содержание   ..  1  2  3  4  5  6  7  8   ..

Глава 7.

Лекарственные средства при эндокринных заболеваниях у беременных

7.1 Препараты, влияющие на функцию щитовидной железы.

Для физиологического течения беременности и развития плода необходима нормальная функциональная активность щитовидной железы матери. С развитием беременности функция щитовидной железы активизируется, повышается биосинтез тиреоидных гормонов, которые, в свою очередь, способствуют росту и дифференцировке тканей плода. В большей степени увеличивается количество связанных форм тиреоидных гормонов, тогда как уровень свободных активных фракций трииодтиронина (Т₃) и тироксина (Т₄) соответствует их уровню до беременности.

Плацента человека дня тиреотропного гормона (ТТГ) непроницаема, поэтому функционирование щитовидной железы плода начинается под влиянием своего собственного ТТГ.

Гипофизарно-тиреоидная система плода функционирует с 12-15 недели беременности и к рождению ребенка достигает достаточно активного состояния. При этом тиреоидные гормоны Тз и Т₄ способны трансплацентарно переходить от плода к матери и обратно.

При патологии щитовидной железы у беременной женщины, которая может проявляться избытком или недостатком гормонов щитовидной железы, возникают различные отклонения в развитии плода. Возможно невынашивание беременности.

Возникновение тиреоидитов во время беременности - явление достаточно редкое (В.И. Дуда, 1997). Клинически тиреоидиты могут протекать с явлениями гипо- или гипертиреоза, что в ряде случаев может потребовать проведения фармакотерапии.

Препараты, влияющие на функцию щитовидной железы, представлены на рис.5.

При наличии у беременной женщины гипотиреоза показано проведение заместительной терапии. С этой целью применяются монокомпонентные препараты (тироксин, трииодтиронин), либо комбинированные препараты, содержащие одновременно тироксин и трииодтиронин (тиреокомб, тиреокомб-форте, тиреотом).

Рис.5. Препараты, влияющие на функцию щитовидной железы.

В период беременности наиболее оптимальным препаратом для заместительной терапии считается тироксин. При этом важно помнить, что длительное применение тироксина и трийодтиронина способно оказывать влияние на развитие и функционирова­ние щитовидной железы плода. При проведении заместительной терапии тиреоидными гормонами у беременной женщины необходимо снижение их дозы по мере развития и функционирования железы плода с прекращением лечения за 3-4 недели до родов (И.В.Дуда.1997).

Наличие у беременной женщины тиреотоксикоза с избытком гормонов Т₃ и Т₄ в крови может приводить к появлению у новорожденных клиники гипотиреоза. Это связано с трансплацентарным переходом гормонов Т₃ и Т₄, которые угнетают функцию гипофиза и подавляют биосинтез тиреоидных гормонов у плода. В 19% случаев у детей, матери которых во время беременности получали антитиреоидные препараты, отмечались пороки развития мозга, сердечно-сосудистой системы, половых желез, болезнь Дауна.

Фармакотерапия беременных с тиреотоксикозом представляет сложную клиническую задачу из-за комплексного неблагоприятного влияния на плод нарушения функции щитовидной железы и применяемых для лечения тиреотоксикоза лекарственных средств. Известно, что антитиреоидные препараты (пропилил, мерказолил) снижают продукцию тиреоидных гормонов щито­видной железы плода, активируя тем самым образование ТТГ гипофиза плода. Это может приводить к увеличению стромы щитовидной железы плода с развитием врожденного зоба. В свою очередь, возникновение гипотиреоза у плода на фоне проводимой фармакотерапии может неблагоприятно отражаться на функционировании центральной нервной системы у новорожденного.

Экспериментальными исследованиями показано, что на фоне приема пропицила у плодов подопытных животных наряду с развитием зоба возникают пороки развития: в том числе декстракардия и аномалии сосудов. Учитывая экспериментальные данные, препарат пропицил при беременности противопоказан.

Применение мерказолила в период беременности возможно только в невысоких дозировках, с постепенным уменьшением дозы препарата в поздние сроки беременности. За 2-4 недели до родов применение мерказолила рекомендовано прекратить.

Достаточно сложную задачу представляет в период беремен­ности фармакотерапия диффузного, эндемического зоба с недостатком йода, для чего обычно используют препараты, содержащие йод (йодид, йодтирокс, микройод). При этом применение йодсодержащих препаратов (йодид, йодтирокс) во время беременности возможно, но должно быть прекращено за 4 недели до родов. Также следует избегать приема препаратов йода в комбинации с тиреостатиками.

Следует помнить, что иодиды, в том числе входящие в состав отхаркивающих микстур и рентгеноконтрастных веществ, также могут вызывать нарушения функции щитовидной железы и приводить к развитию врожденного гипотиреоиза. Кроме того, радиоактивный йод обладает мутагенным действием, нарушает цитоплазматическую структуру клеток центральной нервной системы плода и приводит к рождению ребенка с дефектами умственного развития.

Учитывая вышесказанное, препараты, содержащие йод, при беременности должны применяться строго по показаниям.

7.2 Половые гормоны и их синтетические аналоги.

Данные литературы о влиянии половых гормонов на плод отличаются существенными противоречиями и нередко парадоксальными выводами. В докладе научной группы ВОЗ "Влияние женских половых гормонов на развитие и здоровье ребенка" (Женева, 1984) подведены итоги критического рассмотрения данных мировой литературы по этой проблеме и приведены соответствующие рекомендации по использованию отдельных препаратов половых гормонов во время беременности и лактации.

В зависимости от структуры выделяют следующие группы .препаратов:

I. Эстрогенные препараты:

а) стероидной структуры - фолликулин (эстрон), препараты эстрадиола (диовоциклин, эсклим, прогинова), микрофоллин (этинилэстрадиол), овестин (эстриол);

б) нестероидной структуры - синэстрод, диэтилстилбэстрол, димэстрол, октэстрол, сигетин;

II. Гестагены - прогестерон, оксипрогестерона капронат, туринал, неместран, дюфастон, прегнин, норколут.

Ш. Антиэстрогенные препараты - производные кломифена (кломид, клостилбегит), тамоксифен.

IV. Гормональные контрацептивы:

а) монофазные - фемоден, марвелон, минизистон (овидон, регивидон), силест, нон-овлон, демулен, бисекурин;

б) двухфазные - антеовин;

в) трехфазные - милване, тризистон (три-регол, триквилар).

V. Андрогенные препараты - метилтестостерон, провирон (местеролон), андриол (тестостерон), сустанон 250 (тестостерон, смесь эфиров);

VI. Антиандрогенные препараты:

а) стероидной структуры - андрокур (ципротерон);

б) нестероидной структуры - касодекс (бикалутамид), анандрон (нилутамид), фругил (флутамид).

В акушерской практике лекарственные препараты половых гормонов используются при различных состояниях: для лечения угрожающего или начинающегося аборта, перенашивания беременности, слабости родовой деятельности, для подавления лактации в послеродовом периоде (синэстрол), профилактики и лечения внутриутробной гипоксии плода, а также при проведении проб на беременность и в качестве контрацептивов.

Выбор препарата определяется клиническими показаниями, фармакологическими свойствами препарата, риском отрицательного воздействия на плод.

В частности, для лечения бесплодия нередко назначают половые гормоны. Среди препаратов, стимулирующих овуляцию (при терапии бесплодия) часто используется антиэстроген кломифен, который конкурентно блокирует гипоталамические рецепторы эстрогена и, как следствие этого, посредством высвобождения либеринов приводит к повышенной секреции гонадотрапинов. Таким образом стимулируется созревание яйцеклетки, овуляция и образование желтого тела в яичниках.

Наиболее распространенным побочным эффектом при использовании индукторов овуляции является повышенная частота наступления многоплодной беременности. При использовании препарата существует возможность случайного его введения в ранние сроки беременности. В экспериментах на животных при введении кломифена в период органогенеза у плодов отмечено возникновение аномалий развития, полигидроамнион, в редких случаях - эмбриолетальный эффект.

Назначение кломифена при беременности противопоказано, поэтому перед каждым введением препарата у женщины необходимо исключить наличие беременности.

В акушерской практике при лечении невынашивания беременности широко применяются женские половые гормоны. Такая терапия обусловлена дефицитом эстрогенов и прогестерона, наблюдающимся при данной акушерской патологии. Во всех клинических и экспериментальных исследованиях подчеркивается, что небольшие дозы естественных эстрогенов не оказывают неблагоприятного действия на развитие эмбриона, плода и новорожденного (Кирющенков А.П., Тараховский М.Л.. 1990). Только при использовании высоких, антифизиологических доз эстрадиола животным удавалось у плодов мужского пола индуцировать явления феминизации и другие аномалии развития половой системы. Высокие дозы эстрогенов также оказывали неблагоприятное влияние на развитие в гипоталамусе половых центров, что было установлено как экспериментально, так и клинически (В.В. Абрамченко, 1994).

Существует определенная зависимость между приемом во время беременности половых гормонов и частотой возникновения врожденных пороков сердца. При экспериментальной оценке этой проблемы научной группой ВОЗ (1984) подчеркивалось, что имеющиеся противоречивые данные не позволяют исключить возможность некоторого увеличения риска врожденных пороков сердца у детей, подвергшихся в период антенатального развития воздействию половых гормонов, назначаемых матери для сохранения беременности.

Эстрогенные препараты нестероидной структуры в период беременности противопоказаны. Еще в 1971 г. Herbst впервые описал увеличение частоты случаев аденоматоза влагалища или светлоклеточной аденокарциномы у девушек и женщин в возрасте от 13 до 24 лет, матери которых во время беременности принимали диэтилстильбэстрол (ДЭС). Впоследствии эти результаты были подтверждены многочисленными данными различных исследователей: аденоматоз влагалища с метапластическими изменениями развивался у 30-90% женщин, матери которых получали во время беременности ДЭС.

Возникновение аденоматоза влагалища и эрозии шейки матки объясняется нарушением трансформации цилиндрического эпителия в плоский вокруг наружного маточного зева в период органогенеза, при этом частота светлоклеточной карциномы влагалища составляет около 0,4%. Обычная локализация аденокарциномы - на передней стенке влагалища в его верхней трети с захватом преимущественно эндоцервикса (Кирющенков А.П., 1990).

При использовании ДЭС во время беременности, по наблюдениям Plotz (1981), возможно неблагоприятное влияние на плод мужского пола, что проявляется расширением протоков, гипотрофией стенки и метаплазией эпителия протоков предстательной железы. У 33% мальчиков, подвергшихся в антенатальный период воздействию этого препарата, были обнаружены кисты придатков яичек, их гипоплазия, явления крипторхизма.

Среди эстрогенных препаратов нестероидной структуры только синтетический эстроген нестероидной структуры - сигетин применяется в акушерской практике при комплексной терапии гестозов, при гипоксии плода. В противоположность другим эстрогенам, сигетин не обладает отрицательным влиянием на гипоталамические половые центры плода (Гармашева Н.Л., 1978). Препарат стимулирует маточно-плацентарное кровообращение и транспортную функцию плаценты, не оказывает повреждающего влияния на эмбриогенез, за исключением периода имплантации и плацентации, что было показано в опытах на животных при введении сигетина в высоких дозах.

В отношении препаратов, содержащих прогестерон, во время беременности необходимо четко дифференцировать показания к применению в зависимости от состава препарата.

Учитывая, что в физиологических условиях ооцит, эмбрион и плод подвергаются постоянному воздействию эндогенного прогестерона, большинство авторов полагают, что прогестерон, применяемый для сохранения беременности для плода безопасен. Отсутствие тератогенных и эмбриотоксических свойств прогестерона было доказано в многочисленных экспериментальных исследованиях.

Среди препаратов синтетических прогестинов различают производные 17-U-оксипрогистерона (оксипрогестерона капронат) и 17-нортестостерона (норколут, прегнин).

Если препараты первой группы практически лишены андрогенных свойств, то для препаратов второй группы характерен частичный андрогенный эффект, который выражается в развитии псевдогермафродитизма у девочек, матери которых во время беременности получали прегнин. По мнению Balton (1981), у таких девочек имеется риск возникновения адреногенитального синдрома.

У мальчиков, чьи матери получали во время беременности норстероиды, нередко отмечаются симптомы преждевременного полового созревания. В связи с этим большинство авторов полагают, что препараты группы норстероидов женщинам в период беременности противопоказаны.

Назначение андрогенов (андриол, метилтестостерон, провирон и др.) беременным женщинам противопоказано, так как представляют большую опасность из-за возникновения псевдогермафродитизма у плодов женского пола. Это было установлено как в клинике, так и экспериментально. При этом андрогены вызывают у плодов женского пола аномалии развития наружных половых органов.

Применение антиандрогенных препаратов, в частности андрокура, обладающего выраженным прогестагенным эффектом, во время беременности также противопоказано. Экспериментально на животных было установлено, что ципротерона ацетат вызывает нарушения половой дифференцировки плодов мужского пола в сторону феминизации, а формирование наружных половых органов у таких плодов происходит по интерсексуальному типу.

Значительную проблему во время беременности представляет прием контрацептивных средств, применение которых возможно в ранние сроки беременности.

В связи с широким распростанением гормональной контрацепции во всем мире вопрос о влиянии гормональных контрацептивов на плод и новорожденного подвергается всестороннему изучению со стороны многих исследователей. При оценке влияния этих препаратов на развитие плода следует учитывать две возможности (Кирющенков А.П., Тараховский М.Л., 1990 ):

- контрацептивы применялись до возникновения беременности;

- использование контрацептивов во время цикла, в котором происходило зачатие и продолжение приема после наступления беременности ("нераспознанная" беременность).

Материалы ВОЗ (1984) показывают, что данные о каком-либо вредном воздействии на плод применяемых перед зачатием пероральных контрацептивов отсутствуют.

Наибольший интерес представляет вопрос о влиянии на плод и новорожденного оральных контрацептивов, применяв­шихся на ранних стадиях эмбриогенеза. Было установлено некоторое увеличение частоты трисомии 21 (синдром Дауна), незначительное повышение частоты самопроизвольных абортов при беременности, возникающей на фоне продолжающегося приема пероральных контрацептивов. Однако эти факты подлежат дальнейшему изучению с учетом состава применяемых контрацептивов, их доз и длительности применения.

Эксперты ВОЗ (1984) полагают, что если и существует риск возникновения хромосомных аномалий плода при приеме оральных контрацептивов в ранние сроки беременности, то он чрезвычайно мал.

Учитывая вышеизложенное, можно отметить необходимость осторожного отношения к применению в период беременности половых гормонов и их синтетических аналогов, чтобы избежать возможных негативных последствий для плода.

7.3 Противодиабетические средства.

Сахарный диабет является достаточно распростаненной экстрагениальной патологией при беременности.

В последние годы во всем мире отмечается резкий рост заболеваемости сахарным диабетом. По данным ВОЗ, во всех странах мира насчитывается около 100 миллионов больных сахарным диабетом и примерно такое же количество больных не выявлено (М.И.Балаболкин,1994). Значимость проблемы сахарного диабета в акушерстве определяется высокой перинатальной и материнской смертностью, врожденными пороками развития плода и рядом особенностей родоразрешения у женщин с сахарным диабетом.

Даже при физиологически протекающей беременности в связи с обменными и гормональными изменениями, особенно во II-III триместре беременности, в организме женщины повышается потребность в инсулине, которая сразу после родов снижается.

Продукция инсулина поджелудочной железой плода начинается на девятой неделе внутриутробного развития. На 17 неделе беременности констатирована высокая концентрация фетального инсулина не только в крови, но и в амниотической жидкости. При этом инсулин плода в основном играет роль гормона роста, тогда как в материнском организме обеспечивает оптимальный уровень глюкозы (Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А.,1986).

При беременности существующие при сахарном диабете в организме женщины метаболические нарушения еще более усугубляются. Это связано с повышением образования антагонистов инсулина - гормона роста, плацентарного лактогена, глюкагона, гормонов надпочечников и щитовидной железы. Сахарный диабет у матери ухудшает течение беременности и родов, создавая угрозу для нормального развития плода, а беременность, в свою очередь, изменяя метаболизм субстратов и гормонов, приводит к декомпенсации сахарного диабета у матери (Фелинг,1985).

Обменные нарушения при сахарном диабете накладывают отпечаток и на развитие плода. Плод и новорожденный у женщин с сахарным диабетом отличаются рядом особенностей, что объединяют в понятие "диабетическая эмбриопатия" и "диабетическая фетопатия".

Для "диабетической эмбриопатии" характерно возникновение аномалий развития сердца и сосудов, щитовидной железы и почек, центральной нервной системы. В период фетогенеза наиболее ярким проявлением нарушения развития плода служит его макросомия. Масса плода при сахарном диабете увеличивается после 28 недель беременности, превышая массу плода здоровых беременных на 500 г и более к 35-36 неделе беременности. Среди факторов, способствующих макросомии плода при сахарном диабете, предполагается гиперфункция передней доли гипофиза с повышением уровня соматотропного гормона и кортикостероидов, поступление большого количества глюкозы от матери к плоду, гиперинсулинизм плода в связи с повышением функции поджелудочной железы, увеличение содержания глюкагона и активности аденилатциклазной системы у плода, избыточное накопление в крови матери перемещающихся трансплацентарно жирных кислот и кетоновых тел, которые способствуют увеличению липогенеза у плода.

У беременных, страдающих сахарным диабетом, отмечается высокая перинатальная смертность и антенатальная гибель плода, что связывают с кетоацидозом (особенно в ранние сроки), протеинурией, гипертензией и многоводием (В.И.Дуда, И.В. Дуда, 1997).

Таким образом, у беременных с сахарным диабетом требуется достижение компенсации метаболических нарушений, связан­ных с сахарным диабетом. Это необходимо для нормального развития и сохранения жизни плода.

Применяемые для фармакотерапии сахарного диабета лекарственные средства подразделяют на несколько групп в зависимости от химической структуры и особенностей фармакологического действия. Наиболее многочисленную группу представляют препараты инсулина, которые отличаются по продолжительности действия, степени очищенности, источников получения. Выделяют препараты инсулина, получаемые из поджелудочных желез крупного рогатого скота, свиньи и человеческий (синтетический и полученный путем генной инженерии) (таблица 8).

Таблица 8.

Препараты инсулина

В физиологических условиях плацента практически не проницаема для инсулина, что обусловлено его высокой молекулярной массой, протеолизом в плаценте, а также благодаря наличию специфических рецепторов, однако инсулин может вызывать образование антител, которые способны проникать через плаценту и принимать участие в гиперплазии инсулярного аппарата плода при сахарном диабете у матери (Кирющенков А.П., Тараховский М.Л, 1990).

При беременности более предпочтительно назначение высокоочищенных препаратов инсулина (монокомпонентные и монопиковые инсулины), которые независимо от их происхождения по своим антигенным свойствам близки к инсулину человека и поэтому хорошо переносятся. Своевременное и правильное назначение инсулина до наступления и во время беременности значительно снижает риск возникновения патологии плода и новорожденного (Кирющенков А.П., Тараховский М.Л.,1990). Идеальным результатом лечения сахарного диабета во время беременности должно быть достижение нормогликемии, а не устранение глюкозурии (из-за опасности возникновения гипогликемии). Для достижения этой цели у беременной женщины обычно требуются более высокие дозы инсулина, чем при лечении небеременных (Кьюмерле Х.П., Брендел К. 1987).

Применение пероральных противодиабетических средств (таблица 9) - производных сульфанилмочевины и бигуанидов -при сахарном диабете у беременных женщин противопоказано, независимо от их предшествующего эффекта (М.И.Балаболкин, \ 1994), так как экспериментально доказано, что они активно проникают через плаценту и способны оказывать повреждающее действие на плод животных. В инструкциях к применению большинства пероральных противодиабетических средств указывается на необходимость их отмены в период беременности. Как исключение, допустимо назначение во второй половине беременности препарата глипизид (антидиаб, минидиаб), однако за 1 месяц до родов препарат должен быть отменен.

Таблица 9.

Применение во время беременности лекарственных средств для лечения диабетической ретинопатии (препарат "диваскан"), диабетической нейропатии (препарат "тиоктацид" - тиоктавая кислота), а также гипогликемизирующего препарата, уменьшающего всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте (препарат "глюкобай " - акарбоза), также противопоказано, так как отсутствует информация о безопасности назначения данных препаратов при беременности.

Таким образом, у беременных женщин, страдающих сахарным диабетом, для коррекции гипергликемии наиболее предпочтительно назначение препаратов инсулина.

содержание   ..  1  2  3  4  5  6  7  8    ..