|
|
|
Глава 4.Противоинфекционные средства во время беременности
Возникновение во время беременности очага инфекции в организме матери может сопровождаться трансплацентарным переходом возбудителя в организм плода с развитием эмбрио- и фетопатий. Выбор антимикробного лекарственного препарата во время беременности, с одной стороны, зависит от характера возбудителя, тяжести инфекционного процесса, особенностей фармакокинетики лекарственного препарата, степени его проникновения через плаценту (таблица 6), с другой стороны, от степени риска возникновения повреждающего действия на плод с развитием тератогенного и эмбриотоксического действия, что существенно ограничивает перечень лекарственных препаратов, назначаемых при беременности. Таблица 6. Трансплацентарный переход некоторых антимикробных средств (С.В.Яковлев,1997)
4.1. Антибиотики.Группы пенициллинов, как природные (бензилпенициллин, бициллины), так и полусинтетические пенициллины (ампициллин, метициллин, оксациллин и др.) обладают различной степенью проникновения через плаценту и могут накапливаться в амниотической жидкости. Индекс проницаемости плаценты человека к бензилпенициллину составляет 25-75%, причем обнаружено повышение проницаемости плацентарного барьера к препарату по мере увеличения срока беременности. Особенно высокие концентрации обнаруживаются в печени и легких плода при назначении препаратов пролонгированного действия - бициллин-3, бициллин-5 (Elek, 1972). Ампициллин также активно проникает через плаценту. Индекс проницаемости плаценты для препарата равен 60%. При длительной терапии ампициллином его концентрация в фетальной крови почти такая же, как в крови матери. Наиболее высокое содержание ампициллина обнаружено в почках и легких плода, а также в плаценте. При назначении ампициллина не следует превышать среднетерапевтические дозы препарата из-за опасности возникновения у плода желтухи, обусловленной высвобождением билирубина из его соединений с белками крови. Метициллин активно проникает через плаценту и в больших количествах накапливается в амниотической жидкости, поэтому его назначение эффективно для лечения хориоамнионитов и инфекционных фетопатий. Оксациллин и диклоксациллин проникают через плаценту умеренно и поэтому малоэффективны для лечения инфекции плода и плаценты. Новые полусингетические антибиотики пенициллинового ряда (клоксациллин, диклоксациллин, амоксипенициллин, пиперациллин, азлоциллин, лизлоциллин, тикарциллин, апалциллин) через плаценту проникают в незначительном количестве. В среднетерапевтических дозах препараты могут использоваться в период беременности. Тератогенные и эмбриотоксические свойства у препаратов группы пенициллина не отмечены, поэтому антибиотики группы пенициллинов могут быть использованы в акушерской практике как для лечения инфекционных заболеваний беременной, так и для терапии внутриутробных инфекций плода. Назначение комбинированных препаратов (пенициллины + ингибиторы бета-лактамаз), включая аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота), тиментин (тикарциллин + клавулановая кислота), унасин (ампициллин + сульбактам) при беременности допустимо (Яковлев С.В., 1997). Антибиотики группы цефалоспоринов различаются по степени трансплацентарного перехода. Индекс проницаемости плаценты для иефалоспоринов меняется в зависимости от срока беременности. В частности, для цефазолина в I триместре беременности он равен 25%, а во второй половине беременности - 37,1%. Показатель прохождения через плаценту цефалексина составляет 29,7%, дефметазола - 35,2%, цефоперазона - 38,2%, цефуроксина - около 50%; Цефалоридин (цепорин) и цефалотин быстро проходят через плаценту и обнаруживаются в высоких концентрациях в крови плода и амниотической жидкости, что является ценным свойством данных препаратов, используемых для лечения хориоамнионитов. Тератогенное и эмбриотоксическое действие у антибиотиков группы цефалоспоринов не выявлено, однако при назначении цефалоспоринов возможно снижение обмена витамина К в печени, что может приводить к гипопротромбинемии и повышать риск кровотечений (Белоусов Ю.Б. и соавт, 1997). Для большинства цефалоспоринов I поколения - цефадроксил (цедрокс), цефазолин (кефзол), цефаклор (цеклор), цефалексин (оспексин), цефалотин, цефапирин (цефатрексил); цефалоспоринов П поколения - цефамандол (мандол), цефотетан, цефокситин (бонцефин), цефуроксим (кефурокс); цефалоспоринов III поколения – цефтибутен (цедекс), цефоперазон (цефобид), цефотаксим (клафоран), цефтазидим (кефадим), цефтриаксон, цефодизим (модивид); цефалоспоринов IV поколения - цефпиром (кейтен) и цефепим в инструкциях к применению указано, что препараты назначаются при беременности только после оценки между ожидаемым эффектом для матери и возможным побочным действием на плод, предполагая осторожное назначение цефалоспоринов при беременности. Безопасность применения препарата цефрадин (сефрил), цефподоксим (орелокс) и цефиксим (цефспан) в период беременности не установлена. Таким образом, назначение цефалоспоринов при беременности должно быть строго обоснованным с учетом потенциального риска применения. Антибиотики группы аминогликозидов активно проникают через плаценту. Стрептомицин достигает концентрации в фетальной крови до 80% и более от уровня концентрации препарата в крови матери. Показатель проникновения канамицина через плаценту составляет 30,4%. В экспериментах на животных показано, что пороговая доза канамицина, оказывающая эмбриотоксическое действие, составляет 1 мг/мл на стадии предимплантапионного развития и 5 мг/мл на стадии раннего органогенеза. Антибиотики группы аминогликозидов способны оказывать повреждающее действие на седьмую пару черепно-мозговых нервов у плода, особенно это касается аминогликозидов I поколения (канамицин, стрептомицин) (Кьюмерле Х.П., Брендел, 1987). Согласно экспериментальным данным стрептомицин может вызывать у плодов животных потерю слуха, повреждение печени, почек, гидронефроз. У детей, чьи матери в период беременности получали большие дозы стрептомицина, отмечено возникновение нарушений функции вестибулярного и кохлеарного аппарата с врожденным снижением слуха. Наиболее опасным для поражения органа слуха плода является период беременности с 12 по 17 неделю. Учитывая высокий риск повреждающего воздействия на слуховую функцию плода стрептомицина и канамицина, аминогликозиды I поколения на протяжении всего периода беременности противопоказаны. Риск ото- и нефротоксичного действия существует и в отношении аминогликозидов II поколения (гептамицин) и III поколения (тобрамицин, нетилмицин, амикацин, сизомицин). Так, при клинических наблюдениях в период беременности отмечена токсичность аминогликозидов Ш поколения, в связи с чем рекомендовано по возможности проводить альтернативную терапию. В литературе отсутствуют сведения о развитии нарушений органа слуха у плода при назначении во время беременности в среднетерапевтических дозах гентамицина, однако в опытах на животных показано, что препарат токсичен и поэтому от применения гентамицина во время беременности лучше отказаться. В тех случаях, когда назначение гентамицина необходимо, препарат должен назначаться в среднетерапевтических дозах и коротким курсом. Антибиотики-макролиды обладают относительно малой по сравнению с другими антибиотиками способностью проникать через плаценту. Это в первую очередь касается эритромицина и спирамицина. Показатель прохождения через плаценту эритромицина составляет 5-20%, спирамицина - 13,4%, при этом концентрация препарата в плаценте в 5 раз превышает его концентрацию в сыворотке крови плода. В амниотической жидкости концентрации препаратов низкие. О тератогенном действии препаратов группы макролидов сообщения в литературе отсутствуют, однако, при приеме больших доз препаратов, особенно в поздние сроки беременности, у плода могут наблюдаться нарушения функции печени и гипербилирубинемия. В частности, использование эритромицина эстолата сопровождается повышенным риском обратимого субклинического гепатотоксического действия примерно у 10% беременных, поэтому назначать препарат во время беременности не рекомендуется. Остальные препараты (эритромицина стеарат, эритромицина этилсукцинат) можно применять со второй половины беременности. Среди известных на сегодняшний день макролидов только у эритромицина и спирамицина в инструкциях фирм- изготовителей заявлено о безопасности применения препаратов при беременности. При этом эритромицин рекомендуют применять для лечения хламидийной инфекции во второй половине беременности (В.Н. Прилепская, И.Ю. Абуд, 1997), а назначение спирамицина показано у беременных женщин для снижения риска передачи токсоплазмоза к плоду. Как показали клинические наблюдения, отмечается снижение риска передачи инфекции с 25% до 8% при использовании препарата в первом триместре беременности, с 54% до 19% - во втором триместре беременности и с 65% до 44%- в третьем триместре, однако препарат не влияет на тяжесть токсоплазмоза у уже инфицированного плода. Тератогенного действия у спирамицина не выявлено. Препарат признан безопасным для беременной женщины, плода и новорожденного. Применение джозамицина во время беременности не оказывает отрицательного воздействия на течение беременности и развитие плода, но в связи с тем, что исследования еще не завершены и безопасность применения препарата при беременности окончательно не установлена, использовать джозамицин у беременных женщин следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Известный антибиотик группы макролидов - рулид на протяжении всей беременности противопоказан. Для спектиномицина в экспериментальных исследованиях и по результатам клинических наблюдений неблагоприятного влияния на плод не выявлено. Препарат может использоваться для лечения гонококковых инфекций у беременных женщин с аллергией на пенициллины или цефалоспорины. Таким образом, применение отдельных макролидов при беременности возможно, но должно быть строго дифференцирование, в среднетерапевтических дозах, с учетом риска для плода. Антибиотики группы тетрациклинов обладают свойством быстро проникать через плаценту, обнаруживаясь в крови плода в концентрации, составляющей 50% от концентрации в крови матери. В экспериментах на беременных самках животных было показано, что введение тетрациклинов в различные сроки беременности может вызывать у плодов расщепление верхнего неба, гипоплазию нижней челюсти, синдактилию, нарушение остеогенеза и отложение тетрациклина в твердой ткани с последующей гипоплазией эмали молочных зубов и развитием желтых зубов (Crossman, 1971). Кроме того, у беременных женщин тетрациклины могут вызывать тяжелые поражения печени, а у плода развитие желтухи и повышение внутричерепного давления. Учитывая высокий риск тератогенного и эмбриотоксического действия, антибиотики группы тетрациклинов в период беременности противопоказаны. Антибиотик левомицетин (хлорамфеникол) сравнительно быстро проходит через плаценту, имея показатель проникновения через плаценту 30-80%. Повышенный уровень содержания препарата отмечается в печени плода, особенно при введении больших доз левомицетина. Накопление высоких доз левомицетина в крови плода также может быть связано с нарушением процессов глюкуронизации, что объясняется функциональной незрелостью печени плода. В настоящее время у левомицетина доказано наличие фетотоксического эффекта: антибиотик угнетает у плода функцию костного мозга с развитием лейкопении и гипопластической анемии. При введении препарата беременным женщинам у новорожденных нередко возникает синдром "серого коллапса", поэтому левомицетин (хлорамфеникол) при беременности противопоказан. Фузидин - антибиотик стероидной структуры имеет индекс проницаемости плаценты 36%. Диффузия антибиотика в околоплодные воды также происходит в ограниченном объеме. Экспериментально установлено, что фузидин вызывает увеличение предымплантационной гибели, а также рост постимплантационной смертности эмбрионов. Антибиотик способен вызывать хромосомные нарушения, торможение роста и развития эмбриона на ранних стадиях развития, нарушения гемодинамики у плода в период плацентации. Учитывая экспериментальные данные, от назначения фузидина в ранние сроки беременности следует воздерживаться. В связи с незначительным переходом препарата через плаценту и низким уровнем его накопления в амниотической жидкости назначение фузидина в поздние сроки беременности для лечения хориоамнионитов и внутриутробных инфекций плода также малоэффективно. Большинство препаратов группы фторхинолонов -ципрофлоксацин (ципробай, ципролет), эноксацин (эноксор), ломефлоксацин (ломфлокс), норфлоксацин (налицин, норлет), офлоксацин (заноцин, таривид) проходит через плаценту. В экспериментальных условиях все фторхинолоны вызывают артропатию у молодых животных, так как способны оказывать повреждающее воздействие на формирующуюся хрящевую ткань плода. В опытах на грызунах ( крысы, мыши) при назначении фторхинолонов в дозах, в 6-50 раз превышающих обычную дозу для человека тератогенного действия препаратов на плод не выявлено, однако в опытах на кроликах, получавших ципрофлоксацин в дозе 30 мг/кг и 100мг/кг показано, что препарат вызывает нарушение функций желудочно-кишечного тракта, приводит к потере массы тела у самок и увеличивает частоту выкидышей. Внутривенные инфузии эноксацина и ломефлоксацина по 10-50 мг/кг беременным самкам кроликов сопровождается дозозависимым токсическим эффектом на организм матери (флебиты, потеря массы тела). При этом увеличивается постимплантационная гибель эмбрионов, уменьшается масса плаценты и происходит задержка внутриутробного роста плода. В опытах на обезьянах, получавших дозы норфлоксацина 150мг/кг в сутки и больше, препарат оказывал эмбриотоксическое и умеренное токсическое действие на организм матери с появлением тошноты и рвоты. Дозы офлоксацина, в 50-100 раз превышающие максимальную дозу, рекомендуемую для человека, у потомства крыс снижают массу тела плода, тогда как у кроликов отмечен токсический эффект с повышением смертности плодов. Таким образом, в связи с опасностью эмбриотоксического действия назначение фторхинолонов в течение всего периода беременности противопоказано. 4.2. Сульфаниламиды.Группы сульфаниламидов в зависимости от их фармакокинетических показателей подразделяются на подгруппы: 1) Препараты короткого действия (период полувыведения менее 10 часов): сульфаниламид, норсульфазол, этазол, сульфацил-натрий, сульфадимезин; 2) Препараты средней продолжительности действия (период полувыведения 10-24 часа): сульфазин, сульфаметоксазол, сульфамоксал; 3) Препараты длительного действия (период полувыведения 24-48 часов): сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин; 4) Препараты сверхдлительного действия (период полувыведения более 48 часов): сулъфален, сульфадексин; 5) Препараты, действующие в просвете кишечника: сульгин, фталазол, фтазин, дисульформин, салазопиридазин, салазосулъфапиридин; 6) Комбинированные препараты: бисептол (сульфаметоксазол + триметоприм), антрима (сульфадиазин + триметоприм), лидаприм (сульфаметрол + триметоприм). Все сульфаниламиды хорошо проникают через плацентарный барьер. Они могут накапливаться в высоких концентрациях в фетальной крови и амниотической жидкости вследствие замедленного выведения сульфаниламидов из организма плода. В клинических наблюдениях тератогенного действия у сульфаниламидов не обнаружено, однако в эксперименте на животных показано, что препараты обладают тератогенным (деформация глаз, черепно-мозговая грыжа, деформация зубов и черепа) и эмбриолетальным (увеличение числа случаев гибели плода) эффектом, поэтому их не следует назначать в 1 триместре беременности. Назначение сульфаниламидов коротким курсом и в среднетерапевтических дозах возможно только во II триместре беременности. В III триместре беременности сульфаниламиды снова противопоказаны, поскольку способны интенсивно вытеснять билирубин из его связи с альбуминами плазмы крови и приводить к возникновению у плода и новорожденного желтухи. Прием комбинированных сульфаниламидных препаратов в период беременности противопоказан в связи с опасностью возникновения нарушений обмена фолиевой кислоты в организме матери и плода. 4.3. Нитрофураны.(Фурадонин, фурагин, фуразолидон, нифурател и др.) легко проникают через плаценту и могут накапливаться в амниотической жидкости. Экспериментальными и клиническими исследованиями тератогенного действия нитрофуранов не обнаружено. Так, в опытах на животных, которые в течение длительного времени получали фурадонин и фуразолидон в дозах, значительно превышающих дозы, рекомендуемые для человека, неблагоприятного влияния препаратов на плод не выявлено, однако применение нитрофуранов во время беременности не рекомендовано, так как установлена возможность их фетотоксического действия, проявляющегося развитием у плода гемолиза эритроцитов вследствие дефицита ферментов глютатионредуктазы и глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы Р. Grandi, H. Hirsch (1974). Производные нафтиридина (невиграмон, палин и др.) хорошо проникают через плаценту, тератогенным действием не обладают, но могут вызывать артропатию у молодых животных. Применять препараты данной группы при беременности не рекомендуется. 4.4. Противогрибковые препараты.Экспериментально и клинически доказана безопасность применения при беременности противогрибковых средств: гино-дактарин, полижинакс, микозолон, дактарин, пимафуцин. В настоящее время имеется широкий спектр противогрибковых препаратов для лечения системных и местных микозов. В период беременности может быть рекомендовано назначение нистатина, так как этот противогрибковый препарат реабсорбируется в желудочно-кишечном тракте только при назначении его в высоких дозах (до 10 млн. Ед.). Обычная терапевтическая доза нистатина составляет около 3 млн. Ед., что исключает возможность системного воздействия препарата и оказания токсического действия на плод. В опытах на крысах для препарата гризеофульвин установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие. При применении гризеофулъвина в I триместре беременности также отмечено рождение соединенных близнецов, поэтому данный препарат при беременности противопоказан. В опытах на животных отрицательного действия препарата амфотерицин В на плод не выявлено. При применении различных лекарственных форм препарата амфотерицин В у беременных женщин токсического дейстивия препарата на плод также не отмечено, поэтому его назначение в период беременности возможно. Препараты дифлюкан, гино-певарил, батрафен, травокорт, гино-травоген, низорал, анкотил, леворин в период беременности противопоказаны в связи с недостаточным объемом клинических наблюдений за возможностью возникновения тератогенного и фетотоксического действия. В I триместре беременности также не рекомендуется назначение клотримазола (канестен, антифунгол, гино-лотримин, кандибене, фунгинал и др.), тогда как во II и Ш триместре его использование допустимо. 4.5. Противотуберкулезные средства.В группу противотуберкулезных средств входят препараты с различной химической структурой: изониазид, рифампицин, стрептомицин, канамицин, фтивазид, метазид, протионамид, этионамид, этамбутол, пиразинамид, салюзид, ПАСК. Все они хорошо проходят через плаценту и способны вызывать значительные повреждения плода, особенно в I триместре беременности. В частности, изониазид переходит через плаценту, и его содержание в фетальной крови и амниотической жидкости достигает 60% от максимальной концентрации в крови матери. В опытах на крысах и кроликах показано, что препарат оказывает эмбриоцидное действие. При использовании изониазида в I триместре беременности отмечено возникновение грубых аномалий плода (анэнцефалия, гидроцефалия, пороки сердца, эктопия мочевого пузыря, заращение анального отверстия, гипоспадия, спинномозговые грыжи, расщепление позвонков, косолапость). Изониазид, тубазид могут вызывать гемиплегию, замедление психомоторного развития, судорожный синдром. Часть перечисленных осложнений связана с возникающим при лечении препаратами ГИНК дефицитом пиридоксина, который регулирует обмен триптофана. Широко используемый для лечения туберкулеза препарат рифампицин хорошо проникает через плаценту, при этом его содержание в фетальной крови и амниотической жидкости составляет около 30% от максимального содержания в крови матери. В опытах на грызунах показано, что рифампицин в дозах 150-250 мг/кг в сутки вызывает врожденные пороки развития - расщелина неба и дефекты позвоночника (J. Warkany, 1979, Rocher G.1971). При клинических наблюдениях у женщин, больных туберкулезом, которые принимали рифампицин (600 мг/сут.) в разные сроки беременности, увеличения частоты пороков развития у потомства не выявлено, однако, учитывая экспериментальные данные, назначение рифампицина в I триместре беременности противопоказано. Считается, что относительно безопасным при беременности является препарат этамбутол, поскольку у него не отмечено эмбриотоксических и тератогенных свойств (Bobrowitz I., 1974, Jentgens H, 1976), тем не менее в экспериментах на животных установлено, что у кроликов, получавших этамбутол в дозе, в 20 раз превышающей обычную суточную дозу для человека, происходило нарушение остеогенеза и имелось токсическое действие препарата на эмбрион. При использовании высоких доз этамбутола и этионамида в опытах на грызунах имело место возникновение расщелины неба, пороков развития позвоночника и дефектов конечностей. При назначении этамбутола, этионамида беременным женщинам неблагоприятного действия на плод не зарегистрировано, поэтому лечение данными препаратами во время беременности во II и III триместре считается допустимым. Также при беременности возможно назначение препарата ПACK, который через плаценту проникает, но эмбриолетального, фетотоксического и тератогенного действия не оказывает. 4.6. Противопротозойныс средства.В данную группу входят препараты, применяемые для лечения малярии и токсоплазмоза (хинина сульфат, пириметамин, плаквенил, делагил, хингамин, хлоридин, фансидар, метакельфин, сульфален, мефлохин), а также трихомониаза, амёбиаза, лейшманиоза (метронидазол (трихопол), тинидазол (фасижин), тиберал, наксоджин, хеликоцин, тержинан, гиналгин, ваготил, атрикан 250). Большинство лекарственных препаратов, предназначенных для лечения малярии и токсоплазмоза (пириметамин, плаквенил, делагил, метакельфин, сульфален, мефлохин) в период беременности противопоказаны. Препараты хинина сульфат, хингамин, хлоридин, фансидар в I и II триместре беременности также противопоказаны. Экспериментально доказано, что при введении хлоридина белым крысам с 4 по 15 день беременности в дозе 50 мг в сутки, что почти в 100 раз превышает среднетерапевтическую дозу для человека, у 50-100% плодов возникают множественные аномалии развития: анофтальмия, микрофтальмия, аненцефалия, фокомелия, расщепление твердого неба. Отдельные клинические наблюдения также свидетельствуют о возможности появления уродств у плода человека при назначении хлоридина на ранних стадиях беременности. При этом предполагается, что под влиянием хлоридина в организме плода замедляется метаболизм фолиевой кислоты, нарушается синтез белков и нуклеиновых кислот в эмбриональных клетках, приводя к возникновению аномального морфогенеза. Тератогенный эффект хинина сульфата и хингамина подтвержден в экспериментальных и клинических наблюдениях. Так, наиболее выраженные изменения при применении хинина сульфата были обнаружены со стороны ЦНС: недоразвитие больших полушарий мозга и мозжечка. Под действием хингамина у плодов наблюдались аномалии глаз и ушей (Кьюмерле Х.П., Брендел К., 1987). При клинических наблюдениях в Ш триместре беременности фетотоксического действия препаратов хинина сульфат и хингамин не установлено. Из лекарственных средств, предназначенных для лечения трихомониаза, амёбиаза и лейшманиоза для применения в период беременности противопоказаны препараты наксоджин, тинидазол, гиналгин, тиберал. Метронидазол и его препараты (клион, клион Д, хеликоцин), активно проникая через плаценту, обнаруживаются в крови плода в концентрациях, равных концентрациям в крови матери. Препарат также накапливается в амниотической жидкости. В I триместре беременности трихопол (метронидазол) оказывает эмбриотоксическое действие, поэтому его применение противопоказано. Во II и Ш триместре беременности использование метронидазола для лечения трихомониаза возможно только в тех случаях, когда местное лечение не устраняет симптомов заболевания. В случае назначения метронидазола следует избегать высоких концентраций препарата в организме женщины. Таким образом, среди противопротозойных средств выбор препаратов во время беременности ограничен, что обусловлено возможностью появления токсического действия на плод, риск которого возрастает при использовании больших доз препаратов.
|
|
|