Больные пожилого возраста

Общеизвестно, что пожилые люди особенно чув­ствительны к действию лекарственных веществ. Тому существует много причин. Так, возраст вли­яет на следующие функциональные системы:

• Сердечно-сосудистую систему, уменьшая сердечный выброс и кровенаполнение дру­гих органов.

• Почечную функцию, замедление которой происходит в результате снижения кровото-ка и уровня гломерулярной фильтрации.

• Функцию печени, которая часто бывает нару­шена.

Наряду с этими соматическими расстрой­ствами часто наблюдаются органические нару­шения головного мозга.

В связи с этим практический врач до назна­чения психоактивных лекарственных препара­тов должен полностью изучить соматическое

21**

 

состояние больного пожилого возраста, а так­же должен собрать подробные сведения о ра­нее применявшихся лекарственных средствах: обо всех назначениях за последние шесть ме­сяцев, всех безрецептурных препаратах, кото­рые пожилые люди часто принимают в целях самолечения, а также об употреблении алкого­ля. Подобная индивидуальная история лекар­ственной терапии часто подтверждает одновре­менное использование множества лекарствен­ных средств, выписанных врачами, которые, как правило, не знают о назначениях других вра­чей. Правильно собранная история лекарствен­ной терапии помогает выявить:

• Несоблюдение больным режима лекарствен­ной терапии.

• Потенциальные или существующие осложне­ния в результате лекарственного взаимо­действия.

 

• Неправильные назначения или режим прие­ма лекарственных препаратов.

И наконец, качественно собранная лекар­ственная история зачастую указывает, что ятро-генная множественная лекарственная терапия ухудшает как соматическое, так и психическое состояние здоровья в пожилом возрасте.

ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА

Возрастные физические изменения часто при­водят к изменениям в фармакологическом дей­ствии лекарственных средств. Так, процесс аб­сорбции и распределения лекарств модифи­цируется в связи с изменениями кровотока, строения тела, метаболизма в печени, процес­са связывания с белками и процесса почечного выведения. Также, с возрастом наступают изме­нения в чувствительности рецепторов (т. е. фар-макодинамические изменения). У больных по­жилого возраста нельзя упускать из виду про­блему употребления алкоголя в связи с тем, что он оказывает значительное влияние на процесс клиренса многих лекарственных препаратов.

Специалист, помнящий о возрастных из­менениях в фармакокинетике лекарств, выписы­вая психотропные препараты больному, должен:

• Стремиться начинать лечение с использова­нием низких дозировок.

• Проводить повышение дозировок постепен­но с незначительным увеличением количе­ства и с промежутками в несколько дней или недель.

• Назначать лекарств как можно меньше.

• Осуществлять регулярное наблюдение за те­рапевтическим действием лекарств и появле­нием побочных явлений.

• Проводить при необходимости лекарствен­ный мониторинг.

• Сотрудничать с больным при выработке мак­симально индивидуализированного и про­стого режима приема лекарств, в том числе договариваясь о необходимости прекраще­ния приема всех препаратов, в которых нет первоочередной необходимости.

• Проводить постоянную работу с больным для обеспечения соблюдения режима приема ле-

 

карств, упрощая этот режим и максимально сокращая общее количество принимаемых таблеток.

СОБЛЮДЕНИЕ БОЛЬНЫМ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО РЕЖИМА

Соблюдение терапевтического режима при приеме психотропных препаратов может быть поддержано с помощью полного информиро­вания больного пожилого возраста об ожидае­мых результатах лечения, а также вовлечения родственников больного в этот процесс в каче­стве достаточно осведомленных помощников. Это может быть достигнуто путем объяснения как больному, так и его родственникам смысла лекарственной терапии. При этом можно ис­пользовать рекомендации Blackwell, которые включают следующее:

• Рациональная и эффективная терапия час­то зависит от тех пояснений, предложен­ных больному, которые влияют на его ожи­дания, реакцию и готовность к соблюдению режима и способность переносить возника­ющие побочные явления.

• Правильно проведенное собеседование пред­полагает последующую информированность больного о следующем:

• Наименовании лекарственного средства.

• Форме выпуска и внешнем виде лекарствен­ного средства.

• Режиме приема и дозировке.

• Основании для его назначения.

• Предполагаемой скорости наступления терапевтической реакции и ее выражен­ности.

• Наиболее частых или наиболее беспокоя­щих побочных явлениях.

• Предполагаемой продолжительности те­рапии.

• Побочные явления следует объяснять в такой форме, которая не вызывает ненужные пани­ку или опасения. Не следует пренебрежитель­но относится к такому объяснению, однако его форма должна быть выбрана с учетом клинического состояния больного. Больной шизофренией в состоянии беспокойства вряд ли многое поймет из этого объяснения, но

 

даже его минимальная ответная реакции по­зволит в большей степени рассчитывать на его сотрудничество при проведении терапии. Для больных в депрессивном, тревожном или обсессивном состояниях требуется неоднок­ратное повторное подтверждение того, что в результате терапии у них не сформируется лекарственная зависимость. Часто также не­обходимо объяснять, почему терапевтическая реакция может несколько запаздывать, а побоч­ные явления — возникать несколько раньше.

• В некоторых случаях при ведении больных шизофренией или суицидальных больных сле­дует также предлагать пояснения их родствен­никам, которые берут на себя ответствен­ность, в других случаях чрезвычайно важно, чтобы сам больной брал полную ответ­ственность и контроль за лечением на себя. Последнее следует объяснять больным, кото­рые стремятся возложить бремя ответствен­ности за лечение исключительно на врача.

• И наконец, очень важно, чтобы больной был предупрежден о возможных проявлениях ле­карственного взаимодействия и о том, что прием лекарств может влиять на выполне­ние определенных видов деятельности, таких как вождение автомобиля [1].

НАЗНАЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ БОЛЬНЫМ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

Продуманная психофармакотерапия больных пожилого возраста предполагает, что в боль­шинстве случаев количество назначаемых ле­карственных средств должно быть минималь­ным. Stubbs подчеркивал:

"Необходимо, чтобы люди преклонного возра­ста были психически активны, социально активны и физически активны (и именно в таком порядке). Наибольшее удовлетворение им приносит ощущение собственной независимости и удобства. Поддержа­ние этого и должно быть целью лечения. Но часто происходит прямо противоположное. Лекарствен­ные назначения не всегда бывают простыми, и по­этому их могут принимать неправильно, или же больные требуют, чтобы их проводил кто-то другой. Слишком частые дозировки отнимают много вре-

 

мени, нарушают сложившийся уклад жизни и могут в дальнейшем привести к несоблюдению режима ле­чения. Малоэффективные или не очень необходи­мые лекарственные назначения можно назвать ра­сточительством. Момент возникновения озабочен­ности собственным здоровьем и является точкой отсчета, с которой мы начинаем подвергать опасно­сти наше здоровье и которая означает начало ипо­хондрии. Большое количество используемых ле­карств для многих людей является подтверждением их опасений по поводу собственного здоровья. Мо­жет быть, поддерживать у больного бодрость и веру в собственное здоровье — вот самое ценное, что мо­жет сделать для него врач. Пренебрежение этим сви­детельствует о непрофессионализме. Слишком час­то несостоятельность наших больных усиливается или даже возникает в связи с предписываемыми им лекарствами.

Обычно всегда существует возможность обсу­дить с больным предлагаемое лечение и его ожида­емые результаты. Некоторые больные могут про­сить о том, чтобы лечение было максимально про­стым. Многие из них по-настоящему приободряются, убедившись, что уменьшение количества лекарств не привело к ухудшению самочувствия. Если у боль­ного имеются расстройства памяти и нечеткость по­нимания происходящего, врач должен сам взвесить практическую значимость предполагаемых резуль­татов лечения.

Следует избегать назначения седативных и сно­творных средств людям преклонного возраста. Эти препараты могут вызвать у них дальнейшее сниже­ние интеллектуальных способностей. Прием всего лишь половины таблетки нитразепама на ночь мо­жет вызвать у некоторых людей ухудшение памяти и расстройство координации движений. Отмена по­добных назначений проводит к восстановлению сво­боды психологического и двигательного функциони­рования. С приемом седативно-снотворных средств часто можно связывать такие явления, как помраче­ние сознания, обмороки, переломы, страхи, рас­стройства мочеиспускания, асоциальные поступки и агрессия" [2].

Несмотря на очевидность вышесказанного, многие больные пожилого возраста после по­сещения своего врача не имеют ни малейшего представления о тех лекарствах, которые им были выписаны. По возможности пожилым людям следует воспроизводить устные инструк­ции по поводу лечения в письменном виде, так как достаточно часто они, придя домой, не мо­гут вспомнить сказанное им и теряются в ситу­ациях появления побочных явлений или не зна-

ют, что им делать после пропущенной дозиров­ки препарата. Следует также сообщать эти ре­комендации родственникам больных.

В заключение необходимо отметить, что наличие соматических расстройств, прием других, непсихотропных лекар­ственных средств, наступающие возраст­ные изменения, снижение возможностей определенных функциональных систем (например, головного мозга, почек) созда­ют значительные трудности при проведе­нии лекарственной терапии людям пожи­лого возраста.

Антипсихотические препараты

Как правило, психотические расстройства у ге-риатрических больных напоминают таковые у более молодых больных. Более того, клиничес­кие проявления шизофрении или маниакаль­ных состояний у длительно болеющих одина­ковы, как при их первичном появлении в кон­це 2-го десятилетия жизни, так и в возрасте 70-80 лет. Общие принципы лечения поэтому остаются прежними, однако можно говорить об определенных тактических изменениях в по­зднем возрасте. Например, как отмечалось выше, пожилые люди часто страдают сомати­ческими расстройствами и поэтому принимают большое количество различных лекарственных средств. Таким образом, вероятность лекар­ственного взаимодействия между психотроп-ными и другими препаратами часто осложняет процесс лечения у больных пожилого возраста. Соматическое заболевание само по себе может также влиять на терапию психотропными пре­паратами. К примеру, больные, страдающие сер­дечными блокадами в большей степени подвер­жены побочному действию некоторых трицик-лических антидепрессантов в виде нарушений сердечной проводимости.

Определенные вероятные возрастные из­менения, как то: снижение количества холинер-гических нейронов или болезнь Альцгеймера, могут усиливать проявления антихолинергичес-кого действия многих антипсихотических и антидепрессивных препаратов. Таким обра­зом, у больных пожилого возраста наблю­дается повышенная чувствительность к

 

этому действию препаратов, которая вы­ражается в формировании центрального антихолинергического синдрома [3]. Это

состояние характеризуется нарушением немед­ленной памяти, помрачением сознания, дезори­ентировкой, яркими зрительными галлюцина­циями, часто напоминающими другие психоти­ческие расстройства, такие как шизофрения или психотическая депрессия.

Обычно больным пожилого возраста, стра­дающим шизофренией, психотической депрес­сией или манией требуется назначение анти­психотических препаратов. Для большинства, но не для всех, больных пожилого возраста тре­буемая дозировка антипсихотических препара­тов существенно ниже, чем дозировка препарата у больных более молодого возраста. У большин­ства больных терапевтическая реакция появля­ется в ответ на малые дозировки, к тому же у них возникают тяжелые осложнения при дози­ровках, которые существенно ниже тех, что тре­бовались им в другом возрасте. Практический врач всегда должен начинать лечение таких больных с минимально возможной дозировки и повышать ее как можно медленнее. У части больных пожилого возраста дозировки препа­ратов могут быть средними или даже высокими.

Купирование состояния ажитации

Одной из важных клинических проблем при лечении как дементных, так и недементных больных является купирование состояния ажи­тации, которая часто возникает в домах-интер­натах для престарелых, государственных боль­ницах или если больные живут у себя дома. Это состояние не следует путать с проявлениями шизофрении, мании, психотической депрессии или простого генерализованного тревожного расстройства. Как ни странно, это состояние практически не изучалось ни в открытых, ни в контролированных испытаниях, несмотря на величину популяции людей пожилого возраста и частую встречаемость подобного расстройства. Опытные психиатры, специализирующиеся в области гериатрии, для купирования состояния ажитации рекомендуют малые дозы антипсихо­тических препаратов [4-6]. Эти препараты очень часто бывают эффективными при купи-

ровании состояния ажитации, что позволяет некоторым ученым высказывать предположе­ние об общих физиологических механизмах в развитии психотических состояний и ажита­ции. Несомненно, эмпирические данные свиде­тельствуют о том, что антипсихотические пре­параты эффективны в терапии состояний ажи­тации, а анксиолитические препараты при тех же состояниях обычно малоэффективны. Одна­ко мы точно не знаем, являются ли антипсихо­тические препараты единственными показан­ными препаратами при состояниях ажитации у больных пожилого возраста, у которых раньше никогда не наблюдались психотические состо­яния. Частично это связано с тем, что в ходе большинства научных исследований ажитиро-ванных больных, не страдавших в прошлом психотическими расстройствами, включают в одну группу с больными шизофренией, психо­тической депрессией или другими основными формами психических расстройств, сопровож­дающихся состояниями возбуждения. В резуль­тате выработка обобщенных терапевтических показаний для больных в состоянии ажитации не представляется возможной. Правильно спла­нированное исследование должно включать только больных с установленным вторичным происхождением психотической симптомати­ки как следствия возраста или органического поражения головного мозга.

По нашим сведениям, до настоящего вре­мени было проведено только два контролиро­ванных двойных слепых исследования [7, 8].

 

Данные обоих показывают, что при терапии со­стояний ажитации у больных пожилого возра­ста антипсихотические препараты обладали преимуществом по сравнению с плацебо. Так­же было проведено пять двойных слепых иссле­дований в гериатрических государственных стационарах по поводу лечения больных с органическими психотическими расстройства­ми [9-13] (табл. 14.3).

Известен ряд исследований, целью которых было изучение психотических состояний как последствий различных органических пораже­ний головного мозга [14]. Эта популяция, конеч­но, должна включать больных пожилого возра­ста с признаками органического слабоумия и явлениями ажитации, которые несколько отли­чаются от обычных пациентов в домах-интер­натах для престарелых, где основную пробле­му представляют признаки деменции, а не пси­хотические симптомы.

Эти ограниченные данные свидетельству­ют, что антипсихотические препараты имеют несомненное преимущество по сравнению с плацебо (как при рассмотрении их в отдельнос­ти, так и при обобщении их с помощью мета-анализа).

Терапевтический кальвинизм при лечении состояний ажитации в домах-интернатах для престарелых

Несомненно, что больные пожилого возраста, принимающие различные лекарственные сред­ства в большей степени подвержены послед-

Таблица 14.3.

Лекарственное лечение психотических состояний органического происхождения

Исследование	Числобольных	Число больных с положительной терапевтической реакцией на антипсихотические препараты, %	Число больных с положительной терапевтической реакцией на плацебо, %	Различие, %
Hamilton L, Bennett J (1962)Sugerman А и др. (1964) RadaR, Kellner R (1976)PetrieWn др. (1982) Stotsky В (1984)	27 18 42 59 363	22 56 45 35 79	0 0 20 9 43	22 56 25 26 36
Итого	509	66%	35%	31%

Среднее квадратическов отклонение равно 64; p-1x10~^is.

646       -

ствиям взаимодействия лекарства с лекарством, лекарств с болезненным процессом и лекарств с процессом возрастных изменений. У больных с органическим поражением головного мозга назначение седативных средств может ухуд­шить и без того нарушенные познавательные функции, что, в свою очередь, ведет к наруше­нию поведения. Аналогично врачи должны из­бегать назначения препаратов с антихолинер-гическим действием, которые могут избира­тельно вызывать ухудшение памяти у больных, страдающих мнестическими расстройствами. Например, дифенгидрамин не может быть ан-тигистаминным или седативным препаратом выбора у больных пожилого возраста, посколь­ку он обладает существенными антихолинер-гическими свойствами. Кальвинистический подход в последнее время возобладал, и это привело к тому, что многие препараты стали считаться не только не необходимыми, но и даже вредными. Так, в одном сообщении указы­вается, что сокращение количества выписыва­емых лекарств не привело к дополнительным расходам по содержанию больных в домах-ин­тернатах для престарелых и было связано толь­ко с незначительным ухудшением в состоянии больных [15].

Такая позиция выразилась в том, что феде­ральные органы, основываясь на документах о неправильном использовании лекарственных средств, предписали значительно сократить использование психотропных препаратов. Эм­пирические исследования показали, что в ре­зультате этого в течение первого года после выхода инструкций использование антипсихо­тических препаратов сократилось на 37% при уменьшении назначаемых дозировок препара­тов на 20%. Однако при этом вырос уровень смертности среди пациентов домов-интер­натов. Последнее было отмечено и в нашем эмпирическом исследовании, когда в группе плацебо были зафиксированы четыре случая смерти [7]. Следовательно, существует вероят­ность, что нелеченные состояния ажитации могут способствовать декомпенсации части больных пожилого возраста, что ведет к значи­тельному повышению уровня заболеваемости и даже смертности.

 

Мы склоняемся в пользу рационально­го отношения к выбору медикаментозных препаратов и не соглашаемся с представ­лением, что все лекарства являются вред­ными и служат исключительно для того, чтобы облегчать жизнь персоналу. 6 этом смысле огромное значение имеет подбор дози­ровок препаратов опытным путем, что требует обязательного наблюдения и регулярных оце­нок со стороны персонала.

Антидепрессанты

Частота возникновения депрессивной симп­томатики в общей популяции людей старше 65 лет составляет 15% [16]. Распространенность депрессивного расстройства среди людей по­жилого возраста составляет приблизительно 3%. Интересно, что у 13% людей, принятых в дома-интернаты для престарелых, в течение первого года пребывания там развивается де­прессивное расстройство. Предрасположен­ность людей пожилого возраста к возникнове­нию депрессивного состояния выше, чем у бо­лее молодых людей. Это определяется:

• Наличием сопутствующих соматических расстройств.

• Хроническими болевыми синдромами.

• Значительным количеством принимаемых лекарственных препаратов, как выписыва­емых, так и безрецептурных.

• Огорчениями и потерями, присущими этому возрастному периоду.

• Социальной изоляцией.

Депрессия является одним из типичных психологических состояний в позднем возрас­те, однако она часто не диагностируется или принимается за проявления другого расстрой­ства (например, деменция). Например, многие больные пожилого возраста жалуются на нару­шения познавательных функций или на выра­женные соматические признаки, которые соот­ветствуют другим часто встречающимся или со­путствующим соматическим заболеваниям. Однако эти жалобы, как правило, не сопровож­даются четкими объективными физическими признаками соматических расстройств.

-       647

Депрессия в позднем возрасте может быть подразделена на два подтипа — с ранним нача­лом (первый эпизод возникает в возрасте до 60 лет) и с поздним началом (первый эпизод возникает после 60 лет). Такое подразделение имеет практическую ценность, особенно для позднего подтипа, при котором:

• Начало обычно провоцируется соматичес­кими расстройствами.

• Более высока частота расстройств познава­тельной сферы, корковой атрофии, измене­ний белого вещества мозга.

• Генетические и фенотипические факторы могут иметь большее значение.

• Реже существуют указания на наличие депрес­сивного расстройства в семейном анамнезе.

• Более часты расстройства сна при засыпа­нии, ажитация, ипохондрические симптомы и атипичные признаки.

• Более высок уровень смертности.

Например, частота завершенных само­убийств среди людей в возрасте 80-84 года в два раза выше, чем в общей популяции населе­ния (25,5 по сравнению с 12,4 на 100 тыс. насе­ления).

При подборе антидепрессивной терапии для больных этой возрастной категории следу­ет оценивать ряд факторов. Для достижения те­рапевтического эффекта, в дополнение к тща­тельному соматическому обследованию, о кото­ром говорилось выше в этой главе и в гл. 1, следует всегда учитывать:

• Социальное положение больного и возмож­ную социальную поддержку.

• Степень независимости больного.

• Материальное состояние больного.

По этим так же, как и по другим причинам (такими как изменение социальной роли боль­ного, наличие хронических соматических рас­стройств) в обязательные лечебные мероприя­тия при терапии депрессивных расстройств должен входить комплекс социально-психоло­гических методов воздействия.

Другой существенной проблемой является то, что этим больным часто назначается чрез­мерное или недостаточное лечение. Первое свя-

 

зано с тем, что мало внимания уделяется раз­личным возрастным фармакокинетическим и фармакодинамическим факторам. Последнее определяется излишне консервативным подхо­дом при учете врачом возраста больного и со­путствующих соматических заболеваний. И наконец, важной проблемой у больных этой возрастной группы является частое несоблюде­ние терапевтического режима (намеренное или по другим причинам).

Выбор антидепрессанта

Данные о рандомизированных клинических испытаниях лекарств в этой возрастной груп­пе больных весьма ограничены. В целом выбор лекарственного средства для больных пожило­го возраста определяется теми же факторами, что и больных более молодого возраста (см. гл. 7). Большее внимание следует уделять оцен­ке профиля побочных свойств лекарственного средства, значению лекарственного монито­ринга для определения адекватности дозиров­ки препарата и недопущения токсических или субтерапевтических концентраций. Например, трициклические антидепрессанты не могут быть препаратами первого выбора для больных с нарушениями сердечной проводимости. У со­матически благополучных пожилых больных тем не менее осторожное применение вторич­ных аминов трициклических антидепрессан­тов, таких как нортриптилин или дезипрамин, может быть вполне оправданным благодаря тому, что для них хорошо известна величина терапевтической концентрации в крови, дока­зана их эффективность и четко установлен про­филь побочных свойств. Применяя SSRI, мож­но избежать некоторых наиболее серьезных осложнений, возникающих при назначении трициклических антидепрессантов. Таким обра­зом, если материальная сторона не является проблемой, SSRI могут стать средствами перво­го выбора. Тразодон и бупропион также могут представлять интерес в связи с тем, что анти-холинергическое и сердечно-сосудистое дей­ствие у них выражено слабо. При умеренном снижении настроения можно пробовать крат­ковременные назначения психостимуляторов, таких юааметилфенидат.

ИМАО обычно не рекомендуются из-за не­уверенности в том, что больные готовы соблю­дать определенные ограничения в пищевом ра­ционе, и в связи с реальной угрозой гипотонии. Тем не менее фенелзин оказался эффективным и безопасным при назначении его отдельным больным этой возрастной группы. Появление селективных обратимых ИМАО, таких как мок-лобемид, может привести к более широкому ис­пользованию этой группы антидепрессантов при лечении больных всех возрастных категорий.

Для наиболее тяжелых форм депрессивных состояний, характеризующихся быстрым нара­станием симптоматики или в случаях терапев­тической резистентности, а также при наличии тяжелых сопутствующих соматических заболе­ваний наилучшей альтернативой в лечении яв­ляется электросудорожная терапия (см. также гл. 8) [17].

Дозировки

После выбора конкретного антидепрес­санта следует приступать к лечению, ис­пользуя дозировку, не превышающую по­ловины той, которая рекомендуется боль­ным в зрелом возрасте (или даже ниже при наличии признаков органической недостаточности). Повышение дозировки проводится очень постепенно. Для таких препаратов, как дезипрамин или нортриптилин наиболее приемлемая начальная дозировка со­ставляет 10-25 мг/сут. Флуоксетин первона­чально следует назначать в дозировке 5 мг/сут и 10 мг/сут или 20 мг один раз в два-три дня. Одним из альтернативных препаратов может являться сертралин, начальная дозировка кото­рого может составить 25 мг/сут. В тех случаях, когда желательно наступление седативного эф­фекта, назначают тразодон (начальная дозиров­ка 25 мг перед сном) в качестве монотерапии или в комбинации с другими приведенными выше препаратами, но с соблюдением макси­мальной осторожности.

Продолжительность активной терапии (6-12 недель) в этой возрастной категории больных может быть несколько большей, чем обычно, в связи с возрастными фармакокине-тическими и фармакодинамическими измене-

 

ниями. Лекарственный мониторинг позволяет определить, является ли достигнутый уровень концентрации препарата в крови терапевтически эффективным и нетоксичным. При поддержива­ющем лечении дозировки препаратов сохраняют­ся на том же уровне на протяжении 6-12 меся­цев после достижения состояния ремиссии.

Стабилизаторы настроения

Мании так же, как и депрессии, могут быть подразделены на ранний и поздний подтипы. Считается, что у 5-10% больных пожилого воз­раста, страдающих аффективными расстрой­ствами, наблюдаются маниакальные состояния. Очень часто эти состояния бывают атипичны-ми и чаще, чем у больных молодого возраста, они возникают как вторичные мании. Маниа­кальное расстройство у больных пожилого воз­раста может носить рекуррентный характер и приводить к выраженной социальной несосто­ятельности.

Литий остается стандартным терапевтичес­ким средством при этих расстройствах, однако у пожилых людей его применение связано с большим числом осложнений, особенно у боль­ных с органической недостаточностью ЦНС, заболеваниями эндокринной и почечной сфер. Это делает препараты лития менее привлека­тельным средством у больных пожилого возра­ста. Начальная дозировка должна быть доста­точно низкой (т. е. 150-300 мг/сут), при этом адекватная терапевтическая реакция у значи­тельной части больных достигается при дози­ровке 450-600 мг/сут. При необходимости бо­лее быстрого достижения терапевтической ре­акции можно применять малые дозировки высокопотенцированных антипсихотических средств. Альтернативно в некоторых случаях можно рекомендовать бензодиазепины, в част­ности клоназепам или лоразепам [18].

Другая схема лечения предполагает исполь­зование антиконвульсантов вместо лития. На­пример, в ходе одного из последних открытых клинических испытаний назначение дивалпроэк-са семи больным вызвало значительное улучше­ние состояния у пяти больных, которые в про­шлом отличались резистентностью к терапии.

       649

Применение этого препарата также было более безопасным у больных, страдающих тяжелыми соматическими заболеваниями [19]. В дальней­шем требуется провести более широкие конт­ролированные испытания для более четкого оп­ределения соотношения терапевтической эф­фективности и возможного риска побочных явлений при использовании стабилизаторов на­строения в этой возрастной группе.

Бензодиазепины

Тревога является одним из наиболее типичных симптомов у больных пожилого возраста. В табл. 14.4 приведены факторы, часто лежащие в основе возникновения этого клинического признака [20].

Несмотря на это, существует очень мало сведений о распространенности тревожных расстройств в этой возрастной популяции на­селения [21]. Согласно имеющимся данным, единственным тревожным расстройством, ко­торое может впервые возникать после 60 лет яв­ляется простое фобическое расстройство [22]. По данным эпидемиологических исследований, фобическое расстройство является наиболее распространенным тревожным расстройством среди людей старше 65 лет. За ним следует ге-нерализованное тревожное расстройство. На­против, паническое расстройство является до­статочно редким заболеванием в этой возраст­ной группе [23, 24]. Возникновение тревоги в позднем возрасте так же, как и у больных зре­лого возраста, может быть связано с различны­ми факторами. Тем не менее можно указать на органические или ятрогенные факторы, лежа­щие в основе возникновения в этом возрасте тревоги, не сопровождающейся фобиями. Это подтверждается данными многих клинических исследований [21].

Расстройства сна достаточно типичны в позднем возрасте. Согласно последним данным Национального института психического здоро­вья, нарушениями сна страдают более половины всех жителей США старше 65 лет, проживаю­щих дома, и около 2/3 людей, находящихся в учреждениях социального обеспечения [25]. Отчасти изменение ритма сна является одним из проявлений возрастных изменений, однако

 

Таблица 14.4.

Факторы, которые могут привести к возникновению тревоги у больных пожилого возраста_____________

Соматические заболевания

Респираторные заболевания

Кардиологические заболевания

Желудочно-кишечные расстройства

Анемии

Метаболические расстройства

Эндокринные расстройства Психические/неврологические заболевания

Депрессивное расстройство

Болезнь Альцгеймера

Делириозные состояния

Эпилептиформные расстройства

Энцефалопатии

Постконтузионный синдром Другие

Синдром отмены (алкогольный, никотиновый, кофеи­новый, седативно-снотворный)

Естественные реакции огорчения и скорби

Госпитализация или помещение в учреждения соци­ального обеспечения

Бессонница Лекарственные вещества

Кофеин

Алкоголь

Бронходилятаторы

Салицилаты

Симпатомиметики

Антипаркинсонические препараты

Нейролептики (акатизия)

Гипотензивные средства

Стероиды

Аноректические средства

Диуретики

Галлюциногены

Интоксикация препаратами дигиталиса

вызывать нарушения сна в пожилом возрасте могут и другие факторы [23]. Для определения соответствующего лечения расстройств сна, так же как и в случае тревожных расстройств, не­обходимо проводить тщательное диагностичес­кое обследование. Факторы, которые чаще всего можно связать с нарушениями сна, приведены в табл. 14.5.

Выбор бензодназвпинояых препаратов

Бензодиазепины (БЗД) в случае их исполь­зования у больных пожилого возраста сле­дует назначать в минимальных дозиров-

 

Таблица 14.5.

Факторы, которые могут вызывать

нарушения сна в пожилом возрасте

Соматические расстройства Респираторные заболевания Кардиологические заболевания Артрит, болевые синдромы Заболевания простаты Эндокринные расстройства Синдром апноэ во время сна Синдром беспокойных ног

Психические/неврологические расстройства Депрессивное расстройство Тревожное расстройство Болезнь Альцгеймера Делириозные расстройства

факторы социального окружения Ситуационная тревога Госпитализация Неправильный режим сна

Чрезмерно продолжительное пребывание в постели Недостаточность физических упражнений Помещение в учреждение социального обеспечения Нарушение циркадного ритма Шум

Позывы на ночное мочеиспускание Свет Естественные реакции огорчения и скорби

Влияние лекарственных веществ Алкоголь Никотин Кофеин

Продолжительное использование снотворных средств Диуретики Бронходилятаторы Стероиды

Стимуляторы респираторной системы р-блокаторы Кортикостероиды Мощные антидепрессанты Ингибиторы моноаминоксидазы Иммуносупрессоры Метилдопа Фенитоин

ках, на минимальный срок и желательно прерывистым курсом. Не следует спешить с решением о назначении БЗД, пока не будут про­ведены соответствующие мероприятия по вы­явлению и устранению причины, вызвавшей расстройство сна. Согласно эпидемиологичес­ким исследованиям, БЗД очень часто назнача­ют больным пожилого возраста, однако в сооб­щении Национального института психическо­го здоровья утверждается, что эффективность

 

и безопасность применения седативных и снот­ворных препаратов у людей в позднем возрас­те объективно не определены так же, как и сте­пень их положительного влияния при купиро­вании расстройств сна [23, 26, 27]. Salzman подчеркнул, что относительно небольшое чис­ло исследований, большая часть из которых страдают серьезными недостатками, было на­правлено на оценку терапевтической эффек­тивности этих препаратов у больных пожило­го возраста [28]. Таким образом, рекоменда­ции об использовании бензодиазепинов в позднем возрасте почти полностью осно­вываются на результатах исследований их применения в популяции более молодых больных, исследований их фармакокине-тики и токсичности у людей позднего воз­раста, а также на достаточно ограниченном клиническом опыте.

Возрастные изменения могут существенно влиять на процесс метаболического окисления БЗД, вызывая снижение их клиренса (см. также гл. 3 и 12]. Это может привести к накоплению лекарственного вещества в организме и токси­ческому действию при продолжительном на­значении, в частности, у мужчин пожилого воз­раста [29]. БЗД, проходящие процесс биотран­сформации с помощью реакции конъюгации, обладают более коротким периодом полувыве­дения, и им в меньшей степени свойственно накопление в организме при многократных дозировках. Частично это связано с тем, что возрастные изменения незначительно влияют на процесс конъюгации (в отличие от окисле­ния). С возрастом также усиливается фармако-динамическая чувствительность к БЗД, что при одинаковой концентрации препарата в крови или веществе мозга выражается более интен­сивной реакцией у больных пожилого возрас­та по сравнению с молодыми больными [29]. Чувствительность к БЗД повышается также на фоне некоторых соматических и психоргани-ческих расстройств (например, инсульт, бо­лезнь Паркинсона, деменция и заболевания, на­рушающие процесс связывания с белками, пе­ченочный метаболизм или почечный клиренс). И наконец, сопутствующее назначение ряда ле­карственных средств (например, антидепрес-

сайтов, стимуляторов, стероидов алкоголя) мо­жет способствовать проявлению токсического действия со стороны БЗД [28].

Осложнения

Ряд потенциально опасных побочных явлений может ассоциироваться с применением БЗД как с длительным, так и с коротким периодом полу­выведения. К числу наиболее типичных ослож­нений относятся чрезмерная седация и наруше­ния мозжечковой, психомоторной и познава­тельных функций (табл. 14.6).

Больным пожилого возраста обычно реко­мендуется назначать БЗД с коротким периодом полувыведения, так как они в меньшей степени накапливаются в организме и быстрее выводят­ся, однако исследований по сравнительной оценке их действия в пожилом возрасте явно недостаточно. В одном из клинических испы­таний добровольцам пожилого возраста без признаков тревоги назначались диазепам (дли-

Таблицо 14.6.

Осложнения при применении БЗД • пожилом вожрасте

Угнетение функции ЦНС Чрезмерная седация Сонливость Повышенная утомляемость

Влияние на функцию мозжечка Атаксия Дизартрия

Нарушение координации Неустойчивость

Психомоторные расстройства Замедленная реакция Ухудшение точности движений Нарушение координации взора и движения рук

Стимуляция функций ЦНС Парадоксальное возбуждение Ночные кошмары Бессонница Ажитация Галлюцинации Агрессивность

 

тельный период полувыведения, окисление) и оксазепам (короткий период полувыведения, конъюгация). По результатам самооценки, оба препарата вызывали сопоставимые по выражен­ности седацию и повышенную утомляемость [24]. При применении диазепама эти явления могут наблюдаться на протяжении двух недель после прекращения его назначения, а при при­менении оксазепама состояние очень быстро возвращается к исходному уровню.

Применение БЗД с длительным периодом полувыведения может вызвать седацию в днев­ное время, сонливость, нарушение познаватель­ных функций, нарушение ясности сознания, а также обмороки с падениями и переломы ниж­них конечностей [30-32]. Длительное примене­ние флуразепама (30 мг/сут) может привести к возникновению атаксии и галлюцинаций [33]. БЗД с коротким периодом полувыведения тем не менее также могут вызвать серьезные ослож­нения. Так, при назначении лоразепама боль­ным пожилого возраста наблюдались атаксия, амнестические расстройства, депрессивные проявления и чрезмерная седация. Имеются также свидетельства того, что при назначении БЗД с коротким периодом полувыведения по­вышается риск возникновения коллапсов и па­дений [34-38].

Триазолам

В1983 г. Комитет по пищевым и лекарственным продуктам (Food and Drug Administration — PDA) зарегистрировал триазсшам в форме выпуска 0,5 мг (для людей зрелого возраста) и 0,25 мг (для лиц позднего возраста и для больных с признаками слабоумия), а также 0,125 мг (на основании данных о том, что эта дозировка мо­жет быть безопасной и по-прежнему эффектив­ной). Спустя пять лет FDA пересмотрел свое ре­шение и отменил регистрацию формы в 0,5 мг, перегистрировав формы в 0,25 мг и 0,125 мг. Дозировка в 0,25 мг в настоящее время реко­мендуется как начальная дозировка для людей среднего возраста, страдающих бессонницей. Данная рекомендация не основывалась на со­ответствующих исследованиях, подтверждаю­щих эффективность этой дозировки при назна­чении таким больным.

    -

В конце 1991 - начале 1992 г. Комитет по безопасности лекарств и других средств терапии в Великобритании сделал заключение о том, что риск побочных яв­лений при применении триазолама в за­регистрированных дозировках (0,25 мг и 0,125 мг) намного превосходит его поло­жительный терапевтический эффект. Три-азолам был запрещен к применению в Велико­британии и некоторых других странах в основ­ном в связи регулярностью сообщений об осложнениях, сопутствующих его применению. В начале 1992 г. во Франции, Испании и Новой Зеландии была отозвана регистрация триазола­ма в 0,25 мг при сохранении разрешения фор­мы выпуска в 0,125 мг. В Канаде и Японии были предложены официальные рекомендации по использованию триазолама при лечении бес­сонницы у людей среднего возраста в дозиров­ке в 0,125 мг.

В феврале 1992 г. FDA зарегистрировал но­вые показания для триазолама. До этого в ин­струкции к препарату рекомендовалось выпи­сывать триазолам на период не более одного месяца. В последней инструкции количество выписываемого для лечения бессонницы триа­золама рекомендуется ограничивать периодом в 7-10 дней. При этом указывается, что увели­чение сроков курсового лечения свыше 2-3 не­дель требует обязательной полной повторной диагностической оценки состояния больного. В новой инструкции также определены пре­дельные дозировки. В частности, для лиц по­жилого возраста и больных с признаками ор­ганического слабоумия дозировка не должна превышать 0,25 мг. Более высокие дозировки можно использовать только в исключительных случаях.

В период с 1980 до 1991 г. только несколь­ко исследований были посвящены оценке триа­золама в дозировке 0,125 мг в плане его безо­пасности и эффективности как снотворного средства у людей пожилого возраста [39-45]. Данные этих исследований, а также ряд клини­ческих сообщений отмечали, что при курсовом назначении триазолама больным пожилого воз­раста в дозировке 0,125 мг его первоначальная эффективность начинает убывать со 2-й неде-

 

ли лечения и полностью исчезает к концу 6-й недели. В течение этого же периода нарастает риск появления серьезных осложнений, вызы­ваемых приемом этого препарата.

В ходе одного из исследований оценива­лось влияние однократной дозировки триазо­лама в 0,125 мг на познавательные функции [45]. Во всех исследованиях кроме одного, направ­ленных на изучение снотворного эффекта пре­парата, его действие оценивалось на протяже­нии 2-14 дней. В оставшемся исследовании изу­чаемый период составлял от 3 до 9 недель. В связи с возникшими осложнениями у 5 из 22 больных (23%) лечение было прервано на 3-5-й неделе [44]. В докладе исследователей ука­зывалось: " На 3-й неделе лечения большинство больных, принимавших триазолам, оценива­лись как ставшие более беспокойными и напря­женными на протяжении дня, поведение их было более агрессивным, раздражительным и тревожным. После отмены назначений триазо­лама эти побочные явления редуцировались... Результаты нашего исследования позволяют предположить, что использование триазолама в терапии больных пожилого возраста в обыч­ных дозировках имеет ряд существенных недо­статков".

Исследователи, которые оценивали влия­ние триазолама (по 0,125 мг) на познаватель­ные функции, утверждают: "Пожилые люди мо­гут не осознавать или не в состоянии адекватно оценить седативное действие триазолама, кото­рое в то же время очевидно для наблюдающего их специалиста и объективно регистрируется тестовыми методиками по измерению психомо­торных функций и памяти" [42].

Т^иазолам может вызывать чрезмерную се-дацию, нарушения памяти, помрачение созна­ния, раздражительность, бредовые расстрой­ства, агрессивность и нелепое поведение, от­дельные обратимые делириозные симптомы, антероградную амнезию и двигательные авто­матизмы [35,46-50]. В ходе исследования с пла-цебо контролем, направленного на изучение фармакокинетического и фармакодинамичес-кого действия однократной дозировки (0,125 мг и 0,25 мг) триазолама (короткий период полу­выведения, окисление) у соматически благопо-

лучных молодых людей и у людей позднего воз­раста, было показано, что этот препарат вы­зывает большую седацию и нарушение психо­моторных функций у больных в позднем воз­расте, чем в зрелом [45]. Для триазолама характерен очень узкий терапевтический диа­пазон при применении его в терапии больных пожилого возраста, когда передозировка дости­гается при 2 мг, что превосходит всего в 4-8 раз стандартную рекомендуемую дозировку [51]. Известны сообщения о трех летальных исходах при передозировке триазолама у больных по­жилого возраста, у которых наблюдались при­знаки органического дефекта или они прини­мали этот препарат в сочетании с другими пси-хотропными веществами или алкоголем [52].

Такие расстройства, как амнезия, по­мрачения сознания, депрессивные приз­наки и чрезмерная седация, вызываемые у больных пожилого возраста действием бензодиазепинов могут быть ошибочно расценены как проявления деменции [53].

Группа седативно-снотворных средств и, в частности, бензодиазепины часто упоминают­ся в связи с проблемами использования ле­карств при госпитализации больных пожилого возраста [54, 55]. При госпитализации резкая отмена длительно принимаемых лекарств этой группы может привести к возникновению при­знаков абстиненции, которые достаточно час­то принимают за проявления другой патологии [34,56-58]. Следует по возможности отказаться от привычной практики назначения бензодиа-зепиновых препаратов в качестве обязательных и регулярных снотворных средств в стационар­ных условиях. Эти препараты следует приме­нять только в случаях выраженной бессонницы [59], однако даже тогда сначала необходимо убе­диться в том, что беспокойный сон больного не является по уровню болезненности обычным яв­лением в непривычной обстановке [51].

Пациенты с болезнями дыхательной системы

Имеются свидетельства, что БЗД могут усили­вать затруднения дыхания у больных с хрони­ческой патологией легких [60,61]. Известно, что флуразепам усиливал апноэ во время сна при

 

испытании его у людей зрелого и пожилого возраста. Поэтому при решении вопроса о на­значении БЗД необходимо обращать внимание на вероятность существования недиагностиро­ванного ночного апноэ у больных пожилого возраста [62].

Больные в состоянии органического слабоумия

БЗД как это отмечалось выше при обсуждении антипсихотических препаратов, часто исполь­зуются при лечении выраженных состояний ажитации, тревоги и беспокойства, которые могут сопутствовать симптомам деменции. Тем не менее при таких назначениях БЗД терапев­тическая реакция во многих случаях бывает непредсказуемой [63]. Препараты этой группы могут способствовать появлению или обострять симптомы помрачения сознания, ажитацию, мнестические нарушения средней и тяжелой степени выраженности, которые могут напоми­нать признаки деменции при болезни Альцгей-мера [64-68]. Существует значительный риск передозировки при назначении БЗД больным пожилого возраста в состоянии органического слабоумия [67 69]. При использовании БЗД с длительным периодом полувыведения может сформироваться хроническое состояние пере­дозировки и усиление признаков деменции [69]. Более подходящими альтернативными назначе­ниями является буспирон и малые дозировки седативных антипсихотических средств, таких как тиоридазин [13,70-72].

Использование БЗД в типичных для демен­ции случаях нарушения ритма сна—бодрство­вания может привести к существенному ухудше­нию в психическом состоянии больных. Аль­тернативными назначениями в этих случаях являются назначение тиоридазина перед сном больным без признаков депрессии или норт-риптшшна депрессивным больным [73].

Прекращение назначения бензодиазепинов у больных пожилого возраста

Существуют сведения, что резкое прерывание назначений БЗД с длительным периодом полу­выведения может сопровождаться выражен-

ными признаками синдрома отмены, включая помрачение сознания и растерянность, дез­ориентировку и галлюцинации [53,57,58]. По­степенное снижение дозировок БЗД хорошо пе­реносится больными пожилого возраста [74]. Нарушение познавательных функций, вызван­ных длительным приемом БЗД, является обра­тимым и при отмене препаратов происходит улучшение качества памяти и внимания [27,28]. Бензодиазепиновые снотворные средства, такие как мидазолам и триазолам, в основном метаболизируются с помощью Р450 ЗА 3/4 мик-роэнзимной системы. Другие БЗД, которые ис­пользуются как снотворные препараты, напри­мер диазепам, могут также метаболизироваться с помощью CYP3 3/4 и CYP 2C19. Любые лекарственные средства, которые являются ин­гибиторами или индукторами этих изоэнзимов, могут повышать или снижать соответственно уровень концентрации БЗД. Так, кетаконазол, макролидные антибиотики (например, эритро-мицин), SSRI (например, флуоксетин-норфлуок-сетин и флувоксамин), другие антидепрессан­ты, в частности нефазодон, могут уменьшать клиренс и повышать уровень концентрации БЗД до потенциально токсического значения. В противоположность этому рифампицин, кар-бамазепин и дексаметазон могут увеличивать клиренс и снижать уровень концентрации БЗД вплоть до субтерапевтического уровня.

Альтернативные способы лечения

Лекарственная терапия

Несмотря на серьезные недостатки тера­пии бензодиазепинами больных пожило­го возраста, выбор альтернативных лекар­ственных подходов достаточно ограничен.

Барбитуратам и мепробамату свойственны высокая частота возникновения осложнений и выраженная токсичность, что делает их приме­нение у больных пожилого возраста малоприв­лекательным. Малые дозы седативных анти­депрессантов, которые в зрелом возрасте хо­рошо переносятся в качестве снотворных средств, оказывают выраженное антихолинер-гическое побочное действие у больных пожи-

 

лого возраста. Антигистаминные препараты, наиболее часто используемые в качестве сно­творных средств безрецептурные препараты, обладают меньшей эффективностью по сравне­нию с БЗД и в случае резко наращиваемых до­зировок способны вызывать нарушения созна­ния по делиозно-онейроидному типу. Хлоралгид­рат редко вызывает привыкание или нарушения сознания, однако он плохо сочетается с другими препаратами (например, варфарином, фенито-ином) [51]. В некоторых случаях с приемом по­следнего связывают возникновение у больных растерянности и галлюцинаций [75].

Буспирон может являться одним из наибо­лее эффективных анксиолитических средств при лечении больных пожилого возраста и в меньшей степени, чем БЗД, вызывает состояние чрезмерной седации (хотя в некоторых случа­ях его применения сообщают о формировании сонливости у больных) [76-79]. Золпидем в ма­лых дробных дозировках (2,5-5 мг) может быть одним из наиболее приемлемых альтернатив­ных средств терапии [80]. Период его полувы­ведения у больных пожилого возраста состав­ляет около 2,9 ч. Его снотворное действие ана­логично действию БЗД, однако он не вызывает изменения архитектоники сна. До сих пор нет данных об эффективности антидепрессантов и b-блокаторов в качестве противотревожных средств при лечении больных пожилого возрас­та, хотя эти препараты с успехом применяются при этих состояниях у больных более молодо­го возраста [28]. Применение антипсихотичес­ких препаратов при купировании выраженной ажитации у больных позднего возраста крайне ограничено из-за их побочных свойств, субъек­тивно плохо воспринимаемых больными в со­стоянии тревоги [21, 28].

Нвлвкарстввнная терапия

Нелекарственная терапия предполагает озна­комление больного с:

• Правилами гигиены сна и с тем, что состав­ляет понятие "нормального" сна.

• Отказом от приема стимулирующих средств (алкоголь, кофеин).

• Снижением степени воздействия раздражи­телей окружающей среды (шум, яркий свет).

• Возможным уменьшением забот и беспокой­ства в вечернее время.

• Регулярностью физических упражнений [23] (см. также разд. "Терапия расстройств сна" гл. 12).

Всегда следует помочь больному понять и разобраться с различными социально-психоло­гическими проблемами (потеря близкого чело­века, финансовые неприятности, факт болезни, ограничение социальных контактов и т. д.). При этом могут оказаться полезными различные методы психотерапии [21].

При решении вопроса о назначении лекар­ственного лечения расстройств сна у людей позднего возраста следует первоначально выяс­нить, не является ли данное расстройство про­явлением другого психического или соматичес­кого заболевания, которое необходимо лечить в первую очередь (например, назначение анти­депрессантов при вторичных расстройствах сна при депрессивном расстройстве или назна­чение анальгетиков при непереносимой боли при артритах). Затем следует выяснить, не яв­ляется ли причиной бессонницы прием каких-либо лекарств, как выписываемых, так и безре­цептурных. Часто бывает достаточным нелекар­ственное вмешательство в виде детальной оценки и корректировки гигиены сна у боль­ного в сочетании с инструкциями по поводу ограничения внешних раздражителей и отказа от сна в дневное время.

После принятия правильного решения о необходимости назначения снотворных лекарственных препаратов мы рекоменду­ем начинать терапию с малых дозировок золпидема (2,5-5 мг на ночь) или БЗД с коротким или средним по продолжитель­ности периодом полувыведения (напри­мер, эстазолам 0,5-1 мг на ночь). Очень важ­но после начала терапии тщательно наблюдать за состоянием больных пожилого возраста для того, чтобы не пропустить клинических при­знаков накопления лекарственного средства, которые связаны с повышенной чувствительно­стью ЦНС и других функциональных систем, а также снижением скорости клиренса. Необхо­димо всегда проводить повторную диагности­ческую оценку больного в случае, когда рас-

 

стройство сна, несмотря на проводимое лече­ние, продолжается свыше 2 недель.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Существует много нерешенных проблем как со­матического, так и психического плана при на­значении психофармакотерапии больным позднего возраста. Известно только то, что назначения психотропных средств часто ока­зываются ненужными и могут причинять в большей степени вред, чем пользу, отрицатель­но взаимодействуя с препаратами, назначение которых необходимо в пожилом возрасте. В тех ситуациях, когда действительно требуется назначение психотропных препаратов, врач обязан с предельной осторожностью отно­ситься к выбору препарата и определению кур­са лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Blackwell В. Explaining psychoactive drug the­rapy to the patient. Int Drug Ther News 1986; 21:32.

2. Stubbs CM. Medication in the elderly. Therapeu­tic Notes 186. Wellington, Australia: Department of Health, April 14,1982.

3. Sunderland T, Tariot PN, Cohen RM, Weingar-mer H, Mueller EA, Murphy DL Anticholinergic sensitivity in patients with dementia of the Al-zheimer type and age-matched controls. A dose-response study. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 418-426.

4. Salzman C. Treatment of the agitated demented elderly patient. Hosp Comm Psychiatry 1988; 39 (И): П43-1144.

5. Risse SC, Barnes R, Pharmacologic treatment of agitation associated with dementia. J Am Geriatr Soc 1986; 34: 368-376.

6. Sunderland T, Silver MA. Neuroleptics in the treat­ment of dementia. Int J Geriatr Psychiatry 1988; 3: 79-88.

7. Barnes R, Veith R, OkimotoJ, Raskind M, Gumbre-cht G. Efficacy of antipsychotic medications in behaviorally disturbed dementia patients. Am J Psychiatry 1982; 139 (9): 1170-1174.

8. Finkel SI, Lyons SS, Anderson RL, et al. A rand­omized, placebo controlled trial of thiothixene in agitated, demented nursing home patients. Int J Geriatr Psychiatry 1995; 10:129-136.

9. Sugerman AA, Williams BH, Adlerstein AM. На-loperidol in the psychiatric disorders of old age. Am J Psychiatry 1964; 120(2): 1190-1192.

10. Hamilton ID, Bennett JL The use of trifluopera-zine in geriatric patients with chronic brain syn­drome. J Am Geriatr Soc 1962:10:140-147.

11. Petrie WM, Ban ТА, Berney S, et al. Loxapine in psychogeriatrics: a placebo-and standard-control­led clinical investigation. J Clin Psychopharma-col 1982; 2 (2): 122-126.

12. Rada RT, Kellner R. Thiothixene in the treatment of geriatric patients with chronic organic brain syn­drome. J Am Geriatr Soc 1976; 24 (3): 105-107.

13. Stotsky B. Multicenter study comparing thiori-dazine with diazepam and placebo in elderly, nonpsychotic patients with emotional and behav­ioral disorders. Clin Ther 1984; 6: 564-559.

14. Devanand DP, Sackeim HA, Brown RP, Mayeux R. A pilot study of haloperidol treatment of psycho­sis and behavioral disturbance in Alzheimer's dis­ease. Arch Neurol 1989; 46: 854-857.

15. Avorn J, Soumerai SB, Everitt DE, et al. A rando­mized trial of a program to reduce the use of psy-choactive drugs in nursing homes. N Engl J Med 1992; 327:168-173.

16. NIH Consensus Development Panel on Depres­sion in Late Life. Diagnosis and treatment of de­pression in late life. JAMA 1992; 268:1018-1023-

17. Alexopoulos GS, Young RC, Abrams RC. ЕСТ in the high-risk geriatric patient. Convuls Ther 1989; 5: 75-87.

18. Coppen A. Everyday management of affective dis­orders. Lancet 1987; i: 886.

19. McFarland BH, Miller MR, Straumfjord AA. Val-proate use in the older manic patients. J Clin Psy­chiatry 1990; 51: 479-481.

20. Gurian BS, Miner JH. Clinical presentation of anx­iety in the elderly. In: Salzman C, Lebowitz BD, eds. Anxiety in the elderly. Treatment and re­search. New York: Springer, 1991.

21. BarbeeJG, McLaulin B. Anxiety disorders: diagnosis and pharmacotherapy in the elderly. Psychiatr Ann 1990; 20:439-445.

22. Thyer B, Parrish RJ, Curtis GC, et al. Ages of on­set of DSM-III anxiety disorders. Compr Psychia­try 1985; 23:113-122.

23. Prinz PN, Vitiello MV, Raskind MA, Thorpy MJ. Geriatrics: sleep disorders and aging. N Engl J Med 1990; 323: 520-526.

24. Salzman C, Shader RI, Greenblatt DJ, Harmatz JS. Long vs. short half-life benzodiazepines in

 

the elderly. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: 293-297.

25. Monjan AA. Sleep disorders of older people: re­port of a consensus conference. Hosp Comm Psy­chiatry 1990; 41: 743-744.

26. National Disease and Therapeutic Index (NPDI). Ambler, PA: IMS, 1986.

27. Mellinger GD, Baiter MB, Uhlenhuth EH. Preva­lence and correlates of the long-term regular use of anxiolytics. JAMA 1984; 251: 375-379.

28. Salzman C. Pharmacologic treatment of the an­xious elderly patient. In: Salzman C, Lebowitz BD, eds. Anxiety in the elderly. Treatment and re­search. New York: Springer, 1991.

29. Greenblatt DJ, Shader Rl. Benzodiazepines in the elderly: pharmacokinetics and drug sensitivity. In: Salzman C, Lebowitz BD, eds. Anxiety in the elderly. Treatment and research. New York: Sprin­ger, 1991.

30. Ray WA, Griffin MR, Schaffner W, Baugh DK, Mel­ton LJ III. Psychotropic drug use and the risk of hip fracture. N Engl J Med 1987; 316: 363-369.

31. Ray WA, Griffin MR, Downey M. Benzodiazepi­nes of long and short elimination half-life and the risk of hip fracture. JAMA 1989; 262: 3303-3307.

32. Sorock GS, Shimkin ЕЕ. Benzodiazepine sedatives and the risk of falling in a community-dwelling elderly cohort Arch Intern Med 1988; 148:2441-2444.

33. Marttila JK, Hammel RJ, Alexander B, Zustiak R. Potential untoward effects of long-term use of flurazepam in geriatric patients. J Am Pharmacol Assoc 1977; 17:692-695.

34. Ancill RJJ, Embury GD, MacEwan GW, Kennedy JS. Lorazepam in the elderly—a retrospective study of the side-effects in 20 patients. J Phar­macol 1987; 2:126-127.

35. Robin DW, Hasan SS, Lichtenstem MJ, et al. Dose-related effects of triazolam on postural sway. Clin Pharmacol Ther 1991; 49: 581-588.

36. Campbell AJ, Somerton DT. Benzodiazepine drug effect on body sway in elderly subjects. J Clin Exp Gerontol 1982:4: 341-347.

37. Swift CG, Haythorne JM, Clarke P, Stevenson IH. The effect of aging on measured responses to single doses of oral temazepam. Br J Clin Phar­macol 1981; 11: 414P-423P.

38. Doyle CJ. Halcion and bed-related falls. Loss con­trol bulletin. Louisville, KY: Humana Inc., Insur­ance Department, 1987; 5 (7).

 

39. Lipani JA. Preference study of the hypnotic effi­cacy of triazolam 0.125 mg compared to place­bo in geriatric patients with insomnia. Curr Ther Res 1978; 24: 397-402.

40. Day BH, Davis H, Parsons DW. An assessment of two hypnotics in the elderly. Clin Trials J 1981; 273-286.

41. Roehrs T, Zorick F, Wittig R, Roth T. Efficacy of a reduced triazolam dose in elderly insomniacs. Neurobiol Aging 1985; 6: 292-296.

42. Bonnet MH, Dexter JR, Arand DL The effect of triazolam on arousal and respiration in central sleep apnea patients. Sleep 1990; 13: 31-41.

43. Woo E, Proulx SM, Greenblatt DJ. Differential side effects profile of triazolam versus flurazepam in elderly patients undergoing rehabilitation thera­py. J Clin Pharmacol 1991; 31:168-173.

44. Bayer AJ, Bayer EM, Pathy MSJ, Stokes MJ. A dou­ble-blind controlled study of chlormethiazole and triazolam as hypnotics in the elderly. Acta Psy-chiatrScand 1986; 73 (Suppl 329): 104-111.

45. Greenblatt DJ, Harmatz JS, Shapiro L, etaL Sensi­tivity to triazolam in the elderly. N Engl J Med 1991; 324:1691-1698.

46. Patterson F. Triazolam syndrome in the elderly. South Med J 1987; 80:1425-1426.

47. Shader Rl, Greenblatt DJ. Triazolam and antero-grade amnesia: all is not well in the z-zone. J Clin Psychopharmacol 1983; 3: 273.

48. Schogt B, Conn D. Paranoid symptoms associat­ed with triazolam. Can J Psychiatry 1985; 30: 462-463.

49. DeTullio PL, Kirking DM, Zacardelli DK, Kwee P. Evaluation of long-term triazolam use in an ambu­latory veterans administration medical center po-pulatioa Ann Pharmacother 1989; 23:290-293.

50. Thompson JF, Robinson CA. Triazolam in the eld­erly. N Engl J Med 1991; 325: 1743-1744.

51. Moran MG, Thompson TL, Nies AS. Sleep disor­ders in the elderly. Am J Psychiatry 1988; 145: 1369-1378.

52. Sunter JP, Bal TS, Cowan WK. Three cases of fa­tal triazolam poisoning. Br Med J 1988; 297:719.

53. Miller F, Whitcup S. Benzodiazepine use in psy-chiatrically hospitalized elderly patients. J Clin Psychopharmacol 1986; 6: 384-385.

54. Williamson J, Chopin JM. Adverse reactions to prescribed drugs in the elderly: a multicentre in­vestigation. Age Ageing 1980; 9:73-80.

55. Grymonpre RE, Mitenko PA, Sitar DS, Aoki Fy, Montgomery PR. Drug-associated hospital admis-

 

sions in older medical patients. J Am Geriatr Soc 1988; 36: 1092-1098.

56. Moss JH. Sedative and hypnotic withdrawal sta­tes in hospitalised patients [Letter]. Lancet 1991; 338 (8766): 575.

57. Foy A, Drinkwater V, March S, Mearrick P. Confu­sion after admission to hospital in elderly patients using benzodiazepines [Letter]. Br Med J 1986; 293:1072.

58. Speirs CJ, Navey FL, Brooks DJ, Impallomessi MG. Opisthotonos and benzodiazepine withdrawal in the elderly. Lancet 1986; 2:1101.

59. Berlin RM. Management of insomnia in hospitali­zed patients. Ann Intern Med 1984; 10ft 398-404.

60. Model DG, Berry DJ. Effect of chlordiazepoxide in respiratory failure due to chronic bronchitis. Lancet 1974; 2:869-870.

61. Rudolf M, Geddes DM, Turner JA, et al. Depres­sion of central respiratory drive by nitrazepam. Thorax 1978; 33:97-100.

62. Guilleminault C, Silvestri R, Mondini S, et al. Aging and sleep apnea: action of benzodiazepines, ace-tazolamide, alcohol and sleep deprivation in a heal­thy elderly group. J Gerontol 1984; 39:655-661.

63. Salzman C. Treatment of agitation, anxiety, and depression in dementia. Psychopharmacol Bull 1988; 24: 39-42.

64. Hale WE, Stewart RB, Marks RG. Antianxiety drugs and central nervous system symptoms in an am­bulatory elderly population. Drug Intell Clin Pharm 1985; 19: 37-40.

65. Larson EB, Kukull WA, Buchner D, Reifler BV. Ad­verse drug reactions associated with global cog­nitive impairment in elderly persons. Ann Intern Med 1987; 107:169-173.

66. Thompson TL, Moran MG, Nies AS. Psychotropic drug use in the elderly. N Engl J Med 1983; 308: 134-138.

67. Bartus RT, Dean RL, Beer B, Lippa AS. The cholin-ergic hypothesis of geriatric memory dysfunctioa Science 1982; 217:408-417.

68. Block RL DeVoe M, Stanley M, Pomara N. Memo­ry performance in individuals with primary de­generative dementia: its similarity to diazepam-induced impairments. Exp Aging Res 1985; 11: 151-155.

69. Salzman C. Treatment of the agitated demented elderly patient. Hosp Comm Psychiatry 1988; 39: 1143-1144.

70. Colenda CC III. Buspirone in treatment of agitated demented patient [Letter]. Lancet 1988; 1:1169.

71. Kirven LE, Montero ЕЕ Comparison of thiori-dazine and diazepam in the control of nonpsy-chotic symptoms associated with senility: double-blind study. J Am Geriatr Soc 1973; 21: 546-551.

72. Covington JS. Alleviating agitation, apprehension, and related symptoms in geriatric patients: a dou­ble-blind comparison of phenothiazine and a benzodiazepine. South Med J 1975; 68:719-724.

73. Reynolds CF III, Hock CC, Stack J, Campbell D. The nature and management of sleep/wake dis­turbance in Alzheimer's dementia. Psychophar-macol Bull 1988; 24:43-48.

74. Schweizer E, Case GW, Rickels K. Benzodiazepine dependence and withdrawal in elderly patients. Am J Psychiatry 1989; 146: 521-529.

75. Kramer C. Methaqualone and chloral hydrate: preliminary comparison in geriatric patients. J Am Geriatr Soc 1967; 15:455-461.

 

76. Napoliello MJ. An interim multicentre report on 677 anxious geriatric outpatients treated with buspirone. Br J Clin Pract 1986; 40: 71-73.

77. Robinson D, Napoliello MJ. The safety and use­fulness of buspirone as an anxiolytic in elderly versus young patients. Clin Ther 1988; 10: 740-746.

78. Singh AN, Beer M. A dose range finding study of buspirone in geriatric patients with symptoms of anxiety. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 67-68.

79. Levine S, Napoliello MJ, Domantay AG. Open study of buspirone in octogenarians with anxiety. Hum Psychopharmacol 1989; 4: 51-53.

80. Janicak PG, Ayd FA Jr. Sedative-hypnotics in the elderly population. In: Nelson JC, ed. Geriatric psychopharmacology. New York: Marcel Dekker, 1997.