зависимость от этих препаратов. Многие лекарственные вещества различным образом могут способствовать снижению патологического пристрастия к алкоголю у определенных категорий больных. Успешность лечения больных алкоголизмом с коморбидными психическими и соматическими заболеваниями зависит от дифференцированности терапевтических мероприятий в отношении каждого из этих патологических явлений.

ЛИТЕРАТУРА

1. DeLuca JR, ed Fourth special report to the US Congress on alcohol. Washington, DC: U.S. Government Printing Office, 1981.

2. Morse RM, Flavin BK. The definition of alcoholism. JAMA 1992; 268 (8): 1012-1014.

3. Schuckit MA. Alcohol-related disorders. In: Kap-lan HI, Sadock BJ, eds. Comprehensive textbook of psychiatry, 6th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995; 775-791.

4. Black DW, Yates W, Petty F, Noyes R Jr, Brown K. Suicidal behavior in alcoholic males. Compr Psychiatry 1986; 27 (3) 227-233.

5. Vaillant GE. The natural history of alcoholism. Cambridge, MA: Harvard University Press, 1983.

6. Atkinson RM. Alcohol and drug abuse in old age. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1984.

7. Schuckit MA. Biology of risk for alcoholism. In: Meltzter HY, ed. Psychopharmacology: the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987.

8. Bean-Bayog M. Inpatient treatment of the psychiatric patient with alcoholism. Gen Hosp Psychiatry 1987; 9 (3): 203-209-

9. Dackis CA, Gold MS, Pottash ALC, Sweeney DR. Evaluating depression in alcoholics. Psychiatry Res 1986; 17:105-109.

10. Parsons АО, Butters N, Nathan PE, eds. Neuropsy-chology of alcoholism: implications for diagnosis and treatment. New York: Guilford Press, 1987.

11. Pechter B, Janicak P, Davis JM. Psychopharmaco-therapy for the dually diagnosed. Novel approaches. In: Miller N, ed. The principles and practice of addictions in psychiatry. Philadelphia: WB Saunders, 1997; 521-531.

12. Drake RE, Wallach MA. Substance abuse among the chronic mentally ill. Hosp Cpmm Psychiatry 1989; 40(10) 1041-1045.

13. Smith J, Hucker S. Schizophrenia and substance abuse. Br J Psychiatry 1994:165:13-21.

14. Noordsy DL, Drake RE, Biesanz JC, et al. Family history of alcoholism in schizophrenia. J Nerv Mem Dis 1994; 182:651-655.

15. Sellers EM, Naranjo CA, Peachey JE. Drug therapy: drugs to decrease alcohol consumption. N EnglJMed 1981; 305:1255.

16. Major LF, Lerner P, Ballenge JC, et al. Dopamine beta-hydroxylase in the cerebrospinal fluid: relationship to disulfiram-induced psychosis. Biol Psychiatry 1979; 14: 337-344.

17. Kofoed L Outpatient vs. inpatient treatment for the chronically mentally ill with substance use disorders. J Addict Dis 1993; 12 (3) 123-137.

18. Kofoed L, Kama J, Walsh T, et al. Outpatient treatment of patients with substance abuse and coexisting psychiatric disorders. Am J Psychiatry 1986; 143: 867-872.

19. Kofoed LL Chemical monitoring ofdisul-firam compliance. A study of alcoholic outpatients. Alcohol Clin Exp Res 1987; 11:481-485.

20. Myers RD, Borg S, Mossberg R. Antagonism by naltrexone of voluntary alcohol selection in the chronically drinking macaque monkey. Alcohol 1986; 3: 383-388.

21. Volpicelli JR, Davis MA, Olgin JE. Naltrexone blocks the post-shock increase of ethanol consumption. Life Sci 1986; 38: 841-847.

22. O'Malley SS, Jaffe A, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence: a controlled study. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:881-887.

23. Volpicelli JR, Alterman Al, Hayashida M, O'Brien CP. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1992; 49= 876-880.

24. Berger P, Watson S, Akil H, et al. The effects of naloxone in chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 1981; 138:913-915.

25. Watson SJ, Berger PA, Akil H, et al. Effects of naloxone in schizophrenia: reduction in hallucinations in a subpopulation of subjects. Science 1978; 201: 73-76.

26. Janowsky DS, Judd L, Huey L, et al. Naloxone effects on manic symptoms and growth-hormone levels. Lancet 1978; i: 320.

27. Verhoeven WMA, van Praag HM, de Jong JTVM. Use of naloxone in schizophrenic psychoses and manic syndromes. Neuropsychobiology 1981; 7: 159-168.

28. Emrich HM, Cording C, Piree S, et al. Indication of an antipsychotic action of the opiate antagonist naloxone. Pharmacopsychiatry 1977; 10: 265-270.

29. Ragheb M, Berney S, Ban T. Naltrexone in chronic schizophrenia. Int Pharmacopsychiatry 1980; 15:1-5.

30. Simpson GM, Branchey MH, Lee JH: A trial of naltrexone in chronic schizophrenia. Curr Ther Res 1977; 22 (6): 909-913-

31. Mielke DH, Gaillant DM. An oral opiate antagonist in chronic schizophrenia: a pilot study. Am J Psychiatry 1977; 134:1430-1431-

32. Gitlin M, Rosenblatt M. Possible withdrawal from endogenous opiates in schizophrenics. Am J Psychiatry 1978; 135 (3): 377-378.

33. Dyksen MW, Davis JM. Naloxone in amylobarbi-tone responsive catatonia [Letter]. Br J Psychiatry 1978; 133:476-480.

34. Merikangas KR, Leckman JF, Pursoff BA, et al. Familial transmission of depression and alcoholism. Arch Gen Psychiatry 1985; 42 (4): 367-372.

35. Brown SA, Inaba RK, Gillin JC, et al. Alcoholism and affective disorder: clinical course of depressive symptoms. Am J Psychiatry 1995; 152: 45-52.

36. Brady KT, Killeen T, Jarell P. Depression in alcoholic schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1993; 150:1255-1256.

37. Ciraulo DA, Jaffe JH. Tricyclic antidepressants in the treatment of depression associated with alcoholism. J Clin Psychopharmacol 1981; 1: 146-150.

38. Nunes EV, McGrath PJ, Quitkin FM, et al. Imi-pramine treatment of alcoholism with comorbid depression. Am J Psychiatry 1993; 150 (6): 963-965.

39. Gorelick DA. Serotonin uptake blockers and the treatment of alcoholism. Recent Dev Alcohol 1989; 7: 267-281.

40. Gorelick DA, Paredes A. Effect of fluoxetine on alcohol consumption in male alcoholics. Alcohol Clin Exp Res 1992; 16 (2): 261-265.

41. Thomas R. Fluvoxamine and alcoholism. Int Clin Psychopharmacol 1991; 6 (3): 84-92.

42. Amit Z, Brown Z, Sutherland Z, et al. Reduction in alcohol intake in humans as a function of treatment with zimelidine: implications for treatment. In: Naranjo CA, Sellers EM, eds. Research advances in new sychopharmacological treatments for alcoholism. Amsterdam: Excerpta Me-dica, 1985; 189-198.

43. Naranjo CA, Sellers EM, Jullivan JT, et al. The se-rotonin uptake inhibitor citalopram attenuates ethanol intake. Clin Pharmacol Ther 1987; 41; 266-274.

44. Naranjo CA, Sellers EM, Roach CA, et al. Zimeli-dine-induced variations in alcohol intake by non-depressed heavy drinkers. Clin Pharmacol Ther 1984; 35: 374-381.

45. Naranjo C, Kadlic K, Sanhueza P, Woodley-Rimus D, Kennedy R, Sellers E. Fluoxetine differentially alters alcohol intake and other consummatory behaviors in problem drinkers. Clin Pharmacol Ther 1990; 47:490-498.

46. Dorus W, Ostrow DG, Anton R, et aL Lithium treatment of depressed and nondepressed alcoholics. JAMA 1989; 262:1646-1652.

47. Fawcett J, Clark DC, Gibbons RD, et al. Evaluation of lithium therapy for alcoholism. J Clin Psychiatry 1984; 45:494-499.

48. Nagel K, Adler LE, Bell L, et al. Lithium carbonate and mood disorder in recently detoxified alcoholics: a double-blind, placebo-controlled pilot study. Alcohol Clin Exp Res 1991; 15 (6): 978-981.

49. Halikas J, Kuhn K, Carlsan G. The effect of car-bamazepine on cocaine use. Am J Addict 1992; 1 (1): 30-39.

50. Kosten TR, Gawin FH, Kosten ТА, et al. Six-month follow-up of short-term pharmacotherapy for cocaine dependence. Am J Addict 1992; 1 (1): 40-49.

51. Bowen RC, Cipywnyk D, D'Arcy C, et al. Alcoholism, anxiety disorders, and agoraphobia. Alcohol Clin Exp Res 1984; 8:48-50.

52. Smail P, Stockwell T, Canter S, et al. Alcohol dependence and phobic anxiety states I. A prevalence study. Br J Psychiatry 1984; 144: 53-57.

53- Reich J, Chaudhry D. Personality of panic disorder alcohol abusers. J Nerv Ment Dis 1987; 175: 224-228.

54. Cloninger CR, Martin RL, Clayton P, Couze S. Follow-up and family study of anxiety neurosis. In: Klein DF, Rabkin J, eds. Anxiety: new research and changing concepts. New York: Raven Press, 1981.

55. Crowe RR, Crowe RC, Pauls DL, et al. A family study of anxiety neurosis: morbidity risk in families of patients with and without mitral valve prolapse. Arch Gen Psychiatry 1980; 37: 77-79.

56. Starcevic V, Uhlenhuth EH, Kellner R, et al. Co-morbidity in panic disorder: II. Chronology of appearance and pathogenic comorbidity. Psychiatry Res 1993; 46: 285-293.

57. George DT, Nutt DJ, Dwyer BA, et al. Alcoholism and panic disorder: is the comorbidity more than coincidence? Acta Psychiatr Scand 1990; 81:97-107.

58. Ayd FJ Jr, Janicak PG, Davis JM, Preskorn SH. Advances in the pharmacotherapy of anxiety and sleep disorders. In: Janicak PG, ed. Principles and practice of psychopharmacotherapy. Update Vol. I, No. 4. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996.

59. Kranzler HR, Burleson JA, Del Boca FK, et al. Bus-pirone treatment of anxious alcoholics: a placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 720-731.