АЛЛОИММУННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Иммунные гемолитические анемии — это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся преждевременной деструкцией эритроцитов при участии иммунных механизмов: AT и сенсибилизированных лимфоцитов.

• В зависимости от характера иммунных процессов гемолитические анемии, вызванные воздействием AT, делят на две большие группы:

• аллоиммунные — связаны с изоантителами против групповых антигенов эритроцитов (гемолитическая болезнь плода и новорожденных, посттрансфузионные иммунные реакции)

• аутоиммунные — связаны с образованием AT против собственных антигенов эритроцитов.

• При аллоиммунной гемолитической анемии срок жизни эритроцитов плода или новорожденного укорочен вследствие воздействия материнских AT.

• Как при аллоиммунных, так и при АИГА деструкция эритроцитов происходит двумя основными механизмами:

• IgM — AT вызывают прямую внутрисосудистую деструкцию эритроцитов или их секвестрацию в печени.

• IgG — AT обычно вызывают секвестрацию и внесосудистую деструкцию сенсибилизированных эритроцитов, которая происходит, главным образом, в селезенке.

ДЕСТРУКЦИЯ ЭРИТРОЦИТОВ IgM-АНТИТЕЛАМИ

• Все типы IgM-антиэритроцитарных AT, включая анти-А, В-, Н-АТ, холодовые агглютинины вызывают гемолиз эритроцитов посредством активации комплемента.

• Активация комплемента инициируется фиксацией AT на поверхности антигена C1q-субъединицы с последующим присоединением к Fc-фрагменту одной молекулы IgM или двух молекул IgG. Путем последовательной активации компонентов комплемента (С 1,2,3) образуется фрагмент С3b, который присоединяется к поверхности мембраны, взаимодействует с рецепторами к С3b-компоненту комплемента на нейтрофилах, макрофагах, моноцитах и лимфоцитах.

• Второй механизм деструкции эритроцитов осуществляется путем лизиса мембраны клетки образованным конечным продуктом последовательной активации комплемента, так называемым мембраноатакующим комплексом (С5-9).

ДЕСТРУКЦИЯ ЭРИТРОЦИТОВ IgG АНТИТЕЛАМИ

• Разрушение нагруженных IgG эритроцитов является более комплексным, чем IgM-сенсибилизированных клеток. В отличие от анти-А,-В (IgM)-AT, анти-Rh-AT никогда не вызывают комплемент-зависимый лизис эритроцитов, даже несмотря на то, что анти-Rh-AT относятся преимущественно к IgG и IgG субклассам и структурно подходят для активации комплемента.

• Деструкция эритроцитов IgG-антителами проходит в два этапа:

• антитело-зависимая адгезия и фагоцитоз сенсибилизированных эритроцитов мононуклеарными клетками

• усиление этого процесса комплементом.

• Адгезия и фагоцитоз IgG-сенсибилизированных эритроцитов осуществляется при помощи рецепторов к Fc-фрагменту IgG, расположенных на поверхности гранулоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов, включая клетки Купфера, альвеолярные и селезеночные макрофаги.

• Эти рецепторы имеют специфичность к IgG. и IgG-, но не реагируют с IgG2 и IgG4 или другими типами иммуноглобулинов, включая IgM.

• Комбинированное присутствие активированного компонента комплемента (С3b) на поверхности эритроцита значительно усиливает лизис IgG-сенсибилизированных эритроцитов и повышает секвестрацию этих клеток в селезенке.

• Внесосудистый гемолиз сенсибилизированных эритроцитов может также осуществляться посредством антитело-зависимой цитотоксичности (АЗЦ), опосредованной моноцитами, нейтрофилами и лимфоцитами.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ АНТИЭРИТРОЦИТАРНЫХ АНТИТЕЛ И КОМПОНЕНТОВ КОМПЛЕМЕНТА НА ПОВЕРХНОСТИ ЭРИТРОЦИТОВ И В СЫВОРОТКЕ КРОВИ.

• IgM-AT быстро агглютинируют эритроциты, находящиеся в солевых растворах. Поэтому IgM-AT называют полными, тогда как IgG-AT не могут вызывать агглютинацию эритроцитов в солевых растворах, в связи с чем они и получили название неполных.

• IgM-AT идентифицируются в реакции агглютинации между тестирующей сывороткой и исследуемыми эритроцитами.

• Определение неполных IgG-AT в сыворотке крови или фиксированных на эритроцитах проводится с помощью пробы Кумбса (антиглобулиновый тест). Реагенты для пробы готовятся путем иммунизации кролика человеческой сывороткой, иммуноглобулином или комплементом. Антисыворотка, полученная путем иммунизации кролика, не вызывает агглютинации отмытых нормальных эритроцитов. Присоединение антиглобулиновой сыворотки к неполным AT, иммуноглобулинам, фиксированным на эритроцитах, приводит к укрупнению белка, находящегося на эритроцитах, и к возникновению агглютинации (прямой антиглобулиновый тест (ПАТ), проба Кумбса).

• Техника прямой пробы Кумбса была модифицирована для определения антиэритроцитарных AT, находящихся в сыворотке. Этот тест получил название непрямого антиглобулинового теста (непрямая проба Кумбса). Для проведения этого исследования различные типы нормальных эритроцитов инкубируют с сывороткой больного при определенных условиях. Затем после трехкратного отмывания эритроцитов (для удаления неспецифического g-глобулина или комплемента) тестируют сенсибилизированные сывороточными AT больного эритроциты донора с сывороткой Кумбса. Непрямая проба Кумбса используется для индивидуального подбора эритроцитов.

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННЫХ

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

• При нормальной беременности небольшое количество крови плода (менее 0,1 мл) переходит через плаценту к матери. Большие количества (более 0,1 мл) крови могут проникать в циркуляцию матери во время родов, различных акушерских вмешательствах (кесарево сечение, ручное отделение плаценты, использование акушерских щипцов, общей анестезии).

• При переходе эритроцитов плода через плаценту происходит иммунизация матери и образование AT, которые попадают в циркуляцию плода, вызывая деструкцию его эритроцитов.

• Наиболее частой причиной гемолиза является D-антиген Rh-групповой системы крови.

• Отмечена редкая (2%) этиологическая роль антигенов rh'(c), rh"(E), rh^w²(E^W) и Kell в возникновении гемолитической болезни плода.

• АВО-несовместимость между матерью и плодом играет определенную роль в возникновении гемолитической болезни новорожденных, но клинически более важным является Rh-несовместимость.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

• Наиболее важными клиническими проявлениями гемолитической болезни плода и новорожденного являются:

• анемия;

• желтуха;

• гепатоспленомегалия;

• билирубиновая энцефалопатия.

АНЕМИЯ И ВОДЯНКА ПЛОДА

• При тяжелом гемолизе наблюдается отек (анасарка) и в большинстве случаев внутриутробная смерть плода.

• При анемии средней тяжести гемолиз будет персистировать, пока не исчезнут несовместимые эритроциты, или повреждающие IgG (полупериод жизни IgG составляет 3 недели).

ПАТОГЕНЕЗ ВОДЯНКИ ПЛОДА

• При тяжелом гемолизе происходит компенсаторное стимулирование эритропоэза в печени, что приводит к развитию портальной и пуповинной венозной гипертензии, отеку гипертрофированной плаценты.

• Нарушается прохождение питательных веществ к плоду и постепенно развивается выраженная гипопротеинемия.

• Асцит плода развивается в результате нескольких причин:

• портальной гипертензии,

• гипоальбуминемии,

• снижения реологических свойств крови плода,

• снижения белковосинтетической функции печени.

• В финальной стадии вследствие гипопротеинемии и портальной гипертензии отеки и асцит становятся очень выраженными (анасарка).

• Водянка плода, гидроторакс с компрессионной гипоплазией легких и отек легких обусловливают неэффективность послеродовой реанимационной терапии.

• Теория сердечной недостаточности, вследствие выраженной анемии и гипоксии, до настоящего времени является недостаточно аргументированной, так как клинические наблюдения показывают, что при уровне Hb 30 г/л в отдельных случаях не происходит развитие водянки плода, тогда как при концентрации Hb 70 г/л и выше наблюдаются анасарка и внутриутробная смерть плода.

НОВОРОЖДЕННЫЙ

• При рождении кожа ребенка обычного цвета, концентрация Hb в пуповинной крови находится на нижней границе нормы.

• Концентрация Hb начинает падать через 24 часа после рождения, бледность кожных покровов появляется на второй день жизни.

• Степень развивающейся анемии отражает баланс между уровнем разрушения и образования эритроцитов — у большинства новорожденных продукция эритроцитов не восполняет массу разрушенных эритроцитов.

• Желтуха обычно развивается в течение первых 24 часов, пик билирубинемии наблюдается на 4-5 дни жизни.

• У недоношенных детей могут наблюдаться более высокие уровни билирубина вследствие сниженной активности глюкуронилтрансферазы.

• Необходимо проведение дифференциальной диагностики желтухи, возникшей вследствие деструкции Rh-AT эритроцитов, и другими причинами, вызывающими гипербилирубинемию (табл.24.1).

• При значительной билирубинемии развивается поражение центральной нервной системы, характеризующееся энцефалопатией с поражением базальных ганглий и вещества мозга.

• На начальных этапах развития энцефалопатии наблюдаются летаргия, гипотонус со сниженным сосательным рефлексом, в результате чего возникает нарушение питания.

• Затем присоединяется нистагм, судорожные подергивания, гипертонус, а в тяжелых случаях — генерализованные судороги.

• У выживших детей развиваются необратимые изменения нервной системы: глухота, асимметрическая спастичность.

• Критический уровень непрямого билирубина, при котором развивается ядерная желтуха колеблется от 310 до 340 мкмоль/л.

Таблица 24.1 Причины гипербилирубинемии новорожденных

Физиологическая желтуха Гемолитические болезни

Гемолитическая болезнь новорожденных вследствие изо-АТ, Rh, ABO (малых групп кровяной несовместимости) Материнская аутоиммунная гемолитическая анемия Гемолитические заболевания новорожденных вследствие наследственных дефектов эритроцитов Наследственный сфероцитоз

Энзимопатии

Воздействие лекарственных препаратов и химических веществ Витамин Kg Новобиоцин Нафталин Неонатальный сепсис

Бактериальный сепсис Вирусные инфекции

Цитомегаловирусная инфекция

Врожденная краснуха

Диссеминированный Herpes simplex Врожденный токсоплазмоз Врожденный сифилис Метаболические расстройства Галактоцемия Синдром Кригер-Найяра

Транзиторная семейная неонатальная гипербилирубинемия Материнский диабет

• Для гемолитической болезни плода и новорожденных типична гепатоспленомегалия, тяжесть которой зависит от степени гемолиза.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРИЗНАКИ

• Кровь: анемия, ретикулоцитоз (может быть выше 60 %).

• У 40 % новорожденных уровень Hb ниже 140 г/л (нижняя граница нормы для новорожденных).

• Преобладают гиперхромные макроциты. Пойкилоцитоз выражен минимально. Выраженная полихромазия эритроцитов.

• Количество ядросодержащих эритроцитов составляет 10,0-100,0•10⁹/л, при норме 0,2-2,0•10⁹/л.

• Лейкоцитоз обычно выше 30,0•10⁹/л (норма 15,0-20,0•10⁹/л), уровень тромбоцитов нормальный.

• Сыворотка крови: уровень билирубина крови не дает полной картины о тяжести гемолиза, так как билирубин быстро проходит через плаценту. При уровне билирубина в пуповине выше 55 мг/л следует думать о тяжелом гемолизе.

• Характерным лабораторным признаком при гемолитической болезни новорожденных, вызванной анти-Rh-AT, является положительный ПАТ (проба Кумбса).

• Реакция является положительной и с анти-IgG-антисывороткой, но интенсивность ее различная.

АНТЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ

• Антенатальная диагностика предполагает динамическое исследование биохимических, серологических и клинических тестов как у матери, так и у плода.

• Для антенатальной диагностики используется трансабдоминальный амниоцентез, который можно проводить только после ультразвукового определения расположения плаценты.

• Исследование амниотической жидкости включает определение:

• Цвета: амниотическая жидкость обычно бесцветная или светло-соломенного цвета. При гемолитической болезни плода она может быть желто-коричневой (наличие билирубина).

• Общего количества амниотического пигмента, содержание которого коррелирует с тяжестью анемии при рождении.

• Концентрации билирубина.

• Соотношения между билирубином и белками.

• Концентрации анти-Rh-AT.

СЕРОЛОГИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ МАТЕРИ

• Материнская сенсибилизация и гемолитическая болезнь новорожденных обычно редки в течение первой беременности, за исключением тех случаев, когда мать была сенсибилизирована Rh^AT при трансфузиях эритроцитов.

• Только у 1,5-2 % женщин при первой беременности определяются AT в третьем триместре или при родах; тогда как при повторной беременности AT выявляются на 6-8 неделе, возможно, вследствие попадания большого количества фетальных эритроцитов в циркуляцию крови матери.

• В начале продуцируются IgM-AT, которые не проходят через плаценту и не играют этиологической роли в возникновении гемолитической болезни, но они могут быть предвестниками продукции IgG. IgG-AT обычно замещают IgM-AT при продолжающейся антигенной стимуляции.

• Концентрация IgG-AT остается низкой до 16-18 недель. Поэтому необходимо проводить первое обследование матери на 16 неделе беременности, второе — на 28-32 неделе с интервалом в 1-4 недели в зависимости от нарастания титра AT.

• При титре AT 1:16 (подозрение на присутствие IgG-AT) следует рекомендовать проведение амниоцентеза.

• Дифференциальная диагностика проводится с другими видами анемий, которые могут наблюдаться у новорожденных (табл. 24.1)

ЛЕЧЕНИЕ

• Цель терапии — предотвратить билирубиновую нейротоксичность.

• Трансфузионную терапию новорожденным начинают при уровнях Hb в пуповинной крови менее 130 г/л, а концентрации билирубина выше 40 мкмоль/л.

• Перед трансфузией эритроцитарной массы новорожденному вводят альбумин в дозе 1 г/кг массы ежедневно для восстановления белкового баланса.

• В течение 60-75 минут обменивают около 160-200 мл/кг. Кровь донора должна быть О (I) группы Rh-негативная и подобрана с помощью непрямой пробы Кумбса с сывороткой матери (желательно эту процедуру делать до родоразрешения). Всего используют 500-600 мл крови донора.

• Объем каждой трансфузии определяется с учетом веса плода.

• Осложнения при проведении обменных переливаний крови:

• Гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение уровня цитратов и ацидоз при применении длительно хранившейся крови.

• Сердечно-сосудистые осложнения, воздушная или тромботическая эмболия, переполнение циркуляции плода.

• гепаринизация и тромбоцитопения

• бактериемия, сывороточный гепатит, ВИЧ-инфицирование.

• Эти осложнения могут быть предотвращены при соблюдении техники заменных трансфузий.

ПРОФИЛАКТИКА

• Профилактика резус-иммунизации является важным социальным мероприятием и включает:

• применение гемотрансфузий у девочек до полового созревания только по жизненным показаниям.

• специфическую профилактику Rh-негативным женщинам, у которых муж Rh-позитивный, во время родов или не позже 48 часов после них анти-Rh анти-О-иммуноглобулином (Rh IgG) в дозе 200-300 мкг.

• применение профилактической (50 мкг) дозы Rh IgG после проведения амниоцентеза. Введение должно быть повторено через 12 недель, если родоразрешение не было выполнено.

• всем резус-отрицательным женщинам после аборта необходимо введение Rh IgG в (дозе 50 мкг).

содержание .. 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 ..

24. АЛЛОИММУННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ