|
|
|
содержание .. 10 11 12 13 14 15 16 17 ..
Глава
16
Островки ЛангерхЊнсаСахарный диабетГипогликемия и гипогликемическая комаОпухоли эндокринной части поджелудочной железыВопросы к главе 16
Основные лабораторные показатели• Глюкоза плазмы натощак — 3,3–5,5 ммоль/л ‰ Гипогликемия — инсулинома, голодание, дефицит контринсулярных гормонов (глюкагона, катехоловых аминов, АКТГ, СТГ, тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов, соматостатина), наследуемые нарушения углеводного обмена ‰ Гипергликемия Љ Физиологическая (физическая работа, эмоциональное возбуждение) Љ Патологическая — сахарный диабет, избыток контринсулярных гормонов, приём ЛС (см. табл. 1–1)• Инсулин (плазма) — 35–145 ммоль/л ‰ Гипоинсулинемия — инсулинзависимый сахарный диабет ‰ Гиперинсулинемия — инсулинома, ожирение, инсулиннезависимый сахарный диабет• Глюкагон (плазма) — 50–100 нг/л ‰ Гипоглюкагонемия — гипергликемия, хронический панкреатит, мутации гена глюкагона ‰ Гиперглюкагонемия — глюкагонома, декомпенсированный сахарный диабет, гипогликемия, ХПН, гиперлипопротеинемия III и IV типов• С-пептид (плазма) — 0,5–2 мкг/л ‰ Снижение секреции — инсулинзависимый сахарный диабет или тайное употребление препаратов инсулина ‰ Повышение секреции — инсулинома, инсулиннезависимый сахарный диабет• Гликозилированный гемоглобин (Hb1c) — 4,4–6,3%. При сахарном диабете его содержание обычно превышает 10%.• Осмоляльность плазмы — 275–295 ммоль/кг ‰ Гипоосмоляльность — гипокортицизм, пангипопитуитаризм, гипергидратация при неправильно проводимой инфузионной терапии ‰ Гиперосмоляльность — гиперосмолярная кома, кетоацидотическая кома, выраженная дегидратация, несахарный диабет• Гастрин — 20–120 нг/мл ‰ Гипогастринемия — антрумэктомия с ваготомией, гипотиреоз ‰ Гипергастринемия — синдром Золлингера–Эллисона, пернициозная анемия, рак желудка, атрофический гастрит, ХПН
Биологически активные вещества, продуцируемые клетками энтероэндокринной системы, оказывают влияние как на работу ЖКТ, так и на другие системы. В частности, из окончаний нервных волокон, из крови и из собственных (интрамуральных) нейронов пищеварительного тракта поступают пептидные гормоны: нейропептид Y и относящийся к кальцитониновому гену пептид. С функциональной точки зрения к эндокринному аппарату ЖКТ можно также отнести гистамин, простагландины и другие биологически активные вещества, выделяющиеся из разных клеточных источников. Эндокринные клетки островков Лангерханса обычно рассматривают в составе энтероэндокринной системы.Островки Лангерханса (рис. 16.1)Эндокринная часть поджелудочной железы — совокупность островков ЛЊнгерханса (1–2% от всего объёма железы). Островок Лангерханса имеет диаметр до 0,2 мм и содержит несколько сотен и даже тысяч эндокринных клеток. В островках различают несколько типов эндокринных клеток, синтезирующих и секретирующих в просвет капилляров инсулин (†-клетки), глюкагон (Ѓ-клетки), соматостатин (¦-клетки), панкреатический полипептид (PP-клетки) и у детей младшего возраста — гастрин (G-клетки). Наиболее многочисленны (примерно 70%) синтезирующие инсулин †-клетки. Ѓ-Клетки составляют около 20% от общего количества островковых клеток, оставшаяся часть принадлежит -, PP- и G-клеткам. В клинической практике наиболее важны гормоны-антагонисты инсулин и глюкагон , участвующие в регуляции уровня глюкозы плазмы (ГП). Идентификацию типов клеток осуществляют при помощи специальных методов окраски, точная идентификация синтезируемых клетками гормонов проводится иммуноцитохимически.
Рис. 16–1. Островок Лангерханса
Рис. 16–2. Инсулин и глюкагон [по Merck Index, 12 издание, 1996] Ѓ-Клетки и глюкагонЃ-Клетки расположены преимущественно по периферии островка, в цитоплазме находятся гранулы, содержащие глюкагон. Дефицит глюкагона (<50 нг/л) может приводить к развитию гипогликемии, избыток глюкагона (>100 нг/л) отмечают при глюкагономе.Ген GCG содержит последовательности, кодирующие глюкагон, а также глюкагоноподобный пептид 1 — самый мощный стимулятор вызванной глюкозой секреции инсулина. Мутации гена могут приводить к выраженной гипогликемии.Структура (рис. 16.2). Глюкагон — пептид, содержащий 29 аминокислотных остатков. Глюкагон человека, свиньи и крупного рогатого скота имеют одинаковую последовательность аминокислотных остатков (поэтому с лечебной целью возможно использование препаратов глюкагона любого происхождения).Фармакокинетика. В крови глюкагон может циркулировать как в свободном, так и связанном с †-глобулинами состоянии. Свободная форма глюкагона циркулирует в крови недолго (период полувыведения около 5 мин), в то время как связанные формы — относительно длительное время (период полувыведения около 15 мин). Разрушение гормона происходит в печени и почках при помощи протеолитических ферментов (карбоксипептидаз, трипсина и др.).Регуляторы секреции. Секрецию глюкагона стимулируют гипогликемия, аминокислоты (в частности, аргинин), пониженный уровень в сыворотке свободных жирных кислот. Секрецию глюкагона подавляют гипергликемия, соматостатин, повышенный уровень свободных жирных кислот в сывороткеМишени и эффекты. Основные мишени глюкагона — гепатоциты и жировые клетки. Глюкагон расценивают как антагонист инсулина, этот гормон стимулирует гликогенолиз и липолиз, что ведёт к быстрой мобилизации источников энергии (глюкозы и жирных кислот). Таким образом, глюкагон — гормон с катаболическим действием.Рецептор глюкагона расположен в плазмолемме клеток-мишеней, связывает только глюкагон и посредством G-белков активирует аденилатциклазу.†-Клетки и инсулин†-Клетки расположены преимущественно в центральных частях островков ЛЊнгерханса, в цитоплазме находятся гранулы, содержащие инсулин. При недостаточной секреции †-клетками инсулина или её полном отсутствии развивается сахарный диабет типа I ; избыточная секреция инсулина отмечается при инсулиноме и состояниях, сопровождающихся инсулинорезистентностью (например, при ожирении или инсулиннезависимом сахарном диабете).Структура инсулина (рис. 16.2). Инсулин — димер, состоящий из двух пептидных цепей, связанных дисульфидными группами. Инсулин образуется в †-клетках из проинсулина, состоящего из трёх пептидных цепей (А, В и С, причём С-пептид связывает цепи А и В). А-цепь инсулина состоит из 21 аминокислотного остатка, В-цепь — из 30; С-пептид состоит из 27–33 аминокислотных остатков. Синтезированный проинсулин (Mr 9 кД) под влиянием протеолитических ферментов †-клеток распадается на молекулу инсулина (Mr 6 кД) и молекулу С-пептида (Mr 3 кД). Определение С-пептида в крови важно в клинической практике для оценки эндогенной секреции инсулина.Секреция инсулина. В †-клетках островков ЛЊнгерханса секреция инсулина происходит путём изменения режима работы потенциалозависимого калиевого канала KCNA1. Известно множество факторов, влияющих на работу этих каналов (следовательно, на секрецию инсулина). Из практических соображений выделено два режима функционирования калиевого канала и секреции инсулина (базальная секреция и секреция «быстрого инсулина»).• Базальная секреция. Секреция т.н. «базального» инсулина не зависит от уровня ГП и осуществляется постоянно (вне зависимости от приёма пищи), в среднем со скоростью 1 Ед/ч (24 ЕД/сут). За 1 ЕД инсулина принято считать активность 0,04082 мг кристаллического инсулина.• «Быстрый» инсулин. Секреция т.н. «быстрого» инсулина происходит в ответ на повышение уровня ГП (пропорционально количеству съеденной пищи). В среднем на долю «быстрого инсулина» приходится 16 ЕД инсулина в сутки.• Таким образом, общая суточная потребность в инсулине обычно не превышает 40 ЕД инсулина (24 ЕД «базального» + 16 ЕД «быстрого» инсулина).Регуляторы секреции инсулинаСтимуляторы секреции инсулина.
• Сульфонилмочевина и её производные (например, толбутамид), используемые для лечения сахарного диабета типа II. Основной механизм действия этих препаратов заключается в блокировании калиевого канала KCNA1 в плазмолемме †-клеток островков поджелудочной железы.
• Повышение концентрации некоторых контринсулярных гормонов, т.е. гормонов, эффекты которых противоположны таковым у инсулина (глюкагона и глюкагоноподобного пептида 1, СТГ, АКТГ, глюкокортикоидов). • Другие стимуляторы — гиперкалиемия, †-адреномиметики, аминокислоты (аргинин, лейцин), ацетилхолин, гастрин-рилизинг гормон, гастрин, секретин, холецистокинин, ВИП. Ингибиторы секреции инсулина.• Гипогликемия — один из основных ингибиторов секреции инсулина. Ингибирующий эффект гипогликемии опосредован повышенной секрецией контринсулярных гормонов, в частности адреналина и норадреналина. Адреналин и норадреналин подавляют секрецию инсулина через Ѓ-адренорецепторы. Через †-адренорецепторы эти агонисты стимулируют секрецию инсулина (соответственно, †-адреноблокаторы подавляют секрецию инсулина). В островках ЛЊнгерханса преобладают Ѓ-адренорецепторы, поэтому суммарный эффект — угнетение секреции инсулина. • Другие ингибиторы — гипокалиемия и соматостатин. Фармакокинетика. В крови инсулин циркулирует как в свободном (иммунореактивный инсулин), так и в связанном с †-глобулинами плазмы состоянии. Иммунореактивный инсулин стимулирует поглощение глюкозы мышечной тканью и в некоторой степени жировой тканью. Связанный инсулин стимулирует поглощение глюкозы жировой тканью и не влияет на этот процесс в мышечной ткани. Как и любой белок, инсулин при попадании в ЖКТ подвергается воздействию ферментов желудка и кишечника, теряя при этом свою специфическую биологическую активность. Поэтому препараты инсулина применяют только парентерально (п/к, в/м или в/в). При парентеральном введении инактивация циркулирующего инсулина происходит в печени (80%), почках и жировой ткани под влиянием глутатионтрансферазы и глутатионредуктазы (в печени), а также инсулиназы в почках и печени и протеолитических ферментов в жировой ткани. Период полувыведения инсулина составляет 10 мин, что создаёт трудности при восполнении недостаточной секреции инсулина и требует назначения пролонгированных препаратов инсулина. Проинсулин и С-пептид разрушаются в печени, но более медленно, чем инсулин.Мишени и эффекты. Главные мишени инсулина — печень, скелетные мышцы, жировые клетки. Эффекты инсулина на мишени разнообразны (регуляция обмена углеводов, липидов и белков). Инсулин — гормон с анаболическим действием, а также главный регулятор гомеостаза глюкозы. Это единственный гормон, снижающий концентрацию ГП. Инсулин стимулирует следующие процессы:• Мембранный транспорт глюкозы, т.е. перенос глюкозы через клеточные мембраны в мышцах и жировой ткани с помощью специальных трансмембранных белков-переносчиков глюкозы. Стимуляция инсулином приводит к увеличению скорости поступления глюкозы внутрь клетки в 20–40 раз.• Гликолиз, т.е. ферментативный процесс расщепления глюкозы, протекающий без потребления кислорода, приводящий к образованию молочной кислоты и сопровождающийся образованием АТФ (гликолиз — основной источник энергии в анаэробных условиях, например в работающей скелетной мышце).• Синтез липидов (липогенез) и белков• Синтез АТФ, ДНК и РНК, что проявляется ускоренной пролиферацией клетокРецептор инсулина обеспечивает реализацию эффектов инсулина на мишени. При взаимодействии инсулина со своим рецептором в цитоплазматической мембране происходит активация аденилатциклазы с образованием цАМФ, который при участии кальция и магния регулирует утилизацию глюкозы и синтез белка.• Чувствительность и экспрессия инсулиновых рецепторов обратно пропорциональны уровню инсулина в крови, т.е. при снижении уровня циркулирующего инсулина (например, при инсулинзависимом сахарном диабете) увеличиваются экспрессия инсулиновых рецепторов и их чувствительность к гормону, а при повышении уровня циркулирующего инсулина (например, при инсулиннезависимом сахарном диабете) экспрессия инсулиновых рецепторов и их чувствительность к гормону снижены• Чувствительность инсулиновых рецепторов увеличивают физическая нагрузка, соблюдение диеты и приём любых сахароснижающих препаратов вследствие уменьшения уровня ГП‰ Эффекты инсулина на рецепторы выше в вечерние часы, чем в утренние (что связывают, в частности, с циркадианным ритмом глюкокортикоидов, секреция которых достигает максимума от 3 до 7 ч утра). Поскольку глюкокортикоиды обладают контринсулярным действием, потребность в инсулине выше в утренние часы (что важно при расчёте суточной дозы инсулина). ‰ Мутации гена рецептора инсулина (ген INSR). Известно не менее 30 мутаций гена INSR, приводящих к развитию полной или частичной резистентности мишеней к эффектам инсулина, что проявляется развитием инсулиннезависимого сахарного диабета, см. с. . В качестве примеров клинических форм, возникающих при мутациях гена INSR, можно привести лепречаунизм, инсулиннезависимый сахарный диабет с акантозом кожи чернеющим и синдром Рабсона–Менденхолла. ¦-Клетки и соматостатин-Клетки секретируют соматостатин. Избыток секреции соматостатина (>25 пг/л) наблюдают при соматостатиноме. Недостаточность секреции соматостатина не имеет клинического значения.PP-клетки и ВИПPP-клетки секретируют панкреатический полипептид (вазоинтестинальный пептид, ВИП). Нормальное содержание в сыворотке здоровых лиц составляет в среднем 80 пг/мл. ВИП расценивают как один из регуляторов пищевого режима. Его функция заключается в ингибировании секреции экзокринной части поджелудочной железы. Недостаточность секреции (<80 пг/мл) панкреатического полипептида наблюдают у детей с синдромом ПрЊдер–ВЋлли (см. с. ). Избыток секреции панкреатического полипептида наблюдают при ВИПоме (см. с. ), а также при других опухолях островкового аппарата поджелудочной железы (инсулинома, глюкагонома, гастринома). Его секрецию стимулируют богатая белком пища, гипергликемия и физическая нагрузка; введение атропина или ваготомия подавляют его секрецию.G-клетки и гастринG-клетки секретируют гастрин в островках ЛЊнгерханса, слизистой оболочке желудка (преимущественно в антральном отделе), а также двенадцатиперстной кишке, селезёнке и лимфатических узлах. Функция гастрина состоит в стимулировании секреции соляной кислоты в желудке. Гастрин также стимулирует секрецию слизи, бикарбоната, ферментов, перистальтику кишечника и секрецию инсулина, рост клеток в слизистой оболочке ЖКТ, но подавляет эвакуацию из желудка. При гиперсекреции гастрина G-клетками поджелудочной железы (>120 нг/мл) развивается синдром ЗЏллингера–Эллисона (см. с. ), секреция гастрина G-клетками другой локализации обусловливает т.н. псевдосиндром ЗЏллингера–Эллисона. Стимулятор секреции — гастрин-рилизинг гормон. Рецептор гастрина/холецистокинина обнаружен в ЦНС и слизистой оболочке желудка
содержание .. 10 11 12 13 14 15 16 17 ..
|
|
|