содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  17  18  ..

20. ДЕФИЦИТ ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ И ДРУГИХ ФЕРМЕНТОВ ЭРИТРОЦИТОВ (ЭНЗИМОПАТИИ)

• Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФДГ) катализирует на­чальный этап в пентозофосфатном пути гликолиза.

• Главной функцией пентозофосфатного пути является превра­щение никотинамид аденин динуклеотид фосфата (НАДФ) в НАДФН.

• Для превращения оксидированного глютатиона в редуцирован­ную форму необходим НАДФН. Редуцированный глютатион выполняет функцию детоксикации перекиси водорода в орга­нические перекиси.

ПАТОГЕНЕЗ ГЕМОЛИЗА ЭРИТРОЦИТОВ ПРИ ДЕФИЦИТЕ Г-6-ФДГ

• Принципиальный базис разрушения эритроцитов, дефицитных по Г-6-ФДГ, до настоящего времени полностью неясен и, воз­можно, имеет различия при разных гемолитических синдромах.

• Дефицитные по Г-6-ФДГ клетки ограничены в своей способно­сти генерировать НАДФН и затем образовывать редуцирован­ную форму глютатиона, которая необходима для уменьшения содержания перекиси водорода и свободных радикалов, возни­кающих при функционировании клетки.

• Кислородный «взрыв», возникающий вследствие избытка пере­киси водорода и других форм активированного кислорода, ве­дет к денатурации белка, который прикрепляется к мембране эритроцита (тельца Гейнца) и способствует изменению как фор­мы, так и структуры мембраны эритроцита.

• При прохождении эритроцитов через печень и селезенку тельца Гейнца вместе с частью клеточной мембраны «отщипываются» макрофагами.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая манифестация наследственного дефицита фермен­та эритроцитов складывается из:

• эпизодов гемолиза после воздействия оксидантов или ин­фекции

• хронической гемолитической анемии (наследственная не­сфероцитарная анемия)

• острого гемолиза после употребления бобов («фавизм»)

• метгемоглобинопатии

• желтухи новорожденных

ОСТРАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

• Провоцирующие гемолиз лекарственные препараты и химичес­кие вещества представлены в таблице 20.1.

• Лекарственный гемолиз обычно начинается через 2-4 дня пос­ле приема лекарственного препарата. Симптомы и объективные признаки острого гемолиза:

• желтуха

• бледность

• темная моча с появлением (или без них) болей в спине и животе

• концентрация Hb может достигать 30-40 г/л

• в мазке крови выявляют фрагментацию эритроцитов и эрит­роциты с отщепленной частью мембраны (дегмациты)

• Острый гемолиз заканчивается спонтанно через 1 неделю, кон­центрация Hb медленно возвращается к нормальному уровню.

Таблица 20.1

Лекарственные препараты, вызывающие гемолиз при дефиците Г-6-ФДГ

ГЕМОЛИЗ, ИНДУЦИРОВАННЫЙ ИНФЕКЦИЕЙ

• Инфекции являются более частой причиной развития гемолиза при дефиците Г-6-ФДГ.

• Большое количество инфекционных агентов могут провоциро­вать возникновение гемолиза: сальмонеллы, b-гемолитический стрептококк, риккетсии. Особенно выраженный гемолиз наблю­дается при вирусных гепатитах.

• Гемолиз обычно умеренный, почечная недостаточность разви­вается вторично по отношению к массивному внутрисосудисто­му гемолизу.

• Желтуха может быть выраженной при сочетании с вирусным гепатитом.

• Ретикулоцитоз обычно отсутствует, выздоровление от анемии зависит от успешной терапии основного заболевания.

ГЕМОЛИЗ ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОМ АЦИДОЗЕ

• Диабетический ацидоз может вызвать умеренный гемолиз эрит­роцитов, дефицитных по Г-6-ФДГ.

• Коррекция ацидоза и введение глюкозы прекращают гемолити­ческий процесс.

НЕОНАТАЛЬНАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ

• Появляется у некоторых новорожденных с дефицитом Г-6-ФДГ без признаков иммунизации матери фетальным Hb.

• Желтуха новорожденных приводит к развитию поражения цен­тральной нервной системы и умственной отсталость.

НАСЛЕДСТВЕННАЯ НЕСФЕРОЦИТАРНАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

• При некоторых вариантах дефицита Г-6-ФДГ наблюдается гемо­лиз эритроцитов при отсутствии воздействия провоцирующих ле­карственных препаратов или инфекции.

• Анемия и желтуха чаще всего диагностируются в неонатальном периоде. Гипербилирубинемия может потребовать обменных трансфузий.

• Анемия варьирует от тяжелой (уровень Hb 50 г/л) до полностью компенсированного статуса с нормальной концентрацией Hb.

• Около 50 % всех эритроцитов имеют значительно укороченную продолжительность жизни (от 2 до 17 дней). Наблюдается наруше­ние функции нейтрофилов в отношении киллинга микроорганиз­мов при сохранном хемотаксисе и поглотительной способности этих клеток.

• Характерны: хроническая желтуха, спленомегалия, желчнокамен­ная болезнь, язвы кожи лодыжек.

• Негематологические проявления дефицита Г-6-ФДГ: катаракта и отложение гликогена при дефиците фосфофруктокиназы.

• Часто наблюдаются рецидивирующие инфекции, вызванные каталазо-позитивными микроорганизмами.

• Спленэктомия неэффективна.

ФАВИЗМ

• Один из наиболее тяжелых проявлений дефицита Г-6-ФДГ. Ха­рактерен для детей в возрасте от 1 до 5 лет.

• Острый гемолиз появляется через 5-24 часа после приема бо­бов.

• Пациенты предъявляют жалобы на головную боль, тошноту, боли в спине, кожные высыпания, лихорадку, которые обычно появляются вслед за гемоглобинурией, анемией и желтухой.

• Происходит значительное снижение концентрации Hb (до 60 г/л у 80 % и ниже 40 г/л — у 30 % пациентов).

• Моча становится красной или темной, может развиться шок при массивном внутрисосудистом гемолизе (опасность развития ОПН). Вследствие невозможности проведения трансфузионной терапии смертность при фавизме составляет около 8 %.

• После 3-4-х дней от начала гемолиза происходит медленное выздоровление.

ДЕФИЦИТ ДРУГИХ ФЕРМЕНТОВ

Дефицит g-глютамил-цистеин синтетазы.

• Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

• Характеризуется умеренной гемолитической анемией. Осмоти­ческая резистентность эритроцитов нормальная, слегка повы­шен аутогемолиз.

ДЕФИЦИТ ГЛЮТАТИОН-СИНТЕТАЗЫ

• Характеризуется умеренной гемолитической анемией, тяжелым метаболическим ацидозом, сочетающимся с 5-оксипролинурией, желтухой и нарушением умственных способностей.

• Прием оксидантных препаратов способствует усилению гемо­лиза.

• Кровь: анемия, ретикулоцитоз, анизо-, пойкилоцитоз, наличие те­лец Гейнца, положительный цианид-аскорбиновый тест.

• При более генерализованном синдроме развиваются: прогрес­сирующая церебральная и мозжечковая дегенерация, атрофия гранулярных клеток мозжечка и фокальные поражения коры и таламуса.

• Спленэктомия дает частичное улучшение. Метаболический ацидоз успешно лечится постоянным назначением щелочных растворов.

ДЕФИЦИТ ГЛЮТАТИОН ПЕРОКСИДАЗЫ

• Фермент содержит селен как интегрирующую часть своей струк­туры, поэтому недостаток микроэлемента приводит к снижению активности глютатион пероксидазы.

• Дефицит активности глютатион пероксидазы может развиться при дефиците железа, циррозе печени, тромбоцитопатии Глан­цмана, сульфметгемоглобинемии, a-талассемии.

• Клинически дефицит фермента протекает с незначительными признаками гемолитической анемии.

ДЕФИЦИТ ГЛЮТАТИОН S-ТРАНСФЕРАЗЫ

• Энзим играет роль в активном транспорте глютатион S-трансферазно-ксенобиотических конъюгатов из эритроцитов.

• Изолированный дефицит описан у мужчин с умеренной гемоли­тической анемией и спленомегалией.

ЛАБОРАТОРНАЯ КАРТИНА

• Эритроциты при ферментном дефиците имеют нормальную мор­фологию при отсутствии гемолиза.

• Тельца Гейнца появляются в ранней стадии лекарственно-инду­цированного гемолиза у больных с дефицитом Г-6-ФДГ.

• Сфероцитоз и фрагментация эритроцитов наблюдаются при тя­желом течении заболевания.

• При гемолизе всегда наблюдается повышение концентрации сы­вороточного билирубина, снижение уровня гаптоглобина, по­вышение активности сывороточной ЛДГ.

• Лейкопения наблюдается у больных со спленомегалией.

ДИАГНОЗ

• Основан на обнаружении дефицита ферментов.

• Рекомендовано исследовать активность Г-6-ФДГ и пируват­киназы, затем применить изопропаноловый тест для выявления нестабильного Ив.

• Скрининговые тесты для выявления дефицита Г-6-ФДГ более предпочтительны для гомозиготных по Г-6-ФДГ мужчин.

• Диагноз может быть затруднен во время гемолитического криза при дефиците Г-6-ФДГ А(-) вследствие того, что молодые эрит­роциты имеют более высокий уровень Г-6-ФДГ.

• Полезным для диагностики заболевания является обследование членов семьи больного.

• Необходимо проводить повторное обследование больного пос­ле уменьшения степени гемолиза.

• Присутствие базофильной пунктации предполагает свинцовое от­равление или дефицит пиримидин-5'-нуклеотидазы.

ЛЕЧЕНИЕ

• Лицам с дефицитом Г-6-ФДГ необходимо запретить прием «ок­сидантных» лекарственных препаратов (табл. 20.1).

• Трансфузии эритроцитарной массы назначаются только в слу­чаях тяжелого дефицита фермента (фавизм).

• Необходимы мероприятия, направленные на улучшение диуре­за при гемоглобинурии.

• Обменные трансфузии крови показаны новорожденным.

• Спленэктомия проводится только по строгим показаниям:

• тяжелое течение заболевания с функциональными наруше­ниями;

• если необходима холецистэктомия, одновременно долж­на быть проведена спленэктомия.

• Глюкокортикоиды не показаны.

• Показано назначение фолиевой кислотой, препаратов железа только при наличии дефицита железа.

Термин серповидноклеточная болезнь применяется для обозна­чения патологического процесса, при котором наблюдается раз­витие анемии, обусловленной носительством Hb, изменяющего структуру в условиях гипоксии.

БИОХИМИЧЕСКАЯ ОСНОВА

• Серповидная мутация — замещение тимина на аденин в 6 кодо­не b-гена (GAG—GTG), вследствие чего закодированный валин замещается глютамином в 6 позиции Р-цепи.

• Это небольшое изменение в структуре ответственно за глубокие нарушения молекулярной стабильности и растворимости. Тен­денция деоксигенизированного HbS подвергаться поляризации лежит в основе многочисленных проявлений серповидноклеточного синдрома.

• Резкое уменьшение растворимости Hb8 в условиях гипоксии при­водит к деформации эритроцитов, повышению вязкости крови, сосудистому стазу и, в конечном счете, тканевому повреждению.

ПАТОГЕНЕЗ

• Способность эритроцитов образовывать серповидные формы пропорциональна содержанию HbS. У больных, эритроциты ко­торых содержат менее 50 % HbS в клетках, не наблюдается симп­томов заболевания.

• Гемоглобины С и D увеличивают образование серповидности, тогда как HbF может задерживать ее.

• Низкие температуры усиливают серповидность эритроцитов in vitro в течение длительного времени, но и у больных при холод­ной погоде могут начинаться кризы, преимущественно вслед­ствие вазоконстрикции.

• Серповидность усиливается при ацидозе, тогда как алкалоз уменьшает серповидность.

• Реологические свойства крови нарушаются вследствие ригидности серповидно-измененных эритроцитов и прилипания их к эндотелию сосудов.

• Давление в зонах с быстрым током крови (селезенка) приводит к гемолизу патологически измененных эритроцитов.

• Кризы часто вызываются инфекциями и другими факторами: де­гидратация при лихорадке, ацидоз при голодании, гипоксия при заболеваниях легких.

НАСЛЕДОВАНИЕ

• Больные с HbSS являются гомозиготами по гену серповидного Hb и имеют один ген, наследуемый от каждого родителя.

• Частота рождения людей с HbSC составляет 1 на 1120, с серповидноклеточной b-талассемией — 1 на 3200. Возникновение но­вых случаев серповидноклеточной болезни теоретически может быть уменьшено путем установления носительства, консульти­рованием пациентов относительно возможности иметь детей.

• Несмотря на то, что ген серповидности обнаружен в различных областях (Средний Восток, Греция, Индия), чаще всего его выяв­ляют в тропической Африке с частотой гетерозигот более 40 %. Отмечено географическое сочетание серповидноклеточной болез­ни с областями, эндемичными по малярии.

• При гомозиготной форме наследования наблюдается наиболее полная картина серповидноклеточной анемии. При гетерозигот­ной форме говорят о серповидноклеточной аномалии.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЛЕЧЕНИЕ (ГОМОЗИГОТНАЯ ФОРМА)

• У новорожденных высокий уровень HbF выполняет защитную роль в течение первых 8-10 недель, затем развивается клиника серповидноклеточной болезни. У детей большинство проблем связано с присоединением болевого синдрома или инфекцией. У взрослых многие проявления заболевания обычно связаны с повреждением органов.

• Эффективного лечения серповидноклеточной болезни нет, по­этому помощь должна быть направлена на лечение осложнений.

• Для повышения эритропоэза рекомендуется проведение замести­тельной терапии с использованием фолиевой кислоты.

• Трансфузии обычно не проводятся, однако профилактические заменные трансфузии крови могут снизить количество кризов, но риск самой трансфузии является более значительным. Сле­дует назначать пневмококковую вакцину и профилактическое введение пенициллина детям после 6 лет.

• Пациенты, подвергающиеся анестезии, имеют высокий риск раз­вития гемолиза и поэтому должны быть очень внимательно об­следованы для профилактики таких осложнений, как гипоксия или ацидоз, которые могут вызвать развитие криза. Простые или обменные трансфузии помогают избежать осложнений.

КРИЗЫ

• Наиболее характерны вазо-окклюзионные кризы, которые могут появляться с различной частотой: как ежедневно, так и несколько раз в году. Характерны тканевая гипоксия и инфаркты. Очень важно обратить внимание пациента на различия между боле­вым кризом и болью, возникающей при других патологических процессах. Во время криза больного следует держать в тепле и назначать адекватную гидратацию и обезболивающую терапию. Эффективно назначение кислорода. Криз обычно разрешается в течение от нескольких часов до нескольких дней.

• Апластические кризы появляются при угнетении эритропоэза. Срок жизни эритроцитов при серповидноклеточной болезни зна­чительно укорочен, и поэтому даже временное угнетение гемо­поэза в КМ вызывает значительное падение уровня Hb. Инфек­ции (наиболее часто парвовирус В 19) могут вызвать развитие апластического криза. Другой причиной развития апластичес­ких кризов является дефицит фолатов, который развивается при беременности.

• Секвестрационные кризы появляются у детей и очень редко у взрослых. Вследствие невыясненных до настоящего времени при­чин у больных с резко увеличенной селезенкой наблюдается вне­запная массивная секвестрация эритроцитов в селезенке. Это мо­жет вызвать гипотензию, а в отдельных случаях даже смерть.

• Гемолитические кризы наблюдаются редко. Постоянный гемо­лиз эритроцитов является основным признаком серповидно-клеточной болезни, но иногда может развиться очень быстрая деструкция эритроцитов крови с редким падением концентра­ции Hb.

ДРУГИЕ ФОРМЫ ПРОЯВЛЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

• Дети с наличием HbSS обычно имеют маленький рост. Половое созревание замедлено, но рост продолжается в позднем подростковом периоде, и взрослые обычно нормального и даже высокого роста.

• Характерны башенный череп, измененные зубы.

• Эритроидная гиперплазия приводит к расширению медулляр­ных полостей. Тела позвонков имеют двояковогнутость на верх­ней и нижней поверхностях, вследствие чего характерно искрив­ление позвоночника.

• Переломы костей возникают вследствие периостальных реакций и развития зон остеосклероза. Дактилиты появляются у детей обычно после четырехлетнего возраста, их развитие, возможно, связано с аваскулярным склерозом. У взрослых аваскулярный склероз развивается, главным образом, на головках бедренной и плечевой костей; необходимость в проведении ортопедичес­ких операций по замене суставов возникает редко.

• Вовлечение почечной паренхимы: гипостенурия и гематурия.

• Приапизм более характерен для HbSS. Если не оказать быст­рую помощь с помощью обменных трансфузий или хирургичес­кой декомпрессии, может развиться постоянная дисфункция органа.

• Спленомегалия с нарушением функции органа наблюдается при HbSS болезни у детей и развивается вследствие повторных ин­фарктов, а у взрослых вследствие фиброзных изменений в селе­зенке.

• Практически у 1/3 больных с серповидноклеточной болезнью развивается дисфункция печени. Серповидноклеточный холестаз может быть очень серьезным и даже фатальным осложнением, хотя обменные трансфузии эритроцитов являются эффективным методом лечения. Печень может транзиторно увеличиваться во время болевых кризов. Желчнокаменная болезнь наблюдается у 50-75 % взрослых, но встречается у детей моложе 6 лет.

• При вазо-окклюзионных кризах наблюдается тахикардия, боли сжимающего характера, выслушиваются шумы в сердце.

• Отмечается развитие легочных инфильтратов, часто вследствие инфекций, но иногда после инфарктов легких.

• Необходимо эмпирическое назначение антибиотиков, но если присоединяются серьезные, характерные для серповидноклеточной болезни осложнения, следует быстро начинать проведение заменных трансфузий эритроцитов.

• Внезапные сосудистые нарушения появляются более чаще у де­тей, чем у взрослых. Повторные сосудистые нарушения голов­ного мозга обычно наблюдаются в течение первых трех лет жиз­ни, поэтому необходимы регулярные заменные трансфузии для уменьшения уровня HbS ниже 50 %.

• Иногда развиваются серьезные осложнения, такие как инсульт и кома.

• Появление изъязвлений часто наблюдается у взрослых. Это обус­ловлено нарушением микроциркуляции и трофики кожи. Эти язвы плохо заживают; лечение их включает обязательный постельный режим, перевязки с сульфатом цинка. Положительный терапев­тический эффект наблюдается после пересадки кожи и проведе­ния программной трансфузии.

• Во время беременности женщинам необходимо тепло одевать­ся, получать профилактические трансфузии отмытых эритроци­тов. Новорожденные имеют низкий вес, у них наблюдается зна­чительная потеря фетального Hb, связанная с плацентарной вас­кулярной окклюзией. Материнская смертность составляет в сред­нем 1,6 %.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ

• Уровень Hb обычно колеблется от 50 до 110 г/л. Анемия нор­мохромная, нормоцитарная; наблюдается анизоцитоз и пойки­лоцитоз эритроцитов (серповидные и мишеневидные клетки). Умеренный ретикулоцитоз.

• Практически во всех случаях наблюдается лейкоцитоз и тром­боцитоз даже при отсутствии провоцирующих причин (инфек­ции, кровотечения). Подобные изменения со стороны крови мо­гут быть следствием реактивного состояния КМ и демаргинизации периферического пула лейкоцитов.

• Значительное повышение концентрации сывороточного железа встречается у большинства больных, однако гемохроматоз раз­вивается редко.

• Электрофорез гемоглобинов выявляет повышение содержания HbS. Концентрации HbF и HbА частично повышены у больных с серповидноклеточной ^-талассемией. Несмотря на преоблада­ние у новорожденных с серповидноклеточной аномалией HbF, при электрофоретическом исследовании выявляется HbS.

ЛЕЧЕНИЕ

• Трансплантация КМ: получены хорошие результаты при соблю­дении всех необходимых условий.

• Предприняты попытки уменьшить образование серповидных клеток индукцией метгемоглобинемии, полученной путем ин­галяции карбон моноксида.

• Определенные агенты (гидрокосимочевина, ЭПО, цитозин-араби­нозид, 5-азацитидин) могут повышать уровень HbF и таким обра­зом снижать серповидноклеточность. В настоящее время возмож­ность клинического применения этих препаратов изучается.

БОЛЕЗНЬ HbС

• При болезни HbС глютатионовая кислота в 6 позиции b-цепи заменена лизином. Внутриклеточное образование кристаллов HbС ухудшает регидность эритроцитов. В мазке крови — увели­чение количества мишеневидных клеток.

• У гомозигот отмечаются спленомегалия и умеренная анемия.

• Лечения не требуется, прогноз хороший.

БОЛЕЗНЬ HbD

• Этот Hb имеет нормальную растворимость, но мигрирует при электрофорезе подобно HbS. Наиболее часто встречается в се­веро-западной Индии. У гетерозигот заболевание протекает бессимптомно. Гомозиготы четко не определены.

• HbSD и b-талассемия являются редкими формами гемоглоби­нопатий.

БОЛЕЗНЬ HbЕ

• Обусловлена мутацией b-цепей, которая ведет к воз­никновению умеренно нестабильного Hb при воздействии кис­лорода.

• Патогенез: происходит неправильный сплайсинг мРНК, вслед­ствие чего развивается картина, напоминающая талассемию.

• Наиболее часто этот вариант встречается в юго-восточной Азии. Описано только несколько гомозигот, у которых наблюдается микроцитоз и умеренная анемия. При сочетании с b-талассемией характерными клиническими признаками являются анемия и спленомегалия.

содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  17  18  ..