содержание   ..  1  2  3  4  ..

Глава 3.

Лекарственные средства, применяемые при патологии сердечно-сосудистой системы у беременных

Во время физиологической беременности во всех органах происходят адаптивные изменения, обусловленные сосуществованием двух организмов - матери и плода, при этом изменение гемодинамических показателей при беременности определяется развитием гипердинамического типа кровообращения. Так, объем циркулирующей крови (ОЦК) возрастает на 30-40%, объем плазмы - на 35-50%, а объем эритроцитов - на 17-18%. Кровоток в матке увеличивается в 10 раз, в почках - на 25-35%. К 12 неделям беременности сердечный выброс увеличивается почти на 30% преимущественно за счет увеличения частоты сердечных сокращений. К концу беременности кругооборот крови возрастает в среднем на 14-16%, а общее периферическое сопротивление сосудов и вязкость крови под влиянием гормональных воздействий снижаются. Все вышеперечисленные изменения сердечно-сосудистой системы направлены на поддержание системы гомеостаза, обеспечивающей при беременности физиологическое развитие плода.

Сердечно-сосудистые заболевания являются наиболее часто встречающейся экстрагениталъной патологией и занимают первое место в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Из всей группы сердечно-сосудистой патологии, отмечаемой у беременных женщин, врожденные пороки сердца составляют 5-7%; приобретенные пороки сердца наблюдаются у 1 -5% беременных, гипертоническая болезнь выявляется у 4-5%, вторичные артериальные гипертензии - у 0,1-1% беременных (В.И. Дуда, И.В. Дуда, 1997). Важно отметить, что гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертензии часто сочетаются с поздним токсикозом беременных, "маскируя" таким образом основной фон, на котором развивается токсикоз, затрудняя правильную диагностику и лечение (Айламазян Э.К., 1997).

Компенсаторные возможности организма беременной женщины, страдающей заболеваниями сердечно-сосудистой системы, ограничены.

Во время беременности, в родах и послеродовом периоде при патологии сердечно-сосудистой системы нередко требуется проведение фармакологической коррекции, что, в свою очередь, может оказать влияние на организм плода и новорожденного.

3.1. Сердечные гликозиды.

На основании экспериментальных и клинических данных установлено, что сердечные гликозиды способны проникать через плаценту. По данным Кирющенкова А.П. (1990) индекс проницаемости плаценты для дигоксина составляет 57,4%.

Трансплацентарный переход сердечных гликозидов обуславливает возможность накопления в организме плода и новорожденного. По данным (Gladtke С. et al., 1981) дигитоксин и другие сердечные гликозиды относятся к числу лекарственных средств, концентрация которых в сыворотке крови новорожденных выше, чем у их матерей, получавших данные препараты в конце беременности. Этот факт обусловлен замедленной элиминацией данных препаратов из организма плода, а также возможностью повторного перорального поступления препаратов к плоду в связи с накоплением сердечных гликозидов в амниотической жидкости. При этом концентрация дигоксина в амниотической жидкости может быть ниже, чем в фетальной крови, однако способна длительно удерживаться на одном уровне в связи со сниженной элиминацией препарата из амниотической жидкости.

Сердечные гликозиды относятся к числу лекарственных средств с низкой токсичностью для плода. Эмбриотоксический и тератогенный эффект данных препаратов, по данным многих авторов, не установлен.

Результаты регистации ЭКГ и ФКГ плода (Haffmann В.Р., Bigger J., 1991) показали, что сердечные гликозиды не оказывают существенного влияния на сердечную деятельность плода, тем не менее ряд авторов (Uelandk. et al., 1969; Moulin M., 1983) рекомендуют дигоксин для лечения тахикардии плода в III триместре беременности.

Фармакокинетика сердечных гликозидов в организме беременной женщины также имеет свои особенности. Ряд авторов (Birkett В. J., Ciryqiel J. J., 1981; Ueland К., 1969) указывают на ускоренную экскрецию препаратов из организма беременной женщины по сравнению с небеременной. Это объясняется возникающей при беременности повышенной гломерулярной фильтрацией, характеризующейся увеличением клиренса креатинина. Напротив, при гестозах в связи с нарушением функции почек возможна кумуляция сердечных гликозидов, что обуславливает необходимость снижения дозы препаратов.

При клиническом применении сердечных гликозидов важно помнить, что при длительном их приеме у беременной женщины возможно развитие гликозидной интоксикации: тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея, головная боль, бессоннница, а также брадикардия, экстрасистолия, замедление атрио-вентрикулярной проводимости.

В связи с риском передозировки сердечных гликозидов при их назначении беременным женщинам необходимо соблюдать осторожность: проводить своевременный контроль ЭКГ, ЧСС, клинических проявлений гликозидной интоксикации.

3.2. Антиаритмические средства.

Все антиаритмические препараты I класса, подразделяемые на три подгруппы: IA группа (аймалин, дизопирамид, неогилуритмал, новокаинамид, хинидина сульфат, пульснорма ); IB группа (мексилитин, лидокаин); 1C группа (аллапинин, этацизин, этмозин, пропафенон ), хорошо проникают через плацентарный барьер.

Экспериментально установлено, что при применении аймалина, дизопирамида, новокаинамида в дозах, превышающих среднетерапевтические в 20 раз, тератогенный эффект препаратов отсутствует.

Аналогичные результаты получены в эксперименте на крысах при введении лидокаина и этмозина в дозах в 6-7 раз превышающих среднетерапевтические дозы для человека. Для мексилитина, пропафенона, аллапинина, этацизина при введении экспериментальным животным в дозах в 4 раза превышающих среднетерапевтические дозы для человека тератогенный эффект также отсутствовал.

Несмотря на результаты экспериментальных исследований, при клинических наблюдениях было показано, что назначение антиаритмических препаратов I класса в период беременности требует осторожности. Так, накопление аймалина, новокаинамида в крови связано с развитием артериальной гипотензии у матери и приводит к фетоплацентарной недостаточности. Препараты лидокаин и этмозин в зависимости от скорости инфузии способны изменять частоту сердечных сокращений плода, а также сужать сосуды матки. Дизопирамид оказывает стимулирующее влияние на сократительную деятельность матки, что может приводить к возникновению выкидыша и преждевременных родов.

В отдельных случаях у новорожденных, матери которых в период беременности получали высокие дозы хинидина, были выявлены тромбоцитопения, неврит зрительного нерва, миастения (Ueland К., 1969). Особенную осторожность при назначении антиаритмических препаратов I класса следует проявлять при назначении препаратов мексилитина, пропафенона, аллапинина и этацизина. Исследования на крысах, проведенные в перинатальном и постнатальном периодах показали увеличение частоты резорбции плода, дозозависимое увеличение смертности среди новорожденных, замедление прибавки массы тела и задержку физического развития, поэтому применение данных лекарственных средств в период беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Таким образом, из антиаритмических средств I класса в период беременности допустимо введение только новокаинамида, аймалина и лидокаина коротким курсом, остальные препараты 1 класса имеют значительный риск побочного действия для плода и новорожденного, и их применение во время беременности нежелательно.

К антиаритмическим средствам II класса относятся β -адреноблокаторы, которые способны проникать через плаценту. При введении β - адреноблокаторов экспериментальным животным в дозах, превышающих среднетерапевтические в 25-100 раз, тератогенное и эмбриотоксическое действие не было установлено, однако, безопасность β - адреноблокаторов у беременных женщин окончательно не определена. В частности, при назначении беременным женщинам карлиоселективных и некардиоселективных β - блокаторов у плода и новорожденного отмечались брадикардия, гипотензия, гипогликемия, угнетение дыхания. Кроме того, в редких случаях при использовании атенолола и надолола выявлена задержка внутриутробного развития плода.

Учитывая противоречивость экспериментальных данных и результатов клинических наблюдений в настоящее время выработаны следующие подходы к применению β -адреноблокаторов в период беременности (Ариас Ф., 1989: К.С. Пиерс, 1989):

1) исключить назначение препаратов в случаях, где это возможно;

2) использовать минимальные эффективные дозы;

3) прекращать прием препаратов за 2-3 дня до родов, чтобы исключить их влияние на сократительную способность матки и возможное влияние на новорожденного;

4) преимущественно использовать кардиоселективные β -адреноблокаторы.

К антиаритмическим препаратам III класса относится амиодарон (кордарон), который хорошо проникает через плацентарный барьер и определяется в высокой концентрации в крови плода.

При назначении препарата беременным женщинам существует риск возникновения у плода брадикардии и гипотиреоза, а у новорожденного - задержки психического развития, поэтому использование кордарона в период беременности противопоказано.

Антиаритмический препарат IV класса (верапамил) также проникает через плаценту. При этом концентрация препарата в сыворотке крови плода значительно ниже, чем в крови матери.

Экспериментально показано, что введение верапамила крысам и кроликам вызывало задержку внутриутробного развития плода, при этом тератогенного и эмбриотоксичного действия верапамила не установлено. Тем не менее убедительные доказательства безопасности применения верапамила в ранние сроки беременности отсутствуют, прием верапамила в I триместре беременности не рекомендован.

Применение верапамила во второй половине беременности возможно (Н. Kaulhasen, E. Wechsler, 1988, М. Marlettini. 1990, В. Sibai, 1991), но при назначении препарата в поздние сроки беременности необходимо учитывать, что в высокой дозе верапамил может тормозить сокращения матки, затруднять родовую деятельность и увеличивать продолжительность родов.

3.3. Препараты, повышающие сосудистый тонус.

В группу препаратов, повышающих тонус сосудов, относят симпатомиметические средства (адреналин, мезатон, норадреналин, эфедрин), обычно применяемые при острой артериальной гипотонии (коллапс, шок). При этом α₁α₂ и β₁β₂ - адреномиметик адреналин (эпинефрин) обычно хорошо проникает через плаценту. В опытах на животных показано, что препарат оказывает тератогенное действие, поэтому применение адреналина при беременности возможно только по жизненным показаниям.

Норадреналин при беременности применять не рекомендуется, поскольку экспериментальные и клинические данные о безопасности применения норадреналина в период беременности отсутствуют.

Эфедрин в I и II триместре беременности противопоказан, однако в III триместре беременности возможно применение препарата при проведении в родах спинномозговой анестезии с целью стабилизации артериального давления. При этом необходимо тщательно следить за состоянием плода, так как высока вероятность развития тахикардии, вызываемой действием эфедрина.

Экспериментальные и клинические данные о безопасности применения мезатона в период беременности отсутствуют, поэтому назначение мезатона у беременных женщин не рекомендуется.

Использование вазопрессорного препарата допамин (допмин) в I и II триместрах беременности ограниченно, поскольку экспериментальными исследованиями показано снижение выживаемости у потомства. В III триместре беременности допамин может применяться кратковременно и строго по жизненным показаниям.

5.4. Препараты, понижающие сосудистый тонус.

Препараты, понижающие сосудистый тонус, многочисленны и включают лекарственные средства с различным уровнем нейро-гуморальной регуляции.

Стимуляторы центральных α₂-адренорецепторов - гуанфацин (эстулик), клонидин (гемитон, клофелин), метилдопа (допегит) хорошо проходят через плаценту.

В экспериментальных исследованиях при введении животным (крысы, мыши) гуанфацина и клонидина в дозах, в 40 раз превышающих максимальную суточную дозу для человека, тератогенного действия препаратов не обнаружено, однако отмечено увеличение частоты резорбции плода и снижение выживаемости у потомства.

В клинических условиях показана способность плода аккумулировать в организме препарат метилдопа (допегит), что сопровождается снижением возбудимости центральной нервной системы. К опасным осложнениям, особенно при длительном применении допегита, относятся аутоиммунная гемолитическая анемия и поражение печени. Учитывая вышесказанное, применение препаратов - стимуляторов центральных α₂-адренорецепторов - в I и П триместре беременности не рекомендуется.

Препараты группы ганглиоблокаторов (бензогексоний, пентамин и др.) обладают холинолитическим действием, хорошо проникают через плаценту и могут оказывать влияние на плод, которое зависит от сроков беременности. На ранних этапах эмбриогенеза, когда у зародыша еще не сформировались холинорецепторы, препараты данного ряда способны нарушать процессы клеточного деления, что приводит к эмбриолетальному эффекту. При использовании ганглиоблокаторов в поздние сроки беременности возможно развитие пареза кишечника у новорожденных. Кроме того, в связи с резким снижением артериального давления на введение ганглиоблокаторов, существует возможность ухудшения маточно-плацентарного кровообращения и гипоксии плода. Описаны случаи гибели плода в связи с возникновением внутриутробной гипоксии.

При фармакотерапии ганглиоблокаторами существует опасность динамической кишечной непроходимости у матери и плода.

Таким образом, применение ганглиоблокаторов в I триместре беременности противопоказано, а во II и III триместрах возможно только по жизненным показаниям.

Симпатолитические средства, к которым относят препараты раувольфии (резерпин, раунатин), также способны проникать через плацентарный барьер, обнаруживаясь в тканях плода и амниотической жидкости.

По данным Morigomal (1978), полученным в опытах на животных, введение резерпина во время беременности вызывает гипотрофию плода, дефекты развития мозга, почек, костей черепа, кровоизлияния в различные органы. В экспериментальных исследованиях Кирющенков А.П., Тараховский М.Л. и соавт., 1990 г. отмечают, что введение резерпина оказывает эмбриолетальное действие, выраженность которого зависит от сроков беременности и величины дозы вводимого лекарственного препарата.

Прием препаратов раувольфии беременной женщиной может приводить к возникновению характерного симптомокомплекса примерно у 10% новорожденных в течение первых 5 недель после рождения, что проявляется гипотонией, брадикардией, повышенной сонливостью, обильным выделением слизи.

Учитывая риск тератогенного и фетотоксического действия, применение препаратов раувольфии (резерпин, раунатин), а также комбинированных препаратов, в состав которых входит резерпин (адельфан, адельфан-эзидрекс, трирезид К, кристепин, синепрес и др.) в период беременности нежелательно.

Лекарственные средства группы венозных вазодилататоров - препараты нитроглицерина, изосорбида -5- мононитрата и изосорбида динитрата - в исследованиях на экспериментальных животных тератогенного действия не оказывают, однако установлено дозозависимое увеличение частоты эмбриотоксического действия, увеличение случаев пролонгирования беременности, затяжных родов, мертворождений, а также снижение массы тела и выживаемости потомства.

Лекарственные средства группы артериолярных вазодилататоров (гидралазин, диазоксид, натрия нитропруссид) хорошо проходят через плаценту. В экспериментах на животных при назначении препаратов отмечается увеличение частоты резорбции плодов, аномалии развития скелета, сердца, поджелудочной железы.

Клиническими наблюдениями у новорожденных, чьи матери получали препараты данной группы, было установлено развитие гипергликемии, гипербилирубинемии, алопеции, тромбоцитопении, поэтому назначение периферических вазодилататоров в период беременности не рекомендуется. Напротив, применение α_1,2 - адреноблокаторов (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, пирроксан, фентоламин) и α₁ - адреноблокаторов (празозин, доксазозин) в период беременности возможно при назначении препаратов в диапазоне среднетерапевтических доз, поскольку тератогенного, эмбрио- и фетотоксического действия не оказывают. Применение α - адреноблокаторов в высоких дозах при беременности нежелательно, так как способно снижать артериальное давление и ухудшать маточно-плацентарный кровоток. Кроме того, α - адреноблокаторы могут уменьшать проницаемость плаценты, вызвать гипотрофию и задержку развитая плода. Действие препаратов на плод проявляется брадикардией, гипогликемией, желтухой (Белоусов Ю.Б. и др. 1997). Устраняя тормозящее влияние адреномиметиков на мускулатуру матки, α -адреноблокаторы также могут привести к сокращениям матки, преждевременным родам  и выкидышам.  Учитывая вышеизложенное, применение препаратов группы α - блокаторов при беременности имеет ограниченный характер.

Блокаторы кальциевых каналов верапамил (финоптин, изоптин), дилтиазем (алтиазем, кардил), фелодипин, нифедипин (коринфар, адалат, нифегексал), амлодипин, нимодипин, циннаризин, флунаризин легко проникают через плаценту, при этом концентрация препаратов в сыворотке крови плода несколько ниже, чем в крови матери.

В настоящее время убедительных данных о безопасности применения антагонистов кальция в период беременности нет. В экспериментах на животных (крысы, кролики) при введении верапамила, амлодипина и нифедипина в дозах, в 6 раз превышающих среднетерапевтическую дозу для человека, отмечено увеличение частоты внутриутробной гибели плода и задержки внутриутробного развития плода.

Препараты никардипин, фелодипин, нитрендипин, фендилин, нимодипин, циннаризин, флунаризин, дилтиазем при введении экспериментальным животным в дозах, в 4-50 раз превышающих среднетерапевтические дозы для человека, оказывают тератогенный эффект, вызывая аномалии скелета, увеличение частоты внутриутробной гибели плода, задержку внутриутробного развития плода, увеличение ранней постнатальной смертности. Учитывая опасность тератогенного действия, вышеперечисленные препараты при беременности противопоказаны.

Тератогенность и эмбриотоксичность при введении экспериментальным животным препаратов верапамила, нифедипина и амлодипина не установлена, однако, прием данных препаратов в I триместре беременности не рекомендован.

В литературе имеется ряд сообщений об успешном и безопасном применении верапамила и нифедипина у беременных женщин в поздние сроки беременности: с 18 до 38 недели (Н. Kaulhasen, E. Wechsler, 1988, М. Marlettini, 1990, В. Sibai, 1991). При этом нифедипин, оказывая умеренное побочное действие на организм матери (покраснение лица, головная боль), не снижает маточно-плацентарного кровообращения и не влияет на состояние плода (Lindow и соавт, 1988).

При назначении антагонистов кальция в поздние сроки беременности важно учитывать, что препараты в высоких дозах тормозят сокращения матки, затрудняя родовую деятельность и удлинняя продолжительность родов. В серии экспериментальных работ (Parisi и соавт. 1989) было показано, что нифедипин и никардипин способны вызывать преходящую тахикардию у матери, снижение плацентарного кровотока, снижение сосудистой резистентности с последующим развитием гиперкапнии и ацидоза у плода. Таким образом, в клинических условиях вопрос о целесообразности назначения антагонистов кальция в период беременности должен решаться в индивидуальном порядке с учетом клинических показаний для женщины и потенциального риска для плода.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента - каптоприл (капотен), лизиноприл (даприл), моэксиприл (моэкс), рамиприл (тритаце), трандолаприл (гоптен), фозиноприл (моноприл), эналаприл (эднит, ренитек), проникая через плаценту, могут вызывать патологические изменения и даже гибель плода. В частности, прием препаратов во П и Ш триместре беременности приводит к развитию гипотензии, почечной недостаточности, анурии и смерти новорожденного, поэтому прием препаратов группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в период беременности противопоказан.

Антагонисты рецепторов ангиотензина П (валсартан, козаар, гизаар) также противопоказаны в любом сроке беременности. Препараты группы хорошо проникают через плаценту, вызывая в эксперименте у животных аномалии развития и смерть плода.

Поскольку перфузия почек плода человека, которая зависит от развития ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, осуществляется, начиная со II триместра беременности, риск повреждения и гибели плода возрастает при применении препаратов во II и III триместре беременности.

Таким образом, в период беременности выбор препаратов, снижающих сосудистый тонус, ограничен, что связано со свойством многих препаратов оказывать фетотоксическое и тератогенное действие, а также ухудшать маточно-плацентарный кровоток.

Относительно безопасными для назначения в период беременности являются препараты группы миотропных гипотензивных средств, влияющие на гладкие мышцы сосудов (дибазол, папаверин, папазол, сульфат магния). Препараты данной группы способны проникать через плаценту, но особенности их влияния на плод еще требуют уточнения. Так известно, что сульфат магния может накапливаться у плода, вызывая угнетение центральной нервной системы, поэтому применение препарата во время беременности также должно проводиться строго по показаниям, в среднетерапевтических дозах, под контролем состояния плода.

3.5. Диуретики

Назначение диуретических средств при беременности может быть связано как с экстрагенитальной патологией (гипертоническая болезнь, хроническая почечная недостаточность, пороки сердца и др.), так и с возникновением гестозов второй половины беременности.

Клиническими и экспериментальными наблюдениями показано, что большинство диуретиков проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в крови плода в концентрациях, приблизительно равных концентрации препаратов в крови матери.

Тератогенный эффект установлен только для калийсберегающих диуретиков и диакарба. Это исключает применение в течение первых трех месяцев беременности ингибитора карбоангидразы (диакарб) и калийсберегающих диуретиков (верошпирон, триамтерен, амилорид).

При использовании диуретических средств других групп необходимо учитывать возможности развития побочных эффектов диуретиков в организме беременной женщины и возникновения фетотоксического действия препаратов в организме плода. Так, при длительном приеме тиазидных диуретиков в организме беременной женщины отмечается повышенное содержания мочевой кислоты, гипокалиемия, гипергликемия. У новорожденных, матери которых во время беременности применяли длительно и в больших дозах тиазидные диуретики, возможно возникновение гипонатриемии, тромбоцитопении, гипотонии. Применение тиазидных диуретиков также иногда сопровождается возникновением у новорожденных желтухи, что обусловлено способностью гипотиазида вытеснять билирубин из его соединений с альбуминами плазмы крови (Vert Р., 1982). Учитывая значительное количество побочных эффектов тиазидных диуретиков, назначение гипотиазида в I триместре беременности противопоказано, а во II и Ш триместрах возможно только короткими курсами и строго по показаниям.

Широкое применение фуросемида при беременности также ограничено короткими курсами (3-4 дня) с 3-5-дневными перерывами (Бенедиктов И.И., 1988), поскольку при длительном приеме препарата в организме беременной женщины отмечается гипокалиемия, гиперурикемия, гиповолемия, возможны желудочно-кишечные расстройства.

У плода на прием фуросемида нередко возникают симптоматическая трансплацентарная гипонатриемия, а у новорожденных зарегистрирована лейкопения, агранулоцитоз, нарушения электролитного баланса.

Комбинированное применение с фуросемидом антибиотиков группы аминогликозидов усиливает нефро- и ототоксичность последних (Vert P., 1982).

Использование другого петлевого диуретика - урегита (этакриновой кислоты) - при беременности противопоказано, так как препарат может приводить в организме беременной женщины к гипокалиемии, гиперурикемии, гиповолемии, снижению слуха. У новорожденных, матери которых принимали урегит, отмечается ослабление и потеря слуха, тяжелая гипокалиемия, ацидоз.

Диуретики комбинированного состава (амилоретик, триампур, фурезис) применяются при беременности ограниченно и только тогда, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Диуретики изобар и лазилактоп в течение всей беременности противопоказаны.

Кроме риска побочного действия с опасностью фетотоксического эффекта диуретических препаратов, при фармакотерапии гестозов необходимо учитывать в организме женщины состояние гемодинамики, на которую влияют диуретические средства. Введение препаратов данной группы на фоне сниженного объема плазмы у беременных с гестозом способствует дальнейшему снижению внутрисосудистого объема, что наряду с гиповолемией может усиливать агрегацию тромбоцитов. Это создает опасность для состояния плода вследствие снижения маточно-плацентарного кровотока и возникновения фетоплацентарной недостаточности (Шехтман М.М., 1987 г.).

Таким образом, выбор диуретиков при беременности носит ограниченный характер, требует назначения препаратов строго по жизненным показаниям и короткими курсами.

содержание   ..  1  2  3  4  ..