содержание   ..  1  2  3   ..

 
ВВЕДЕНИЕ

Демографическую ситуацию в России большинство специалистов оценивают как критическую. Это связано с отрицательным приростом населения, обусловленным низкой рождаемостью и высокой общей смертностью. При сложившейся ситуации каждый ребенок представляет ценность не только для матери, но и для государства в целом, поэтому организация и осуществление полноценной акушерской помощи является важной государственной задачей, правильное решение которой может способствовать оптимальному выполнению демографической политики государства.

Сложность оказания акушерско-гинекологической помощи в современных условиях обусловлена увеличением у женщин частоты экстрагенитальных заболеваний, а также развитием патологии беременности. Так, в настоящее время частота сердечно-сосудистых заболеваний у беременных женщин возросла до 10%, острый и хронический пиелонефрит встречается в 2-10% случаев, а частота акушерских кровотечений составляет 2,7-2,9% от общего числа родов, являясь в 20-25% причиной материнской летальности.

В современных условиях отмечается сокращение количества нормальных родов до 15-20%, частота невынашивания беременности встречается у 10-25% беременных, приводя в 5-10% к преждевременным родам. При этом на долю недоношенных детей приходится до 70-80% ранней неонатальной смертности и до 60-70% всех случаев детской летальности (И.В. Дуда, В.И. Дуда, 1997).

В общую структуру  экстрагенитальной патологии, осложняющей течение беременности, в настоящее время также входят заболевания, при которых только достижения современной медицины (терапии, кардиохирургии, эндокринологии, иммунологии, клинической фармакологии) позволили больным женщинам выполнить генеративную функцию.

Наличие фоновых заболеваний, а также патологических состояний, связанных с осложненным течением беременности, нередко диктует необходимость применения во время беременности лекаре таенных средств различных фармакологических групп. В ряде случаев лекарственные препараты принимаются беременной женщиной бесконтрольно, для уменьшения возникших при беременности симптомов. При этом количество применяемых во время беременности, без учета возможных последствий для эмбриона или плода лекарственных препаратов в среднем достигает четырех, тогда, как известно, что до 5% врожденных аномалий развития у человека возникают под влиянием лекарственных препаратов (Абрамченко В.В., 1994).

Наиболее ярким доказательством необходимости тщательного выяснения влияния фармакологических средств на внутриутробное развитие плода явилась трагедия с препаратом талидомид, синтезированном в ФРГ фирмой "Грюненталь" в 1954 году.

В тот период, в соответствии с государственными рекомендациями, тестирование лекарственных препаратов проводилось на основе обычных испытаний хронической токсичности на самцах и самках грызунов с последующим наблюдением за исходами двух беременностей, а основным критерием оценки была выживаемость плодов, измеряемая как "тест помета". Предварительные исследования талидомида, проведенные в эксперименте на мышах, крысах и кроликах показали его "безопасность". В 1957 году препарат был выпущен на фармацевтический рынок и быстро завоевал популярность, как седативное средство при функциональных расстройствах центральной нервной системы.

Талидомид рекомендовался беременным женщинам как "идеальное" седативное средство и в течение четырех лет в ряде стран мира (ФРГ, США, Канада, Япония, Австралия) успешно конкурировал с барбитуратами. Последующие клинические наблюдения показали тератогенное действие препарата: в 1961-1962 годах в печати появились сообщения о том, что у беременных женщин, принимавших талидомид в первые 4-8 недель после зачатия, было отмечено рождение детей с врожденными аномалиями. Наиболее часто встречались аномалии развития конечностей - фокомелия (отсутствие плеча и предплечья или бедра и голени). В отдельных случаях присоединялись атрезия пищевода, двенадцатиперстной кишки, ануса или аплазия желчного пузыря аппендикса, дефекты развития среднего и внутреннего уха, глаз, поражение Ш, IV, VI и VII пар черепно-мозговых нервов.

Всего в мире насчитывалось около 10 000 детей с пороками развития, связанными с применением талидомида, и в 1962 году использование препарата было запрещено.

"Талидомидная катастрофа" послужила убедительным подтверждением недопустимости бесконтрольного приема лекарственных средств беременными женщинами и явилась мощным толчком для развития перинатальной фармакологии и тератологии.

В 1963 году при участии Комиссии по обеспечению безопасности лекарственных препаратов в США прошла конференция, на которой обсуждалась проблема повреждающего действия лекарственных средств. На конференции было рекомендовано помимо обычных испытаний на грызунах значительно расширить программу оценки лекарственных препаратов.

В 1966 году Министерство пищевых продуктов и лекарственных средств США, а также эксперты в области размножения и тератологии опубликовали "Руководство по проведению исследований репродуктивной функции с целью оценки безопасности лекарственных препаратов при их использовании человеком". Этот документ в настоящее время является мировым стандартом для оценки действия лекарственных препаратов на репродуктивную функцию, выполнение которого необходимо для получения разрешения на применение лекарственных средств женщинами, находящимися в детородном возрасте (Кьюмерле Х.П., Брендел К., 1987).

Таким образом, проблема ближайших и отдаленных последствий фармакотерапии при беременности является одной из актуальных проблем современной медицины. Основная цель данного учебного пособия - помочь практическому врачу разобраться среди огромного многообразия лекарственных препаратов, поступающих на фармацевтический рынок. Данная информация необходима для оптимального выбора препаратов при проведении фармакотерапии во время беременности. Знание особенностей фармакокинетики лекарственных средств в организме беременной женщины и плода, возможности развития тератогенного и эмбриотоксического действия препаратов может способствовать ограничению побочного действия лекарственных средств, проведению эффективной и безопасной фармакотерапии со снижением материнской и перинатальной смертности.

Глава 1.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств в системе мать-плацента-плод

Фармакокинетика лекарственных средств в системе мать-плацента-плод имеет характерные особенности, включая:

- метаболизм лекарственных средств в организме матери;

- биотрансформацию, распределение, накопление и перенос лекарственных средств через плаценту;

- распределение лекарственных средств в организме эмбриона или плода, включая возможность ингибирования или индуцирования соответствующих ферментов;

- элиминацию ксенобиотиков из организма матери и плода.

Переход лекарственных средств от беременной к плоду может быть представлен в виде схемы (По J. Huter, 1981).

Диаплацентарный переход

Параплацентарный переход

Рис. 1. Особенности перемещения и элиминации лекарственных средств в системе мать-плацента-плод.

На данной схеме представлена четырехкамерная модель перемещения и элиминации лекарственных препаратов в системе мать-плацента-плод. Уникальная особенность данной системы заключается в одновременной циркуляции лекарственных средств и их метаболитов, как в организме беременной, так и в организме плода, а также наличия двух путей перемещения препаратов - трансплацентарного и параплацентарного.

При физиологически протекающей беременности, которая у человека продолжается 280 дней или 10 лунных месяцев, наблюдаются значительные сдвиги в функционировании всех органов и систем, что влияет на фармакокинетику лекарственных средств.

В первую очередь у беременных женщин происходит перестройка гормонального статуса. При этом высокий уровень прогестерона и прегнандиола в последнем триместре беременности блокирует фермент глюкуронилтрансферазу, что ослабляет процессы конъюгации лекарственных средств.

При беременности также отмечается снижение окисления лекарственных веществ. Сульфатизация, наоборот, повышена.

Изменение метаболизма лекарственных веществ в организме беременной женщины связано с особенностями гемодинамики в печени. При этом, если объем циркулирующей крови и сердечный выброс при беременности возрастают, то печеночный кровоток почти не изменяется.

Для беременности характерно увеличение объема распределения препаратов, что связано с увеличением объема циркулирующей плазмы на 50%, увеличением сердечного выброса на 30%, ускорением почечного, легочного и маточного кровотока.

По мере увеличения срока беременности в организме женщины происходит снижение концентрации сывороточных альбуминов с повышением уровня гликопротеидов, уменьшение концентрации в крови   кислого   гликопротеида,   связывающегося   с щелочнореагирующими лекарственными средствами. Эти процессы приводят к снижению уровня связывания лекарственных средств белками сыворотки крови и повышению их свободной фракции. В свою очередь, это оказывает влияние на эффективность и время полуэлиминации лекарственных веществ.

В организме беременной женщины наряду с повышением почечного кровотока происходит увеличение гломерулярной фильтрации с реабсорбцией натрия в канальцах. При этом повышение почечного кровотока, гломерулярной фильтрации и клиренса креатинина в совокупности определяют увеличенный почечный клиренс лекарственных средств.

В.Н. Dvorchik (1982г), характеризуя особенности фармакокинетики лекарственных средств в организме беременной женщины в зависимости от их элиминации, выделяет две группы лекарственных препаратов:

I - Лекарственные средства, основным путем элиминации которых является почечная экскреция (антибиотики, дигоксин, лития карбонат и др.). При беременности их почечный клиренс увеличен.

II -Лекарственные средства, системный клиренс которых обусловлен функцией внепочечных механизмов (биотрансформация и др.). Лекарственные средства данной группы в зависимости от коэффициента их выведения печенью делятся на три подгруппы:

IIа - лекарственные средства с повышенным коэффициентом выведения печенью k>0.7 (альдостерон и др.);

IIб - лекарственные средства со средним коэффициентом выведения печенью к=0.7...0.3 (метронидазол, оксазепам и др.);

IIв - лекарственные средства с низким коэффициентом выведения печенью k<0.3 (клофелин, теофиллин, хлоразепам, диазепам и др.).

Для препаратов второй группы, выведение которых определяется печеночным клиренсом, имеют значение два фактора:

- изменение печеночного кровотока;

- внутренний клиренс печени.

Поскольку печеночный кровоток при беременности усиливается незначительно, общий клиренс для лекарственных средств IIб и IIв группы при беременности существенно не изменяется.

Для лекарственных средств IIб и IIв группы системный клиренс в основном определяется скоростью процессов биотрансформации в печени, которые при физиологической беременности максимально напряжены. Это ведет к снижению клиренса препаратов печенью.

При гестозе беременных, частота которого в настоящее время достаточно высока (17-21%), происходят дополнительные сдвиги в фармакокинетике лекарственных средств. Так, из-за задержки жидкости в экстрацеллюлярном пространстве еще больше возрастает объем распределения лекарственных веществ, а угнетение дезинтоксикационной функции печени и снижение фильтрационной функции почек удлиняют период полувыведения лекарственных препаратов.

Важное место в реализации фармакологических эффектов лекарственных средств при беременности занимает плацента, выполняющая роль связующей камеры между организмом матери и плода. Формирование плаценты происходит к двенадцати неделям беременности. Проницаемость плаценты увеличивается до 32-35 недели беременности за счет увеличения количества ворсин, площади обмена и ее истончения.

В настоящее время накоплен значительный клинический и экспериментальный материал, свидетельствующий о том, что плацента проницаема для большого количеств лекарственных средств, в том числе для барбитуратов, транквилизаторов, антибиотиков, салицилатов, сульфаниламидов, наркотических веществ и др.

C.D. Мunro (1981) разработал наглядную схему, показывающую переход лекарственных средств из артериальных сосудов матки через межворсинчатое пространство, мембраны хориальных пластинок к сосудам плаценты и далее через пупочную вену к плоду (рис.2).

Рис.2. Особенности трансплацентарного переноса лекарственных средств (по C.D. Munro, 1981).

Возможны следующие механизмы трансплацентарного поступления лекарственных средств от матери к плоду:

1) Диффузия - наиболее общий и важный путь переноса лекарственных веществ, при котором затрачивается кинетическая энергия. Таким способом проникают через плаценту почти все лекарственные вещества, если они растворимы в жирах или находятся в неионизированной (липофильной) форме (этиловый спирт, барбитураты и др.). Гидрофильные лекарственные средства через плацентарный барьер диффундируют незначительно.

Кроме того, выделяют облегченную диффузию (например, при переносе глюкозы), когда она происходит с большей скоростью, чем можно ожидать на основании ее физико-химических характеристик. Это связано с активностью клеток трофобласта и наличием той или иной системы-носителя.

2) Активный транспорт лекарственных средств через плаценту осуществляется с затратой энергии, подчиняясь законам конкурентного ингибирования (фторурацил и др.).

3) Диаплацентарный пассаж через поры, имеющиеся в хориальной мембране. Диаметр пор приблизительно 1 нм. Молекулы водорастворимых лекарственных средств (Mr до 100Da), в частности, мочевина, могут проходить через эти поры.

4) Пиноцитоз - поглощение микроворсинками синцития капелек материнской плазмы с содержащимися в них лекарственными веществами. Этот путь характерен преимущественно для лекарственных средств белковой структуры.

Необходимо отметить, что существует и обратный путь перехода лекарственных средств и их метаболитов из организма плода в околоплодные воды, затем препарат резорбируется плацентой, которая является одним из основных экскреторных органов для большинства лекарственных средств, поступающих в организм плода.

Среди факторов, влияющих на трансплацентарный перенос лекарственных препаратов, выделяют следующие:

1. Уровень альбуминов и α₁ - кислого протеина, связывающих лекарственные вещества в плазме крови матери и плода. Интенсивность проникновения препарата через плаценту пропорциональна количеству вещества, свободного от связи с белками сыворотки крови матери. В последнем триместре беременности, при снижении уровня альбумина, свободная фракция препаратов увеличивается, что отражается на их трансплацентарном переносе.

2. Свойство лекарственного вещества растворяться в липидах. Поскольку морфологический субстрат плацентарного барьера (рис. 2) состоит в основном из фосфолипидов и липопротеидов, имеющих поверхностный заряд, через липидный слой легче проникают жирорастворимые неионизированные вещества (этиловый спирт, барбитураты, ингаляционные средства для наркоза и др.), а крупномолекулярные соединения с разветвленными цепочками (гепарин, инсулин), курареподобные средства (диплацин), характеризующиеся высокой степенью ионизации и низкой растворимостью в липидах, через плаценту проходят плохо. Исключение составляют лекарственные средства; циркулирующие в материнском кровотоке в очень высоких концентрациях.

3. Степень ионизации и молекулярная масса лекарственного средства - через плаценту хорошо проникают неионизированные лекарственные средства с небольшой молекулярной массой (этиловый спирт, сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты и др.), а высокоионизированные вещества и (или) вещества с большой молекулярной массой (гепарин, инсулин и др.) через плаценту проникают плохо или вообще не проникают.

4. Морфофункциональная зрелость плаценты. По мере увеличения срока беременности происходят выраженные изменения в структуре плаценты. При этом тканевый слой, находящийся между капиллярной сетью плода и материнским кровотоком, толщина которого в ранние сроки беременности 25 мк, уменьшается до 2 мк к концу беременности, что увеличивает трансплацентарный переход лекарственных средств (в основном, за счет их пассивного транспорта).

5. Метаболическая функция плаценты, которая проявляется биотрансформацией ряда лекарственных веществ в плаценте, поэтому к плоду возможно проникновение не только лекарственных средств, но и их метаболитов.

6. Интенсивность маточно-плацентарного кровотока и фегоплацентарного кровотока.

В свою очередь, на уровень маточно-плацентарного кровотока могут влиять лекарственные средства, которые разделены на 2 группы (Бенедиктов И.И. и соавт., 1988) (рис. 3).

Рис. 3. Лекарственные препараты, оказывающие влияние на маточно-плацентарный кровоток (Бенедиктов И.И. и соавт., 1988).

Фармакокинетика лекарственных средств в организме плода имеет свои особенности.

Важное значение имеют пути поступления препаратов в организм плода. Так, после проникновения через плаценту лекарственные средства попадают в пупочную вену, затем 60-80% крови поступает в печень через воротную вену, а 20-40% пуповинного кровотока через шунт поступает к мозгу и сердцу, минуя печень и не подвергаясь биотрансформации.

Для распределения лекарственных средств в организме плода имеет значение состав крови плода, который содержит большое количество фетальных эритроцитов.

Метаболизм лекарств в организме плода замедлен по сравнению с метаболизмом у взрослых. Это объясняется низким уровнем активности ферментов. При этом, активность дегидрогеназ (алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа) во время беременности имеет тенденцию к дальнейшему снижению.

Активность окислительных ферментов плода составляет 20-80% таковой у взрослых, поэтому у плода важную роль в биотрансформации лекарственных веществ играют надпочечники. Концентрация цитохрома Р450 в надпочечниках плода выше, чем в печени.

Несовершенство энзимных систем, в частности недостаточность глюкоронил-трансферазной системы, частично компенсируется более ранним развитием сульфатазной активности. Инактивация лекарственных веществ частично происходит путем связывания с серной кислотой. В свою очередь, надпочечники плода чрезвычайно активны в отношении катализа переноса сульфатов.

Особенностью метаболических процессов в организме плода является разная скорость созревания изоферментов цитохрома Р450, что отражается на биотрансформации отдельных лекарственных препаратов и может являться причиной неодинаковой окислительной способности в отношении препаратов, принадлежащих к одной группе. Например, теофиллин подвергается биотрансформации раньше и быстрее, чем кофеин.

Метаболизирующая активность ферментов печени плода по отношению к ряду лекарственных препаратов представлена в таблице 1.

Распределение лекарственных средств в организме плода зависит от уровня белка в сыворотке крови, проницаемости тканевых барьеров, объема циркулирующей крови, способности некоторых лекарственных препаратов накапливаться в тканях плода. В частности, концентрация морфина в центральной нервной системе плода в 2-3 раза выше, чем у матери, вследствие высокой проницаемости гематоэнцефалического барьера плода.

Липофильные вещества способны накапливаться в больших количествах в печени плода и подкожной клетчатке. Иодиды и тетрациклин имеют сродство к тканям щитовидной железы и костей скелета плода, прогестерон - к ткани фетальных надпочечников.

Таблица 1.

Meтаболизм лекарственных средств в печени плода (по D.A. Birkett, J.J. Griqiel, 1981).

По мере увеличения срока гестации в организме плода увеличивается содержание воды в основном за счет объема внеклеточной жидкости. В результате возрастает объем распределения препаратов, растворимых в воде.

Белки сыворотки крови плода имеют низкую способность связывать салицилаты, сулъфаниламиды, поэтому концентрация этих веществ в крови плода на 10-30% ниже, чем в крови матери. Вместе с тем по отношению к другим лекарственным средствам наблюдается обратная зависимость (вальпроевая кислота).

Одним из выделительных органов для большинства продуктов обмена плода, а следовательно и лекарственных веществ, является плацента. Другим, не менее важным выделительным органом плода являются почки.

Экскреция лекарственных веществ почками плода связана с созреванием и формированием в них процессов активного канальцевого транспорта Почки плода экскретируют ряд лекарственных веществ в амниотическую жидкость. В этих условиях амниотическая жидкость представляет собой резервуар лекарственных средств и это может приводить к их кумуляции с возникновением токсического эффекта. Подобным образом формируется токсическое действие на плод препарата хинидина сульфата.

Лекарственные вещества, попадающие в амниотическую жидкость (ампициллин, карбенициллин, мезлоциллин, цефазолин, тетрациклины), могут быть проглочены плодом и реабсорбированы в кишечнике, что ведет к длительной циркуляции препарата в организме плода и увеличению риска побочного действия (Ю.Б.Белоусов и соавт-1997).

Особое внимание следует уделять возможности развития патологических процессов у новорожденных под влиянием вводимых в период беременности и родов лекарственных препаратов - так называемые неонатопатии. Например, прием тиазидных диуретиков в поздние сроки беременности может вызывать экстрапирамидные расстройства, сохраняющиеся у ребенка в течение нескольких месяцев после рождения. Опиаты вызывают неонатальный абстинентный синдром и поздние поведенческие расстройства - гиперреактивность, нарушение концентрации внимания. Транквилизаторы, снотворные средства затрудняют адаптацию новорожденного к постнатальной жизни.

Важное значение имеют особенности фармакокинетики лекарственных средств, которые вводились беременной женщине во время родов и которые поступали в организм плода (таблица 2). Учитывая низкие адаптационные возможности организма новорожденного, несовершенство ферментных систем печени, многие препараты имеют более долгий период полувыведения и поэтому более длительное пребывание в организме. Например, промедол, применяемый для обезболивания родов, может проникать через плаценту и длительно - до суток - циркулировать в организме новорожденного, оказывая угнетающее влияние на дыхательный центр. Это ведет к нарушению правильного ритма дыхания и, в редких случаях, к остановке дыхания.

Таблица 2.

Нежелательное влияние на плод и новорожденного лекарственных препаратов, применяемых во время родов

Таким образом, учитывая вышеизложенные особенности фармакокинетики лекарственных средств в системе мать-плацента-плод, можно отметить важное значение состояния метаболических процессов в организме беременной женщины и плода для реализации фармакологических эффектов лекарственных средств, назначаемых во время беременности, что необходимо учитывать при проведении лекарственной терапии при беременности.

Знание особенностей фармакокинетики лекарственных средств в организме беременной женщины и плода может в ряде случаев помочь избежать токсического действия назначаемых лекарственных препаратов, уменьшая риск побочного эффекта проводимой фармакотерапии.

содержание   ..  1  2  3   ..