Особенности психических расстройств и их лечение в детском и подростковом возрасте

В этом разделе мы рассмотрим особенности применения антипсихотических препаратов, антидепрессантов, стабилизаторов настроения, анксиолитиков и психостимуляторов у детей и подростков. Эта область является самой многообещающей и одновременно самой малоизученной во всей клинической психофармакологии. Раннее и эффективное терапевтическое вмешательство позволяет смягчить отдаленные последствия болезненного процесса. Нераспознанные и недостаточно леченные психопатологические состояния в детском и подростковом возрасте даже после разрешения острого состояния могут сказываться на процессе дальнейшего психологического развития и социального функционирования человека на протяжении всей его жизни. Их влияние будет сказываться на становлении самооценки больного, особенностях взаимоотношений с окружающими, школьной успеваемости и дальнейшей трудовой деятельности [1]. Неадекватность терапии психических расстройств в детском возрасте может вести к следующему:

• Устойчивой низкой самооценке больного.

• Снижению качества межличностных взаимоотношений.

• Школьной неуспеваемости.

• Исключению из школы.

• Злоупотреблению психоактивными веществами.

• Правонарушениям.

Исследования в области детской психофар-макотерапии, несмотря на очевидную приоритетность биологической терапии в лечении подобных состояний, до настоящего времени не получают достаточной материальной поддержки. Поэтому объем и качество научных исследований в популяции детей и подростков с точки зрения стандартов исследовании взрослого населения минимальны и весьма отрывочны.

С учетом этих обстоятельств в 1989 г. был опубликован отчет Национального института здравоохранения о научных исследованиях в области психических заболеваний и нарушений характерологического развития у детей и подростков, за которым в 1991 г. последовал проект Национального института охраны пси-

хического здоровья об исследованиях в области психических расстройств в детском и подростковом возрасте [2,3]. Этот план предусматривал поддержку широкого спектра клинических исследований, в том числе и психофармакологических, в этой области. Достигнутый прогресс, несмотря на это, оказался незначительным. Со времени 1-го издания нашей книги было опубликовано всего несколько работ, достойных внимания, в том числе и исследование Emslie и сотр. о лечении депрессивного расстройства у детей и подростков, которое особенно примечательно качеством проекта и его исполнения [4].

Одной из основных методологических проблем в этой области является стремление исследователей переходить от клинических описаний и открытых испытаний непосредственно к испытаниям с использованием двойного слепого метода и плацебо контроля. Такие исследования зачастую проводятся без необходимого предварительного изучения фармакокинетических особенностей изучаемых препаратов у детей и подростков для того, чтобы иметь возможность выбрать предположительно наиболее эффективные дозировки препарата и режим его приема. Именно поэтому мы стали поддерживать, планировать и выполнять такие исследования в области особенностей фармакокинетики новых поколений антидепрессантов в детском возрасте [7, 21, 26, 27]. Недостаток подобных работ дополнительно осложняется тем, что в большинстве двойных слепых исследований в этой области можно отметить неадекватность, величины выборки целям, поставленным в рамках проверки первичной гипотезы.

ПРОБЛЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ВОПРОСАМИ ТЕРАПИИ

Существует множество сложных вопросов, связанных с применением медикаментозной терапии в этом возрасте, которые заслуживают внимания по двум основным причинам. Во-первых, психически неблагополучных детей приводят к врачу не столько для лечения, сколько потому, что родители или, например, учителя обеспокоены или недовольны их поведением.

Поэтому подобные пациенты, как правило, являются пассивными участниками лечебного процесса или даже активно ему сопротивляются. Во-вторых, у детей существует большая вероятность того, что клинически необходимое медикаментозное лечение может оказать пагубное влияние на процесс дальнейшего роста и психического развития. Таким образом, практический врач должен, назначая лекарственные средства, учитывать следующие вопросы:

• Показана ли медикаментозная терапия ребенку или подростку при данном психопатологическом синдроме и наблюдаемой степени его выраженности?

• Совпадет ли отношение ребенка и его родителей к болезни и предлагаемому лечению?

• В какой социальной ситуации находится больной, и как она может повлиять на результаты лечения?

• Будут ли родители или опекуны ребенка в состоянии обеспечить выполнение терапевтических рекомендаций и наблюдать за регулярностью приема и действием лекарственных препаратов?

• Существует ли необходимость в других способах терапии (обучение родителей условиям и способам воспитания, семейная психотерапия, индивидуальная психотерапия)?

• Как сам больной относится к своему состоянию, необходимости лечения и особенностям рекомендуемого способа терапии?

• Каким образом лечение может повлиять на представление больного о самом себе и его отношение к окружающим?

• Какова успеваемость больного в школе и почему? (При изменениях уровня социального функционирования необходимо оценить степень этих изменений и время, в течение которого они наступили.)

• Были ли обсуждены все существующие возможности в отношении психического состояния ребенка, а также их преимущества и недостатки?

• Какие параметры можно было бы использовать для оценки результатов лечения?

• Существует ли необходимость дополнительного назначения второго или третьего препарата (Не лучше ли при отрицательных

результатах первичного лечения отказаться от терапии вообще, чем обращаться к схемам комбинированного лечения?).

ПРОБЛЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ВОПРОСАМИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВ

Величина дозировки лекарственных препаратов у детей и подростков в идеале должна определяться на основе систематических исследований в этой возрастной группе. Но чаще всего дозировка препарата рассчитывается эмпирически после изучения результатов испытаний лекарства у больных зрелого возраста. К сожалению, целый ряд отличий в процессах фармакокинетики у детей и взрослых делает такой подход спорным.

У детей процесс метаболизма и выведения лекарств происходит намного быстрее, чем у взрослых, и к тому же они могут быть более чувствительны к терапевтическому и побочному действию медикаментозных препаратов. Два этих взаимозависимых фактора затрудняют процесс подбора дозировки, особенно если он основан на данных, полученных в результате применения препарата у взрослых. Конечно, разумнее всего будет начинать лечение с наименьших доз препарата и стремиться к достижению минимальной эффективной дозировки, однако это легче сказать, чем сделать. Другой возможностью является контроль концентрации препарата в крови с целью достижения того уровня, который был принят за терапевтически эффективный у взрослых. В конечном счете для достижения желаемой концентрации препарата требуемые дозировки могут оказаться выше из расчета миллиграмм на килограмм веса. В связи с этим, может быть, у детей для того, чтобы избежать возникновения чрезмерно высоких пиков концентрации препарата в крови, требуется более дробное назначение суточной дозировки, чем это принято у больных зрелого возраста.

Большинство психотропных препаратов отличается высокой липофильностыо. Относительная величина жировой ткани - основного

места накопления этих жирорастворимых веществ — достаточно значительна в первые годы жизни, а затем резко уменьшается вплоть до периода полового созревания [5]. Поэтому дети в различном возрасте будут иметь различный объем места накопления лекарств, что может отражаться на продолжительности пребывания^ вещества в организме поле прекращения лечения. К концу первого года жизни уровень клу-бочковой фильтрации и интенсивность процесса выведения жидкости почками может достичь уровня взрослого человека, однако количество потребляемой детьми жидкости значительно больше. Поэтому у детей в сравнении со взрослыми период полувыведения лития короче, а его клиренс более быстрый.

К концу первого года жизни окончательно формируется функциональная активность системы ферментов печени, однако интенсивность метаболизма лекарственных веществ частично зависит и от массы печени. Масса печени грудного ребенка относительно общего веса тела составляет 40-50%, а у 6-летнего ребенка — 30% [5]. Таким образом, у детей обмен лекарственных веществ происходит быстрее, чем у взрослых, что чаще всего требует более высоких дозировок в пересчете на килограмм веса для достижения такого же уровня концентрации в крови и величины клинического эффекта.

В настоящее время данные исследований особенностей фармакокинетики антипсихотических препаратов, стабилизаторов настроения и анксиолитиков у детей и подростков явно недостаточны. Клиренс этих препаратов у детей в соответствии с приведенным рассуждением должен быть немного выше, чем у взрослых. Следовательно, врач должен использовать при лечении детей несколько большие дозировки из расчета на килограмм веса. Однако в конечном счете доза препарат должна осторожно подбираться путем постепенного наращивания до достижения наиболее безопасного и клинически эффективного уровня. Существенно больше было проведено исследований по оценке фармакокинетических особенностей антидепрессантов, в основном трициклических, у детей и подростков. У них были обнаружены такие же индивидуальные различия в клиренсе этих пре-

паратов, как и у взрослых, и, возможно, по тем же самым причинам (наследственный дефицит 2D6 СУР — основного фермента, ответственного за обмен трициклических антидепрессантов). Так же, как у взрослых, у 4-6% детей индоевропейской расы обнаруживается наследственная недостаточность этого фермента, что приводит к формированию уровня концентрации препарата в 4-6 раз выше, чем у больных с достаточным наличием этого фермента, при одних и тех же дозировках. Соответственно так же, как у взрослых, при назначении этих препаратов детям и подросткам следует проводить хотя бы однократный контроль уровня концентрации лекарственного вещества в крови в начале курса терапии. Процесс трансформации третичных аминов (например, имипра-мина) в деметилированные метаболиты (например, дезипрамин) у детей происходит быстрее, чем у взрослых [7].

Недавно проводились исследования по изучению фармакокинетики, безопасности и переносимости нефазодона, сертралина и вен-лафаксина у детей и подростков [26, 27]. Клиренс этих препаратов, так же как и в случае с трициклическими антидепрессантами, у детей происходит быстрее, чем у взрослых, а индивидуальные различия в уровнях концентрации в крови у детей и взрослых одинаковы. Лекарственный мониторинг при назначении этих препаратов детям, подросткам или взрослым, в связи с тем, что они обладают более широким терапевтическим индексом, не обязателен, од-

нако он позволяет убедиться в достижении терапевтически эффективного уровня концентрации, установленного при их применении у взрослых [7].

Фармакокинетические особенности психостимуляторов при их назначении детям и подросткам были изучены лучше, чем у каких-либо других психотропных препаратов (табл. 14.1). У детей они, так же как и другие рассмотренные выше препараты, выводятся из организма быстрее, а период их полувыведения короче, чем у взрослых.

ЛЕЧЕНИЕ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Известны только единичные исследования с применением плацебо контроля, связанные с изучением психотических расстройств у детей и подростков. Несколько больше было проведено контролированных испытаний с использованием активного лекарственного вещества в качестве контроля. Хотя последние и не идеальны по своей схеме, они все же лучше, чем открытые неконтролированные испытания.

Применение галоперидола у больных этой возрастной категории изучено лучше всего. В двойном слепом исследовании с применением в качестве контроля плацебо и активного лекарственного препарата было показано, что гало-перидол и локсапин были одинаково эффективны и обладали несомненным преимуществом

Период полувыведения

2-3 ч

2-12 ч

6-7 ч

Время достижения пика концент-

рации в крови

1-3 ч

1-5 ч

3-4 ч

Время появления действия на

психические функции

1 ч

3-4 недели

1 ч

Продолжительность действия на

психические функции

3-4 ч

Данных нет

4ч

Диапазон суточных дозировок,

мг/кг в сутки

0,6-1,7

0,5-3,0

0,3-1,25

Диапазон суточных дозировок,

мг/сут

10-60

37,5-112,5

5-40

по сравнению с плацебо [8]. Эти данные были подтверждены в ходе перекрестного исследования галоперидола (0,5-3,5 мг/сут или 0,02-0,12 мг/кг в сутки) с плацебо контролем у детей в возрасте от 5,5 до 12 лет [9]. В этом исследовании галоперидол был более эффективен, чем плацебо, в редуцировании идей отношения и преследования, галлюцинаций и расстройств мышления по форме.

Данные о применении новых атипичных антипсихотических препаратов в этом возрасте весьма ограничены. Известно предварительное сообщение о сравнительном изучении эффективности клозапина и галоперидола в ходе исследования с использованием метода параллельных групп [10]. Средняя суточная дозировка клозапина к концу 6-й недели в этом исследовании составила 366,7 мг/сут. Интересно, что у одного больного с выраженной длительно существующей кататонической симптоматикой и признаками дефекта применение клозапина в течение трех месяцев вызвало полное исчезновение психотических симптомов (хотя в данном случае трудно рассуждать о причинно-следственных взаимоотношениях). Ни у одного больного при катамнестическом наблюдении до 2,5 лет не обнаруживалось существенного снижения количества гранулоцитов [10]. До сих пор не было опубликовано сообщений об испытаниях рисперидона, оланзапина или сертиндо-ла в этой возрастной группе.

Среди врачей достаточно распространенным является мнение, что больные юного возраста хуже реагируют на фармакотерапию, чем больные зрелого возраста [И, 12]. Даже в тех случаях, когда применение антипсихотических препаратов позволяет подавить такие яркие симптомы, как галлюцинации и бредовые идеи, у больных продолжает проявляться существенное снижение уровня социального функционирования и страдает способность к обучению. Среди классических психотических симптомов наиболее устойчивыми к антипсихотической терапии являются расстройства мышления.

Для детей галоперидол рекомендуется применять в дозировке от 0,5 до 16,0 мг/сут (0,02-0,2 мг/кг в сутки), однако начальные дозировки должны быть как можно более низкими с по-

степенным увеличением до необходимого или переносимого уровня [11]. Повышение дозировки не должно проводиться чаще, чем два раза в неделю. Подросткам старшего возраста можно назначать такие же дозировки; как и взрослым, а для подростков более молодого возраста величина дозировки находится в промежуточном положении между величиной дозировок для детей и для взрослых. Так же, как и у взрослых, окончательная дозировка для детей устанавливается эмпирически на основе терапевтической целесообразности и переносимости. Наиболее общие побочные эффекты антипсихотических препаратов с низкой потенцией (например, хлорпромазин, тиоридазаин), наблюдаемые у взрослых, также проявляются и у детей, включая: седацию, периферическое ан-тихолинергическое действие, замедление сердечной проводимости и ортостатические явления. Дети и подростки более толерантны к гипотензивному действию препаратов, поэтому у них клинические проявления этого эффекта могут появиться намного позже, чем начнет колебаться давление. По этой причине у детей следует проводить регулярное измерение артериального давления в период подбора дозировки препарата.

Понятие "психической токсичности" было введено в детской психиатрии для того, чтобы описать некоторые осложнения применения антипсихотических средств, в частности:

• Снижение активности.

• Апатию.

• Замкнутость и недоступность.

• Интеллектуальное снижение.

• Седацию.

Эти осложнения возникают чаще всего при применении низкопотенцированных антипсихотических препаратов [13].

Эти эффекты, которые могут возникать также у больных зрелого возраста, требуют особого внимания при появлении у детей и подростков по трем причинам:

• Дети и подростки в большей степени, чем взрослые, подвержены седативному действию препаратов [12].

• Дети и подростки в меньшей степени склонны предъявлять жалобы на подобные осложнения, что предполагает особое внимание врача в отношении их возможного появления.

• Позднее обнаружение этих осложнений может иметь отдаленные последствия, связанные со снижением способности к обучению и с влиянием на психологическое развитие больного, особенно в критические возрастные периоды.

Эти последствия могут свести на нет результаты эффективного лечения психотической симптоматики, которые должны были отразиться на повышении качества успеваемости социально-психологического функционирования.

Экстрапирамидные осложнения (такие как дистонические реакции, акатизия, паркинсонизм) проявляются у детей и подростков с такой же частотой, как и у взрослых, особенно при применении высокопотенцированных ней-ролептиков [14,15]. У клиницистов существует мнение, что мальчики подросткового возраста более подвержены острым дистоническим реакциям, чем больные зрелого возраста. Первым шагом в лечении этих осложнений является снижение дозировок препарата, несмотря на то что они могут быть купированы назначением антихолинергических препаратов. При возникновении острых дистонических реакций может быть назначен перорально или в/м дифенгид-рамин (25-50 мг) или бензтропин в эквивалентной дозировке. Дифенгидрамин обладает как антихолинергическими, так и седативными свойствами.

Основным опасением, которое вызывает применение нейролептиков у детей и подростков, является возможное развитие поздней дис-кинезии. Вероятность приема нейролептиков на протяжении нескольких лет и то, что эти лекарства применяются в период продолжающегося формирования мозговых функций, делают эту проблему особенно острой. Признаки поздней дискинезии и транзиторной диски-незии при отмене нейролептиков наблюдаются у 8-51% детей и подростков, леченых нейролеп-тиками [11]. Существуют сообщения о том, что признаки поздней дискинезии могут возникать

у детей спустя 5 месяцев после начала терапии [15]. Возможно, в этих публикациях не было учтено то, что в этой возрастной популяции существует высокий риск спонтанного возникновения дискинетических расстройств, которые могут сопровождаться явлениями аутизма и тиками. Тем не менее у больных в детском возрасте существует высокий риск развития различных двигательных расстройств просто в связи с их возрастом и продолжающимся развитием мозга. По этой причине перед началом лечения нейролептиками детей следует тщательно обследовать на предмет возможного существования отклонений в двигательной сфере. При этом может быть использован ряд измерительных шкал (например, Шкала непроизвольных двигательных отклонений — Abnormal Involuntary Movement Scale — AIMS), которые позволяют схематизировать обследование и провести количественную оценку расстройств.

ЛЕЧЕНИЕ ДЕПРЕССИВНОГО РАССТРОЙСТВА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Депрессивное расстройство может возникать у детей шестилетнего возраста. При этом применяются те же диагностические критерии, что и у взрослых. Для этих больных характерна значительная наследственная отягощенность психическими заболеваниями. У 70% больных матери страдают депрессивным расстройством в чистом виде или отягощенным сопутствующими психическими заболеваниями. Отцы таких больных чаще страдают алкоголизмом и токси-команиями [16].

Трициклические антидепрессанты

Существует явно недостаточно исследований, которые бы могли убедительно свидетельствовать об эффективности действия антидепрессантов на детей и подростков. Многие принимают эти результаты как свидетельство неэффективности антидепрессивных препаратов у детей и подростков, однако проблема состоит в выраженной реакции на плацебо и в выраженной неспецифической терапевтической реак-

ции. Например, Puig-Antich и др. (1987) сообщают о положительной терапевтической реакции на плацебо у 68% больных [17]. Такой высокий уровень делает практически невозможным определение эффективности лекарственного препарата. При этом понятие "плацебо" является, по существу, неверным, поскольку все больные были госпитализированы, находились в терапевтической обстановке и в дополнение к экспериментальному препарату получали интенсивное психотерапевтическое лечение.

Несмотря на это, в двух исследованиях было показано преимущество трицик-лических антидепрессантов по сравнению с плацебо при лечении депрессивного расстройства у детей и подростков [18,19]. В исследовании Kashani, проведенном только на девяти больных в основной группе, максимально назначаемая доза амитриптилина была низкая (1,5 мг/кг в сутки), а статистические показатели были весьма умеренными (р<0,05). В двойном слепом исследовании с плацебо контролем, проведенном Preskorn и сотр., величина выборки была больше (по 15 больных в каждой группе), а дозировка имипрамина определялась данными лекарственного мониторинга относительно достигнутого эффективного и безопасного уровня концентрации препарата в крови [20, 21]. Имипрамин был эффективнее плацебо только на протяжении первых трех недель исследования (р<0,05) и к концу 6-й недели терапевтическая реакция стала одинаковой в обеих группах.

Первое испытание амитриптилина при лечении больных подросткового возраста было проведено Kramer и Feguine (1981) [22]. У всех больных в ходе исследования отмечалось улучшение к концу 6-й недели, а единственным различием был более низкий показатель в группе больных, принимавших трициклический антидепрессант по Перечню признаков, связанных с депрессией (Depression Adjective Checklist). Geller и сотр. (1992) не смогли обнаружить различий в терапевтической эффективности нортриптилина и плацебо [23]. Kutcher и сотр. рандомизировано назначали дезипрамин (до 200 мг/сут) или плацебо 60 больным подрост-

кам. Положительная терапевтическая реакция в основной группе составила 48%, а в группе плацебо - 35% [24].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Недостатком первого двойного слепого исследования флуоксетина являлся высокий уровень плацебо реакции и неспецифической терапевтической реакции. Поэтому при проведении этого испытания не удалось показать различий в эффективности флуоксетина и плацебо (Simeon и др., 1990) [25]. Преимущество селективных ингибиторов реаптейка серотонина по сравнению с плацебо при лечении детей в возрасте от 7 до 17 лет впервые было показано в исследовании Emslie и сотр. (1997) [4]. 48 больным по принципу случайной выборки назначался активный препарат и 48 — плацебо. По шкале общего клинического впечатления в группе больных, принимавших флуоксетин, динамика состояния 27 (56%) больных было квалифицировано как "улучшение" или как "выраженное улучшение", а в группе плацебо — у 16 (33%) больных (р<0,05). Однако значимых различий в плане достижения полной ремиссии между обеими группами не было, о чем свидетельствовали показатели по Шкале депрессии у детей (Children's Depression Rating Scale): 28 и меньше баллов было только у 31% больных в группе флуоксетина и у 23% - в группе плацебо. Показатели терапевтической реакции и качества ремиссии у больных различного возраста (12 лет и младше, 13 лет и старше) в рамках этой экспериментальной группы были сходными. В настоящее время проводится аналогичное по схеме мультинцентровое испытание паро-ксетина с включением более 200 больных.

Первые исследования фармакокинетичес-ких особенностей, безопасности и переносимости венлафаксина и нефазодона при применении у детей показали те же результаты, что и у взрослых [26, 27]. Как и ожидалось, клиренс препарата в этих возрастных группах был более быстрым, чем у взрослых, однако не настолько, чтобы существенно влиять на величину суточной дозировки из расчета миллиграмм на килограмм. За этими исследованиями должны

последовать испытания терапевтической эффективности этих лекарств у детей и подростков.

Большинство врачей предпочитают назначать детям SSRI, так как они обладают более безопасным терапевтическим индексом. Совершенно очевидно, что необходимо более четко представлять, какие возрастные популяционные категории в наилучшей степени будут проявлять положительную реакцию на антидепрессивную терапию [28, 29].

Наибольшая проблема в интерпретации данных исследований применения антидепрессантов у детей и подростков связана скорее с высоким уровнем плацебо реакции, нежели с отсутствием терапевтического ответа на активный лекарственный препарат. О высоком уровне плацебо реакции сообщалось в исследованиях Puig-Atich и др. (1979) и Hughes и др. (1988, 1990) [30-32]. Частично эта проблема связана с гетерогенностью данной возрастной популяции, так как состояние значительной части больных соответствует критериям более чем одного психического расстройства, в том числе расстройствам поведения [16]. Более того, больным с сопутствующими расстройствами поведения свойственна более высокая положительная реакция на плацебо, чем больным с чистым депрессивным расстройством или больным с депрессивным расстройством и сопутствующими признаками тревоги [31]. Кроме того, у детей и подростков в рамках одного депрессивного эпизода может значительно колебаться выраженность симптоматики, что значительно затрудняет оценку эффективности терапии.

Таким образом, следует значительно интенсифицировать исследования в этой области, особенно в плане определения прогностических критериев положительной терапевтической реакции, так как это было изучено для больных зрелого возраста, где предложенные критерии используются при отборе больных для клинических испытаний новых антидепрессантов.

Побочное действие а нти деп ресса нтов

Трициклические препараты и другие классы антидепрессантов, несмотря на то что их эф-

фективность при лечении депрессивных расстройств у детей и подростков не была доказана, по-прежнему назначаются этим больным, поскольку другие эффективные способы лечения пока не известны. Необходимо подчеркнуть важность проведения лекарственного мониторинга при назначении трициклических антидепрессантов детям для того, чтобы как минимум иметь возможность убедиться в безопасности достигнутого уровня концентрации препарата в крови [20, 21, 33]. У больных зрелого возраста концентрация препарата свыше 450 нг/мл ассоциируется с высоким риском проявления интоксикации, включая:

• Делириозные расстройства сознания.

• Судорожные приступы.

• Замедление сердечной проводимости, которое может вести к сердечной блокаде, аритмиям и внезапной смерти [34].

В этом контексте нам бы хотелось выделить сообщения о нескольких случаях внезапной смерти среди детей и подростков, принимавших дезипрамин по различным показаниям [35,36]. Это вызвало опасения у детских психиатров в плане применения препарата, а также стало основанием для рекомендаций о проведении ЭКГ мониторинга в случае назначения дезипрамина. При этом свидетельств профилактической эффективности такого мониторинга не существует. С другой стороны, большинство практических врачей до сих пор не проводят обязательного измерения концентрации препарата в крови хотя бы один раз при применении трициклических антидепрессантов, хотя существуют совершенно четкие указания на связь уровня концентрации с появлением клинических признаков побочного действия препарата на ЦНС и сердечную проводимость. Осложнения терапии трицикличес-кими антидепрессантами у больных младшего возраста точно такие же, как и у больных зрелого возраста, за исключением повышения давления, вызываемого действием этих препаратов у детей [21,37-40]. Степень выраженности этой гипертонии достаточно умеренна. Осложнения при применении SSRI и ИМАО у детей подобны таковым у взрослых [38-40].

ТЕРАПИЯ ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

К настоящему времени опубликовано только 13 сообщений о контролированных исследованиях: 5 — при обсессивно-компульсивных расстройствах, 4 — при тревожных расстройствах, вызванных разлукой и отказом от посещения школы, и 4 — при фобических тревожных расстройствах и смешанных расстройствах [41-44]. Данные в этой области исследований страдают существенной неопределенностью, даже в плане вопросов диагностики. Эти расстройства у детей часто проявляются признаками тревоги в связи с разлукой, фобиями и генерализо-ванным тревожным расстройством. Тот факт, что имипрамин с успехом применяется при лечении панического расстройства с агорафобией у взрослых и тревожного расстройства в связи с разлукой у детей, свидетельствует о возможной связи между двумя этими состояниями. Это подтверждается тем, что у детей с тревожным расстройством в связи с разлукой родители чаще страдают паническим расстройством, а не ге-нерализованным тревожным расстройством. С другой стороны, признаки тревожного расстройства в связи с разлукой не обязательно свидетельствуют о вероятной положительной терапевтической реакции на имипрамин [45].

Со времени исследования Gittleman и Klein (1973), продемонстрировавшего преимущество имипрамина (при средней дозировке 159 мг/сут) по сравнению с плацебо при лечении 45 детей со школьной фобией в течение шести недель, удивительно мало было сделано в области исследования терапии этих расстройств [46]. Возможно, это связано с диагностической неопределенностью, царящей в этой области. Аналогичное исследование с кломип-рамином привело к отрицательным результатам, однако затруднения при интерпретации полученных данных, возможно, были связаны с использованием слишком низких дозировок препарата (40-75 мг/сут).

Лекарственная -терапия тревожных расстройств детского возраста также включает использование бензодиазепинов, антигистамин-

ных препаратов, р-адреноблокаторов и клони-дина [47,48]. Они применяются в клинической практике для лечения различных состояний, связанных с тревожным расстройством. Однако ни один из препаратов этих групп не испытывался при назначении их детям или подросткам с помощью двойного слепого исследования с применением плацебо контроля. Первоначальные дозировки бензодиазепинов у детей и подростков при пересчете их в миллиграммы на килограмм аналогичны дозировкам у взрослых. Вслед за этим путем постепенного повышения подбирается оптимальная дозировка, эффективность которой определяется на основе клинического наблюдения. Безопасность и переносимость этих препаратов детьми не отличается от таковых у взрослых. Вопросы, связанные с формированием зависимости и возможного злоупотребления бензодиазепинами в детском возрасте, требуют дальнейшего изучения.

Обсессивно-компульсивные расстройства

Признаки обсессивно-компульсивного расстройства обычно формируются в подростковом возрасте и отличаются затяжным течением. Проявление болезни не имеет характерных возрастных особенностей. До настоящего времени такие больные без особого успеха лечились целым рядом различных препаратов, а также с помощью психотерапии. В ходе двух двойных слепых исследований с плацебо контролем и одного исследования с использованием дезипрамина в качестве контроля была продемонстрирована эффективность кломипрами-на при лечении ОКР в детском возрасте [49-51]. Результаты недавнего двойного слепого перекрестного исследования свидетельствуют о целесообразности применения флуоксетина (20 мг/сут) при этой патологии [52].

Другие тревожные расстройства

Известны 4 исследования с плацебо контролем, в которых проводилась терапия 140 детей с признаками тревожного расстройства в связи с разлукой и школьной фобией [53-56]. Резуль-

таты этих первых исследований были положительными, однако они не нашли своего подтверждения в ряде последующих работ. Эффективность применения бензодиазепинов при тревожном расстройстве детского возраста изучалась только в ходе одного контролированного испытания (Grae и сотр., 1994), которое не продемонстрировало преимуществ клоназепа-ма по отношению к плацебо [57].

Терапия генерализованного тревожного расстройства (ГТР) в детском возрасте изучалась только во время двух двойных слепых исследований. Также два контролированных исследования проводилось при терапии социального тревожного расстройства детского возраста. В исследовании Simeon и др. (1992) альпразолам в дозировках до 0,04 мг/сут был неэффективным в лечении у детей как ГТР, так и социальной фобии [58]. Black и Uhde (1994) в своем исследовании продемонстрировали статистически значимую разницу между флуоксетином и плацебо при лечении элективного мутизма у детей, однако эта разница была зафиксирована только на основе изменений общей клинической оценки и родительского впечатления о степени мутизма [59]. Некоторые детские психиатры рассматривают элективный мутизм как вариант социальной фобии в детском возрасте.

Только в ходе одного небольшого двойного слепого исследования (12 больных) с плацебо контролем была продемонстрирована эффективность клоназепама при лечении панического расстройства в детском возрасте [60].

Способы лекарственной терапии

Возможности терапии ОКР существенно расширились с появлением SSRI (см. разд. "Обсессив-но-компульсивное расстройство" гл. 13). Одновременно были предложены новые, более эффективные способы поведенческой терапии, которые в комбинации с медикаментозной терапией позволяют значительно уменьшить клинические проявления этого состояния.

Первым терапевтически эффективным препаратом был кломипрамин, который является трициклическим антидепрессантом, а не SSRI. Его эффективность при ОКР была показана в

работах с больными зрелого возраста, однако практические врачи могут его использовать также при лечении детей и подростков. Существуют определенные ограничения для его применения, поскольку этот третичный аминовый трициклический антидепрессант обладает целым рядом побочных действий, включая:

• Блокаду а_гадренергических рецепторов, которая вызывает ортостаттескую гипотен-зию.

• Блокаду холинергических рецепторов, которая проявляется в различных периферических антихапинергтеских побочных эффектах и нарушениях памяти.

• Ингибирование натриевых канальцев, которое проявляется в подавлении возбудимости мембран и может привести к изменениям сердечной проводимости [61].

По этим причинам при высокой концентрации кломипрамина в крови могут возникнуть тяжелые клинические проявления интоксикации (делириозные расстройства, судорожные приступы, сердечные аритмии и остановка сердца), которые при применении препарата у детей могут вызывать еще большие опасения, чем при назначении его взрослым [62].

Существуют и другие соображения, связанные с особенностями фармакокинетики у детей и подростков. Кломипрамин является наиболее потенцированным блокатором обратного захвата серотонина среди трициклических антидепрессантов, однако он также подавляет и обратный захват норадреналина [63]. Его основной метаболит — дезметилкломипрамин также является преимущественно ингибитором захвата норадреналина. В зависимости от профиля печеночного метаболизма конкретного больного основной формой препарата, циркулирующей в крови, может быть или кломипрамин, или дезметилкломипрамин. У детей наблюдается более интенсивное деметилирование трициклических антидепрессантов, поэтому 70% циркулирующего в крови препарата будет в форме дезме-тилкломипрамина. Если подавление обратного захвата серотонина является решающим моментом в эффективном лечении ОКР, то кломипрамин при лечении этого заболевания у

детей может оказаться менее эффективным препаратом, чем у взрослых. Такое различие будет связано с возрастными особенностями фармакокинетики, а не с возрастными особенностями патофизиологии заболевания.

Лекарственный мониторинг при применении кломипрамина служит нескольким целям: а) определение вещества (исходное соединение или его активный метаболит), выполняющего ведущую роль в процессе лечения конкретного больного; б) управление процессом подбора дозировки на основании данных о достигнутой концентрации, которая должна быть эквивалентна терапевтически эффективному уровню концентрации препарата у взрослого; в) предотвращение возможного превышения порога токсической концентрации, который для большинства трициклических антидепрессантов составляет 450 нг/мл [62]. Чаще всего суточные дозировки кломипрамина у детей, с учетом более интенсивного чем у взрослых процесса метаболизма трициклических антидепрессантов, составляют приблизительно 2,5-3,5 мг/кг. Однако по достижении пубертатного возраста требуемая дозировка препарата может быть уменьшена на 50%.

С учетом всего вышесказанного становится понятным интерес к применению некоторых SSRI в лечении ОКР у детей и взрослых. Флуок-сетин, флувоксамин и сертралин официально зарегистрированы как эффективные терапевтические средства для лечения ОКР у взрослых. В настоящее время рассматривается заявка на регистрацию пароксетина как показанного при этом расстройстве.

Практические врачи при назначении SSRI детям, так же как и в других случаях, исходят из своего опыта их применения у взрослых, определяя дозировки из расчета миллиграммов на килограмм. Другим подходом может быть использование лекарственного мониторинга при постепенном подборе дозировки для достижения уровня концентрации препарата, равного терапевтически эффективному уровню у взрослых при аналогичном расстройстве. Таким образом, величина этого уровня концентрации будет зависеть от особенностей сопоставляемых клинических состояний у больных детско-

го и зрелого возраста. В этой ситуации, однако, нельзя быть уверенным, что достигнутый уровень концентрации соответствует нижней границе терапевтической эффективности препарата. Эта оговорка не имеет столь принципиального практического значения, как в случае с трициклическими антидепрессантами, потому что SSRI присущ только один механизм действия (влияние на захват серотонина), а также они имеют широкий терапевтический индекс.

ЛЕЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ АКТИВНОГО ВНИМАНИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Нарушения активного внимания у детей и подростков, в отличие от других рассматриваемых в этом разделе расстройств, изучены намного лучше, чем у взрослых.

Только недавно стали появляться сообщения о лечении резидуальных нарушений активного внимания у взрослых [64]. При этом лечение основывалось на опыте терапии этих расстройств в детском возрасте с применением психостимуляторов (метилфенидат, пемолин и амфетамины). Решение о необходимости назначения детям или подросткам медикаментозной терапии основывается на оценке выраженности таких явлений, как невнимательность, импульсивность и гиперактивность, которые могут длительно и существенно влиять на социальное функционирование больного в школе, дома и в кругу сверстников. До назначения психостимуляторов необходимо рассмотреть вопрос о применении поведенческой терапии, а также следует исключить возможность иных заболеваний, требующих назначения других лекарственных веществ. Залогом успеха терапии психостимуляторами является участие в лечебном процессе родителей, которые должны контролировать соблюдение терапевтического режима, посещать врача вместе с больным и обучаться способам прививать больному навыки дисциплины.

Психостимуляторы

Клиническое изучение психостимуляторов в качестве средств для лечения гиперактивности

и нарушений активного внимания началось еще в 30-х годах. В целом эта группа препаратов оказывает терапевтический эффект (от умеренного до выраженного) у 75% детей с гиперкинетическими расстройствами [65,66]. Утверждения о том, что психостимуляторы оказывают парадоксальное действие у детей и поэтому не могут быть применены у взрослых, являются абсолютно необоснованными. Незначительные дозировки этих препаратов вызывают у взрослых, точно так же как и у детей, улучшение внимания, концентрации и качества познавательных функций. Нарушение психических функций и двигательная расторможенность у детей и взрослых возникают только на очень высоких дозировках психостимуляторов, только у детей для этого требуются относительно более высокие дозировки. По всей видимости, это связано с чувствительностью к действию препарата, поскольку у детей к трем годам процесс биотрансформации психостимуляторов ничем не отличается от такового у взрослых [67].

Метнлфенидат

Этот препарат наиболее широко используется и лучше всего изучен. Он назначается с учетом его периода полувыведения (см. табл. 14.1) в дробных дозировках (например, утром до школы и во время обеда). Бессонница при его применение возникает редко, так как благодаря короткому периоду полувыведения уровень концентрации препарата снижается к вечеру.

Однако у некоторых больных тот же короткий период полувыведения препарата может оказаться недостатком, когда на фоне быстрого наступающего снижения концентрации у них могут возобновляться отклонения в поведении. Практические сложности возникают также в связи с тем, что дети должны принимать препарат во время пребывания в школе. По этим причинам была разработана ретардированная форма выпуска препарата, но, к сожалению, существуют определенные ограничения, связанные с ее применением:

• Менее устойчивы фармакокинеттеские характеристики.

• Достаточно часто клиническое действие проявляется слишком поздно.

• Общая эффективность препарата в этой форме выпуска существенно ниже, а ее величина может колебаться в различные дни.

• Существует угроза быстрого формирования высокого уровня концентрации препарата в крови, если ребенок не глотает, а рассасывает препарат во рту [68].

Пемолин

Этот препарат имеет более продолжительный период полувыведения, который при длительном приеме еще больше увеличивается [69]. Препарат можно принимать один раз в день и чаще всего его назначают тем детям, у которых продолжительность действия метилфенидата недостаточна для полного купирования гиперактивности. Однако продолжительность действия пемолина может иметь индивидуальные колебания. Многие практические врачи считают, что прием пемолина в меньшей степени, чем другие препараты этой группы, может приводить к формированию токсикомании. По данным двойного слепого исследования с плацебо контролем и сравнением с другими препаратами эффективность пемолина была ниже эффективности амфетаминов и метилфенидата [69]. Опасения, связанные с высокой вероятностью гепатотоксического действия пемолина и необходимость обязательного инструктирования больных и родственников по поводу проявлений этого действия делают его средством резервного выбора.

Амфетамины

Эти препараты также имеют более продолжительный период полувыведения по сравнению с метилфенидатом (см. табл. 14.1). Сторонники применения этих препаратов указывают на этот продолжительный период полувыведения как на одно из их основных преимуществ при лечении нарушений активного внимания. Это достаточно справедливо, так как около 20% детей, плохо реагирующих на один психостимулятор, проявляют положительную реакцию на другой. Декстроамфетамин также не такой дорогой, как другие психостимуляторы, однако его приобре-

тение чаще всего не покрывается медицинской страховкой. Существуют также опасения по поводу возможного формирования токсикомании при его применении. Некоторые исследователи считают, что этот препарат может отрицательно влиять на развитие ребенка. По этим причинам декстроамфетамин редко применяется в клинической практике.

В заключение необходимо отметить, что результаты лекарственной терапии нарушений активного внимания у детей не сводятся только к уменьшению двигательной активности ребенка и увеличению времени концентрации внимания, но также проявляются в общем улучшении психологических функций [70]. Экспериментальные данные свидетельствуют также об улучшении качества целенаправленности поведения, математических способностей и языковых навыков [68, 71]. И наконец, можно говорить о нормализации поведения ребенка в школе и улучшении взаимоотношении с воспитателями и родителями [72-76].

Долгосрочная терапия психостимуляторами

Сформировавшиеся в детстве признаки нарушения активного внимания могут наблюдаться на всем протяжении подросткового возраста и даже в зрелом возрасте [64]. Однако терапевтическая эффективность психостимуляторов при назначении их в подростковом возрасте еще недостаточно изучена. В ходе одного исследования с плацебо контролем была продемонстрирована терапевтическая эффективность ме-тилфенидата при назначении в двух различных дозировках (15 мг/сут и 31 мг/сут) больным в возрасте от 13 до 18 лет [77]. При этом результаты свидетельствовали о преимуществе более высоких дозировок препарата. Методически работа была не во всем совершенна, поскольку большинство больных, вошедших в исследование, принимали препарат и до этого. С другой стороны, полученные результаты свидетельствуют в пользу продолжения назначения психостимуляторов в подростковом возрасте тем больным, у которых продолжают наблюдаться признаки заболевания.

Существуют также свидетельства, что эффективное продолжительное лечение психостимуляторами в детском возрасте положительно отражается на состоянии больного в зрелом возрасте. В рамках катамнестического наблюдения проводилось сравнение группы больных, которые в детском возрасте на протяжении 3 лет принимали метилфенидат, с больными, у которых диагноз был выставлен в то время, когда психостимуляторы еще не вошли в клиническую практику [78]. Представители первой группы, в отличие от больных второй группы, не принимавших в детском возрасте лекарств, в дальнейшем в меньшей степени нуждались в специализированном психиатрическом вмешательстве, вели более независимый образ жизни, достигали более высокого образовательного уровня, реже были виновниками дорожных аварий и не проявляли так часто агрессивного поведения. Они также положительно оценивали свое детство, испытывали большую уверенность в себе и демонстрировали более высокие качества социального приспособления. Эти данные были подтверждены в ходе исследования Loney и др. (1981), в котором поведение детей с нарушением активного внимания после шести и более месяцев лечения психостимуляторами положительно оценивалось родителями, а в последующем они в меньшей степени были склонны к токсикоманиям и злоупотреблению алкоголем, чем больные, не принимавшие психостимуляторы [79]. Эти исследования носили ретроспективный характер, и, возможно, поэтому способность больного и его семьи придерживаться терапевтических рекомендаций была более решающим фактором в достижении этих положительных результатов, чем сама медикаментозная терапия. В любом случае, можно говорить, что эффективное лечение расстройств внимания в детстве оказывает положительное влияние на социально-психологическую адаптацию больного в будущем. Данные одного катамнестического исследования показывают, что расстройства поведения обнаруживаются исключительно у тех подростков, у которых длительное время сохранялись признаки нарушений активного внимания [80]. В любом случае, можно говорить о том, что эффективное терапевтическое вмеша-

тельство в раннем детстве может изменить дальнейшее течение расстройств внимания, снижает вероятность возникновения расстройств поведения в подростковом возрасте и асоциального личностного расстройства с его различными осложнениями (алкоголизм, токсикомании и криминальное поведение) в зрелом возрасте.

Эти интересные данные подчеркивают тот факт, что процесс медикаментозной терапии не происходит в пустоте. Эффективное лечение психического расстройства вне зависимости от возраста больного может существенно влиять на его способность к адекватному взаимодействию с окружающими людьми и обстоятельствами. Это также влияет на то, как окружающие воспринимают больного. Понимание больным сути болезни и ее лечения влияет на результаты терапии, также верно и обратное.

Несмотря на эти положительные данные, существуют определенные сомнения в плане возможных негативных последствий продолжительного применения психостимуляторов.

Антидепрессанты

Большинство проведенных двойных слепых исследований с плацебо контролем по изучению трициклических антидепрессантов при лечении нарушений активного внимания в детском возрасте продемонстрировали, что терапевтический эффект этих препаратов вне зависимости от величины дозировки, по сравнению с психостимуляторами, был не столь устойчивым и показательным, а их переносимость больными была намного хуже [42].

По данным двойного слепого исследования с плацебо контролем терапевтическая эффективность бупропиона в дозировках 6 мг/кг проявилась в снижении гиперактивности и улучшении поведения больных [81]. Применение всех других видов антидепрессантов при лечении нарушений активного внимания не изучалось в контролированных исследованиях с использованием плацебо.

Осложнения

Наиболее типичными осложнениями терапии психостимуляторами являются:

• Анорексия.

• Потеря в весе.

• Раздражительность.

• Бессонница.

• Боли в животе.

Эти проявления побочного действия препаратов, как правило, проходят самостоятельно в течение 2-3 недель. Более тяжелые, но не столь часто встречающиеся осложнения включают:

• Повышение артериального давления.

• Тахикардию.

• Появление двигательных расстройств по типу тиков.

• Ночные кошмары.

• Аллергическую сыпь.

• Гепатотоксичность, первоначально проявляющуюся повышением активности ферментов при проведении печеночных проб.

• Психотические симптомы.

Профилактика этих осложнений предполагает обязательный контроль артериального давления и пульса, а также особую осторожность при назначении психостимуляторов больным с указаниями в анамнезе на тики, психотические расстройства и синдром де ля Туретта. Не существует объективных данных о том, что психостимуляторы могут вызывать судорожные приступы.

Safer и др. (1972) сообщили об отрицательном эффекте психостимуляторов при их продолжительном применении на скорость роста у детей [82], однако результаты последующих работ на эту тему не были столь однозначными. В настоящее время большинство исследователей соглашаются с существованием компенсаторного быстрого роста подростков после прекращения назначений психостимуляторов. При этом остается неясным, будет ли этот компенсаторный рост наблюдаться у подростков, которые продолжают принимать психостимуляторы.

Обычно детям временно отменяют психостимуляторы, даже при наличии положительных результатов лечения, на период летних каникул, когда требования к их поведению и способности к концентрации внимания несколько

смягчаются. После каждого такого перерыва практический врач всегда должен по-новому оценивать необходимость повторного назначения препаратов. Летний перерыв в назначениях психостимуляторов желателен даже при наличии несомненных показаний к продолжительному лечению.

Прием психостимуляторов обычно прекращают по достижению больным пубертатного возраста в связи с тем, что в этом возрасте значительно возрастает риск возможного злоупотребления данными препаратами. При наличии показаний для продолжения приема психостимуляторов в подростковом возрасте врач должен быть особенно внимателен в плане контроля за четким выполнением больным режима приема препаратов, а также тщательно наблюдать за динамикой роста и развития больного.

До сих пор остается открытым вопрос о максимально допустимых сроках применения психостимуляторов у больных в подростковом и в зрелом возрасте.

ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ РАССТРОЙСТВ, СПЕЦИФИЧЕСКИХ ДЛЯ ДЕТСКОГО И ПОДРОСТКОВОГО ВОЗРАСТА

Обсуждение по поводу других расстройств приводиться ниже только в общих чертах, а заинтересованный читатель может продолжить знакомство с этой проблематикой, обратившись к первоисточникам или различным руководствам по детской психиатрии.

Расстройства поведения

Больные с расстройствами поведения представляют наиболее обширную нозологическую группу пациентов, обращающихся в амбулаторные психиатрические учреждения [83, 84]. Тем не менее известны только единичные сообщения о двойных слепых контролированных исследованиях в области терапии этих состояний. В ходе двойного слепого исследования с плацебо контролем назначения лития (600-1800 мг/сут, уровень концентрации в крови -0,53-1,70 мэкв/л) позволили уменьшить прояв-

ления агрессивности у 50 госпитализированных детей с расстройствами поведения [85]. Два других исследования с плацебо контролем терапевтическую эффективность лития не подтвердили [86, 87]. В работе Klein (1991) при трехстороннем сравнении метилфенидата, лития и плацебо было показано преимущество первого лекарственного вещества в купировании агрессивного поведения. В ходе этого же исследования в рамках открытого клинического испытания пробно назначались фенобарбитал, карбамазепин, а также противогипертони-ческое средство — клонидин [88].

Синдром де ля Туретта

Это расстройство характеризуется тиками (частые быстрые нецеленаправленные движения), вокализациями (например, хрюканье, рявканье, визг и др.), а также возможным присоединением непристойной речи. Заболевание обычно начинается в детском возрасте и наследуется по доминантному механизму. В некоторых случаях терапевтическое вмешательство может ограничиться разъяснением родителям и ребенку, что речь идет о неврологическом расстройстве, не означающем обязательность психических отклонений. К тому же иногда больные в меньшей степени тяготятся тиками, чем дисфорическими расстройствами, возникающими в результате применения антипсихотических препаратов.

Такие состояния наиболее легко подаются лечению галоперидолом (теоретически для лечения может использоваться любое вещество, блокирующее дофаминовую систему). Обычно для детей в возрасте от 3 до 12 лет требуется дозировка галоперидола в 0,2мг/кг в сутки. Больным с непереносимостью галоперидола рекомендуют назначения пимозида. Также известны клинические сообщения об успешном применении клонидина, однако возможности его использования ограничены в связи с высоким риском резкого изменения артериального давления у больного.

Детский аутизм

Клинические испытания показали эффективность галоперидола при краткосрочном и продолжи гельном лечении таких больных. В част-

ности, применение галоперидола существенно редуцирует следующие проявления:

• Поведенческие стереотипии.

• Гиперактивность.

• Агрессивность, включая склонность к самоповреждениям.

• Расстройство коммуникативного поведения

• Приступы ярости.

Опасность формирования поздней диски-незии снижает возможности его применения у таких больных. В литературе неоднократно упоминалось о положительном опыте применения налтрексона, но при этом следует учитывать вероятность его гепатотоксического действия у детей младшего возраста [89]. Пропрано-лол может значительно уменьшать проявления импульсивности, агрессивности и двигательного беспокойства [47]. Фенфлурамин положительно влияет на проявления гиперактивности, однако он может нарушать познавательные функции больного, вызывает расстройства желудочно-кишечного тракта и потерю в весе [90].

Маниакальные состояния

Четких границ между обычной сменой настроения у подростка и умеренными проявлениями биполярного расстройства в этом возрасте не существует. Тем не менее значительная часть (30%) больных зрелого возраста, страдающих биполярным расстройством, утверждают, что впервые аффективные приступы у них появились в подростковом возрасте. В подростковом возрасте могут наблюдаться развернутые маниакальные приступы (тип I), а раннее появление этих эпизодов может указывать на то, что у больного в дальнейшем будут возникать приступы психотического уровня [6].

Несмотря на эти данные, до сих пор проведено недостаточное число систематических исследований по проблеме лечения психотических расстройств различного генеза в подростковом возрасте. Наиболее применяемым врачами препаратом в этом случае по-прежнему является литий, а обоснования в его применение часто заключаются в отнесении различных болезненных состояний к атипичным в этом возрасте проявлениям биполярного расстрой-

ства. Для достижения и поддержания уровня концентрации препарата в крови в пределах 0,8-1,2 мэкв/л подросткам следует назначать более высокие дозировки лития, так как скорость его выведения почками в этом возрасте значительно выше, чем у взрослых. Побочное действие препарата при назначении его подросткам такое же, как и у взрослых, и включает прибавку в весе, снижение двигательной активности, чрезмерную седацию, жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта, бледность кожных покровов, головные боли и полиурию. Наибольшие опасения при продолжительном применении лития у детей и подростков вызывает накопление лития в костной ткани, а также его влияние на функции почек и щитовидной железы.

При наличии положительной терапевтической реакции на литий неизбежным становится вопрос о продолжительности терапии. Считается, что обострение чаще всего возникает в течение первых шести месяцев после установления ремиссии, хотя значительный риск повторного возникновения приступа может сохраняться до восемнадцати месяцев [91]. Поэтому большинство клиницистов рекомендуют продолжать терапию литием в течение 2 лет после установления ремиссии.

Альтернативные способы терапии

В случае отсутствия положительной реакции на применение лития большинство врачей предлагают назначать подросткам противосудорож-ные препараты — вальпроаты и карбамазепин. Такие рекомендации основываются исключительно на опыте применения этих препаратов у взрослых. Известно только несколько клинических сообщений о применении карбамазе-пина при лечении биполярных расстройств у подростков [92]. Известно, что применение этих препаратов как официально зарегистрированных средств лечения эпилептической патологии в детском и подростковом возрасте связано с определенным риском гепатотоксического действия, в частности у препаратов вальпрое-вой кислоты. Однако такое побочное действие описано в основном при проведении комбинированной терапии судорожных приступов.

Таблица 14.2.

Лекарственные вещества, наиболее часто используемые в детской психиатрии, и рекомендации по их применению______________________________

АНКСИОЛИТИКИ

Показания: различные состояния, в которых одним из основных признаков является тревога Альпразолам

Начальная дозировка 0,25 мг/сут, повышающаяся каждые 3-4 дня на 0,25 мг. Дозировка не должна

превышать 3 мг/сут и должна даваться дробно в три приема Диазепам

Начальная дозировка 0,25 мг/сут, повышающаяся каждые 3-4 дня на 0,5 мг. Обычно дозировка у детей

составляет от 1 до 10 мг/сут и назначается дробно в три приема Дифенгидрамин или гидроксизин

Максимальная дозировка в детском возрасте 5 мг/кг в сутки

Максимальная общая суточная дозировка 300 мг/сут, назначаемая дробно в три приема Пропранолол

Обычная дозировка в детском возрасте 2-4 мг/кг в сутки в дробных дозировках

Не должна превышать 16 мг/кг в сутки

Максимальная общая суточная дозировка 300 мг

Примечание: отмена препарата должна проводиться постепенно

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Показания: депрессивные расстройства Дезипрамин, имипрамин, нортриптилин

Начальная дозировка 1,5 мг/кг в сутки назначается дробно в 2 или 3 приема Повышается каждые 3-5 дней на 1,0-1,5 мг/кг в сутки Обычные дозировки составляют от 0,5 до 2,5 мг/кг в сутки Не должны превышать 5 мг/кг в сутки

Дозировки препаратов приспосабливаются с учетом уровня концентрации препарата оптимального как в плане эффективности, так и в плане безопасности: Имипрамин и дезипрамин: 125-250 мг/мл Нортриптилин: 75-150 мг/мл

Примечание: при резкой отмене препаратов могут возникать признаки холинергической активизации, напоминающие проявления простуды

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Показания: психотические расстройства и аутизм

Обычная терапевтическая дозировка составляет от 0,5 до 4,0 мг/сут (в дробном приеме)

Начальная дозировка 0,01-0,05 мг/кг в сутки

Повышается на 0,25-0,5 мг каждые 3-4 дня

Эффективность препарата оценивается спустя 4 недели приема

Продолжительность назначения 4-6 месяцев после установления ремиссии ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Показания: нарушения активного внимания и гиперактивность Метилфенидат

Начальная дозировка 3-5 мг в первой половине дня, спустя 3-5 дней дополнительно назначается 2,5 мг в обеденное время, затем постепенно наращивается по 5 мг через каждые 3-14 дней

Обычная терапевтическая дозировка: от 0,3 до 0,6 мг/кг в сутки

Однократная дозировка не должна превышать 20 мг

Суточная дозировка не должна превышать 60 мг/сут Декстроамфетамин

Начальная дозировка 2,5 мг в первой половине дня, спустя 3-5 дней дополнительно назначается 2,5 мг в обеденное время, затем постепенно наращивается по 2,5 мг через каждые 3-14 дней

Обычная терапевтическая дозировка от 0,15 до 0,3 мг/кг в сутки

Однократная дозировка не должна превышать 10 мг

Суточная дозировка не должна превышать 40 мг/сут Пемолин

Начальная дозировка 18,75 мг/сут в первой половине дня с постепенным наращиванием по 18,75 мг один раз в неделю

Обычная терапевтическая дозировка 0,5-2,0 мг/кг в сутки

Суточная дозировка не должна превышать 112,5 мг/сут

В настоящее время трудно судить о том, существует ли этот риск при проведении монотерапии вальпроатами биполярных расстройств у детей и подростков. В любом случае, практический врач при назначении этих препаратов должен предпринять определенные действия для раннего выявления возможного возникновения этого осложнения, включая:

• Соответствующее разъяснение и описание больному и его родным ранних признаков отрицательного влияния лечения на функцию печени.

• Тщательное наблюдение за возможным появлением этих признаков и обязательный расспрос больного по этому поводу во время каждого амбулаторного посещения.

• Обязательное периодическое назначениелдбо-раторных исследований печеночной функции.

Энурез

Наиболее предпочтительным является немедикаментозное лечение этого расстройства является. При необходимости чаще всего применяется имипрамин. Начальная суточная дозировка препарата, назначаемая за час до сна, составляет 25 мг. В последующем она может быть увеличена до 50 мг/сут для детей в возрасте до 12 лет и до 75 мг/сут для детей старше 12 лет. При этом дозировка не должна превышать 2 мг/кг в сутки. У 60% больных отмечается значительное улучшение состояния спустя неделю после начала приема препарата. Наблюдаемые осложнения при проведении подобной терапии такие же, как и при использовании имипрамина при лечении депрессивного расстройства у детей и подростков.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время отмечается явный недостаток систематизированных научных данных о лекарственной терапии психических расстройств в детском и подростковом возрасте. Определенные затруднения при проведении этих исследований связаны с существованием выраженных различий в фармакокинетике (а, возможно, и в фармакодинамике) лекарственных веществ при назначении их больным раз-

личных возрастных групп. В связи с этим при назначении лекарственных веществ всегда следует тщательно взвешивать соотношение между ожидаемыми положительным эффектом и вероятными факторами риска. В приложении В обобщаются диагностические критерии, а в табл. 14.2 приведены препараты и их рекомендуемые дозировки при лечении психических расстройств в детском возрасте.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hughes С, Preskorn SH, Tucker S, Hassanein R, Wrona M. Follow-up of adolescents initially treated for prepubertal onset major depressive disorders with imipramine. Psychopharmacol Bull 1990; 26 (2): 244-248.

2. National Institute of Mental Health. Implementation of the national plan for research on child and adolescent mental disorders. (Publication PA-91-46.) 1991. Washington, DC: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Administration.

3. National Institute of Mental Health. Conference: ethical and human subjects issues in mental health research with children and adolescents. Washington, DC: May 4-5 1993.

4. Emslie GJ, Rush AJ, Weinberg WA, et al. A double-blind randomized, placebo-controlled trial of flu-oxetine in depressed children and adolescents. Arch Gen Psychiatry 1997; (in press).

5. Briant RH. An introduction to clinical pharmacology. In: Werry JS, ed. Pediatric psychopharma-cology: the use of behavior modifying drugs in children. New York: Brunner/Mazel, 1978.

6. Carlson GA. Bipolar disorders in children and adolescents. In: Garfinkel B, Carlson GA, Weller E, eds. Psychiatric disorders in children and adolescents. Philadelphia: WB Saunders, 1990: 21-36.

7. Preskorn S, Bupp S, Weller E, Weller R. Plasma levels of imipramine and metabolites in 68 hospitalized children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1989; 28 (3): 373-375.

8. Pool D, Bloom W, Mielke DH, et al. A controlled evaluation of loxitane in seventy-five adolescent schizophrenia patients. Curr Ther Res 1976; 19: 99-104.

9. Spencer EK, Kafantaris V, Padron-Gayol MV, Rosenberg CR, Campbell M. Haloperi-dol in schizophrenic children: early findings from a study in

progress. Psychopharmacol Bull 1992; 28: 183-186.

10. Gordon CT, Frazier JA, McKenna K, et al. Childhood onset schizophrenia: an NIMH study in progress. Schizophr Bull 1994; 20:697-712.

11. Campbell M, Green WH, Deutsch SI. Child and adolescent psychopharmacology. Beverly Hills: Sage Publications, 1985.

12. Realmuto GM, Erickson WD, Yellin AM, et al. Clinical comparison of thiothixene and thioridazine in schizophrenic adolescents. Am J Psychiatry 1984; 141: 440-442.

13. Campbell M, Spencer E. Psychopharmacology in child and adolescent psychiatry: a review of the past five years. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1988; 27: 269-279.

14. Teicher MH, Glod CA. Neuroleptic drugs: indications and rational use in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol 1990; 1: 33-56.

15. Herskowitz J. Developmental toxicology. In: Popper C, ed. Psychiatric pharmaco-sciences of children and adolescents. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1987.

16. Hughes CW, Preskorn SH, Weller E, Weller R, Has-sanein R. A descriptive profile of the depressed child. Psychopharmacol Bull 1989; 25: 232-237.

17. Puig-Antich J, Perel JM, LupatkinW, et al. Imipra-mine in prepuberital major depressive disorders. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 81 -89-

18. Kashani JH, Shekim WO, Reid JC. Amitriptyline in children with major depressive disorder: a double-blind crossover pilot study. J Am Acad Child Psychiatry 1984; 23: 348-351.

19. Preskorn S, Weller E, Hughes C, Weller R, Bolte K, Depression in prepubertal children: DST nonsup-pression predicts differential response to imi-pramine versus placebo. Psychopharmacol Bull 1987; 23: 128-133.

20. Preskorn S, Weller E, Weller R. Depression in children: relationship between plasma imipramine levels and response. J Clin Psychiatry 1982; 43: 450-453.

21. Preskorn S, Weller E, Weller R, Glotzbach E. Plasma levels of imipramine and adverse effects in children. Am J Psychiatry 1983; 140:1332-1335.

22. Kramer A, Feiguine R. Clinical effects of amitrip-tyline in adolescent depression. J Am Acad Child Psychiatry 1981; 20: 636-664.

23. Geller B, Cooper ТВ, Graham DL, Fetner HH, Marsteller FA, Wells JM. Pharmacokinetically de-

signed double-blind placebo-controlled study of nortriptyline in 6 to 12 year-olds with major depressive disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31: 34-44.

24. Kutcher S, Boulos C, Ward B, et al. Response to desipramine treatment in adolescent depression: a fixed dose, placebo controlled study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1994; 5:686-694.

25. Simeon J, Dinicola V, Ferguson HB, Copping W. Adolescent depression: a placebo-controlled fluoxetine treatment study and follow-up. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1990; 4: 791-795.

26. Magnus R, Findling R, Preskorn S, et al. An open-label pharmacokinetic trial of nefazodone in depressed children and adolescents [Poster]. Presented at the 37th Annual Meeting of NCDEU. Boca Raton, FL, 1997.

27. Derivan A, Aguiar L, Upton GV, et al. A study of venlafaxine in children and adolescents with conduct disorder [Poster]. Wyeth-Ayerst Research. Presented at the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 1995.

28. Simeon JG. Pediatric psychopharmacology. Can J Psychiatry 1989; 34:115.

29. Lapierre YD, Ravel KJ. Pharmacotherapy of affective disorders in children and adolescents. Psychiatry Clin North Am 1989; 12: 951.

30. Puig-Antich J, Perel J, Luptakin W, et al. Plasma levels of imipramine (IMI) and desmethylimi-pramine (DMI) and clinical response in prepubertal and major depressive disorder: a preliminary report. J Am Acad Child Psychiatry 1979; 18 (4): 616-627.

31. Hughes C, Preskorn SH, Weller E, Weller R, Has-sanein R, Tucker S. The effect of concomitant disorders in childhood depression on predicting treatment response. Psychopharmacol Bull 1990; 26 (2): 235-238.

32. Hughes C, Preskorn S, Weller E, Weller R, Hassa-nein R. Imipramine vs. placebo studies of childhood depression: baseline predictors of response . to treatment and factor analysis of presenting symptoms. Psychopharmacol Bull 1988; 24:275-279.

33. Preskorn S, Weller E, Jerkovich G, Hughes C, Weller R. Depression in children: concentration dependent CNS toxicity of tricyclic antidepressants. Psychopharmacol Bull 1988; 24:140-142.

34. Preskorn SH, Fast GA. Therapeutic drug monitoring for antidepressants: efficacy, safety, and cost

effectiveness. J Clin Psychiatry 1991; 52 (6): 23-33.

35. Riddle MA, Nelson JC, Kleinman CS, et al. Sudden death in children receiving nor-pramin: a review of three reported cases and commentary. J Am Acad Sci Adolesc Psychiatry 1991; 30:104.

36. Biederman J. Sudden death in children treated with a tricyclic antidepressant: a commentary. Biol Ther Psychiatry 1991; 14:1.

37. Lake CR, Mikkelsen EJ, Rapoport JL, et al. Effect of imipramine on norepinephrine and blood pressure in enuretic boys. Clin Pharmacol Ther 1979; 39: 647.

38. Ryan ND, Puig-Antich J, Rabinovich H, et al. MAOIs in adolescent major depression unresponsive to tricyclic antidepressants. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1988; 27: 755.

39. Riddle MA, Hardin MT, King R, et al. Fluoxetine treatment of children and adolescents with Tourette's and obsessive compulsive disorders: preliminary clinical experience. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1990; 29; 45.

40. Gwirtzman HE, Guze BH, Yager J, et al. Treatment of anorexia nervosa with fluoxetine: an open clinical trial. J Clin Psychiatry 1990; 51: 378.

41. Alien AJ, Leonard H, Swede SE. Current knowledge of medications for the treatment of childhood anxiety disorders. J Am Acad Adolesc Psychiatry 1995; 34 (8): 976-986.

42. Ambrosini PJ, Bianchi MD, Rabinovich H, Elia J. Antidepressant treatments in children and adolescents: II. Anxiety, physical and behavioral disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1993; 32 (3): 483-493.

43. Campbell M, Cueva JE. Psychopharmacology in child and adolescent psychiatry: a review of the past seven years. Part I. J Amer Acad Adolesc Psychiatry 1995; 34:1124-1132.

44. Klein RG, Slomkowski C. Treatment of psychiatric disorders in children and adolescents. Psy-chopharmacol Bull 1993; 29: 525-535.

45. Gittelman R, Klein DF. Relationship between separation anxiety and panic and agoraphobic di-sorders. Psychopathology 1984; 17 (Suppl 1): 56-65.

46. Gittelman-Klein R, Klein DF. School phobia: diagnostic consideration in the light of imipra-mine effects. J Nerv Ment Dis 1973; 156 (3): 199-215.

47. Coffey BJ. Anxiolytics for children and adolescents: traditional and new drugs. J Child Adolesc Psychopharmacol 1990; 1: 57-83.

48. Bernstein GA, Garfinkel BD,Borchart CM. Comparative studies of pharmacotherapy for school refusal. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1990; 29: 773-781.

49- DeVeaugh-Geiss J, Moroz G, Biederman J, et al. Chlorimipramine hydrochloride in childhood and adolescent obsessive-compulsive disorder—a multicenter trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31:45-49.

50. Flament MF, Rapoport JL, Berg CJ, et al. Clomi-pramine treatment of childhood ob-sessive-com-pulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1985; 42: 977-979.

51. Leonard HS, Swedo S, Rapoport JL, et al. Treatment of obsessive-compulsive disorder with clomipramine and desmethylimipramine: a double-blind crossover comparison in children and adolescents. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:1088-1092

52. Riddle MA, Seahill L, King RA, et al. Double-blind, crossover trial of fluoxetine and placebo in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31:1062-1069.

53. Gittelman-Klein R, Klein DF. Separation anxiety in school refusal and its treatment with drugs. In: Hersov L, Berg I, eds. Out of school. New York: Wiley, 1980; 321-341.

54. Klein RG, Koplewicz HS, Kanner A. Imipramine treatment of children with separation anxiety. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31: 21-28.

55. Berney T, Kolyin I, Bhate SR, et al School phobia: a therapeutic trial with clomipramine and short-term outcome. Br J Psychiatry 1981; 138: 110-118.

56. Bernstein GA, Garfinkel BD, Borchardt CM. Comparative studies of pharmacotherapy for school refusal. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1990; 29: 773-781.

57. Grae F, Milner J, Rizzotto L, Klein RG. Clonazepam in childhood anxiety disorders, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1994; 33: 372-376.

58. Simeon JG, Ferguson HB, Knott V, et al. Clinical, cognitive and neurophysiological effects of alpra-zolam in children and adolescents with overanxious and avoidant disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31: 29-33.

59. Black B, Uhde TW. Case study: elective mutism as a variant of social phobia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31:1090-1094.

60. Kutcher SP, Reiter S, Gardner DM, Klein RG. The pharmacotherapy of anxiety disorders in children and adolescents. Psychiatr Clin North Am 1992; 15:41-67.

61. Preskorn S. Tricyclic antidepressants: whys and hows of therapeutic drug monitoring. J Clin Psychiatry 1989; 50 (Suppl): 34-42.

62. Preskorn SH, Fast GA. Therapeutic drug monitoring for antidepressants: efficacy, safety, and cost effectiveness.] Clin Psychiatry 1991; 52 (6): 23-33.

63. Rudorfer MZ, Potter WZ. Pharmacokinetics of antidepressants. In: Metzler JV, ed. Psychophar-macology: the third generation of progress. New York: Raven, 1987; 1353-1363.

64. Wender PH. The hyperactive child, adolescent, and adult: attention deficit disorder through the lifespan. New York: Oxford University Press, 1987.

65. Dulcan MK. Using psychostimulants to treat behavioral disorders of children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol 1990; 1: 7-20.

66. Klein RG, Wender P. The role of methyiphenidate in psychiatry. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:429-433.

67. Coffey B, Shader RI, Greenblatt DJ. Pharmacokinetics of benzodiazepines and psychostimulants in children. J Clin Psychopharmacol 1983; 3: 217-225.

68. Pelham WE, Bender ME, Caddell J, Booth S, Mo-orer SH. Methyiphenidate and children with attention deficit disorder: dose effects on classroom academic and social behavior. Arch Gen Psychiatry 1985; 42 (10): 948-952.

69. Conners CK, Taylor E. Pemoline, methyiphenidate, and placebo in children with minimal brain dysfunction. Arch Gen Psychiatry 1980; 37 (8): 922-930.

70. Jacobvitz D. Treatment of attentional and hyper-activity problems in children with sympathomi-metic drugs: a comprehensive review. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1990; 29:677-688.

71. Douglas VI, Barr RG, O'Neill ME, Britton BG. Short term effects of methyiphenidate on the cognitive, learning and academic performance of children with attention deficit disorder in the laboratory and class-room.) Child Psychol Psychiatry 1986; 27:191-211.

72. Whalen CK, Henker B, Swanson JM, Granger D, Kliewer W, Spencer J. Natural social behaviors in hyperactive children: dose effects of methyiphenidate. J Consult Clin Psychol 1987; 55 (2): 187-193.

73. Whalen CK, Henker B. Dotemoto S. Methylphe-nidate and hyperactivity: effects on teacher behaviors. Science 1980; 208:1280-1282.

74. Whalen CK, Henker B, Dotemoto S. Teacher response to the methyiphenidate (Ritalin) versus placebo status of hyperactive boys in the classroom. Child Dev 1981; 52 (3): 1005-1014.

75. Barkley RA, Karlsson J, Strzelecki E, Murphy JV. Effects of age and Ritalin dosage on the mother-child interactions of hyperactive children. J Consult Clin Psychol 1984; 52 (5): 750-758.

76. Barkley RA, Karlsson J, Pollard S, Murphy JV. Developmental changes in the mother-child interactions of hyperactive boys: effects of two dose levels of Ritalin. J Child Psychol Psychiatry 1985; 26(5): 705-715.

77. Varley CK. Effects of methyiphenidate in adolescents with attention deficit disorder. J Am Acad Child Psychiatry 1983; 4: 351-354.

78. Hechtman L, Weiss G, Perlman T. Young adult outcome of hyperactive children who received long-term stimulant treatment. J Am Acad Child Psychiatry 1984; 23 (2): 261-269.

79. Loney J, Kramer J, Milich RS. In: Gadow KD, Loney J, eds. Psychosocial aspects of drug treatment for hyperactivity. Boulder, CO: Westview Press, 1981; 381-415.

80. Gittelman R, Mannuzza S, Shenker R, Bonagura N. Hyperactive boys almost grown up. 1. Psychiatric status. Arch Gen Psychiatry 1985; 42 (10): 937-947.

81. Casat CD, Pleasants DZ, Van Wych Fleet J. A double-blind trial of bupropion in children with attention deficit disorder. Psychopharmacol Bull 1987; 23: 120-122.

82. Safer D, Alien R, Barr E. Depression of growth in hyperactive children on stimulant drugs. N Engl JMed 1972; 287 (5): 217-220.

83. Klein RG, Slomkowski C. Treatment of psychiatric disorders in children and adolescents. Psychopharmacol Bull 1993; 29: 525-535.

84. Kazdin AE. Conduct disorders in childhood and adolescence. London: Sage Publications, 1987.

85. Campbell M, Adams PB, Small AM, et al. Lithium in hospitalized aggressive children with conduct disorder: a double blind, placebo-controlled study. Am J Acad Child Adol Psychiatry 1995; 34:445-453.

86. Klein R. Preliminary results: lithium effects in conduct disorders. In: CME syllabus and proceedings summary, 144th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. New Orleans, 1991:119-120.