содержание   ..  10  11  12  13  ..

Глава 12
Заболевания щитовидной железы (эндокринология)

Нормальная анатомия

Щитовидная железа располагается в передней области шеи на уровне гортани и верхнего отдела трахеи и состоит из двух долей, имеющих форму вертикального эллипса, и перешейка (по форме железа напоминает бабочку). В одной трети случаев от перешейка или одной из долей вверх отходит пирамидальная доля. Объём щитовидной железы в норме у женщин составляет 9–18 мл, у мужчин — 9–25 мл.

Щитовидная железа покрыта фиброзной капсулой, от которой внутрь железы отходят перегородки, образующие строму (по этой причине она не может быть отделена от паренхимы железы). Кроме фиброзной капсулы, железу покрывает висцеральная пластинка внутришейной фасции, рыхло связанная с фиброзной капсулой. В щелевидном пространстве между ними залегают сосуды и нервы, идущие к железе, а также паращитовидные железы (см. главу 13). Наружная капсула щитовидной железы сращена с влагалищем сосудисто-нервного пучка. Благодаря рыхлому соединению этих двух образований вылущение железы при оперативном вмешательстве не представляет особых затруднений.

Кровоснабжение осуществляют, главным образом, верхние и нижние щитовидные артерии, отходящие, соответственно, от наружных сонных и подключичных артерий. Кровоток железы интенсивен и сопоставим с кровоснабжением мозга, перфузией крови через почки и печень.

Венозный отток от щитовидной железы осуществляется в непарное щитовидное сплетение, расположенное на её поверхности. От непарного щитовидного сплетения кровь оттекает по щитовидным венам во внутреннюю яремную вену, а по нижней щитовидной вене — â ïëå÷åãîëîâíóþ âåíó.

Лимфоотток от железы направлен частью к латеральным поверхностным шейным лимфатическим узлам, расположенным по ходу грудино-ключично-сосöåâèäíой мышцы, но преимущественно в систему передних глубоких шейных лимфатических узлов.

Иннервация. К щитовидной железе подходят симпатические (из шейных ганглиев) и парасимпатические (ветви блуждающего нерва в составе возвратного гортанного нерва) нервы. В железе найдены чувствительные нервные окончания, образованные ветвлениями периферических отростков чувствительных нейронов. Эффекты вегетативной иннервации на эндокринную функцию незначительны.

Гистология

Как и всякий орган, щитовидная железа состоит из двух основных частей — стромы и паренхимы.

Строма состоит из вспомогательных структур. Капсула щитовидной железы сформирована из плотной волокнистой соединительной ткани. Пространство органа заполняет поддерживающий элементы паренхимы каркас из рыхлой волокнистой соединительной ткани с кровеносными и лимфатическими сосудами, отдельными нервными волокнами и их окончаниями.

Паренхима — совокупность гистологических элементов, выполняющих основную (эндокринную) функцию органа. Паренхима щитовидной железы — совокупность секретирующих тиреоидные гормоны клеток и С-клеток, синтезирующих кальцитонин. И те, и другие входят в состав фолликулов и скоплений межфолликулярных клеток.

• Фолликулы — различной величины и формы (преимущественно округлые) образования, содержащие коллоид. Термин «коллоид» точно определяет физико-химическую природу содержимого фолликулов. Главный компонент коллоида — тироглобулин различной степени зрелости. Зрелый (т.е. полностью йодированный) тироглобулин — прогормон йодсодержащих гормонов (тироксина и трийодтиронина), форма их хранения в коллоиде. По мере необходимости зрелый тироглобулин фагоцитируется фолликулярными клетками, поступает в лизосомы и расщепляется в фаголизосомах. Аминокислоты (тирозин) используются для новых синтезов, а йодсодержащие гормоны из базальной части клеток поступают в кровь. Стенка фолликула образована эпителиальными фолликулярными клетками (осуществляющими синтез тироксина и трийодтиронина), прикреплёнными к базальной мембране. Между базальной мембраной и фолликулярными клетками встречаются более крупные светлые клетки, осуществляющие синтез кальцитонина.

12–12‰ Фолликулярные клетки (тироциты) образуют стенку фолликула и формируют его содержимое, синтезируя и секретируя в коллоид тироглобулин. В фолликулярных клетках также синтезируются тиропероксидаза и рецептор N-ацетилглюкозамина (опосредующего связывание незрелого тироглобулина для его интернализации путём эндоцитоза). Основная функция фолликулярных клеток — синтез и секреция йодсодержащих гормонов — складывается из многих процессов: поглощение йода  окисление йода  образование тироглобулина  секреция тироглобулина в полость фолликула  йодирование тироглобулина  эндоцитоз и расщепление тироглобулина  секреция трийодтиронина и тироксина (рис. 12.1). Форма клеток эпителиальной стенки фолликула зависит от интенсивности их функционирования: высота клеток пропорциональна напряжённости осуществляемых в них процессов. В плазмолемму вмонтированы рецепторы тиреотропного гормона (ТТГ). Возможна складчатость плазмолеммы (что отражает интенсивность обмена между клетками и кровеносными капиллярами — захват йода, поступление метаболитов, секреция гормонов). С–62Апикальная плазмолемма содержит рецепторы N-ацетилглюкозаминаЫЫ Он в справочнике. В связи с мембранными структурами апикальной части клеток находится тиропероксидаза. При недостаточности этого фермента возникает один из дефектов гормоногенеза щитовидной железы — врождённый зоб, сопровождающийся явлениями гипотиреоза.

Ы Вёрстка. Рисунок 12–1. Имя рисунка: <Эндокринология 12 01 Участие фолликулярных клеток в секреции йодсодержащих гормонов >. ИЗ: Гистология/Гэотар, 9–14.

Рис. 12.1. Участие фолликулярных клеток в секреции йодсодержащих гормонов (из Junqueira LC, Carneiro J, 1991).

‰ С-клетки (от англ. calcitonin, кальцитонин) в составе фолликулов называют также парафолликулярными клетками. В них происходит экспрессия кальцитонинового гена CALC1, кодирующего кальцитонин, катакальцин и относящийся к кальцитониновому гену пептид Ѓ. С-клетки крупнее тироцитов, в составе фолликулов расположены, как правило, одиночно. На гистологических препаратах цитоплазма С-клеток выглядит светлее цитоплазмы тироцитов, отсюда их другое название — светлые клетки.

‰ Хњртля клетки. Иногда (например, при тиреоидите ХашимЏто) в составе стенки фолликулов или между фолликулами находят крупные клетки с зернистой оксифильной цитоплазмой, содержащие много митохондрий — онкоциты, или клетки Хњртля (Гњртля, также АшканЊзи–Хњртля). В большом количестве эти клетки обнаруживают при аутоиммунном тиреоидите; кроме того, клетки Хюртля могут быть источником развития редкой опухоли щитовидной железы — онкоцитомыЫЫБольше про неё пока ничего найдено (да и надо ли?).

• Межфолликулярные клетки. К паренхиме щитовидной железы, помимо образующих фолликулы клеток, относят также островки клеток, расположенные между фолликулами. Островки образованы способными синтезировать йодсодержащие гормоны клетками (малодифференцированные тироциты, формирующие новые фолликулы), а также С-клетками.

Эмбриология и анатомические аномалии

Эндокринные клетки щитовидной железы имеют двоякое происхождение: нервный гребень и стенка глотки. Из клеток нервного гребня развиваются синтезирующие кальцитонин светлые (С-клетки) щитовидной железы (см. выше раздел «Гистология»). Из энтодермы глоточных карманов развивается эпителий бранхиогенной группы желёз (щитовидная, а также вилочковая и околощитовидные). Зачаток щитовидной железы в виде выпячивания крыши глотки между первой и второй парами глоточных карманов (у корня языка) возникает на 3–4-ую неделю внутриутробного развития. Эпителиальный зачаток железы растёт вентральнее хрящей гортани и к 7-ой неделе достигает места окончательной локализации, формируя две доли и перешеек. По ходу опускания железы формируется щитоязычный проток (ductus thyroglossus), который исчезает в процессе дальнейшего развития. Пирамидальная доля щитовидной железы является остатком этого протока. При нарушении обратного развития щитоязычного протока образуются срединные кисты и свищи шеи (см. ниже «Анатомические аномалии»).

Специфическая дифференцировка осуществляется под влиянием транскрипционного фактора TTF1, активирующего гены тироглобулина, тиропероксидазы, рецепторов ТТГ и N-ацетилглюкозамина. В конце третьего месяца развития плода начинается синтез йодсодержащих гормонов, появляющихся в амниотической жидкости. Содержание тиреоидных гормонов в амниотической жидкости меньше, чем в крови матери. Однако реверсивный трийодтиронин (rT₃) амниотической жидкости много выше rT₃ крови матери. Это обстоятельство означает, что преобладающий йодсодержащий гормон плода — rT₃. Измерение реверсивного T₃ в амниотической жидкости можно использовать для диагностики возможной недостаточности функции щитовидной железы (гипотиреоз плода), но достаточная информативность и сравнительная дешевизна определения свободного тироксина и ТТГ дают основание использовать в основном эти методы (с учётом нормативов для плодаЫЫ Какие нормативы? Уточнить в Москве.).

Анатомические аномалии

Анатомические аномалии возникают при нарушении нормального развития щитовидной железы.

Гетеротопия тиреоидной ткани®Болд. Скопления тиреоидной ткани можно обнаружить на любом уровне при её опущении до нижней части шеи (например, в лимфатических узлах и мягких тканях шеи, прилежащих к нормально расположенной щитовидной железе), а также в перикарде и средостении. Заболевания, приводящие к увеличению щитовидной железы (например, аутоиммунные, йоддефицитные и метастазы рака), также вовлекают и гетеротопическую ткань.

Аберрантный зоб (зоб добавочный, зоб эктопический)®Болд — патологически увеличенная добавочная щитовидная железа. Об аберрантном зобе можно говорить только при наличии обычно расположенной железы.

• Зоб корня языка (зоб язычный) расположен в корне языка. При нарушении опущения щитовидной железы в ходе эмбриогенеза она остаётся в форме узелка на уровне основания языка. При удалении узелка развивается гипотиреоз.

• Другие разновидности (в зависимости от локализации) — подъязычный (в том числе внутритрахеальный), позадиглоточный, позадипищеводный и ретротрахеальный зобы.

• Загрудинный зоб — самостоятельное анатомическое образование с отличным от типичного для щитовидной железы анатомическим расположением, источниками иннервации и кровоснабжения.

Ныряющий (скользящий) зоб не является добавочной тканью и по определению не является аберрантным. Нижний полюс зобно-изменённой железы часто находится в загрудинном пространстве, однако этот зоб не относится и к собственно загрудинным.

Киста ductus thyroglossus, как правило, возникает вследствие неполной его инволюции. Обычно такие кисты наблюдают у детей; они имеют размер от 1 до 3 см в диаметре и выстланы ороговевающим эпителием или эпителием «респираторного» типа. Кисты располагаются по срединной линии шеи, имеют мягко-эластическую консистенцию, флюктуируют, смещаются при глотании. Иногда можно пропальпировать остаток щитоязычного протока, тянущегося от верхнего полюса кисты. При нагноении кисты присоединяются местные симптомы воспаления, может произойти самопроизвольное вскрытие кисты с образованием свища. Дифференциально-диагностический признак — наличие тиреоидных фолликулов в стенке кисты или окружающих тканях. Лечение оперативное.

Гормоны

Щитовидная железа секретирует йодсодержащие гормоны (тироксин, трийодтиронин) и продукты экспрессии кальцитонинового гена (из которых наибольшее значение имеет кальцитонин).

Ы Вёрстка. Рисунок 12–2. Имя рисунка: <Эндокринология 12 02 Гормоны щитовидной железы>. ИЗ: Гистология/Гэотар, 9–15.

Рис. 12.2. Гормоны щитовидной железы [по Merck Index, 12 издание, 1996].

Йодсодержащие гормоны

Йодсодержащие гормоны — тироксин и трийодтиронин (рис. 12.2) — образуются в составе тироглобулина при йодировании тирозила (сначала формируются монойодтирозил и дийодтирозил). Затем тироглобулин расщепляется в фаголизосомах до реутилизируемых клеткой аминокислот, а из монойодтирозина и дийодтирозина образуются трийодтиронин (Т₃) и тетрайодтиронин, или тироксин (Т₄). Этот процесс, а также йодирование тирозина катализирует фермент тиропероксидаза. Далее йодированные соединения выделяются из клетки. Монойодтирозин образуется при введении йода по одной позиции тирозила. Дийодтирозин образуется при введении йода по двум позициям тирозила. Гормональной активностью, как и монойодтирозин, не обладает; оба соединения выделяются из фолликулярных клеток, но быстро захватываются обратно и дейодинируются.

Функции йодсодержащих гормонов многочисленны (см. таблицу 12–1). Т₃ и Т₄ увеличивают обменные процессы, ускоряют катаболизм белков, жиров и углеводов, необходимы для нормального развития ЦНС, увеличивают ЧСС и сердечный выброс (наиболее вероятно, за счёт повышения чувствительности рецепторов миокарда к катехоламинам и прямого токсического эффекта тироксина на миокард), влияют на водно-солевой обмен (подавляют продукцию АДГ). Крайне разнообразные эффекты йодсодержащих гормонов на клетки-мишени (практически все клетки организма) объясняют увеличением синтеза белков и потребления кислорода.

• Синтез белков увеличивается в результате активации транскрипции в клетках-мишенях (рецепторы тиреоидных гормонов относят к факторам транскрипцииЫЫ Они сидят в справочнике).

• Потребление кислорода возрастает в результате увеличенной активности Na⁺,K⁺-АТФазы.

Ы Вёрстка Таблица 12 01. Физиологическое действие гормонов щитовидной железы.

Таблица 12–1. Физиологическое действие гормонов щитовидной железы.

Регуляторы секреции йодсодержащих гормонов — ТТГ (см. с. 12–5) и в меньшей степени концентрация йодидов.

Тироксин

Тироксин {†-[(3,5-дийодо-4-гидроксифенокси)-3,5-дийодофенил]аланин, или 3,5,3',5'-тетрайодтиронин, C₁₅H₁₁I₄NO₄, M_r 776,87 Д} образуется из пары дийодтирозинов. Тироксин — основной йодсодержащий гормон, на долю T₄ приходится не менее 90% всего содержащегося в крови йода. Нормальное содержание общего Т₄ в сыворотке у взрослого человека — 64–154 нмоль/л.

Транспорт в крови. Хотя не более 0,05% Т₄ циркулирует в крови в свободной форме (свободный Т₄), только свободный гормон обладает биологической активностью. БЏльшая часть тироксина находится в связанной с белками плазмы форме. Главный транспортный белок — тироксин-связывающий глобулин (связывает 80% Т₄), на долю тироксин-связывающего преальбумина (транстиретина), а также альбумина приходится 20% Т₄. Время циркуляции в крови (период полувыведения) T₄ около 7 дней, при гипертиреозе — 3–4 дня, при гипотиреозе — до 10 дней.

Метаболизм. Дейодирование наружного кольца тироксина, частично происходящее в щитовидной железе, осуществляется преимущественно в печени и приводит к образованию Т₃. Дейодирование внутреннего кольца тироксина происходит преимущественно в печени, а также в щитовидной железе и частично в почке; в результате образуется так называемый реверсивный (обратный) Т₃ (3,3',5'-трийодтиронин, rT₃ [от англ. reverse]), имеющий незначительную физиологическую активность. Нормальное содержание rT₃ в сыворотке у взрослого человека — 0,15–0,61 нмоль/л.

Трийодтиронин

Трийодотиронин [3,5,3ґ-трийодтиронин, или 4-(3-йодо-4-гидроксифенокси)-3,5-дийодофенилаланин, C₁₅H₁₂I₃NO₄, M_r 650,98 Д] образуется из монойодтиронина и дийодтиронина. На долю T₃ приходится лишь 5% содержащегося в крови йода, но Т₃ более важен, чем тироксин, для реализации эффектов йодсодержащих гормонов. Нормальное содержание общего Т₃ в сыворотке у взрослого человека — 1,1–2,9 нмоль/л.

В щитовидной железе образуется около 15% циркулирующего в крови T₃. Остальной трийодтиронин образуется при монодейодировании наружного кольца тироксина, происходящем преимущественно в печени (в меньшей степени в почках). Фермент, катализирующий процесс, — тироксин дейодиназа. Известна мутация гена TXDI1, кодирующего изофермент 1 (дейодиназа I типа), приводящая к эутиреоидной гипертироксинемии при нормальном содержании трийодтиронина. При недостаточности фермента развивается так называемый периферический гипотиреоз, характеризующийся отсутствием реакции на введение экзогенного Т₄.

Транспорт в крови. Не более 0,5% Т₃ циркулирует в крови в свободной форме, практически весь трийодтиронин находится в связанной форме. Тем не менее, биологически активна только свободная форма гормона. Физиологическая активность T₃ примерно в четыре раза выше, чем тироксина, но период полувыведения вдвое меньше.

Кальцитонин

С–61Кальцитонин — наиболее важный продукт экспрессии генов группы CALC (ген CALC1). В клинической практике применяют синтетические аналоги гормона человека, свиньи и лосося.

• Функции кальцитонина, как одного из регуляторов кальциевого обмена, определяют как антагонистические функциям гормона паращитовидной железы (см. также с. 12–14):

‰ уменьшение содержания Са²⁺ в крови (ПТГ увеличивает содержание Са²⁺).

‰ стимуляция минерализации кости (ПТГ усиливает резорбцию кости).

‰ усиление почечной экскреции Са²⁺, фосфатов и Na⁺ (уменьшается их реабсорбция в канальцах почки).

‰ уменьшение кислотности желудочного сока и содержания амилазы и трипсина в соке поджелудочной железы.

‰ кальцитонин также обладает и выраженным обезболивающим эффектом, опосредованным опиоидными рецепторами в ЦНС.

• Регулятор экспрессии — Са²⁺ плазмы крови, внутривенное введение препаратов кальция существенно увеличивает секрецию кальцитонина.

• Рецептор кальцитонина относится к семейству рецепторов секретина, при связывании кальцитонина с рецептором в клетках-мишенях (например, остеокластах) происходит увеличение содержания цАМФ.

Исследование функций щитовидной железы

ЫЫ. ЭГ! Москвичи предлагают выделять отдельную главу «Диагностика заболеваний эндокринной системы». При таком подходе этот раздел «уйдёт» в соответствующую главу. Моё мнение, что эту диагностику логичнее рассматривать в специальных главах (т.е. оставить здесь). Как лучше с Вашей точки зрения?

В оценке функций щитовидной железы применяют лабораторные (главным образом, гормональные) и инструментальные исследования (УЗИ, тиреосцинтиграфия). Отсутствие отклонений в функциях железы принято обозначать термином «эутиреоз». Нарушение функции щитовидной железы можно предположить при появлении симптомов её недостаточности (гипотиреоз) либо гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоз с развитием тиреотоксикоза).

Лабораторные исследования

Определение Т₄ сыворотки позволяет измерить общий связанный (99,95%) и свободный (0,05%) Т₄. Более важным показателем является уровень свободного Т₄, повышенную концентрацию которого в сыворотке (Т₄ определяют именно в сыворотке, т.к. добавление гепарина к цельной крови искажает результаты исследования) наблюдают при тиреотоксикозе (>154 нмоль/л), а сниженную — при гипотиреозе (<64 нмоль/л).

• Содержание связывающих Т₄ белков, главным образом тироксин-связывающего глобулина (ТСГ), повышено при лечении эстрогенами, беременности, врождённом избытке ТСГ и иногда при заболеваниях печени. Нормальное содержание ТСГ у взрослого человека при радиоиммунологическом исследовании — примерно 270 нмоль/л, у мужчин несколько ниже, чем у женщин.

‰ При повышении содержания ТСГ общая концентрация Т₄ в крови будет высокой, но концентрация свободного Т₄ (активной формы гормона) останется нормальной, т.к. её регулирует нормально функционирующий механизм отрицательной обратной связи Т₄-ТТГ.

‰ Уровень ТСГ снижается при лечении андрогенами, врождённом дефиците ТСГ, нефротическом синдроме или циррозе. В этом случае наблюдают низкую концентрацию общего Т₄, но у больного нормальный уровень свободного Т₄ и эутиреоидное состояние.

• Уровень свободного Т₄ может увеличиваться при приёме аспирина и некоторых других (но не всех) НПВС.

• Поэтому исследование лишь концентрации Т₄ не считают адекватным тестом для определения функций щитовидной железы. Рекомендуют либо измерение концентрации Т₄ в сочетании с оценкой связывания с белком (т.е. проведение теста поглощения Т₃ и вычисление индекса свободного Т₄, в настоящее время используемые редко), либо определение содержания свободного Т₄.

Определение Т₃ сыворотки позволяет выявить концентрацию связанного и свободного Т₃ в системе кровообращения. Определение лишь общего Т₃ (норма — 1,1–2,9 нмоль/л) приводит к таким же дезориентирующим результатам при наличии отклонений в связывающих белках, как и измерение общего Т₄. Определение как свободного, так и связанного Т₃ должно проводиться лишь по особым показаниям, т.к. необходимая диагностическая информация может быть получена в подавляющем большинстве случаев при определении ТТГ высокочувствительным методом и определении свободного Т₄. Определение Т₃ часто не несёт дополнительной информации, но может дезориентировать врача; например, при так называемом эутиреоидном патологическом синдроме (см. ниже подраздел «Дифференциальный диагноз» в разделе «Гипотиреоз») обнаружение низкого Т₃ будет ошибочно интерпретироваться как признак гипотиреоза.

Тест связывания Т₃ (используют редко)

• В пробирке смешивают сыворотку больного, известное количество меченного изотопом Т₃ и нерастворимое вещество, связывающее Т₃ (например, смолы). Связывающие белки сыворотки больного и смола конкурируют за меченый Т_3. При повышении содержания связывающих белков меньшее количество Т₃ связывается со смолой, а если содержание белков снижено, со смолой связывается бЏльшее количество Т₃. Результат выражают в процентах меченого Т₃, связанного со смолой. Нормальный диапазон — 20–40%.

• Интерпретация

‰ Поглощение Т₃ повышено при гипертиреозе. Содержание Т₃ в крови повышается, поэтому возрастает содержание гормона, связанного с белком, оставляя меньшее число свободных участков связывания. Следовательно, возрастает связывание меченого Т₃ со смолой. И наоборот, поглощение Т₃ снижено при гипотиреозе.

‰ В обоих случаях поглощение Т₃ коррелирует с изменениями концентраций общего Т₄ и общего Т₃ и подтверждает диагноз, предполагаемый по уровням общего Т₄ и общего Т_3.

‰ Однако, если уровни общего Т₄, общего Т₃ (или их сочетания) повышены или понижены в связи с отклонениями в связывающих белках, а не в связи с гипотиреозом или гипертиреозом, поглощение Т₃ смолой изменяется в обратном направлении (при повышении количества связывающего белка наблюдают возрастание концентрации общего Т₄, увеличивается число свободных участков связывания и вследствие этого уменьшается поглощение Т₃ смолой).

Индекс свободного Т₄ (используют редко). При известном уровне общего Т₄ и поглощения Т₃ смолой можно вычислить индекс свободного Т₄. Нормальный диапазон — 0,85–1,1.

• Поглощение Т₃ смолой делят на средний нормальный уровень поглощения смолой Т₃, и общий Т₄ умножают на эту дробь.

• Результат, который получил название индекс свободного Т₄, имеет приблизительно те же колебания нормальных значений, что и общая концентрация Т₄. С помощью индекса свободного Т₄ оценивают влияние изменений в связывающих тиреоидный гормон белках на определение общего Т₄.

Измерение ТТГ сыворотки (основной метод оценки деятельности щитовидной железы при условии использования высокочувствительных наборов). Нормальное содержание в сыворотке взрослого человека — 0,5–5 мкМЕ/л.

• Гипотиреоз. Уровни ТТГ и Т₄ находятся в логарифмической зависимости. Уменьшение уровня свободного Т₄ в 2 раза ведёт к стократному (!) увеличению уровня ТТГ. При первичном гипотиреозе исследование ТТГ сыворотки является основным тестом, т.к. концентрация гормона повышается ещё до снижения уровня Т₄ (субклинический гипотиреоз). Важно помнить, что при гипотиреозе первым снижается Т₄, а уровень Т₃ из-за активации дейодиназы может сравнительно долго оставаться нормальным. Подъём ТТГ происходит благодаря отрицательной обратной связи в ответ на снижение содержания тиреоидных гормонов.

• ТТГ-независимый гипертиреоз. Повышенные концентрации тиреоидных гормонов приводят к снижению ТТГ сыворотки до субнормальных величин (необходимо применение чувствительных методик). Данный признак считают чувствительным тестом на наличие гипертиреоза, т.к. ТТГ подавляется даже тогда, когда уровни тиреоидных гормонов ещё не превышают постоянно нормальных значений (субклинический тиреотоксикоз).

Определение тироглобулина крови. Информативный метод для динамического наблюдения за больными с удалённой по поводу рака щитовидной железой (нарастание уровня тироглобулина свидетельствует о появлении метастазов) и для дифференциальной диагностики ятрогенного тиреотоксикоза и диффузного токсического зоба (при первом тироглобулина мало, при втором его уровень повышен). Содержание тироглобулина варьирует в зависимости от используемых реактивов, пола (у женщин несколько выше), сопутствующих состояний (например, при беременности уровень тироглобулина в несколько раз выше) и составляет в среднем 15–30 пмоль/л.

Инструментальные исследования

Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой повышено при тиреотоксикозе (>30%) и снижено (<5%) при гипотиреозе (при условии, что исследование проводится в регионах с достаточным обеспечением йода). Поскольку бЏльшая часть территории Россия находится в условиях йодного дефицита, использование теста с поглощением йода даёт ошибку в каждом третьем случае и не рекомендуется в настоящее время с целью стандартной оценки функции щитовидной железы, за исключением выявления тех форм тиреотоксикоза, при которых сама щитовидная железа не секретирует избыток гормона, например, когда тиреотоксикоз связан с экзогенным введением тиреоидных гормонов, подострым тиреоидитом или эктопическим образованием гормона (например, при струме яичников). В этих ситуациях уровни гормона в крови высокие, но поглощение радиоактивного йода низкое. Именно при этих ситуациях существует тиреотоксикоз (клинический синдром, обусловленный избытком тиреоидных гормонов) без гипертиреоза (активация деятельности щитовидной железы).

На поглощении радиоактивных изотопов щитовидной железой (например, технеция) основан метод тиреосцинтиграфии, используемой для уточнения места расположения щитовидной железы, характера распределения изотопа в зоне пальпируемого узла. Бессмысленно с помощью сканирования искать узел. Это исследование проводят для того, чтобы узнать, как изотоп распределяется в зоне уже найденного с помощью пальпации узла, для диагностики функциональной автономии щитовидной железы, для поиска функционально активных метастазов после экстирпации железы по поводу рака, для выявлений аномалий развития железы (например, аберрантного зоба).

УЗИ щитовидной железы — один из базовых методов диагностики, поскольку позволяет получить не только точное определение объёма щитовидной железы, но и информацию об изменениях паренхимы щитовидной железы. Грамотное ультразвуковое исследование содержит информацию о трёх размерах щитовидной железы, что позволяет вычислить её объём по формуле:

V = V правой доли + V левой доли

Объём каждой доли вычисляют по формуле (длина ѓ ширина ѓ толщина) ѓ коэффициент эллипсоидности. Последний равен /6, т.е. примерно 0,523. В практической деятельности этот коэффициент округляют до 0,5.

Классификация заболеваний щитовидной железы

Заболевания щитовидной железы наряду с сахарным диабетом — наиболее частая эндокринная патология. Эти заболевания возникают вследствие либо дефицита йода, либо аутоиммунной агрессии, либо воспаления и опухолевых заболеваний и проявляются как нарушением функций щитовидной железы (гипотиреоз или гипертиреоз), так и нарушением её структуры и размеров (обычно с появлением зоба). Под термином «зоб» следует понимать патологическое (очаговое или диффузное) увеличение щитовидной железы без уточнения её функционального состояния. Под нормальным размером щитовидной железы всегда следует иметь в виду истинный размер щитовидной железы (выраженный в мл или см³), определённый с помощью УЗИ.

Почти для всех заболеваний щитовидной железы существуют эффективные методы лечения. Наиболее часто встречаются йоддефицитные заболевания щитовидной железы, в первую очередь — диффузный нетоксический (эутиреоидный) зоб.

Структура заболеваний щитовидной железы (в порядке убывания по частоте):

• йод-дефицитные заболевания;

• аутоиммунные заболевания;

• доброкачественные и злокачественные опухоли;

• воспалительные, вирусные и грибковые поражения щитовидной железы;

• системные заболевания и поражения аденогипофиза (с нарушением продукции ТТГ).

Эутиреоидный зоб

Термин «эутиреоидный зоб», также называемый простой, или нетоксический зоб означает увеличение щитовидной железы, не связанное с функциональными, воспалительными или неопластическими изменениями. У пациентов с эутиреоидным зобом не обнаруживают ни клинических, ни лабораторных признаков тиреотоксикоза или гипотиреоза.

Эутиреоидный зоб — наиболее частое заболевание щитовидной железы в мире, которое следует рассматривать в широком смысле как синдром, наблюдаемый при ряде заболеваний, но в подавляющем большинстве случаев как следствие дефицита йода (см. раздел «Дефицит йода» в главе 2).

В настоящее время более 200 млн человек во всём мире поражены эутиреоидным зобом. В 90% случаев эутиреоидный зоб обнаруживают у женщин. Отмечают наследственную предрасположенность к развитию эутиреоидного зоба.

Классификация эутиреоидного зоба

Эутиреоидный зоб классифицируют в зависимости от степени увеличения щитовидной железы и патоморфологическим проявлениям (см. ниже раздел «Патоморфология»). Предлагавшаяся ранее классификация степеней увеличения щитовидной железы по О.Н. Николаеву существенно отличается от международных классификаций и не даёт представления о нормальных размерах щитовидной железы.

ВОЗ выделяет следующие степени увеличения щитовидной железы: 1) 0 — зоба нет; 2) I — зоб небольшой (объём щитовидной железы по УЗИ до 45 см³); 3) II — зоб большой (объём более 45 см³). Нормальным размером щитовидной железы считается равенство размеров каждой доли дистальной фаланге большого пальца обследуемого.

Этиология и патогенез

Все случаи эутиреоидного зоба имеют сходную этиологию и морфологию.

• Основа патогенеза — нарушение выработки гормонов щитовидной железой. В результате механизмов отрицательной обратной связи должна повышаться концентрация ТТГ, что приводит к увеличению железы, компенсаторному нарастанию выработки гормонов щитовидной железы и поддержанию эутиреоидного состояния. Однако на практике уровни ТТГ и свободного Т₄ у пациентов с эутиреоидным зобом обычно нормальны, хотя назначение тиреоидных гормонов может приводить к обратному развитию зоба.

• Недостаточность йода (см. с. 12–6) резко повышает чувствительность рецепторов к ТТГ. При установлении этой причины используют термин «эндемический зоб». Таким образом, гипертрофию железы можно объяснить повышенной чувствительностью тиреоидной ткани к нормальным концентрациям ТТГ на фоне дефицита йода.

• Хотя ТТГ стимулирует как рост, так и функциональную активность щитовидной железы, эти параметры не обязательно коррелируют. Возможное объяснение — выработка антитиреоидных АТ, стимулирующих рост железы без увеличения продукции её гормонов. Вероятно, некоторые формы эутиреоидного зоба — дебют аутоиммунного заболевания.

• Стёртые, минимально выраженные ферментные дефекты, приём зобогенных веществ (некоторые флавоноиды, тиоцианаты) и дефицит селена (см. с. 12–1) способствуют развитию зоба.

Патоморфология

Масса эутиреоидного зоба может достигать нескольких сотен грамм (рис. 12.3). Выделяют диффузную, многоузловую и смешанную форму эутиреоидного зоба. Диффузная форма более распространена в подростковом возрасте или при беременности, в то время как многоузловая форма — у лиц старше 50 лет.

Ы Вёрстка. Рисунок 12–3. Имя рисунка: <Эндокринология 12 03 Эутиреоидный зоб >. Мельниченко обещала красивую картинку.

Рис. 12.3. Эутиреоидный зоб. (А). Женщина средних лет с образованием на шее (Б). На разрезе резецированной щитовидной железы выявляют множественные узелки неправильной формы, некоторые из которых подвержены кистозной дегенерации (В). Микроскопия одного из узелков позволяет выявить фолликулы разных размеров.

Диффузный эутиреоидный зоб отмечают на ранних стадиях нетоксического зоба. Железа диффузно увеличена, с признаками гипертрофии и гиперплазии фолликулярных клеток. Иногда эпителий может быть папиллярным. Количество коллоида в фолликулах снижено.

Многоузловой эутиреоидный зоб развивается при хронизации процесса.

• Макроскопически увеличенная щитовидная железа приобретает узелковую конфигурацию. Если узелки содержат большие количества коллоида, то они приобретают мягкую консистенцию, становятся блестящими и красноватыми. При низком содержании коллоида узелки обычно серовато-белые, мясистые. Часто обнаруживают геморрагические, некротические и кистозные участки, а также фиброзные пучки на протяжении всей железы и участки обызвествления с «песочной» поверхностью.

• Микроскопически узелки варьируют по размеру и форме. Некоторые из них «растянуты» коллоидом, в то время как другие, наоборот, разрушены. Крупные коллоид-содержащие фолликулы могут сливаться с образованием «коллоидных кист». Эпителий, выстилающий фолликулы, обычно плоский или кубический; иногда он расположен в виде сосочков, выступающих в просвет фолликула. Признаки предшествующих геморрагий — отложение гесмосидерина и холестериновые гранулёмы. Отдельные фолликулы (или их скопления) разделены участками фиброза, при этом отмечают дистрофическое обызвествление некротических участков.

Смешанная форма проявляется в виде узла на фоне диффузного увеличения щитовидной железы.

Клиническая картина и диагностика

Клиническая картина складывается из жалоб пациента и данных объективного исследования.

Жалобы. Клиническая картина обычно бессимптомна, однако при значительном увеличении размеров щитовидной железы могут появиться так называемые компрессионные симптомы. Крупный зоб может приводить к дисфагии или дыхательному стридору вследствие сдавления пищевода или трахеи (эти симптомы следует отличать от невротического ощущения «кома в горле»). Может отмечаться огрубение голоса вследствие сдавления возвратного гортанного нерва. Иногда возникает местная болезненность вследствие кровоизлияния в узелок или кисту. При сдавлении зобом вен шеи возникает застой в венах черепа и лица, что проявляется набуханием вен шеи и симптомами интракраниальной гипертензии (главным образом, головной болью). В запущенных случаях развивается клиническая картина гипотиреоза (см. ниже раздел «Гипотиреоз»).

Объективное исследование позволяет пальпаторно выявить увеличение щитовидной железы различной степени выраженности (см. выше раздел «Классификация»), что должно быть подтверждено данными инструментальных исследований (главным образом, УЗИ). Вообще, пальпация щитовидной железы, являясь основным методом клинического исследования щитовидной железы, не позволяет определить её объём и имеет лишь вспомогательное значение. Именно поэтому в 1992 г. экспертами ВОЗ была предложена довольно простая классификация зоба, основанная на определении объёма щитовидной железы (см. выше раздел «Классификация»). Следует подчеркнуть, что в норме щитовидная железа пальпируется в большинстве случаев; у молодых девушек с тонкой шеей она может быть даже видна. Трудности могут возникать при обследовании мужчин с развитой шейной мускулатурой. Однако сплошь и рядом возникают ситуации, когда пациенты (со слов врачей) заявляют: «Доктор! У меня щитовидка второй степени!», что, разумеется, не выдерживает никакой критики. Ещё более дико выглядят заключения УЗИ щитовидной железы, где нет ни одного указания на размеры долей и перешейка (не говоря уже про сам объём щитовидной железы), но гордо стоит заключение — «щитовидная железа увеличена до третьей степени».

Лабораторная диагностика основана на определении уровня ТТГ высокочувствительным методом. Если он находится в пределах нормы, то гипо- и гипертиреоз можно исключить. При отклонении от нормальных значений следует определять уровни свободных Т₄ и Т₃. При снижении уровня ТТГ после исключения диффузного токсического зоба регистрируют функциональную автономию щитовидной железы. Увеличение уровня ТТГ свидетельствует о развитии гипотиреоза.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику следует проводить с аутоиммунным тиреоидитом (см. ниже раздел «Тиреоидиты») и раком щитовидной железы (см. ниже раздел «Опухоли щитовидной железы»). В проведении дифференциальной диагностики между этими состояниями решающее значение имеет пункция щитовидной железы. Уточнение генеза заболевания основано на факте проживания в йоддефицитном регионе.

• В отличие от аутоиммунного тиреоидита, при эндемическом зобе плотность щитовидной железы, концентрация антитиреоидных антител и структура щитовидной железы будут нормальными (при аутоиммунном тиреоидите — повышены).

• В отличие от рака щитовидной железы, контуры узла при узловом поражении щитовидной железы будут ровными, а регионарные лимфатические узлы не увеличены; также будут отсутствовать общие проявления опухолевого процесса (анорексия, похудание и т.д.).

Лечение

Лечение, как правило, заключается в назначении тиреоидных гормонов для подавления уровня ТТГ (приводящего к росту щитовидной железы), назначении йодидов или комбинации йодидов с тиреоидными гормонами. Тем не менее, чёткой корреляции между подавлением уровня ТТГ и уменьшением размера зоба не обнаружено, поэтому нет необходимости определять уровень ТТГ для контроля эффективности лечения зоба (наблюдению подлежит только объём щитовидной железы). Хирургическое вмешательство может потребоваться при развитии компрессионных симптомов. У взрослых возможно использование 3 основных схем лечения (длительность курса лечения при каждой из них должна составлять от 6 мес до 2 лет). В дальнейшем для профилактики рецидива зоба показан приём калия йодида в дозе 100–200 мкг/сут.

Монотерапия L-тироксином показана в регионах с достаточным содержанием йода и при подозрении на аутоиммунный процесс. Лечение начинают с малых доз (обычно 50 мкг тироксина), оптимальная доза — 100–200 мкг. У пожилых пациентов с зарегистрированной функциональной автономией (у которых уровень ТТГ обычно снижен) назначение ни тиреоидных гормонов ни йодидов не правомочно. В таких случаях показана терапия радиоактивным йодом. Недостатки лечения L-тироксином:

• Снижение интратиреоидного содержания йода и как следствие — склонность к повторному увеличению железы после отмены лечения. Этот недостаток предотвращается назначением йодидов после отмены Т₄.

• Возможность возникновения медикаментозного гипертиреоза при назначении высоких доз.

• Необходимость клинического и лабораторного контроля (Т₃ и Т₄) во избежание негативного влияния на ССС и костную систему.

• Необходимость подбора индивидуальной дозы при патологических состояниях, изменяющих всасывание тиреоидных гормонов.

Монотерапия йодидами у взрослых повышает риск развития йод-индуцированного гипертиреоза или аутоиммунного тиреоидита (особенно при наличии генетической предрасположенности). Максимальную эффективность отмечают от использования калия йодида в дозе 400–600 мкг/сут. У пациентов старше 40 лет до назначения высоких доз йодидов (более 50 мкг/сут) следует исключить токсическую аденому щитовидной железы (функциональную автономию).

Комбинация L-тироксина с калия йодидом (100 мкг тироксина и 100 мкг калия йодида в сутки или 1 таблетка тиреокомба в сутки, содержащего 70 мкг L-тироксина, 10 мкг лиотиронина и 150 мкг йодида калия) имеет преимущества по сравнению с монотерапией каждым из компонентов:

• Менее выраженное подавление уровня ТТГ в крови;

• Более выраженное уменьшение объёма зоба;

• Меньшая склонность к «эффекту отмены» в виде повторного увеличения объёма щитовидной железы;

• Меньший риск развития йод-индуцированного гипертиреоза или аутоиммунного тиреоидита.

У детей и подростков оптимальный метод лечения — регулярный приём препаратов йода (калия йодида) в дозе 100–200 мкг/сут. Если после 6–12 мес лечения не произошло уменьшения размеров зоба, то целесообразно использовать либо L-тироксин в дозе 50–100 мкг/сут либо его комбинацию с калия йодидом (например, 1 таблетка тиреокомба в сутки).

Профилактика и прогноз

Использование йодированной соли — наиболее эффективная профилактическая мера, позволившая элиминировать заболевание во многих странах (см. также раздел «Дефицит йода» в главе 212–15). В связи с недостаточным вниманием к йодной профилактике в нашей стране наметилась тенденция к увеличению заболеваемости эндемическим зобом.

Прогноз благоприятный для жизни, хотя может развиться йод-индуцированный тиреотоксикоз (особенно при хаотичном проведении лечения йодидами). При отсутствии лечения будет прогрессировать зоб или развиваться гипотиреоз.

Клинический пример

ЫЫ. ЭГ! Клинический пример (а также варианты формулировки клинического диагноза) всё-таки, наверно, лучше давать после лечения и профилактики (а не до, как то предлагают москвичи).

На приём к участковому эндокринологу обратилась девушка 24 лет с жалобами на одышку, затруднение глотания и бессонницу, а также изменение конфигурации шеи. Девушка себя считает больной в течение последнего года. Больная проживает в регионе, эндемичном по зобу, профилактических мероприятий не соблюдала и никак не лечилась. При осмотре определяется некоторая асимметрия шеи, при пальпации отмечено диффузное увеличение щитовидной железы, железа обычной консистенции, безболезненная, без признаков узлообразования. Áîëüíая была направлена на ÓÇÈ ùèòîâèäíîé æåëåçû. Результаты — объём левой доли железы 32 см³, правой — 28 см³. Длина перешейка щитовидной железы — 10 мм (в норме — до 5 мм).

Ваш предварительный диагноз.

Нуждается ли эта больная в дополнительных диагностических мероприятиях?

Ваша тактика ведения этой больной.

Варианты формулировки клинического диагноза

• Диффузный эутиреоидный зоб I степени.

• Узловой зоб I степени. Эутиреоз.

• Смешанный зоб II степени. Эутиреоз.

• Эндемический зоб I-II степени. Субклинический гипотиреоз.

Гипотиреоз

Гипотиреоз (гипотиреоидизм, болезнь Галла)®Болд — патологическое состояние, обусловленное недостаточной секрецией тиреоидных гормонов щитовидной железой, их повышенным разрушением или снижением их эффекта на тканевом уровне (последнее отмечают крайне редко). В среднем каждый 5-тысячный ребёнок в Европе рождается с первичным гипотиреозом (врождённый гипотиреоз). Число случаев гипотиреоза нарастает в возрасте старше 40 лет, преимущественно у женщин (7,5:1).

Классификации

Выделяют патогенетическую классификацию, а также классификацию, основанную на степени тяжести гипотиреоза.

Патогенетическая классификация

• Первичный (тиреогенный) гипотиреоз отмечают в подавляющем большинстве случаев (90%). Он развивается при непосредственном поражении щитовидной железы и сопровождается компенсаторным повышением уровня ТТГ.

• Вторичный (гипофизарный) развивается при поражении гипоталамо-гипофизарной системы с недостаточным выделением ТТГ и последующим снижением функций щитовидной железы.

• Третичный (гипоталамический) развивается при поражении гипоталамуса (с нарушением секреции тиролиберина). Его отмечают крайне редко.

• При нарушении конверсии Т₄ в Т₃ в периферических тканях или резистентности рецепторов к тиреоидным гормонам используют термин «периферический гипотиреоз», при повышенной потере тироксина (например, при нефротическом синдроме) говорят о «транспортном гипотиреозе».

Классификация по степени тяжести

• Латентный (субклинический) гипотиреоз сопровождается повышенным уровнем ТТГ при нормальном Т₄ и отсутствии характерной клинической картины.

• Манифестный гипотиреоз сопровождается гиперсекрецией ТТГ, при сниженном уровне Т₄ на фоне характерных клинических проявлений гипотиреоза. Манифестный гипотиреоз подразделяют на компенсированный (в результате лечения тиреоидными гормонами) и декомпенсированный.

• Тяжёлый гипотиреоз (осложнённый). К осложнениям гипотиреоза относят кретинизм, сердечную недостаточность, выпот в серозные полости (с развитием полисерозита) и вторичную аденому гипофиза.

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез гипотиреоза зависят от его типа (см. выше раздел «Классификация»).

Первичный гипотиреоз

Первичный развивается при поражении щитовидной железы и сопровождается повышением уровня ТТГ. У 75% пациентов определяют циркулирующие антитиреоидные АТ, что обычно предполагает терминальную стадию аутоиммунного тиреоидита. Первичный гипотиреоз может быть компонентом II типа аутоиммунного полигландулярного синдрома (в сочетании с инсулинзависимым сахарным диабетом, пернициозной анемией, гипопаратиреозом, атрофией надпочечников и гипогонадизмом). Несмотря на высокий уровень ТТГ, первичный гипотиреоз не обязательно сопровождается зобом.

• Гипотиреоз без зоба может быть результатом блокирования АТ рецепторов ТТГ или самого ТТГ, в связи с чем активации щитовидной железы не происходит.

‰ Хронический аутоиммунный тиреоидит — наиболее частая причина гипотиреоза (см. ниже раздел «Тиреоидиты»12–2);

‰ Идиопатическая атрофия щитовидной железы. Нередко выявляют антитиреоидные АТ, что позволяет считать это заболевание атрофической формой хронического тиреоидита.

‰ Тиреоидэктомия и лечение радиоактивным йодом;

‰ Атиреоидный гипотиреоз в сочетании с расщеплением нёба, атрезией хоан и другими дефектами развития;

‰ Резистентность рецепторов к ТТГ.

• Гипотиреоз в сочетании с зобом. Различают несколько состояний, при которых гипотиреоз сочетается с увеличением щитовидной железы (зобом). Независимо от причины, образование зоба — компенсаторная реакция на недостаточную выработку тиреоидных гормонов. Развитие патологических изменений происходит также, как и при эутиреоидном зобе (см. выше).

‰ Гипотиреоз вследствие дефицита йода (см. с. 12–7). Некоторые овощи из семейства крестоцветных (репа, брюква, маниока) содержат зобогенные вещества; их употребление в пищу на фоне недостаточности йода может усиливать формирование зоба.

Љ Эндемический зоб®Болд — заболевание, поражающее население определённых географических районов с недостаточностью йода в окружающей среде и проявляющееся прогрессирующим увеличением щитовидной железы. При отсутствии выраженной йодной недостаточности явлений гипотиреоза не отмечают (в этом случае используют термин «эутиреоидный зоб», см. выше). Развитие патоморфологических изменений описано в разделе «Эутиреоидный зоб». Клиническая картина определяется морфологической формой и величиной зоба, а также функциональным состоянием щитовидной железы. Лечение аналогично таковому при эутиреоидном зобе (тиреоидные гормоны назначают не только с супрессивной, но и заместительной целью).

Љ Эндемический кретинизм — врождённый гипотиреоз в областях, где часто отмечают эндемический зоб. Происходит при резко выраженной йодной недостаточности. Обычно оба родителя поражены зобом. Выделяют 2 характерных синдрома — неврологический и гипотиреоидный.

Неврологический синдром подразумевает отставание в умственном развитии, атаксию, спастичность и глухонемоту. При изолированном неврологическом кретинизме отставания в физическом развитии обычно не отмечают, функция щитовидной железы нормальна (эутиреоз), соответственно, тиреоидные гормоны не назначают. Увеличения щитовидной железы при изолированном неврологическом синдроме не отмечают. Постулировано, что недостаточность йода в первый триместр беременности может приводить к порокам развития нервной системы независимо от эффектов этой недостаточности на продукцию тиреоидных гормонов.

Гипотиреоидный синдром возникает в результате недостаточности йода на поздних сроках беременности и в неонатальном периоде и характеризуется снижением продукции тиреиодных гормонов, что требует проведения заместительной терапии.

‰ Избыток йода также может приводить к гипотиреозу в сочетании с зобом (см. с. 12–3).

‰ Приём антитиреоидных агентов. Различные антитиреоидные агенты могут приводить к образованию зоба вследствие подавления продукции тиреоидных гормонов.

Љ Собственно антитиреоидные препараты (мерказолил, пропилтиоурацил, перхлорат калия)

Љ Агенты с наиболее выраженным зобогенным действием — препараты лития, используемые при лечении маниакально-депрессивных состояний.

Љ Менее выраженным зобогенным эффектом обладают фенилбутазон и р-аминосалициловая кислота.

‰ Наследственные дефекты синтеза тиреоидных гормонов отмечают редко. Эти аномалии включают: 1) нарушение транспорта йода; 2) нарушение йодинирования тироглобулина; 3) нарушение дейодинирования йодотирозинов 4) нарушение секреции йодопротеинов.

Љ Врождённый гипотиреоз®Болд (кретинизм®Болд) может быть не только эндемическим (см. выше), но и спорадическим или наследственным. Это одно из наиболее часто встречающихся заболеваний щитовидной железы у детей. Его в 2 раза чаще отмечают у девочек, чем у мальчиков. В неэндемичных регионах 90% случаев связывают с дефектами развития щитовидной железы (дисгенезия щитовидной железы). Оставшиеся 10% связаны с различными метаболическими дефектами, приводящими к нарушению синтеза тиреоидных гормонов или резистентности ткани щитовидной железы к ТТГ. Врождённый гипотиреоз может также вызываться дефектами гипофиза или гипоталамуса. Ранние распознавание и лечение позволяют предотвратить необратимые умственные и физические нарушения (см. ниже раздел «Клинические особенности при врождённом гипотиреозе»).

Љ Другие формы наследуемого гипотиреоза рассмотрены в Приложении 3: Картированные фенотипы.

‰ Другие причины — амилоидоз, цистиноз, саркоидоз, гемохроматоз, склеродермия.

Вторичный (третичный) гипотиреоз

Вторичный (третичный) гипотиреоз развивается при поражении гипоталамо-гипофизарной системы с недостаточным выделением ТТГ (или тиролиберина) и последующим снижением функций щитовидной железы. Может быть вызван любым из состояний, приводящих к гипопитуитаризму (см. раздел «Гипопитуитаризм» в главе 1112–8). Как правило, вторичный гипотиреоз сопровождается выпадением функций других тропных гормонов аденогипофиза (изолированную недостаточность ТТГ отмечают крайне редко).

Периферический гипотиреоз

Периферический гипотиреоз выявляют крайне редко (казуистика).

• Недостаточность тироксин дейодиназы приводит к нарушению конверсии Т₄ в Т₃. Отличительный признак — отсутствие реакции на введение 200 мкг L-тироксина (эффект оценивают примерно через неделю лечения). Поэтому компенсировать этот тип гипотиреоза следует дробным введением препаратов Т₃ (например, лиотиронином).

• Тотальная резистентность периферических рецепторов к тиреоидным гормонам также приводит к клинически выраженному гипотиреозу при повышении уровней Т₃, Т₄ и ТТГ.

• Нарушения конверсии Т₄ в Т₃ не относят к собственно гипотиреозу. Как правило, они возникают при тяжёлых истощающих заболеваниях или в раннем неонатальном периоде. Причины нарушения конверсии Т₄ в Т₃ рассмотрены таблице 12–2.

Ы Вёрстка таблица 12–2. Причины нарушения конверсии Т₄ в Т₃.

Таблица 12–2. Причины нарушения конверсии Т₄ в Т₃.

Клиническая картина

Клиническая картина гипотиреоза многолика (отдельно взятые симптомы неспецифичны) и определяется сниженным уровнем тиреоидных гормонов в крови в сочетании с компенсаторными реакциями со стороны других органов и систем. Поразительная амбивалентность симптомов (одинаково возможны как брадикардия, так и тахикардия, как аменорея, так и полименорея, как задержка полового созревания, так и преждевременное половое созревание и т.д.) делают порой диагностику первичного гипотиреоза достаточно трудной. У пожилых больных клиническая картина часто стёртая (в таком случае диагностика может быть основана только на лабораторных критериях).

Снижение скорости основного обмена приводит к прибавке массы тела (однако значительной прибавки не происходит, т.к. аппетит снижен также), снижению температуры тела (обычно менее 36 °С), непереносимости холода (больные постоянно мёрзнут), сонливости и общей слабости.

ССС

• Снижение сердечного выброса, брадикардия, перикардиальный выпот, кардиомегалия, тенденция к снижению АД (развивается так называемое «микседематозное сердце»). «Микседематозное сердце» объясняют сниженной чувствительностью рецепторов к катехоламинам. Оно полностью обратимо при назначении тиреоидных гормонов. Частой лабораторной находкой при «микседематозном сердце» является увеличение уровня креатинфосфокиназы. Появление недостаточности кровообращения приводит к исчезновению брадикардии и появлению тахикардии.

• В 10–20% случаев отмечают артериальную гипертензию, вероятно, вследствие повышения уровня вазопрессина (тиреоидные гормоны разрушают вазопрессин).

• Часто отмечают атеросклероз коронарных артерий вследствие гиперлипидемии, но поскольку потребность миокарда в кислороде снижена, инфаркты миокарда бывают редко.

Кожа и слизистые оболочки (рис. 12.4)

Ы Вёрстка. Рисунок 12–4. Имя рисунка: <Эндокринология 12 04> ИЗ: ХАРРИСОН 331-CD1.

Рис. 12.4. Внешний вид больного с гипотиреозом (сухая бледная морщинистая кожа, опухлость лица, амимичное лицо).

• Выпадение волос, их сухость и ломкость (вследствие неадекватной секреции жировых и потовых желёз), нередко желтушность кожных покровов из-за избытка циркулирующего b-каротина, медленно трансформирующегося в витамин А в печени (см. с. 12–9). Дефицит витамина А может приводить к ксерофтальмии и гемералопии.

• Одутловатость лица и отёки конечностей, не оставляющие ямки при надавливании (дифференциально-диагностический признак), вызваны накоплением слизистого, богатого мукополисахаридами вещества в тканях. Феномен описывают термином «микседема», иногда употребляемого в качестве синонима тяжёлого гипотиреоза. Развитие «микседематозного сердца» приводит к присоединению обычных «мягких» отёков.

• Огрубение голоса и нарушение слуха вследствие отёка слизистой оболочки гортани и среднего уха в тяжёлых случаях;

• Увеличение языка вследствие отёчности, при этом на боковых его поверхностях отмечают вмятины от зубов. Может вызывать эпизоды апноэ во сне.

• Побледнение и охлаждение кожных покровов вызваны вазоконстрикцией сосудов кожи;

• Экхимозы возможны вследствие повышенной ломкости капилляров.

ЦНС

• Летаргия, снижение памяти, замедление речи и мышления;

• Часто отмечают параноидные изменения личности, депрессию или выраженное возбуждение (так называемое «микседематозное безумие»);

• Возможна мозжечковая атаксия (микроскопическое исследование мозга позволяет выявить накопление муцина в нервных волокнах и мозжечке);

• Несмотря на повышенную сонливость из-за синдрома обструктивного ночного апноэ, больные могут жаловаться на бессонницу, поскольку у них отсутствует ощущение полноценного ночного сна.

Периферическая нервная система. Характерны замедленные ахилловы и другие глубокие сухожильные рефлексы, нарушения чувствительности, в том числе специфической (глухота и «куриная слепота»).

Лёгкие. Характерны гиповентиляция и плевральный выпот.

ЖКТ. Характерны тошнота, метеоризм, запоры (развивается так называемый «микседематозный мегаколон»).

Почки. Характерно уменьшение клубочковой фильтрации из-за сниженной периферической гемодинамики и повышенного уровня АДГ (что объясняет задержку жидкости в организме).

Кровь. Как правило, отмечают нормохромную нормоцитарную анемию, гиперлипидемию и псевдогипонатриемию. С равной степенью вероятности возможна гипохромная железодефицитная анемия (вследствие кровопотери из-за нарушений менструального цикла и нарушения всасывания железа), пернициозная (ассоциированная иммунопатия), фолиево-дефицитная (нарушение всасывания фолиевой кислоты). Также отмечают тенденцию к гиперкоагуляции из-за повышения толерантности плазмы к гепарину и увеличения уровня свободного фибриногена.

Половая сфера. Характерны нарушения менструального цикла (метроррагия или аменорея), поликистоз яичников, миома матки, гирсутизм, бесплодие. Синдром галактореи-аменореи (см. с. 12–10) объясняют как избытком тиролиберина с его пролактостимулирующим эффектом, так и дефицитом дофамина, для образования которого необходим Т₃.

• У мужчин часто отмечают олигоспермию и импотенцию;

• У 20–30% детей с первичным гипотиреозом отмечают ложное преждевременное половое созревание (на фоне задержки роста и развития костной системы), у мальчиков отмечаются увеличение яичек, у девочек — галакторея (что связывают с повышением уровня ТТГ и пролактина). Повышение уровня ТТГ, в силу структурного сходства с ФСГ и ЛГ, вероятно, приводит к перекрёстным реакциям с рецепторами к гонадотропинам в незрелых детских гонадах, что стимулирует увеличение их размеров и секрецию половых гормонов (см. также с. 12–13).

Костно-мышечная система. Характерны гипотиреоидная миопатия, проявляющаяся миалгиями, мышечной слабостью, судорогами и замедленной релаксацией. Мышечная масса может увеличиваться, что приводит к псевдогипертрофии мышц.

Глаза. Характерны периорбитальный отёк, птоз, аномалии рефракции. Могут отмечаться гемералопия и ксерофтальмия (вследствие сопутствующего гиповитаминоза А).

Клинические особенности при вторичном (третичном) гипотиреозе

При вторичном гипотиреозе, как правило, отмечают симптомы недостаточности других тропных гормонов гипофиза. Ожирения обычно не бывает (наоборот, выявляют истощение). Поражение кожи выражено не резко (нет грубой отёчности, кожа тоньше, бледнее и морщинистее). Не бывает недостаточности кровообращения, гипотиреоидного полисерозита, гепатомегалии, В₁₂-дефицитной анемии.

Клинические особенности при врождённом гипотиреозе

Клинические проявления отмечают в первые недели жизни. Характерно плохое сосание, длительная желтуха новорождённых (icterus neonatorum prolongatus), отставание в умственном развитии, замедление физического развития и роста (короткие конечности, большая голова с широким плоским носом, широко расставленными глазами и большим языком, дисгенез эпифизов с аномалиями центров оссификации отмечают в головке бедренной и плечевой костей и других частях скелета). Живот увеличен в размерах, часто отмечают пупочные грыжи. Температура тела обычно ниже 35 °С, кожа бледная и холодная. Часто отмечают рефрактерную анемию и дилатационную кардиомиопатию. Клиническая картина полностью развивается к 6 мес. В зависимости от возраста ребёнка на определённом этапе его развития будут отмечаться специфические клинические признаки.

• Типичными клиническими признаками, наблюдающимся только в 10–15% случаев, в раннем постнатальном периоде являются:

‰ переношенная беременность (более 40 нед);

‰ большая масса тела при рождении;

‰ отёчное лицо, полуоткрытый рот с широким «распластанным» языком;

‰ локализованные отёки в виде плотных «подушечек» в надключичных ямках, тыльных поверхностях кистей и стоп;

‰ признаки незрелости при доношенной по сроку беременности;

‰ низкий грубый голос при плаче, крике;

‰ позднее отхождение мекония;

‰ позднее отхождение пупочного канатика, плохая эпителизация пупочной ранки;

‰ затянувшаяся желтуха;

• Клинические симптомы врождённого гипотиреоза на 3–4-ом месяце жизни:

‰ сниженный аппетит, плохая прибавка в массе тала;

‰ метеоризм, запоры;

‰ сухость, бледность, шелушение кожных покровов;

‰ гипотермия (холодные кисти, стопы);

‰ ломкие, сухие, тусклые волосы;

‰ мышечная гипотония;

• После 5–6-го месяца жизни нарастает задержка психомоторного и физического развития ребёнка.

Диагностика

Диагностика гипотиреоза основана на повышении концентрации ТТГ в сыворотке при первичном гипотиреозе (ранний и наиболее чувствительный признак), при вторичном — сниженный или нормальный уровень ТТГ при сниженном Т₄, скрининг врождённого гипотиреоза подразумевает исследование плазменного уровня ТТГ не ранее 4–5-ого дня после рождения. Исследование уровня Т₃ в диагностике гипотиреоза не является обязательным. В типичной ситуации этот показатель изменяется однонаправлено с Т₄.

При гормональном исследовании латентному первичному гипотиреозу соответствует высокий уровень ТТГ при нормальном Т₄, манифестному первичному гипотиреозу — гиперсекреция ТТГ и сниженный уровень Т₄. Не следует забывать, что между уровнем ТТГ и Т₄ имеется логарифмическая зависимость, в связи с чем даже небольшое снижение концентрации свободного Т₄ трансформируется в значительно большее увеличение уровня ТТГ. Таким образом, субклинический гипотиреоз определяется уже тогда, когда уровень свободного Т₄ формально находится в пределах нормы. Поскольку первичный гипотиреоз в большинстве случаев развивается в исходе аутоиммунного тиреоидита, возможно определение типичных серологических маркёров аутоиммунного тиреоидита (антитела к тироглобулину и пероксидазе тироцитов).

Диагностическая тактика при подозрении на гипотиреоз приведена на рисунке 12.5.

Ы Вёрстка Рисунок 12–5 Имя рисунка: <Эндокринология 12 05> Вкладыш (диагностический алгоритм). Графический файл пока не готов.

Рис. 12.5. Лабораторная диагностика гипотиреоза.

Диагностика гипотиреоза у новорождённых

При гипотиреозе новорождённых результаты исследования уровня ТТГ трактуют следующим образом. Уровень ТТГ менее 20 мкМЕ/мл расценивают как вариант нормы, при уровне ТТГ выше этого показателя все образцы крови должны быть проверены повторно. Уровень ТТГ выше 50 мкМЕ/мл позволяет заподозрить гипотиреоз, а уровень более 100 мкМЕ/мл — с высокой степенью вероятности указывает на наличие заболевания. Если при повторном обследовании пациентов с уровнем ТТГ 20–50 мкМЕ/мл уровень ТТГ превысил 20 мкМЕ/мл, а уровень общего Т₄ оказывается ниже 120 нмоль/л, то показано назначение L-тироксина. При уровне ТТГ более 50 мкМЕ/мл лечение начинают сразу, не дожидаясь перепроверки результатов, и отменяется, если результаты не подтверждаются повторным обследованием. В поликлинике необходимо контрольное исследование обоих показателей через 2 нед через 1–1,5 мес после начала терапии, что позволит дифференцировать истинный врождённый гипотиреоз от транзиторного. Детям с установленным диагнозом врождённого гипотиреоза в возрасте 1 года проводят уточнение диагноза путём двухнедельной отмены L-тироксина и исследования уровней ТТГ и Т₄. При получении нормальных показателей лечение не возобновляют. Всем детям с врождённым гипотиреозом для установления этиологии заболевания необходимо провести УЗИ и/или радиоизотопное сканирование щитовидной железы. В настоящее время ведётся активная разработка методов пренатальной диагностики врождённого гипотиреоза.

Дифференциальный диагноз

Основной проблемой в диагностике первичного гипотиреоза является ошибочное отнесение синдромов, наблюдающихся при этом заболевании, к самостоятельным заболеваниям (например, железодефицитная анемия, дискинезия желчевыводящих путей или ожирение). Так, например, отёчность, слабость и сухость кожи в равной степени типичны для гипотиреоза и постменопаузального синдрома, поэтому критерием эффективности должны служить не только клинические данные, но и лабораторные тесты. Таким образом, дифференциальная диагностика должна сводиться к скрининговому определению уровня ТТГ при малейшем подозрении на гипотиреоз.

При необходимости проведения дифференциальной диагностики между первичным и вторичным гипотиреозом (снижение уровня ТТГ в сочетании с гипотироксинемией) проводят пробу с тиролиберином (ТРГ). Уровень ТТГ исследуются исходно и через 30 мин после внутривенного введения 200 мг ТРГ. При первичном гипотиреозе после введения ТРГ уровень ТТГ увеличивается более 25 мМЕ/л, при вторичном гипотиреозе — уровень ТТГ не меняется.

Вторичный гипотиреоз в рамках гипофизарной недостаточности необходимо дифференцировать с аутоиммунными полигландулярными синдромами, при которых также имеется недостаточность сразу нескольких эндокринных желёз (щитовидная железа, кора надпочечников, гонады). Наиболее часто встречают аутоиммунный полигландулярный синдром II типа, представленный сочетанием надпочечниковой недостаточности аутоиммунного генеза с аутоиммунным тиреоидитом и/или инсулинзависимым сахарным диабетом (см. раздел «Синдром полигландулярный аутоиммунный» в главе 19).

От гипотиреоза следует отличать совокупность нарушений метаболизма и транспорта тиреоидных гормонов на периферии, обусловленных сопутствующими системными (острыми или хроническими) заболеваниями без клинических признаков гипотиреоза, которую определяют термином «эутиреоидный патологический синдром» (уровень Т₃ снижен в большинстве случаев, в этом случае говорят о синдроме низкого Т₃). Таким образом, сниженная концентрация Т₃ — не достоверный признак гипотиреоза. Аномалии функций щитовидной железы носят вторичный характер и обусловлены в значительной степени нарушением конверсии T₄ в T₃, повышенной конверсией T₄ в реверсивный T₃ и снижением связывания тиреоидных гормонов с тироксин-связывающим глобулином. Характерные лабораторные аномалии — снижение содержания общего T₃ в сыворотке, повышение содержания реверсивного T₃, нормальный или повышенный захват T₃ смолами, нормальный или сниженный общий T₄ в сыворотке, нормальный уровень ТТГ. Клинические состояния, при которых может возникать этот синдром, — голодание, белково-дефицитная недостаточность, травмы, инфаркт миокарда, ХПН, диабетический кетоацидоз, нервная анорексия, цирроз печени, термические ожоги и сепсис. Интерпретация лабораторных тестов затруднена в связи с приёмом различных лекарственных препаратов, включая йодированные контрастные соединения, пропранолол, амиодарон, нарушающих периферический метаболизм T₄ и T₃. Крайне важно провести дифференциальную диагностику с первичным гипотиреозом, при котором (в отличие от эутиреоидного патологического синдрома) всегда повышен уровень ТТГ (ранний и наиболее чувствительный показатель) и снижен уровень реверсивного T₃. Лечение эутиреоидного патологического синдрома всегда этиотропное. При этом назначение препаратов тиреоидных гормонов не показано (более того, по современным представлениям коррекция дефицита Т₃ у этих больных нежелательна и даже опасна).

Различают несколько вариантов эутиреоидного патологического синдрома.

Вариант с нормальным содержанием в крови T₄. Снижение продукции T₃ вследствие нарушения дейодинирования T₄ — важная составляющая этого варианта синдрома. У больных со средней степенью тяжести основного заболевания уровень T₄ обычно нормален. Также отмечают снижение интенсивности связывания йодсодержащих гормонов с транспортными белками (что выражено в большей степени для Т₄, чем для Т₃). В результате повышены захват Т₃ смолами и содержание свободного тироксина. Содержание реверсивного Т₃ также повышено вследствие снижения его клиренса в результате нарушения 5-монодейодинирования T₃. Клиренс T₄ повышен, возможно, в результате снижения связывания T₄, но на фоне нормального его общего содержания в плазме. Концентрация ТТГ и реакция на ТТГ обычно в норме.

Вариант с низким содержанием в крови Т₄. У тяжёлых больных снижение содержания Т₃ выражено в большей степени (также как и нарушение связывания гормонов с транспортными белками). В результате концентрация Т₄ снижается до такового уровня при гипотиреозе. Снижение связывания с транспортными белками не в полной мере объясняет снижение Т₄, поскольку концентрация свободного тироксина также часто ниже нормального значения. Таким образом, снижение Т₄ можно объяснить снижением его синтеза и снижением уровня ТТГ. При использовании чувствительных методик для определения ТТГ его концентрация часто снижена (также снижена и реакция на его действие). Таким образом, можно предположить диагноз вторичный гипотиреоз. Снижение ТТГ может быть вызвано ингибирующими эффектами соматостатина или цитокинов (ИЛ-1 и ФНО-Ѓ) на переднюю долю гипофиза. При лечении основного заболевания уровень ТТГ повышается, равно как и уровень тиреоидных гормонов.

Вариант с высоким содержанием T₄. Крайне редкий вариант эутиреоидного патологического синдрома (около 1% случаев) связан с повышением концентрации как общего, так и свободного тироксина. Его обычно отмечают у пожилых женщин, многие из которых принимают йод-содержащие препараты. В отличие от тиреотоксикоза (при котором повышены концентрация реверсивного Т₃, общего Т₃ и поглощение его смолой), при этом варианте все эти показатели снижены.

Варианты вследствие аномалий связывания гормонов. Эти патологические состояния связаны со снижением синтеза транстиретина. У хронических больных содержание тироксин-связывающего глобулина обычно снижено. Однако в большинстве случаев снижение связывания тиреоидных гормонов невозможно объяснить снижением концентрации этих белков, что предполагает наличие неидентифицированных ингибиторов связывания (возможно, жирных кислот).

Лечение

Основа лечения гипотиреоза — заместительная терапия тиреоидными гормонами на фоне соблюдения адекватной диетотерапии (см. главу 1ЭГ! ПО возможности, просмотрите и главу 1 также, она переработана с учётом Ваших замечаний). Заместительная терапия имеет некоторые особенности в зависимости от типа гипотиреоза.

Заместительная терапия тиреоидными гормонами при первичном гипотиреозе носит, как правило, пожизненный характер. Препарат выбора — L-тироксин (левотироксин натрия). При отсутствии тяжёлой кардиальной патологии тироксин назначают в дозе 1,6 мкг/кг реальной массы тела в день, при наличии кардиальной патологии и невозможности её устранения — 0,9 мкг/кг реальной массы тела в день. Достижение расчётной дозы может производиться быстро у лиц без сопутствующей патологии и медленно — при её наличии. Контроль (уровень ТТГ) осуществляют лишь 2 мес спустя после достижения расчётной дозы, затем каждые 6 мес, у пожилых больных необходимо производить оценку функций ССС.

• Тироксин принимают однократно утром натощак за 30 мин до приёма пищи. При превышении дозы 100 мкг дозу лучше разбить на 2 приёма. Дозу повышают через каждые 4–6 нед на 25 мкг/сут до индивидуальной поддерживающей дозы. Поддерживающая доза для большинства больных — 75–150 мкг/сут (корригируют по содержанию ТТГ и тиреоидных гормонов). Доза тироксина для новорождённых составляет 10–15 мкг/кг в сутки, для детей — >2 мкг/кг (в зависимости от возраста)

• Заместительная терапия препаратами Т₃ (например, лиотиронином) показана при периферическом гипотиреозе, когда препараты тироксина не эффективны (подразумевается отсутствие снижения и/или нормализация уровня ТТГ). Препараты, содержащие Т₃, назначают несколько раз в день для поддержания нормального уровня Т₃ в крови, так как Т₃ имеет короткий период полувыведения. После приёма Т₃ (лиотиронина) происходит быстрый и значительный подъём уровня Т₃, который нормализуется только через 2–4 ч. Таким образом, пациент, получающий Т₃ несколько часов в день, находится в состоянии медикаментозного тиреотоксикоза, следовательно риск развития или провоцирования сердечной патологии у него повышен.

• Комбинированные препараты Т₃ и Т₄ (тиреокомб, тиреотом, новотирол, йодтирокс) используют по особым показаниям. При их приёме отмечают аналогичную динамику концентрации Т₃, хотя и с меньшим пиковым уровнем. При назначении принятой на сегодняшний день монотерапии L-тироксином, плазменная концентрация Т₃ увеличивается постепенно на протяжении нескольких недель, достигая нормального уровня примерно через 8 нед после начала лечения. Препараты высушенной щитовидной железы скота (тиреоидин) имеют непостоянную активность и в настоящее время для заместительной терапии гипотиреоза и лечения заболеваний щитовидной железы использоваться не должны.

• Меры предосторожности

‰ У пожилых больных иногда наблюдают повышенную чувствительность к тиреоидным гормонам, что увеличивает риск осложнений со стороны ССС и других систем, особенно если коррекцию гипотиреоза проводят интенсивно. Поэтому лечение начинают с малых доз L-тироксина (12,5–25 мкг), которые затем повышают до полной поддерживающей дозы в течение 6–12 нед. Полной компенсации гипотиреоза у этого контингента больных добиваться не следует (субклинический гипотиреоз — гарантия от передозировки тиреоидных гормонов). Независимо от возраста, рекомендуют соблюдать особую осторожность при назначении тиреоидных гормонов при сопутствующей ИБС, артериальной гипертЌнзии, нарушении функций печени и почек.

‰ У беременных заместительная гормональная терапия может потребовать коррекции. Потребность в L-тироксине возрастает в среднем на 45%. Уровень ТТГ необходимо исследовать ежемесячно в течение I триместра. В послеродовом периоде дозу тироксина следует уменьшить.

‰ Лекарственные взаимодействия. При сопутствующем сахарном диабете после ликвидации гипотиреоза может понадобиться коррекция доз сахароснижающих препаратов, поскольку тиреоидные гормоны ослабляют их эффект. При сочетании L-тироксина и непрямых антикоагулянтов следует корригировать дозу последних, поскольку тиреоидные гормоны усиливают их действие. Пероральные контрацептивы ослабляют эффекты тиреоидных гормонов, а холестирамин и сульфат железа уменьшают всасывание тиреоидных гормонов в ЖКТ.

Заместительная терапия при вторичном гипотиреозе проводится по тем же принципам, что и при первичном. Отличие заключается в том, что вторичный гипотиреоз практически всегда сочетается с вторичным гипокортицизмом, и в лечении требует коррекции вначале гипокортицизма, и лишь затем — гипотиреоза. При нарушении этого правила возможен аддисонический криз, т.к. тиреоидные гормоны и кортизол — антагонисты. Эффективность лечения оценивают по определению уровня свободного Т₄, а не ТТГ. Препараты ТТГ с лечебной целью не применяют вследствие аллергизирующих свойств.

Осложнения

Осложнения могут возникать как следствие недостаточного лечения гипотиреоза или его полного отсутствия (микседематозная кома), так и вследствие агрессивного лечения гипотиреоза тиреоидными гормонами (осложнения лечения). К последним относят развитие инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности у больных с ИБС (особенно пожилого возраста), а также деминерализации костей (остеопороза).

Микседематозная кома возникает, как правило, при отсутствии лечения тяжёлого гипотиреоза. Это серьёзное и трудно диагностируемое осложнение может развиться постепенно (в течение нескольких лет) или быстро в ответ на провоцирующие факторы (например, инфекции и переохлаждение). Летальность при микседематозной коме составляет 50–75%.

• Патогенез обусловлен угнетением дыхательного центра, нарушением осмоляльности крови и гиперволемией из-за развития синдрома неадекватной секреции АДГ, прогрессирующим снижением сердечного выброса, нарастающей гипоксией мозга и гипотермией в результате падения скорости основных метаболических процессов и утилизации кислорода и гипокортицизмом из-за нарушения синтеза глюкокортикоидов.

• Клиническая картина

‰ Тяжёлое угнетение сознания, шоковое состояние, выраженная гипотермия. Обычной ошибкой персонала является небрежность при измерении температуры тела — необходим термометр с минимальным значением 32 °С, т.к. для гипотиреоидной комы характерна температура в прямой кишке около 32–34 °С.

‰ Гиповентиляция лёгких в сочетании с накоплением жидкости в плевральной, перикардиальной и брюшной полостях;

‰ Резкое снижение диуреза и непроходимость кишечника.

• Диагностика

‰ Гипоксия и гиперкапния;

‰ Гипогликемия, гипонатриемическая гипергидратация;

‰ Гиперлипидемия (в частности, гиперхолестеринемия);

‰ Увеличение Ht;

‰ Низкие уровни Т₃, Т₄ и высокий уровень ТТГ (современные экспресс-наборы позволяют определить уровень ТТГ за 10 мин).

• Лечение (неотложная терапия). Следует подчеркнуть, что выведение из гипотиреоидной комы остаётся крайне трудной задачей, и даже при выполнении всех рекомендаций прогноз сомнителен. Лечение гипотиреоидной комы подразумевает сочетанное назначение тиреоидных гормонов и глюкокортикоидов. В течении первых суток тироксин вводят внутривенно в дозе 250 мкг каждые 6 ч, после чего переходят на приём обычных заместительных доз препарата. В связи с отсроченностью эффектов тироксина, на протяжении первых суток рекомендуют введение трийодтиронина (лиотиронина) через желудочный зонд (100 мкг исходно, затем по 25–50 мкг каждые 12 ч). Внутривенное введение препарата противопоказано из-за значительного риска тяжёлых сердечно-сосудистых осложнений. Одновременно с тиреоидными гормонами внутривенно капельно или через желудочный зонд каждые 2–3 ч вводят по 10–15 мг преднизолона или 25 мг гидрокортизона, а внутримышечно — 50 мг гидрокортизона 3–4 раза в сутки. Через 2–4 дня (в зависимости от динамики клинической симптоматики) дозу глюкокортикоидов постепенно уменьшают. Переливание жидкости осуществляют в объеме не более 1 л в сутки. Рекомендуют пассивное согревание больного (повышение комнатной температуры на 1 °С в час, обёртывание одеялами). Поверхностное обогревание грелками противопоказано, в связи с ухудшением гемодинамики за счёт периферической вазодилатации.

Течение и прогноз

При раннем начале лечения гипотиреоза — прогноз благоприятный. При отсутствии лечения возможно развитие микседематозной комы. При врождённом гипотиреозе благоприятное умственное развитие у детей можно ожидать только при начале заместительной терапии в первые 30 дней после рождения.

Клинический пример

В приёмный покой поступает женщина 60 лет с жалобами на общую слабость, сонливость, головокружения, выпадение волос, запоры и боли в области сердца стенокардитического характера. Считает себя больной в течение последних 5 лет. К врачу обратилась впервые, успешно принимала валидол и корвалол для купирования болей в области сердца, никаких других препаратов не принимала. В течение последнего года появились отёки на ногах, усиливающиеся к вечеру. В анамнезе гистерэктомия и овариэктомия в возрасте 24 лет, хронический колит и гастродуоденит.

При осмотре кожные покровы бледные, обычной влажности, подкожно-жировая клетчатка выражена избыточно (ИМТ — 30 кг/м²), мышечная и костная системы без особенностей. Отмечается пастозность голеней. АД — 160/95 мм. рт.ст., ЧСС — 60/мин, ЧД — 12/мин. Дыхание везикулярное, хрипов не выслушивается. Печень выступает из-под края рёберной дуги на 6 см, селезёнка не увеличена, симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон.

В общем анализе крови эритроцитов — 3ѓ10¹²/л, лейкоцитов — 12ѓ10⁹/л, концентрация гемоглобина — 90 г/л. Концентрация глюкозы в крови натощак — 3,0 ммоль/л, холестерин в сыворотке — 6,0 ммоль/л, общий белок — 60 г/л.

О наличии каких патологических состояний можно подумать для включения их в дифференциальный диагноз у данной больной? Консультации каких специалистов Вы бы сочли необходимыми в данном случае?

Какие признаки свидетельствуют в пользу гипотиреоза? Что с этой целью необходимо уточнить при дополнительном объективном исследовании? Какими бы исследованиями Вы бы подтвердили (или исключили) своё предположение?

Ваша диагностическая (и лечебная) тактика.

Варианты формулировки клинического диагноза

• Первичный гипотиреоз, декомпенсированный. Микседематозная кома.

• Вторичный гипотиреоз, компенсированный.

• Эндемический зоб I-II степени. Субклинический гипотиреоз.

• Врождённый гипотиреоз, осложнённый кретинизмом, полисерозитом и сердечной недостаточностью.

Гипертиреоз и тиреотоксикоз

Гипертиреоз (гипертиреоидизм)®Болд — физиологическое или патологическое повышение активности щитовидной железы (дефиниция, используемая в русской медицинской литературе). В англо- и немецкоязычной литературе термины «гипертиреоз» и «тиреотоксикоз» синонимичны.

Тиреотоксикоз — более широкий термин, означающий патологическое состояние, обусловленное чрезмерным количеством гормонов щитовидной железы в организме (не обязательно вследствие гиперфункции щитовидной железы) и характеризующееся повышением основного обмена, нарушениями функций нервной и сердечно-сосудистой систем. Возможен тиреотоксикоз без гипертиреоза (например, при передозировке препаратов тиреоидных гормонов) и гипертиреоз без тиреотоксикоза (например, при беременности).

Классификации тиреотоксикоза

Классификация тиретотоксикоза должна учитывать степень его тяжести. До недавнего времени наиболее часто в клинической практике использовали следующую классификацию степеней тяжести тиреотоксикоза:

Лёгкая. ЧСС — 80–120/мин, отсутствие мерцательной аритмии и резкого похудания; работоспособность снижена незначительно, слабый тремор рук;

Средняя. ЧCC — 100–120/мин, увеличение пульсового давления, отсутствие мерцательной аритмии, похудание до 10 кг, работоспособность снижена;

Тяжёлая. ЧСС более 120/мин, мерцательная аритмия, тиреотоксический психоз, дистрофические изменения паренхиматозных органов, масса тела резко снижена, трудоспособность утрачена.

Однако для грамотного клинициста очевидно, что, пользуясь такими критериями, определить степень тяжести тиреотоксикоза у конкретного пациента довольно сложно. Например, непонятно, какова должна быть степень тяжести тиреотоксикоза, если пациент похудел на 15 кг, ЧСС у него — 100/мин., а трудоспособность при этом утрачена.

Ещё один вариант классификации тиреотоксикоза, хотя и не лишённый недостатков, выглядит предпочтительнее:

Субклинический (лёгкого течения) устанавливается преимущественно на основании данных гормонального исследования при стёртой клинической картине;

Манифестный (средней степени тяжести) — имеется развёрнутая клиническая картина заболевания;

Осложнённый (тяжёлого течения) характеризуется присоединением осложнений (мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, функциональный гипокортицизм, дистрофические изменения паренхиматозных органов, психоз, резкий дефицит массы тела).

Этиология тиреотоксикоза

Зоб диффузный токсический (болезнь ГрЌйвса) — наиболее частая причина гипертиреоза.

Зоб многоузловой токсический (болезнь Марине–Леннарта) и токсическая аденома щитовидной железы (болезнь ПлЊммера) — более редкие находки, чем болезнь ГрЌйвса, обычно обнаруживаемые у пожилых лиц.

Подострый тиреоидит (тиреоидит де КервЌна) способен вызвать преходящий гипертиреоз — типичный пример тиреотоксикоза без гипертиреоза, т.к. в данном случае нет гиперфункции щитовидной железы.

Искусственный (артифициальный) тиреотоксикоз (thyrotoxicosis factitia) может быть следствием приёма тиреоидных гормонов как по назначению врача (необходимость супрессивной дозы после экстирпации железы по поводу рака), так и без назначения (симуляция, синдром Мюнхаузена) или в виде различных пищевых добавок или продуктов питания (гамбургеровский тиреотоксикоз).

Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз представляет особую проблему, поскольку его отмечают у лиц с серьёзной патологией ССС, требующей введения именно этого препарата.

• Амиодарон депонируется в жировой ткани, его метаболический клиренс замедлен, в результате чего после его отмены освобождение йода будет продолжаться несколько месяцев.

• Для лечения доказана целесообразность комбинации максимальной дозы тионамидов с 600–1200 мг перхлората калия — конкурентного ингибитора захвата йода щитовидной железой и вызывающего выход из неё избыточного количества йода, не успевшего органифицироваться.

‰ Эутиреоз после такой терапии наступает обычно через 6 нед.

‰ При крайне тяжёлом состоянии для выведения избытка гормонов рекомендуют проведение плазмафереза.

‰ В лёгких случаях показаны глюкокортикоиды в стартовой дозе 40 мг/сут, за 1–2 нед нормализующих гормональный профиль.

Аутоиммунный тиреодит с тиреотоксикозом

• Хашитоксикоз. Важно помнить, что стадия хашитоксикоза при аутоиммунном тиреоидите не может длиться более 6 мес.

• Безболевой, бессимптомный тиреоидит.

Редкие причины тиреотоксикоза:

С–63• Опухоли гипофиза с избыточной секрецией ТТГ (тиротропиномы), например синдром Труэлля–ЖюнЌ (гипертиреоз акромегалоидный с гиперостозом) — сочетание диффузного гиперостоза свода черепа, акромегалии и признаков гиперфункции щитовидной железы, обусловленное увеличенной секрецией аденогипофизом СТГ и ТТГ. В ряде случаев доказана роль повышенной продукции тиролиберина гипоталамусом.

• Тератомы яичников, вырабатывающие тиреоидные гормоны (струма яичника);

С–64• Синдром йод-базедов — развитие тиреотоксикоза после приёма рентгеноконтрастных йод-содержащих препаратов, проведения йодной профилактики, использования препаратов йода с целью лечения и самолечения. Синдром развивается в основном при зобах с автономно функционирующими узлами (независимых от ТТГ). Синдром может возникать при лечении препаратами йода других заболеваний (например, при использовании йодида калия для улучшения дренажной функции бронхов). Лечение состоит в отмене препаратов йода, назначении тионамидов в максимальной дозе и †-адреноблокаторов.

• Рак щитовидной железы;

• Частичная резистентность гипофиза к тиреоидным гормонам (рассмотрена в справочнике);

• Хорионэпителиома, пузырный занос, герминогенные опухоли у мужчин (избыток хорионического гонадотропина).

Основные клинические разновидности

Основные клинические разновидности — диффузный токсический зоб (болезнь ГрЌйвса), токсический многоузловой зоб и болезнь ПлЊммера.

Диффузный токсический зоб

Диффузный токсический зоб (ДТЗ, болезнь ГрЌйвса) — аутоиммунное заболевание, при котором тиреоид-стимулирующие Ig связываются с рецепторами ТТГ на фолликулярных клетках щитовидной железы, что приводит к диффузному увеличению железы и стимуляции выработки тиреоидных гормонов. Закономерно сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, в первую очередь с эндокринной офтальмопатией и претибиальной микседемой. Классическая триада признаков — зоб, гипертиреоз, экзофтальм (рис. 12.6).

Эпидемиология

Частота ДТЗ в общей популяции — 1–2%. Общая частота всех аутоиммунных заболеваний щитовидной железы примерно равна частоте сахарного диабета.

Генетические факторы. Конкордантность у монозиготных близнецов выше, чем у дизиготных. У пациентов с ДТЗ и их родственников значительно более высокий риск развития других аутоиммунных заболеваний, включая пернициозную анемию и аутоиммунный тиреоидит. У европеоидов с ДТЗ повышена частота НLA-Аг В8 и DR3, у китайских пациентов — HLA-Bw46, у японцев — HLA-Bw35. Генетические причины, приводящие к предрасположенности к ДТЗ, заключаются в наследственных нарушениях в иммунной системе, приводящих ещё в преморбиде к качественному и количественному дефициту Т-супрессоров. Развитие ДТЗ связывают с геном СТLA4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4), локализованный на хромосоме 2q33.

Пол. Как и при других аутоиммунных заболеваниях, риск развития ДТЗ выше у женщин, чем у мужчин (примерно в 7–10 раз). Заболевание обычно возникает в период гормонального дисбаланса (пубертатный период, беременность, климакс).

Ы Вёрстка Рисунок 12–6 Имя рисунка: <Эндокринология 12 06> Пока ИЗ: Lippincott 21–13Or ElsewhereЫЫ?? Рисунка пока нет (запрос в Москву).

Рис. 12.6. Болезнь Грейвса. Молодая женщина с гипертиреозом, зобом и экзофтальмом.

Патогенез

Патогенез обусловлен иммунными механизмами, наследственными, эпидемиологическими и, возможно, эмоциональными факторами (стресс).

Иммунные механизмы. У пациентов с диффузным токсическим зобом вырабатываются АТ (IgG) против компонентов плазматический мембраны фолликулярного эпителия щитовидной железы (рецепторов ТТГ). Эти АТ (тиреостимулирующие АТ) выступают в качестве агонистов ТТГ, что приводит к активации аденилатциклазы и повышению продукции тиреоидных гормонов. При продолжительной стимуляции рецепторов ТТГ щитовидная железа разрастается, происходит её неоваскуляризация. Первоначально антитиреоидные АТ при болезни Грейвса назвали длительно действующим стимулятором щитовидной железы (так называемый LATS, от англ. long acting thyroid stimulator), поскольку пик секреции тиреоидных гормонов происходит через 16 ч после воздействия АТ на щитовидную железу (по сравнению с 2 ч после воздействия ТТГ).

• Кроме тиреостимулирующих АТ, при ДТЗ вырабатываются и другие АТ, которые проявляют цитотоксический эффект, что обусловливает гипотиреоз на терминальных стадиях диффузного токсического зоба. Существует предположение, что сенсибилизированные лимфоциты могут стимулировать В-клетки, которые в свою очередь вырабатывают тиреостимулирующие АТ. Наследственное нарушение функций Т-супрессоров поддерживает существование клонов сенсибилизированных В-клеток.

• Происхождение антитиреоидных АТ при болезни Грейвса неясно; предполагают роль сенсибилизации к Аг Yersinia enterocolitica. Этот грамотрицательный кишечный патоген имеет ТТГ-связывающие локусы, способные связываться с антитиреоидными АТ. Поэтому АТ к Yersinia enterocolitica могут перекрёстно реагировать с тканью щитовидной железы.

• Повышение у больных с ДТЗ титра антител к вирусу Коксаки и ЕСНО позволяет допустить их роль в сенсибилизации иммунной системы.

• Доказана провоцирующая роль избыточной инсоляции и избыточного приёма йодидов у генетически предрасположенных лиц.

Патогенез офтальмопатии. Эндокринная офтальмопатия (тироид-ассоциированная офтальмопатия) — аутоиммунное поражение ретробульбарных тканей (как правило, двустороннее поражение мышц глаза), обусловленное образованием специфических иммуноглобулинов и характеризующееся отёком периорбитальных тканей, их лимфоидной инфильтрацией и отложением в них гликозоаминогликанов. Увеличение объёма ретробульбарных тканей ведёт к экзофтальму (проптозу). Экзофтальм — не облигатный симптом, более того, наиболее тяжёлые стадии офтальмопатии могут не сопровождаться формированием экзофтальма. Эндокринную офтальмопатию отмечают у 90% всех больных с ДТЗ. Иногда она может быть симптомом при аутоиммунном тиреоидите, и, крайне редко, в отсутствие видимых поражений щитовидной железы. В этом последнем случае либо дополнительное обследование, либо динамическое наблюдение позволяют выявить в дальнейшем формирующееся аутоиммунное поражение щитовидной железы.

• Выраженность офтальмопатии не всегда коррелирует с уровнем тиреоидных гормонов, но коррелирует со степенью гипоксии и курением.

‰ В патогенезе также предполагают участие клеточных механизмов. Т-лимфоциты сенсибилизируются после контакта с антигенами, экспрессированными на фолликулярных клетках щитовидной железы и фибробластах орбитальных тканей, затем накапливаются в периорбитальных тканях, где и секретируют цитокины, активирующие фибробласты. На поверхности фибробластов при этом происходит презентация рецепторов к ТТГ, с которыми, предположительно, взаимодействуют АТ к рецепторам ТТГ, и, возможно, другие (ещё не идентифицированные) АТ.

‰ Активированные фибробласты пролиферируют с образованием коллагена и гликозоаминогликанов.

Патоморфология

Макроскопически щитовидная железа увеличена симметрично, на разрезе она плотная и тёмно-красная. Микроскопически щитовидная железа диффузно гиперплазирована и интенсивно васкуляризована. Эпителиальные клетки вытянуты и часто выступают в просвет фолликулов в виде сосочков. Количество коллоида снижено, на границе с эпителиальными клетками он имеет фестончатый или «обветшалый» вид. «Рассеянные» лимфоциты и плазматические клетки инфильтрируют интерстициальную ткань и могут скапливаться с образованием герминальных фолликулов.

Клинические проявления

Клиническая картина при ДТЗ крайне разнообразна, варьируя от предельно ярко очерченных форм с очевидным с первого взгляда диагнозом (главным образом, благодаря сочетанию экзофтальма с резким похуданием и тремором) до стёртых, моносимптомных вариантов. Последние особенно часто отмечают при манифестации заболевания в пожилом возрасте.

Изменения метаболизма. Наблюдают повышение основного обмена и снижение веса, несмотря на хороший аппетит и достаточный приём пищи (гиперметаболический синдром).

• Может быть повышение температуры тела (37,1–37,2 °С);

• Потливость и непереносимость тепла отражают наличие повышенного теплообразования. Отмечают так называемый «симптом простыни» — предпочтение больным сна в прохладном помещении, сняв всю одежду и укрывшись лишь простынёй.

• Нередко отмечают гиполипидемию и обратимую гипергликемию (тиреогенный диабет).

Увеличение щитовидной железы. При диффузном токсическом зобе увеличение равномерное (за счёт обеих долей и перешейка), над железой может выслушиваться сосудистый шум. Щитовидная железа, как правило, увеличена, безболезненна, подвижна, эластической консистенции. У пожилых людей и у мужчин ДТЗ нередко протекает при нормальном или только незначительно увеличенном объёме щитовидной железы. Таким образом, отсутствие увеличения щитовидной железы per se не позволяет исключить диагноз ДТЗ.

Офтальмопатия. Европейская классификация офтальмопатии отсутствует. Наиболее распространена классификация, предложенная Американской тиреоидологической ассоциацией (см. таблицу 12–3) — классификация NOSPECS (от англ. N — no signs and symptoms, отсутствие симптомов и признаков, O — only signs, только признаки, S — soft tissue involvement with signs and symptoms, вовлечение мягких тканей с симптомами и признаками, P — proptosis, проптоз, E — extraocular muscle involvement, вовлечение внеглазничных мышц, С — corneal involvement, вовлечение роговицы, S — sight loss, потеря зрения). Акроним «NO SPECS» может быть переведён как «без очков».

Отечественная классификация по В.Г. Баранову в адаптированном виде выделяет 3 стадии офтальмопатии: I стадия соответствует 1–3-им классам классификации NОSPECS, II — 4-му классу NOSPECS, III — 5-му и 6-му классам NOSPECS.

Ы Вёрстка. Таблица 12–3.

Таблица 12–3. Классификация NOSPECS.

Примечания. Индекс активности аутоиммунной офтальмопатии: 1. Спонтанные боли в глазнице 2. Боли при движении глаз 3. Покраснение век 4. Отёк век 5. Инъецированность конъюнктивы 6. Хемоз 7. Отёк соска зрительного нерва

Офтальмопатия начинается постепенно, часто с одной стороны, проявляясь ограничением подвижности глазных яблок вверх (симптом «потолка») и в стороны, хемозом конъюнктивы, слезотечением, светобоязнью, отёком ретробульбарных тканей, экзофтальмом. Симптоматика нарастает согласно описанным степеням тяжести. Инструментальные методы исследования (УЗИ, МРТ орбит) позволяют определить протрузию глазного яблока, толщину глазодвигательных мышц, в том числе в рамках контроля и оценки, эффективности лечения. Собственно «глазные симптомы» отражают изменение активности симпатической нервной системы, иннервирующей глаз в условиях тиреотоксикоза; к ним относят:

• широкое раскрытие глазных щелей (симптом ДальрЋмпля);

• редкое мигание (симптом ШтЌльвага);

• повышенный блеск глаз (симптом ГрЌфе);

• отставание верхнего века от радужной оболочки при взгляде вниз с появлением белой полоски склеры (симптом КЏхера);

• слабость конвергенции (симптом Мёбиуса);

• потемнение кожи на веках (симптом ЕллЋнека);

• мелкое быстрое дрожание опущенных век (симптом РозенбЊха).

ССС

• ЧСС увеличивается; возникает стойкая синусовая тахикардия с частотой 120 в минуту и более, не исчезающая во время сна;

• Постоянная или пароксизмальная форма мерцательной тахиаритмии на фоне синусовой тахикардии или (редко у пожилых) на фоне нормального синусового ритма;

• Тенденция к повышению систолического АД и снижению диастолического давления (большое пульсовое давление);

• Усиление громкости сердечных тонов, иногда систолический шум на верхушке сердца;

• Симптомы хронической сердечной недостаточности с высоким сердечным выбросом;

• К поражениям ССС, вызванным собственно тиреотоксикозом, присоединяется развитие аутоиммунной вальвулопатии — пролапс митрального клапана, нередко гемодинамически значимый, вследствие инфильтрации гликозоаминогликанами.

ЖКТ. Характерны повышенный аппетит, частый стул (не обязательный симптом), приступы болей в животе; возможна рвота, а в тяжёлых случаях — обратимое поражение печени (увеличение размеров, болезненность, возможна желтуха).

Изменения кожи, придатков и волос. Кожа тёплая и влажная вследствие вазодилатации периферических сосудов и повышенного потоотделения. Нередки пигментации рубцов, кожи в целом, пятна витилиго, гиперпигментация ладонных складок. Характерны тонкие, шелковистые волосы, возможна ранняя седина. Зуд кожи и крапивница возможны до назначения медикаментов и не должны ошибочно приниматься в такой ситуации за аллергические реакции. Возможен онихолизис («грязный» ноготь Пламмера).

Воздействие на ЦНС. Синдром повышенной возбудимости и быстрой истощаемости (эмоциональная лабильность, беспокойство и мелкоразмашистый тремор).

Расстройства половой сферы. У женщин — нарушение менструального цикла (вплоть до аменореи), фиброзно-кистозная мастопатия (синдром ВельямЋнова), а у мужчин — снижение потенции и (необязательно) гинекомастия.

Мышечная слабость и утомляемость (вследствие сопутствующего относительного [функционального] гипокортицизма). Иногда отмечают так называемый «симптом клавишей» (симптом желобка, феномен желобка, феномен клавишей) — появление мышечных валиков и впадин при перкуссии передней поверхности грудной клетки сверху вниз от ключицы по среднеключичной линии; признак повышенной возбудимости мышц.

Претибиальная микседема (в 3–4% случаев) — одно- или двустороннее чётко очерченное уплотнение багрово-синюшного цвета на переднемедиальных поверхностях голеней (рис. 12.7), реже — в других, подвергающихся сдавлению и гипоксии местах. Претибиальную микседему рассматривают как ассоциированное с ДТЗ аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие тех же причин, что и офтальмопатия. Обычно её регистрируют у больных, уже имеющих офтальмопатию.

Ы Вёрстка Рисунок 12–7 Имя рисунка: <Эндокринология 12 07> ИЗ ХАРРИСОН. 331CD2

Рис. 12.7. Претибиальная микседема.

Тиреоидная акропатия. У мужчин отмечают утолщение фаланг пальцев рук, обусловленное отёком плотных тканей фаланг и периостальным новообразованием костной ткани (рис. 12.8). В настоящее время тиреоидную акропатию также рассматривают как ассоциированную с ДТЗ иммунопатию.

Ы Вёрстка Рисунок 12–8 Имя рисунка: <Эндокринология 12 08> ИЗ ХАРРИСОН. 331CD3

Рис. 12.8. Тиреоидная акропатия.

Диагностика

Лабораторная диагностика. Несмотря на яркую клиническую картину, диагноз тиреотоксикоза и установление конкретной его формы требует обязательного лабораторного подтверждения. При наличии тиреотоксикоза в сочетании с офтальмопатией речь может идти практически только о ДТЗ (казуистически редкие формы хашитоксикоза и офтальмопатии практического значения не имеют). Поэтому лабораторная диагностика складывается из подтверждения диагноза ДТЗ (т.е. ТТГ-независимого тиреотоксикоза), для чего в Европе используют:

• Определение уровня ТТГ крови высокочувствительным методом (уровень ТТГ сыворотки низкий при гипертиреозе, высокий при ТТГ-продуцирующей аденоме гипофиза) и определение повышенной концентрации в сыворотке свободного Т₄ (определение Т₃ целесообразно в редких случаях у пожилых при подозрении на трийодтирониновый тиреотоксикоз).

• В странах с высоким содержанием йода в воде и почве для подтверждения диагноза используют определение поглощения радиоактивного йода. При гипертиреозе характерно увеличение поглощения радиоактивного йода щитовидной железой (снижение при подостром тиреоидите и синдроме йод-базЌдов).

• Определение повышенного титра тиреостимулирующих АТ (80–90% больных) не является обязательным исследованием и рекомендуется лишь в случаях диагностических затруднений, например, при проведении дифференциальной диагностики между хашитоксикозом и ДТЗ, или между гестационным тиреотоксикозом и ДТЗ, или же при поиске генеза офтальмопатии в случае отсутствия признаков нарушений функций железы.

• Определение уровня тироглобулина (повышен при ДТЗ, снижен при искусственном тиретоксикозе);

• Другие лабораторные критерии — гипохолестеринемия, умеренная гипергликемия, возможна гиперкальциемия;

• Диагностический алгоритм при подозрении на гипертиреоз приведён на рисунке 12.9.

Ы Вёрстка. Рис. 12–9. Имя рисунка <Эндокринология 12 09> Вкладыш  (диагностический алгоритм). Графический файл пока не готов.

Рис. 12.9. Лабораторная диагностика гипертиреоза.

Инструментальная диагностика. В инструментальной диагностике ДТЗ наибольшее значение играют УЗИ и тиреосцинтиграция. УЗИ позволяет выявить диффузное увеличение щитовидной железы (что, однако, не является облигатным критерием диагноза). При сцинтиграфии выявляют диффузное повышение накопления радиофармпрепарата всей тканью щитовидной железы.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз в первую очередь следует проводить с состояниями, сопровождающимися тиреотоксикозом (см. раздел «Этиология тиретоксикоза»), главным образом, с токсическим многоузловым зобом, болезнью Пламмера и подострым тиреоидитом (см. ниже).

В лёгких случаях дифференциальный диагноз следует проводить с различными миокардитами, пороками сердца, вегето-сосудистой дистонией и туберкулёзной интоксикацией. Тяжёлые формы диффузного токсического зоба следует дифференцировать с гипофизарной кахексией, органическими поражениями печени, почек, ССС, а также миастенией. В пользу тиретоксикоза всегда будут свидетельствовать повышение уровня тиреоидных гормонов, тахикардия, не зависящая от положения тела, и повышенное диффузное поглощение радиоизотопов щитовидной железой.

Лечение

ДТЗ относят к числу хорошо (хотя и не идеально) излечиваемых заболеваний. Вне зависимости от выбранного одного из трёх основных методов, в исходе лечения будет ликвидирован тиреотоксикоз, но могут оставаться аномалии в иммунном статусе; дополнительного лечения потребуют ассоциированные иммунопатии. Варианты лечения ДТЗ отражены в таблице 12–4. Диетотерапия не имеет существенного значения в лечении ДТЗ, хотя в качестве вспомогательного фактора рассмотрена в главе 1.

Ы Вёрстка Таблица 12–4.

Таблица 12–4. Варианты лечения ДТЗ.

Лечение антитиреоидными препаратами. Препараты выбора — тионамиды — мерказолил (метимазол) и пропилтиоурацил. Терапия этими препаратами приводит к стойкой ремиссии у 60% больных при правильном определении показаний к терапии и рациональном её проведении. Эти препараты блокируют образование тиреоидных гормонов, а также в результате длительного применения приводят к исчезновению тиреостимулирующих иммуноглобулинов. Если в процессе лечения возникает гипотиреоз и происходит растормаживание выделения ТТГ гипофизом, то может возникнуть гиперплазия щитовидной железы (зобогенный эффект мерказолила). С целью профилактики гипотиреоза по достижении эутиреоза к лечению добавляют тироксин (схема «блокируй и замещай»). Эти препараты могут вызвать дерматит, агранулоцитоз (менее вероятен при применении мерказолила в дозе менее 40 мг/сут) или оказать гепатотоксическое действие. Сравнительная фармакологическая характеристика препаратов приведена в таблице 12–5. Следует предупредить пациента о необходимости немедленного прекращения приёма препарата и исследования уровня лейкоцитов крови при возникновении лихорадки, болей в горле или язв в полости рта. Лечение тиреостатиками не может быть возобновлено в том случае, если возник агранулоцитоз даже после нормализации количества лейкоцитов крови.

Ы Вёрстка. Таблица 12-5

Таблица 12–5. Фармакологические характеристики тионамидов.

• Начальное лечение проводят до клинического улучшения (достижения эутиреоидного состояния). Дозы постепенно уменьшают до минимальных поддерживающих.

‰ Метимазол (мерказолил) — взрослым по 20–40 мг/сут (обычно 30 мг/сут) в 1–2 приёма, детям 10–15 мг/сут в 3 приёма (детям от 6 до 10 лет 0,4 мг/кг 1 р/сут);

‰ Пропилтиоурацил (пропицил) — взрослым 200–400 мг/сут внутрь в 3 приёма (беременным не более 300 мг/сут); предпочтителен у пожилых, при заболеваниях сердца, тиреотоксических кризах, у беременных и кормящих женщин; детям: старше 10 лет 50–100 мг/сут в 3 приёма или 5–7 мг/кг/сут; от 6 до 10 лет 50–150 мг/сут в 3 приёма или 5–7 мг/кг/сут;

‰ При использовании тионамидов при их сочетании с L-тироксином рекомендуют контролировать уровень свободного Т₄ (или Т₃ при трийодтирониновом тиреотоксикозе) во избежание медикаментозного гипотиреоза.

• Поддерживающее лечение проводят в течение не менее 1,5 и не более 2 лет.

‰ Мерказолил — взрослым по 5–10 мг/сут, детям по 0,2 мг/кг/сут;

‰ Пропилтиоурацил — взрослым 50–100 мг/сут в 2 приёма, детям 50 мг 2 р/сут (или 1/2–1/3 начальной дозы).

• Лекарственное взаимодействие

‰ Препараты йода (например, калия йодид) ослабляют действие антитиреоидных препаратов;

‰ Мерказолил и пропилтиоурацил могут изменить эффективность пероральных антикоагулянтов;

‰ По мере развития эффекта антитиреоидных препаратов возможно повышение концентрации дигитоксина и дигоксина в плазме крови.

Лечение йодидами. Антитиреоидное действие прекращается через несколько дней или недель лечения. Тиреотоксикоз при этом возобновляется. Кратковременное лечение йодидами назначают для подготовки больных к операции, обычно в сочетании с тионамидами. Йодиды также назначают для лечения тяжёлого тиреотоксикоза (например, при тиреотоксическом кризе, см. ниже). При применении препаратов йода возможно развитие конъюнктивита, кожных сыпей, а также синдрома йод-базедов.

• Раствор Люголя обычно назначают по 3–5 капель 3 р/сут;

• Насыщенный раствор калия йодида назначают по 1 капле 3 р/сут.

Перхлорат калия обычно назначают в дозе 0,5–1,5 г/сут в зависимости от степени тяжести, в сочетании с тионамидами (особенно успешно при лечении амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза). Раздражение слизистой оболочки желудка и токсические реакции (например, апластическая анемия) привели к тому, что препарат не используют в лечении ДТЗ.

Глюкокортикоиды в больших дозах используют для подавления конверсии Т₄ в Т₃, в лечении аутоиммунной офтальмопатии. Преднизолон в дозе 10–15 мг/сут используют для компенсации относительной надпочечниковой недостаточности.

Лечение †-адреноблокаторами. Пропранолол (анаприлин) по 40–240 мг/сут внутрь ежедневно до снижения концентрации тиреоидных гормонов (для ослабления симптомов — снижения тахикардии и АД). Противопоказания — выраженная сердечная недостаточность, бронхиальная астма, хронический бронхит, беременность, гипогликемия.

Радиоактивный йод (¹³¹I) — метод выбора для большинства больных старше 40 лет (в Европе, США его используют у лиц старше 24 лет).

• Лечение радиоактивным йодом может приводить к инволюционным изменениям в щитовидной железе — часто развивается гипотиреоз.

• Эффект радиоактивного йода относительно отсрочен; для компенсации гипертиреоза может потребоваться несколько месяцев. Поэтому для профилактики проблем, связанных с персистированием гипертиреоза, до и/или после лечения радиоактивным йодом назначают антитиреоидные препараты.

• Противопоказания — беременность, кормление грудью, детский возраст, большая степень увеличения щитовидной железы, заболевания крови, почек и язвенная болезнь.

Лечение аутоиммунной офтальмопатии остаётся одной из сложных задач. Во избежание её прогрессирования требуется избегать как гипотиреоза, так и тиреотоксикоза в процессе лечения ДТЗ. Реальным непременным условием лечения офтальмопатии является отказ от курения. Дополнительное лечение (глюкокортикоиды, октреотид, иммуноглобулин человека, оперативное лечение) проводят, начиная с 2-ой стадии по классификации Баранова или класса 3 по NOSPECS.

• Пульс-терапия преднизолоном. Внутривенные капельные вливания преднизолона по 240–300 мг (или дексаметазона по 32–40 мг) ежедневно — 3 дня подряд с последующим назначением преднизолона per os по 15–20 мг/сут с постепенной последующей отменой. Повторные циклы — через каждые 5–7 дней до получения стойкого клинического эффекта. В равной степени возможны и другие схемы применения преднизолона. Например, стартовая доза преднизолона 50 (100) мг per os (в зависимости от тяжести офтальмопатии) в течение 2-х недель, затем — 25 (50) мг с последующим плавным снижением дозы, так, чтобы курс продолжался 3–6 мес.

• Рентгенотерапия на область орбит. Преимущественное облучение с височных полей, реже — с передних полей. Облучение — через день. Доза облучения составляет на каждый глаз 3,5–4 Гр. Общая доза — 6–8 Гр.

• Пролонгированные препараты соматостатина или препараты человеческого иммуноглобулина менее эффективны, но и реже вызывают побочные явления.

• После стабилизации процесса возможны различные операции на орбите (декомпрессия, косметические операции).

Хирургическое лечение. Метод выбора — двусторонняя субтотальная резекция щитовидной железы после приведения больных в эутиреоидное состояние (см. выше). В отличие от США, в России хирургическое лечение гипертиреоза применяют достаточно широко. Более широкий спектр показаний к оперативному лечению обусловлен ограниченным применением радиоактивного йода. Показания к оперативному лечению перечислены ниже.

• Значительное увеличение щитовидной железы;

• Отсутствие стойкой ремиссии при адекватно проводимой консервативной терапии или рецидив тиреотоксикоза после её завершения;

• Наличие тяжёлого (осложнённого) тиреотоксикоза;

• Аллергическая реакция на антитиреоидные препараты;

• Загрудинный зоб;

• Агранулоцитоз;

• Сочетание ДТЗ с узлом в щитовидной железе.

Наблюдение

• В процессе лечения тиреостатиками: общий анализ крови (контроль агранулоцитоза) и функциональные пробы печени в начале лечения 1 раз в 2 нед, при приёме поддерживающих доз — 1 раз в месяц;

• Вне зависимости от метода лечения ДТЗ всегда существует вероятность развития гипотиреоза, причём чем больше срок после операции, тем более вероятно развитие гипотиреоза. Поэтому желательно контролировать уровень ТТГ хотя бы ежегодно даже при клинически эутиреоидном состоянии.

• В послеоперационном периоде возможен гипопаратиреоз вследствие удаления паращитовидных желёз при резекции щитовидной железы.

Осложнения нелеченого ДТЗ

Тиреотоксический криз — внезапное обострение признаков и симптомов гипертиреоза, как правило, через несколько часов после нерадикально выполненной резекции щитовидной железы на фоне недостаточной медикаментозной компенсации, во время интеркуррентных заболеваний или оперативных вмешательств по любому поводу, а также инсоляции при наличии нелеченого ДТЗ. Летальность составляет 50–75%.

• Патогенез обусловлен резким не столько повышением в крови уровня тиреоидных гормонов, сколько избыточной продукцией катехоламинов и/или увеличением чувствительности к ним периферических тканей, а также развитием острой надпочечниковой недостаточности.

• Клиническая картина

‰ Общие проявления — выраженная лихорадка, слабость, гиперемия лица. Характерны поза «лягушки», «смазанность» речи (больные с трудом произносят звуки, требующие прижатия языка к нёбу — «р», «л»).

‰ CCC — тахиаритмия, повышение или снижение АД в зависимости от преобладания эффектов катехоламинов или гипокортицизма и развитие сердечной недостаточности;

‰ ЖКТ — рвота, диарея, боли в животе и желтуха;

‰ Почки — снижение диуреза вплоть до анурии;

‰ Нервная система — тремор кистей, возбуждение с переходом в ступор и кому.

• Лечение

‰ Глюкокортикоиды (гидрокортизон по 400–600 мг/сут или преднизолон по 200–300 мг/сут);

‰ Дезинтоксикационные средства — физиологический раствор и раствор глюкозы — суточный объём инфузии не должен превышать трёх литров ввиду угрозы развития отёка лёгких;

‰ Антитиреоидные препараты (оказывают отсроченное действие), например пропилтиоурацил по 900–1200 мг/сут;

‰ †-Адреноблокаторы, например пропранолол (анаприлин) в/в 1–5 мл 0,1% р-ра (не более 10 мг/сут) с последующим переходом на пероральный приём препаратов. Назначать Назначать †-адреноблокаторы следует осторожно ввиду отрицательного инотропного действия.

‰ Седативные препараты, инфузионная терапия и увлажнённый кислород.

Снижение остроты зрения вплоть до слепоты и лагофтальм являются осложнениями не собственно ДТЗ, а ассоциированной офтальмопатии.

Формирование тиреотоксической миокардиодистрофии и иммунной вальвулопатии особенно опасны в пожилом возрасте, равно как и вызванный тиреотоксикозом остеопороз.

Беременность

Сочетание ДТЗ и беременности отмечают в 0,2–0,4% всех беременностей, риск для плода (мертворождение, выкидыши, краниостеноз) повышается в 2 раза при хорошем лечении ДТЗ и в 9 раз при плохом. Тем не менее, при сочетании беременности и ДТЗ принято ликвидировать ДТЗ, а не прерывать беременность. Связано это с тем, что даже у излеченной от ДТЗ женщины остаются дефекты иммунной системы и предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, и во время беременности всегда есть риск рецидива ДТЗ и, соответственно, трансплацентарного переноса тиреостимулирующих антител, представляющих основную угрозу для плода.

• При возникновении ДТЗ во время беременности лечение проводят тиреостатиками, т.к. только эти препараты способны заблокировать репродукцию тиреостимулирующих антител. Используют малые дозы мерказолила или, предпочтительнее, пропилтиоурацила. Поддерживающая доза мерказолила не должна превышать 10 мг/сут, пропилтиоурацила — 100 мг/сут. Схема «блокируй и замещай» противопоказана! При абсолютных показаниях к операции она может быть проведена после I триместра беременности.

• Беременность per se, как правило, смягчает течение тиреотоксикоза, т.к. происходит увеличение перехода Т₄ и Т₃ в связанные формы (увеличение продукции печенью тироксин-связывающего глобулина под воздействием эстрогенов), потеря йода с мочой, иммунологическая ремиссия.

• Обязательно проведение дифференциального диагноза с гестационным тиреотоксикозом, возникающим под влиянием большого количества ХГ у предрасположенных к этому состоянию женщин. Гестационный тиреотоксикоз — транзиторное состояние, не требующее применения тиреостатиков и не оказывающее отрицательного состояния на плод.

• Терапия радиоактивным йодом и йодидами абсолютно противопоказана!

Течение и прогноз

Течение нелеченого ДТЗ приводит к гибели 85% больных, но примерно у 15% может формироваться спонтанное излечение и даже гипотиреоз вследствие тиреоблокирующего воздействия цитотоксических «классических» антител. Несмотря на удачную коррекцию тиреотоксикоза, офтальмопатия часто персистирует и может даже прогрессировать, что требует самостоятельного лечения.

МКБ. E05 Тиреотоксикоз (гипертиреоз)

Токсический многоузловой зоб

Токсический многоузловой зоб®Болд встречают реже, чем ДТЗ, и обычно у пожилых лиц (у женщин в 10 раз чаще, чем у мужчин). Как правило, возникает на фоне многоузлового эутиреоидного зоба, в основном в йод-дефицитных областях, где токсический многоузловой зоб составляет как минимум 10% случаев гипертиреоза среди больных среднего и пожилого возраста.

Патогенез и патоморфология точно не выяснены, идентифицировано 2 компонента:

• У некоторых пациентов захват йода происходит диффузно, он не нарушается при назначении тиреоидных гормонов. Микроскопическое исследование железы позволяет выявить группы мелких гиперплазированных фолликулов в сочетании с неактивными узелками различного размера, не реагирующих на введение ТТГ, т.е. возникает функциональная автономия железы.

• У второй группы пациентов отмечают фокальную аккумуляцию ¹³¹I в одном или нескольких узелках. Гиперфункционирующие участки подавляют активность в оставшейся части щитовидной железы. Экзогенное поступление тиреоидных гормонов не приводит к подавлению захвата йода (как и в первой группе), но до этого неактивные участки будут реагировать на ТТГ. При микроскопическом исследовании функционирующие узелки чётко отграничены от неактивных и состоят из крупных гиперплазированных фолликулов, напоминающих аденому. Хотя убедительных данных в пользу неопластического характера функционирующих узелков не обнаружено, клиническая картина может напоминать солитарную гормонально-активную аденому.

Клиническая картина у пациентов с токсическим многоузловым зобом выражена в меньшей степени, чем при ДТЗ, у них никогда не развиваются офтальмопатия и претибиальная микседема. Поскольку такие пациенты, как правило, старше, то у них (в отличие от больных с ДТЗ) чаще отмечают сердечно-сосудистые осложнения (например, мерцательную аритмию и застойную сердечную недостаточность). Уровни тиреоидных гормонов, а также захват радиоактивного йода обычно повышены незначительно.

Стандартная терапия — назначение радиоактивного йода или тиреоидэктомия после курса терапии антитиреоидными препаратами (антитиреоидные препараты не вызывают длительной ремиссии).

• При лечении радиоактивным йодом применяют значительно бЏльшие дозы, чем при ДТЗ, вследствие относительной радиорезистентности поражённых клеток щитовидной железы.

‰ До назначения терапии радиоактивным йодом необходимо исключить злокачественный процесс в сопутствующих холодных узлах путём проведения биопсии тонкой иглой.

‰ Так как непоражённые клетки щитовидной железы функционально угнетены, они не захватывают ¹³¹I и не подвергаются воздействию радиации, поэтому при узловом токсическом зобе после лечения радиоактивным йодом реже возникает гипотиреоз, чем при диффузном токсическом зобе.

‰ Во избежание избыточного высвобождения гормонов под влиянием радиоактивного йода рекомендуют предшествующее лечение тионамидами даже при лёгком или умеренном гипертиреозе.

• Резекция щитовидной железы или удаление узлов с повышенной эндокринной функцией быстро излечивает гипертиреоз и облегчает обусловленные увеличенной щитовидной железой симптомы сдавления трахеи и пищевода. Для предупреждения рецидивов приемлемо назначение супрессивных доз L-тироксина, профилактический приём йодированной соли.

Болезнь Пламмера

Болезнь ПлЊммера (токсическая аденома)®Болд — одиночное фолликулярное новообразование с повышенной продукцией тиреоидных гормонов на фоне неизменённой оставшейся части щитовидной железы. Такие опухоли автономны, не реагируют на ТТГ, их функция не подавляется при назначении тиреоидных гормонов. Функция оставшейся ткани щитовидной железы обычно подавлена, в результате чего развивается её атрофия. Сцинтиграфия с ¹³¹I позволяет выявить солитарный локус («горячий узел») на фоне нормальной или сниженной активности поглощения в других участках.

Характеристика. Наиболее часто токсическая аденома возникает в возрасте 40–60 лет. Симптомы гипертиреоза обычно не появляются при аденоме размером до 3 см. Иногда спонтанный некроз или кровоизлияние в пределах аденомы ослабляют клиническую картину гипертиреоза (после чего сниженная функция подавленных участков восстанавливается). В таких случаях аденома на сцинтиграмме выглядит как «холодный узел», что может напоминать рак щитовидной железы. Офтальмопатия и претибиальная микседема не характерны.

Лечение

• Поскольку функция неизменённых участков щитовидной железы подавляется, при лечении токсической аденомы эффективно назначение радиоактивного йода. При этом узлы частично уменьшаются в размере, а функциональная активность других участков восстанавливается. При тяжёлом гипертиреозе показано предшествующее лечение тионамидами, но радиоактивный йод должен быть назначен до восстановления функций экстранодулярной тиреоидной ткани в результате активации ТТГ. В таком случае гипотиреоз после применения радиоактивного йода развивается крайне редко. Во всех случаях гипотиреоза показана заместительная терапия L-тироксином.

• Альтернативная терапия — хирургическая резекция крупных узлов, что особенно актуально у молодых пациентов с целью исключения рака щитовидной железы. Наличие «горячего узла» не исключает рака щитовидной железы!

• Относительно новое направление — инъекции 98% р-ра этанола в гормонально-активную ткань щитовидной железы (из расчёта 1,5 мл на 1 г узловой ткани). Сообщают о нормализации показателей тиреоидной функции и об уменьшении объёма узла после 3–5 инъекций более чем у 70% больных. В отличие от лечения радиоактивным йодом, экстранодулярная ткань не повреждается, соответственно, риск развития гипотиреоза отсутствует.

Клинический пример

В приёмный покой поступает девушка 17 лет с жалобами на появление в течение последнего месяца повышенной раздражительности, утомляемости, чувства «жара» во всём теле, перебоев в области сердца, а также прекращение месячных, которые до этого были регулярными и безболезненными. Данные симптомы развились во время подготовки к вступительным экзаменам в ВУЗ. Больная также отмечает повышенный аппетит и появление частого жидкого стула.

При осмотре больная выглядит беспокойной, отмечается мелкоразмашистый тремор в пальцах кисти, кожные покровы влажные, тёплые, температура тела — 37,1 °С. Подкожно-жировая клетчатка выражена слабо (ИМТ — 18 кг/м²), костно-суставная и мышечная системы без особенностей. Щитовидная железа заметно не увеличена, при пальпации безболезненная, плотная, обнаруживается перешеек; в левой доле пальпируется плотное узловое образование размером примерно 1,5ѓ1,5 см³. Глазные яблоки несколько выступают кпереди, однако (со слов больной) это у неё с раннего детства. Больная проживает в регионе, эндемичном по зобу. У бабушки по материнской линии была струмэктомия (по поводу рака щитовидной железы). АД — 140/60 мм.рт.ст., сердечные сокращения нерегулярные, ЧСС — 104/мин, ЧД — 24/мин. При аускультации сердца выслушивается мягкий систолический шум в области верхушки. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, умеренно болезненный в эпигастрии, печень и селезёнка не увеличены, симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон.

В общих анализах крови и мочи патологических изменений не выявлено, концентрация глюкозы в крови натощак — 5,7 ммоль/л, концентрация холестерина в сыворотке крови — 2,8 ммоль/л, общий белок — 60 г/л, уровни мочевины и креатинина в пределах нормы. На ЭКГ — фибрилляция предсердий (тахисистолическая форма). Данные УЗИ щитовидной железы: объём правой доли — 20 см³, объём левой доли — 22 см³, перешеек 6 мм (в норме — до 5 мм). Тиреосцинтиграфия и гормональные исследования не проводились.

О каких заболеваниях можно подумать у данной больной? Как бы Вы оценили степень тяжести её состояния?

Какие результаты гормональных исследований с Вашей точки зрения можно ожидать у данной больной?

Каковы наиболее вероятные результаты тиреосцинтиграфии?

Ваша диагностическая (и лечебная) тактика.

Примеры формулировки диагноза

• Диффузный токсический зоб I степени. Тиреотоксикоз средней степени тяжести, компенсированный.

• Смешанно-токсический зоб II степени, тяжёлой степени, декомпенсированный. Аутоиммунная офтальмопатия, II стадия.

• Узловой токсический зоб. Субклинический тиретоксикоз.

Тиреоидиты

Тиреоидиты — исторически сложившееся общее название для ряда абсолютно отличных друг от друга заболеваний щитовидной железы, объединяющее некоторые вирусные, аутоиммунные, инфекционные (специфические или неспецифические) поражения щитовидной железы, а также ряд поражений неуточнённого генеза. Наиболее часто отмечают хронический аутоиммунный и подострый тиреоидиты.

12–2Тиреоидит Хашимото

Тиреоидит Хашимото (хронический аутоиммунный тиреоидит, зоб лимфоматозный, зоб лимфоцитарный) — аутоиммунное заболевание, проявляющееся образованием циркулирующих АТ к антигенам щитовидной железы и признаками клеточно-опосредованных иммунных реакций в её ткани. Это заболевание наиболее известно под эпонимическим названием тиреоидит Хашимото, которое, строго говоря, должно относиться лишь к одной из разновидностей аутоиммунного тиреоидита — гипертрофическому гипотиреоидному аутоиммунному тиреоидиту. Наиболее часто заболевание отмечают в возрасте 40–60 лет, преимущественно у женщин. В регионах с нормальным содержанием йода в окружающей среде аутоиммунный тиреоидит — наиболее частая причина зоба.

Генетические факторы. Отмечают семейный характер заболевания. Как у пациентов, так и их родственников отмечают более высокую частоту других аутоиммунных заболеваний (инсулинзависимый сахарный диабет, пернициозная анемия, болезнь АддисЏна, миастения). Тиреоидит ХашимЏто более часто отмечают у пациентов с синдромом ДЊуна.

Патогенез. Тиреоидит ХашимЏто, ДТЗ и бессимптомный тиреоидит — 3 основных аутоиммунных заболевания щитовидной железы (напомним, что общая частота всех аутоиммунных заболеваний щитовидной железы примерно равна частоте сахарного диабета). Механизмы разрушения щитовидной железы при аутоиммунном тиреоидите точно не установлены. Было показано, что высокие титры антимикросомальных АТ, вырабатываемых при аутоиммунном тиреоидите, проявляют цитотоксический эффект к эпителию щитовидной железы in vitro. Интенсивная инфильтрация паренхимы щитовидной железы лимфоцитами и плазматическими клетками предполагает участие клеточно-опосредованных механизмов в её разрушении. Не исключена роль антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). Полагают, что наследуемый дефект Т-супрессоров (ассоциация с HLA-локусами DR5, DR3, B8, ) приводит к появлению и персистированию клонов сенсибилизированных «антитиреоидных» В-лимфоцитов, секретирующих цитостимулирующие или цитотоксические АТ к тироглобулину, коллоидному компоненту и микросомальной фракции с развитием первичного гипотиреоза, увеличением продукции ТТГ и в конечном итоге — зоба.

Патоморфология

• При макроскопическом исследовании железа обычно диффузно увеличена, плотная, дольчатой консистенции, весом 60–200 г. На разрезе железа бледно-коричневого цвета, мясистая, с признаками образования узелков (рис. 12.10).

Ы Вёрстка. Рис. 12–10. Имя рисунка <Эндокринология 12 10> Пока из: Lippincott/21–17. Запрос в Москву.

Рис. 12.10. Тиреоидит Хашимото. (А) На разрезе железа однородно бледно-коричневого цвета, с признаками образования узелков. (Б) Микроскопический срез позволяет выявить заметный хронический воспалительный инфильтрат и множество атрофичных тиреоидных фолликулов. Клетки воспаления образуют крупные лимфоидные фолликулы с герминальными центрами.

• При микроскопическом исследовании:

‰ Лимфоцитарные и плазмоцитарные инфильтраты, образующие лимфоидные фолликулы, часто с герминальными центрами;

‰ Разрушение и атрофия фолликулов;

‰ Оксифильная метаплазия фолликулярного эпителия (клетки Хюртля или Ашканази). Клетки Ашканази содержат большое количество митохондрий, проявляют клеточный атипизм (что требует дифференциальной диагностики с раком щитовидной железы).

‰ Иногда отмечают интерстициальный фиброз, в 10% случаев аутоиммунного тиреоидита он выражен значительно (так называемый фиброзный вариант хронического аутоиммунного тиреоидита).

• В зависимости от преобладания цитостимулирующего или цитотоксического действия АТ выделяют гипертрофическую, атрофическую или очаговую формы хронического аутоиммунного тиреоидита.

‰ Гипертрофическая. Ассоциация с HLA-В8 и -DR5, преимущественная выработка цитостимулирующих АТ.

‰ Атрофическая. Ассоциация с HLА-DR3, преимущественная выработка цитотоксических АТ, резистентность рецепторов к ТТГ.

‰ Очаговая. Поражение одной доли щитовидной железы. Соотношение АТ может быть различным.

Клиническая картина. В большинстве случаев у пациентов отмечают постепенное развитие зоба (более редко — быстрое). Как правило, начальная функция щитовидной железы не изменена (эутиреоз), но в ряде случаев отмечают гипотиреоз. В большинстве случаев исход заболевания — гипотиреоз, крайне редко — деструктивный кратковременный (не более 6 мес) гипертиреоз (так называемый хашитоксикоз).

Диагностика и дифференциальный диагноз. При классической клинической картине (зоб, гипотиреоз) для подтверждения диагноза достаточно определения уровня антитиреоидных АТ (антитироглобулиновых или антимикросомальных), проведение биопсии щитовидной железы считают необязательным. В то же время диагностика крайне затруднена при отсутствии нарушений функций щитовидной железы, т.к. наличие антитиреоидных АТ отмечают у 10% населения в здоровой популяции, выявляемая при УЗИ неоднородная структура железы может наблюдаться при ДТЗ или субъективно трактоваться как патологическая при пограничном с нормой варианте. В реальной клинической практике дифференциальная диагностика ДТЗ и тиреоидита Хашимото на стадии хашитоксикоза затруднена. Золотым стандартом при диагностике тиреоидита Хашимото в сомнительных случаях считают биопсию железы при условии оценки цитологической картины независимо двумя опытными цитологами.

Лечение. Многим пациентам лечение не требуется, т.к. аутоиммунный тиреоидит представляет для пациента только 2 проблемы — аномалия размера/структуры железы или аномалия её функции.

• При развитии гипотиреоза назначают тиреоидные гормоны (L-тироксин) как с заместительной, так и супрессивной целью.

• Глюкокортикоиды в настоящее время не применяют, если их назначение не продиктовано сопутствующей аутоиммунной патологией.

• При развитии компрессионных симптомов, доказанных инструментально (поскольку очень часто их путают с так называемым «комком в горле», часто отмечаемым у больных с неврозами), показано хирургическое лечение (резекция щитовидной железы).

• При появлении признаков гипертиреоза и подтверждённом диагнозе «тиреоидит Хашимото» назначают в основном †-адреноблокаторы (анаприлин); тионамиды (мерказолил и пропилтиоурацил) при этом не показаны.

Подострый тиреоидит

Подострый тиреоидит (тиреоидит Де КервЌна, тиреоидит гранулематозный гигантоклеточный®Болд) характеризуется гистологически десквамацией и дегенерацией тироцитов, замещающихся клетками соединительной ткани, наличием гигантских многоядерных клеток и гранулём, а клинически — болевым синдромом, повышением температуры и повышением СОЭ. Как правило, заболевание возникает после вирусной инфекции (вирус эпидемического паротита, аденовирусы, Echo-вирусы, Коксаки-вирусы). В большинстве случаев его отмечают у женщин (4:1), в возрасте 30–50 лет. Наличие антигенов НLA B35 предрасполагает к подострому тиреоидиту.

Патоморфология. Размеры железы увеличены (вес железы достигает 40–60 г), на разрезе она плотная и бледная. В начале заболевания при микроскопическом исследовании выявляют острую воспалительную реакцию, часто с микроабсцессами. Впоследствии по всей железе появляются пёстрые лимфоцитарные, плазмоцитарные и макрофагальные инфильтраты. Деструкция фолликулов приводит к высвобождению коллоида, что вызывает выраженную гранулематозную реакцию (рис. 12–11). Отмечают большое количество многоядерных гигантских клеток, часто содержащих коллоид. После разрешения воспалительной реакции может образоваться фиброз щитовидной железы, но обычно нормальная архитектоника щитовидной железы восстанавливается.

Ы Вёрстка. Рис. 12–11. Имя рисунка <Эндокринология 12 11> Пока ИЗ:Lippincott21–18. Запрос в Москву.

Рис. 12.11. Подострый тиреоидит. Высвобождение коллоида в интерстициальную ткань приводит к выраженной гранулематозной реакции, видны многочисленные гигантские клетки.

Клиническая картина

• Ранние признаки: продромальные явления в виде недомогания, симптомов поражения верхних дыхательных путей и лихорадки, длящейся 1–2 нед. Затем щитовидная железа увеличивается, становится плотной и болезненной, боль иррадиирует в уши, шею или руки.

• Транзиторный тиреотоксикоз возникает из-за попадания тиреоидных гормонов из повреждённых фолликулов в кровоток.

• Боли в щитовидной железе и тиреотоксикоз стихают через несколько недель или месяцев. Обычно железа возвращается к нормальным размерам, при отсутствии лечения чаще возникает рецидивирующее течение.

• Возможно сочетание с вирусным миокардитом.

Диагностика

• Очень низкое поглощение радиоактивного йода щитовидной железой при высоких уровнях Т₄ и Т₃ в сыворотке вследствие повреждения и неспособности фолликулярных клеток захватывать йод, а также подавления секреции ТТГ высоким содержанием циркулирующих тиреоидных гормонов.

• Повышение уровня тироглобулина.

• Наличие гигантских многоядерных клеток при пункционной биопсии. Проведение пункционной биопсии не обязательно и может приводить к подъёму температуры и ухудшению общего состояния.

• Повышение СОЭ до 60–80 мм/ч при нормальном значении лейкоцитов и лейкоформулы (в отличие от острого гнойного тиреоидита).

• Основной диагностический критерий — положительный тест Крайля — назначение глюкокортикоидов в дозе, эквивалентной 30 мг перорального преднизолона, значительно улучшает самочувствие, снижает СОЭ и температуру через 24–72 ч.

Дифференциальный диагноз следует проводить с острым фарингитом (при котором также отмечают связь с вирусной инфекцией, дисфагию и огрубение голоса), острыми тиреоидитами, псевдовоспалительной формой рака щитовидной железы, аутоиммунным тиреоидитом с болевым синдромом, гистиоцитарными, туберкулёзными поражениями щитовидной железы, амилоидозом железы.

Лечение симптоматическое, т.к. заболевание проходит самостоятельно.

• НПВС и глюкокортикоиды (в тяжёлых случаях) в течение трёх месяцев;

• †-Адреноблокаторы для облегчения симптомов тиреотоксикоза;

• Тионамиды для коррекции гипертиреоза не эффективны, поскольку тиреотоксикоз обусловлен ускоренным поступлением синтезированных ранее гормонов.

Течение и прогноз. Обычно подострый тиреоидит разрешается в течение нескольких месяцев без каких-либо осложнений. При деструкции щитовидной железы происходит высвобождение в кровь тиреоидных гормонов и развивается тиреотоксикоз, носящий транзиторный характер. При этом снижается уровень ТТГ, что приводит к снижению захвата радиоактивного йода щитовидной железой. В последующем происходит уменьшение уровня тиреоидных гормонов ниже нормы, а ещё через некоторое время функция щитовидной железы восстанавливается.

Безболевой тиреоидит

Безболевой тиреоидит (немой тиреоидит, лимфоцитарный тиреоидит со спонтанным разрешением гипертиреоза) — синдром, сходный по некоторым признакам с подострым и хроническим тиреоидитом. Как правило, безболевой тиреоидит отмечают у женщин в послеродовом периоде, чаще на 3–6 мес послеродового периода.

• Как и подострый, безболевой тиреоидит сочетается с транзиторным тиреотоксикозом, часто с увеличением щитовидной железы, однако характерно низкое поглощение радиоактивного йода. У женщины в послеродовом периоде исследование с радиоактивным йодом может быть проведено только в том случае, если она не кормит грудью и желательно c помощью ¹²³I. Тиреотоксикоз сохраняется в течение 2–4 мес.

• Как и хронический, безболевой тиреоидит характеризуется деструкцией паренхимы щитовидной железы с лимфоцитарной инфильтрацией. Отмечают ассоциацию с HLA-DR3, однако при безболевом тиреоидите антитиреоидные АТ обычно не образуются.

• Лечение симптоматическое, у большинства пациентов восстанавливается нормальная функция щитовидной железы.

Тиреоидит Риделя

Тиреоидит Риделя — редкое заболевание, характеризуемое плотным фиброзом щитовидной железы. Термин «тиреоидит» здесь не вполне уместен, поскольку фиброзный процесс обычно вовлекает смежные ткани шеи, а также ретроперитонеальное пространство, средостение и глазницу. Большинство авторов исключают фиброзный тиреоидит из числа собственно тиреоидитов, рассматривая поражение щитовидной железы при этом как частный случай фиброзирующей болезни Ормунда®ЫЫ. Как правило, заболевание отмечают в среднем возрасте, у женщин в 3 раза чаще, чем у мужчин. Этиология заболевания неизвестна (с другими формами тиреоидита оно не связано).

Патоморфология. При макроскопическом исследовании железа имеет очень плотную консистенцию (описываемую в литературе как «деревянную» или «каменистую»). Микроскопически выявляют гиалинизированную фиброзную ткань и хронические воспалительные инфильтраты, замещающие паренхиму в невовлечённых участках железы (рис. 12.12). Фолликулы в невовлечённых участках железы не изменены. Фиброзная ткань прорастает в другие ткани (мышечную, нервную, жировую и кровеносные сосуды). В ряде случаев в фиброзный процесс вовлекаются и паращитовидные железы.

Ы Вёрстка. Рис. 12–12. Имя рисунка <Эндокринология 12 12> Пока ИЗ:Lippincott21–19. Запрос в Москву.

Рис. 12.12. Тиреоидит Риделя. Паренхима щитовидной железы широко замещается плотной гиалинизированной фиброзной тканью и хроническим лимфоцитарным инфильтратом.

Клиническая картина. У пациентов с тиреоидитом Риделя отмечают постепенное и безболезненное развитие зоба. При больших размерах зоба могут появиться компрессионные симптомы (стридор, дисфагия, огрубение голоса). Редко (при вовлечении в процесс целой железы) развивается гипотиреоз.

Лечение и прогноз. Лечение оперативное (резекция щитовидной железы). К числу необъяснимых особенностей этого поражения относят возможность регресса заболевания вследствие паллиативных операций (резекция перешейка) и даже повторных биопсий.

Острые тиреоидиты

Острый гнойный тиреоидит — крайне редкое заболевание, обусловленное гематогенным заносом возбудителей гнойной инфекции (как правило, кокковой) или их проникновением из носоглотки. Развивается у больных с ослаблением иммунитета при наличии очагов инфекции. Клинически проявляется повышением температуры, выраженной болью в шее с иррадиацией в ухо. Типичное осложнение — тромбоз расположенных рядом вен. Функция щитовидной железы обычно не нарушена. В диагностике имеет значение повышение СОЭ до 20–25 мм/ч, лейкоцитоз со сдвигом лейкоформулы влево и данные аспирационной биопсии. Лечение — антибактериальная терапия (под контролем чувствительности микрофлоры) и хирургическое дренирование. Прогноз благоприятный.

Острый негнойный тиреоидит. Реальная распространённость неизвестна, т.к. асептическое воспаление железы протекает с клинической картиной ОРВИ, фарингита, и т.д.; ликвидируется на фоне терапии НПВС.

Клинический пример

На приём к участковому эндокринологу обратилась женщина 52 лет с жалобами на повышенную потливость, раздражительность, перебои в области сердца, жар во всём теле, дрожание в пальцах обеих кистей, слезотечение и ощущение засорённости глаз. Своё состояние связывает с наступающим климаксом (в последние полгода месячные стали нерегулярными). Никакого лечения не получала. У матери — инсулинзависимый сахарный диабет.

При осмотре больная беспокойна, кожные покровы тёплые, влажные, подкожно-жировая клетчатка выражена умеренно (ИМТ — 24 кг/м²). ЧСС — 100/мин, ЧД — 20/мин, температура тела — 37 °С. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный при пальпации, печень и селезёнка не увеличены, симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Щитовидная железа I степени, плотная, безболезненная при пальпации, узлообразования в области шеи не выявлено. Отмечается повышенный блеск глаз, потемнение кожи в области верхних век и нарушение конвергенции глазных яблок.

В общих анализах крови и мочи патологических изменений не выявлено, концентрация глюкозы в крови натощак — 6,0 ммоль/л. Больная прошла УЗИ щитовидной железы. Эхогенная структура ткани щитовидной железы неоднородная (гиперэхогенные участки сочетаются с участками пониженной плотности), размеры правой и левой долей — 19 и 20 см³, соответственно. Перешеек — 5 мм.

Ваш предварительный диагноз.

Какие исследования Вы бы назначили для его подтверждения (или исключения).

С какими бы заболеваниями Вы стали проводить дифференциальную диагностику?

Нуждается ли больная в назначении консервативного лечения?

Примеры формулировки клинического диагноза

• Хронический аутоиммунный тиреоидит, гипертрофическая форма. Субклинический гипотиреоз. Аутоиммунная офтальмопатия, I стадия.

• Хронический аутоиммунный тиреоидит, атрофическая форма. Хашитоксикоз лёгкого течения.

• Хронический аутоиммунный тиреоидит, очаговая форма. Эутиреоз. Аутоиммунная офтальмопатия, II стадия.

• Подострый тиреоидит. Тиреотоксикоз средней степени тяжести, некомпенсированный.

• Острый гнойный тиреоидит. Эутиреоз.

Опухоли щитовидной железы

Нередко при объективном осмотре у больного выявляют бессимптомно возникший и прогрессирующий узел в щитовидной железе. Узел в щитовидной железе в клиническом понимании — пальпируемое образование, отличающееся по плотности от окружающей ткани железы или выявленное при УЗИ непальпируемое образование диаметром более 10 мм. В этом случае следует в первую очередь подозревать злокачественную опухоль (несмотря на то, что единичные узлы щитовидной железы в большинстве случаев доброкачественны). Рак щитовидной железы обнаруживают при аутопсии у 5% больных с отсутствием указаний на заболевание щитовидной железы. Однако смерть от рака щитовидной железы наступает редко. Эти наблюдения объясняют особенностями рака щитовидной железы: обычно опухоль бывает безболезненной и редко метастазирует.

Эпидемиология

Возраст пациента

• У детей малигнизированные узлы наблюдают в 50% случаев;

• Узлы, возникшие во время беременности, обычно доброкачественные;

• У лиц старше 40 лет частота регистрируемых раковых узлов возрастает на 10% в каждое последующее десятилетие.

Пол пациента

• Доброкачественные узлы и рак щитовидной железы чаще наблюдают у женщин;

• Подозрения на малигнизацию узла чаще подтверждают у мужчин.

Лучевое воздействие

• Рентгеновское облучение головы и шеи терапевтическими дозами увеличивает частоту рака щитовидной железы в 5–10 раз. Облучение проводят по поводу различных заболеваний (например, увеличение вилочковой железы у ребёнка, врождённые гемангиомы головы и шеи, болезнь ХЏджкена).

• Латентный период между облучением и появлением опухоли зависит от возраста, в котором больному проводили лучевую терапию.

• У облучённых в детском возрасте опухоль наблюдали через 10–12 лет.

• У облучённых в подростковом возрасте опухоль наблюдали через 20–25 лет.

• Если железа была облучена у взрослого, латентный период до образования опухоли — около 30 лет.

Оценка узла в щитовидной железе

Консистенция

• Злокачественным опухолям свойственны плотные узлы, но иногда раковые ткани дегенерируют в кисты и становятся мягкими.

• Мягкие узлы чаще доброкачественные; длительная аденоматозная гиперплазия (доброкачественного характера) может сочетаться с кальцификацией узла.

Инфильтративное врастание узла в окружающие ткани железы или прилежащие структуры (трахею, мышцы) предполагает малигнизацию. Иногда рак щитовидной железы не имеет признаков инфильтративного роста и выглядит как доброкачественный узел.

Вероятность малигнизации при одиночных узлах — 20%, при множественных узлах — 40%.

Признаки роста. При внезапном возникновении либо неожиданно быстром росте узлов следует заподозрить злокачественную опухоль. Кровоизлияние в ранее существовавший узел (например, при аденоматозной гиперплазии) также приведёт к его внезапному увеличению, но оно почти всегда сопровождается болью.

Увеличение лимфатических узлов на стороне поражения предполагает малигнизацию. У детей более 50% случаев впервые диагностируют в связи с увеличением шейных лимфатических узлов.

Состояние голосовых связок

• Паралич голосовой связки на стороне узла — всегда признак рака, инфильтрировавшего возвратный гортанный нерв.

• Поскольку паралич голосовой связки может протекать без нарушения фонации, голосовую щель следует осмотреть путём прямой ларингоскопии.

• Обследование следует повторить после операции при появлении осиплости.

Характеристика опухолей

Аденомы щитовидной железы

Аденомы щитовидной железы®Болд — доброкачественные образования, представленные обычно «холодными» узлами на сцинтиграфии, что означает, что эти опухоли не захватывают радиоактивный йод. Опухоли могут также быть гормонально-активными. В таком случае они представлены «горячими» узлами на сцинтиграфии; тогда используют термин «токсическая аденома». Фолликулярная аденома®Болд — образование, покрытое капсулой; клетки аденомы образуют фолликулы, имитируя нормальную тиреоидную ткань или напоминая стадии эмбрионального развития щитовидной железы. 90% пальпируемых солитарных образований в щитовидной железе — крупные узелки при многоузловом зобе. Фолликулярные аденомы наиболее часто отмечают у женщин (7:1) 40–60 лет.

Патоморфология. При макроскопическом исследовании фолликулярные аденомы представляют солитарные образования (1–3 см в диаметре) с чёткими контурами, выступающие из ткани щитовидной железы. На разрезе опухоль мягкой консистенции, более бледная, чем окружающая паренхима. Часто отмечают кровоизлияния, фиброз и кистозные изменения. Гистологически идентифицируют несколько типов (рис. 12.13).

Ы Вёрстка. Рис. 12–13. Имя рисунка <Эндокринология 12 13> Пока ИЗ:Lippincott21–20. Запрос в Москву.

Рис. 12.13. Фолликулярная аденома щитовидной железы. (А) Эмбриональная аденома. Опухоль имеет трабекулярный вид с плохо оформленными фолликулами, содержащими незначительное количество коллоида. (Б) Фетальная аденома. Видны правильно расположенные мелкие фолликулы. (В) Коллоидная аденома. На разрезе инкапсулированного образования видны геморрагии, фиброз и кистозные изменения. (Г) Аденома из хюртлевских клеток. Опухоль состоит из клеток с мелкими, правильно расположенными ядрами и цитоплазмой, богатой эозинофильными элементами.

• Эмбриональная аденома®Болд имеет трабекулярное строение; плохо сформированные фолликулы содержат незначительное количество коллоида или не содержат его вовсе.

• Фетальная аденома®Болд содержит клетки, напоминающие таковые при эмбриональной аденоме, но организованные в микрофолликулы, содержащие незначительное количество коллоида.

• Простая аденома®Болд содержит «зрелые» фолликулы с нормальным содержанием коллоида.

• Коллоидная аденома®Болд напоминает простую, но фолликулы крупнее и содержат большее количество коллоида.

• Аденома из хюртлевских клеток®Болд — плотная опухоль, характеризуемая оксифильными клетками, мелкими фолликулами и незначительным количеством коллоида.

• Атипичная аденома®Болд — фолликулярная аденома из делящихся клеток, избыточным цитозом, ядерным атипизмом.

Рак щитовидной железы

Рак щитовидной железы®БОЛД — наиболее частая эндокринная злокачественная опухоль (1% всех злокачественных новообразований). Однако смерть от рака щитовидной железы наступает редко (0,4% всех летальных исходов при злокачественных новообразованиях). Эти наблюдения объясняют особенностями рака щитовидной железы: обычно опухоль бывает безболезненной и редко метастазирует. ТТГ способен индуцировать рак щитовидной железы у животных, а у человека ТТГ способен стимулировать рост многих форм рака щитовидной железы. Прогноз зависит от степени дифференцировки опухоли и её морфологических характеристик. В большинстве случаев диагноз устанавливают с помощью аспирационной биопсии тонкой иглой — безопасной и легко проводимой процедуры. Эта процедура повысила частоту выявления рака щитовидной железы с 3 до 70%. Частота злокачественных новообразований щитовидной железы со времени чернобыльской катастрофы значительно возросла: опухоли обнаруживают у 8–10% больных, перенёсших операцию на щитовидной железе.

Виды

Рак щитовидной железы наиболее часто определяют в виде солитарного безболезненного узла, реже — в виде множественных узелков либо опухолевидного образования в области шеи. В некоторых случаях опухоль вызывает компрессионные симптомы.

Папиллярная карцинома составляет 60% всех случаев рака щитовидной железы у взрослых (80% у детей) и поражает наиболее молодую возрастную группу — 50% больных моложе 40 лет (у женщин в 2–3 раза чаще, чем у мужчин). Данные по частоте опухоли в значительной степени варьируют (от 35 до 90% всех опухолей щитовидной железы). Отмечают тесную ассоциацию опухоли с HLA-DR7.

• Этиопатогенез

‰ Лучевое воздействие. Частота рака щитовидной железы выше у лиц, переживших взрыв атомной бомбы, и среди получавших рентгенотерапию на область шеи в детстве (например, по поводу увеличения вилочковой железы или увеличенных миндалин).

‰ Избыток йода. (см. также с. 12–16). На животных моделях было продемонстрировано, что введение повышенного количества йода может приводить к папиллярной карциноме. В областях, эндемичных по зобу, дополнительное введение людям препаратов йода повышало частоту папиллярной карциномы.

• Патоморфология. Новообразование состоит из цилиндрических клеток. Оно имеет тенденцию к медленному росту, часто годами остаётся локализованным в щитовидной железе и постепенно распространяется в регионарные лимфатические узлы.

‰ При макроскопическом исследовании опухоль плотная, бледного цвета, имеет «песочный» вид; истинную капсулу имеет менее 10% опухолей (рис. 12.14).

Ы Вёрстка. Рис. 12–14. Имя рисунка <Эндокринология 12 14> Пока ИЗ:Lippincott21–21. Запрос в Москву.

Рис. 12.14. Папиллярная карцинома щитовидной железы. (А) На разрезе резецированной щитовидной железы отмечают бледно-бурое образование с чёткими контурами и кистозно изменёнными участками. (Б) Ветвящиеся сосочки выстланы неоплазированным цилиндрическим эпителием, содержащим чётко идентифицируемые ядра. Видны псаммЏмные тельца.

‰ При микроскопическом исследовании выявляют ветвящиеся сосочки, выстланные однослойным или многослойным, кубическим или цилиндрическим эпителием. В большинстве случаев в пределах опухоли выявляют фолликулы неправильной формы, соотношение папиллярных и фолликулярных элементов в значительной степени варьирует. Важный дифференциально-диагностический признак — ядерный атипизм, подразумевающий «притёртые» или «сиротливые» ядра (так называемая «сиротка Энн»), ложные эозинофильные включения (представляющих собой инвагинацию цитоплазмы в ядро) и ядерные выемки. Во многих случаях обнаруживают плотный фиброз, в 50% — псаммомные тельца. Последние патогномоничны для папиллярной карциномы. Строма может быть инфильтрирована лимфоцитами и клетками ЛЊнгерханса. В 75% случаев при тщательном послойном микроскопическом исследовании опухоль выявляют в виде множественных очагов. Однако неясно, имеют ли они мультифокальное происхождение или возникают в результате лимфогенного диссеминирования из первичного очага. Как правило, папиллярная карцинома метастазирует в регионарные лимфатические узлы. В 25% случаев происходит прямое диссеминирование опухоли в мягкие ткани шеи. При гематогенном диссеминировании опухоли (что отмечают реже, чем при других разновидностях рака щитовидной железы) метастазы обычно обнаруживают в лёгких.

• Течение и прогноз

‰ Папиллярная карцинома ведёт себя более агрессивно у мужчин, чем у женщин; при больших размерах опухоли, чем при меньших; у больных старше 40 лет, чем у молодых.

‰ После лечения число рецидивов невелико, особенно у молодых больных с небольшими первичными опухолями.

‰ Диссеминирование в мягкие ткани шеи — плохой прогностический признак.

‰ Соотношение фолликулярных и папиллярных элементов, а также диссеминирование в регионарные лимфатические узлы до проведения хирургического лечения не влияют на прогноз.

‰ Смерть обычно наступает вследствие метастазирования опухоли в лёгкие, мозг или в результате обструкции трахеи или пищевода.

‰ Прогноз наиболее благоприятен при скрытых и хорошо инкапсулированных карциномах, локализованных в глубине паренхимы железы. В этих случаях 20-летняя выживаемость больных — >90%.

‰ Прогноз неблагоприятный при плохо инкапсулированной и прорастающей в окружающие ткани опухоли. 20-летняя выживаемость — <50%.

Фолликулярная карцинома составляет 25% всех случаев рака щитовидной железы. Гистологически напоминает нормальную ткань щитовидной железы. Большинство пациентов старше 40 лет, преимущественный пол — женский (2,5:1). Соотношение частоты папиллярного и фолликулярного рака варьирует в зависимости от наличия йод-дефицитности. Частота фолликулярной карциномы выше в регионах, эндемичных по зобу, напротив, частота папиллярной карциномы ваше в регионах с достаточным содержанием йода. Опухоль часто функционирует как нормальная ткань щитовидной железы, захватывая йод по ТТГ-зависимому типу. В отличие от папиллярной карциномы, фолликулярная карцинома обычно солитарная и проявляет себя быстрее. Более характерно гематогенное диссеминирование, чем лимфогенное (метастазы обнаруживают главным образом в плечевых костях, грудине, костях таза и черепа).

• Патоморфология. По степени инвазивности различают 2 разновидности фолликулярной карциномы:

‰ Малоинвазивная фолликулярная карцинома макроскопически выглядит как инкапсулированная опухоль с чёткими контурами, на разрезе мягкая, бледно-бурого или розоватого цвета, часто выходит за пределы капсулы. Микроскопически напоминает фолликулярную карциному, но с большим количеством трабекулярных или микрофолликулярных элементов. Иногда в центре опухоли отмечают геморрагический некроз. Часто выявляют делящиеся клетки, что отличает фолликулярную карциному от фолликулярной аденомы. Обычно этот вид карциномы диагностируют при выхождении её из капсулы и проникновении в близлежащие мелкие вены (рис. 12.15). Внутрисосудистые участки фолликулярной аденомы покрыты эндотелием, напоминая обычный тромбоз.

‰ Высокоинвазивная фолликулярная карцинома не покрыта капсулой, активно инфильтрирует кровеносные сосуды и часто диссеминирует в окружающие ткани.

Ы Вёрстка. Рис. 12–15. Имя рисунка <Эндокринология 12 15> Пока ИЗ:Lippincott21–22. Запрос в Москву.

Рис. 12.15. Микрофолликулярная карцинома щитовидной железы, инфильтрирующая вены в паренхиме.

• Течение и прогноз. Фолликулярная карцинома более злокачественна, чем папиллярный рак; процесс часто распространяется в кости, лёгкие и печень. 10-летняя выживаемость — 50% (85% при малоинвазивной форме, 45% — при высокоинвазивной).

Медуллярная карцинома составляет 5% случаев рака щитовидной железы и происходит из парафолликулярных клеток (С-клеток) щитовидной железы. Предраковое состояние — гиперплазия С-клеток. Примерно 20% этих карцином относят к семейному полиэндокринному аденоматозу типа II (синдром СЋппла) — cочетание медуллярной карциномы щитовидной железы, аденомы паращитовидных желёз и хромаффиномы. Опухоль часто вырабатывает кальцитонин, реже — другие гормоны. Лимфогенную и гематогенную диссеминацию наблюдают более часто, чем при фолликулярной карциноме. Как правило, отмечают метастазы в регионарных лимфатических узлах, лёгких, печени и костях.

• Патоморфология. При макроскопическом исследовании опухоль обычно выявляют в верхней части щитовидной железы (с максимальным количеством С-клеток). Опухоль не имеет капсулы, хотя визуализируется чётко. На разрезе опухоль плотная, серовато-белого цвета. Микроскопически опухоль крайне вариабельна. Обычно она состоит из полигональных гранулярных клеток, чётко разделённых сосудистой стромой. Строма гиалинизирована и окрашивается подобно амилоиду. Обнаружение в строме амилоида свидетельствует о наличии прокальцитонина. Часто отмечают фокальное обызвествление, что может быть зафиксировано рентгенологически. При электронной микроскопии в опухолевых С-клетках обнаруживают плотные секреторные гранулы, окрашивающиеся иммуногистохимически на кальцитонин, синаптофизин, хромогранин и нейрон-специфичную энолазу. Большинство опухолей дают положительную реакцию на карциноэмбриональный Аг. Часто отмечают положительную реакцию на АКТГ, серотонин, субстанцию Р, глюкагон, инсулин и человеческий хориогонадотропин.

• Клиническая картина обычно проявляется карциноидным синдромом и, реже, синдромом Вернера–Моррисона (см. с. 12–4). Изредка формируется синдром эктопической продукции АКТГ (один из вариантов синдрома Иценко–Кушинга).

• Прогноз хуже, чем при папиллярной или фолликулярной карциномах, и зависит от стадии опухоли при первоначальном выявлении В 1/3 случаев происходит рецидив опухоли. 5-летняя выживаемость — 75%.

‰ Смерть обычно наступает от метастазов в жизненно важные органы.

‰ Семейный полиэндокринный аденоматоз может быть полностью излечен путём тотальной тиреоидэктомии, если диагноз и лечение проведены до появления клинических признаков опухоли.

Анапластическая карцинома составляет 10% рака щитовидной железы, поражает больных старше 50 лет, преимущественно женщин (4:1) и чрезвычайно злокачественна. Характерно быстрое распространение с обширными метастазами, что обычно приводит к смерти в течение нескольких месяцев. 5-летняя выживаемость — менее 10%. Более часто её наблюдают в областях, эндемичных по зобу (у более 50% пациентов в анамнезе эндемический зоб). Предполагают, что анапластическая карцинома — следствие трансформации доброкачественной или высокодифференцированной опухоли щитовидной железы. Доказана роль облучения как фактора риска анапластической карциномы.

• Патоморфология. Макроскопически опухоль представлена крупными образованиями с нечёткими контурами, часто распространяющимися в мягкие ткани шеи. На разрезе опухоль плотная, серовато-белого цвета. Наиболее часто обнаруживают саркомоподобную пролиферацию необычных веретеновидных и гигантских клеток с полиплоидными ядрами, участками некроза, фиброза и высокой митотической активностью (рис. 12.16). Опухоль проникает в кровеносные сосуды, что часто приводит к их обструкции и инфарктным очагам в пределах опухоли.

Ы Вёрстка. Рис. 12–16. Имя рисунка <Эндокринология 12 16> Пока ИЗ:Lippincott 21–25. Запрос в Москву.

Рис. 12.16. Анапластическая карцинома щитовидной железы. Опухоль состоит из необычных веретеновидных и гигантских клеток с полиплоидными ядрами и высокой митотической активностью.

• Прогноз. Фатальный исход наступает в течение нескольких месяцев (независимо от методов лечения). Если лечение оказалось успешным, следует заподозрить диагностическую ошибку (например, имелась не анапластическая карцинома из мелких клеток, а лимфома).

Лимфома щитовидной железы

Лимфома щитовидной железы встречается редко (менее 2% всех злокачественных образований щитовидной железы). 95% этих опухолей имеет В-клеточное происхождение. Практически 100% опухолей возникает на фоне хронического аутоиммунного тиреоидита, но среди общего количества аутоиммунных тиреоидитов ничтожно малое количество больных приобретают лимфому. Поэтому, как и при хроническом тиреоидите, лимфому щитовидной железы чаще обнаруживают у женщин, чем у мужчин (4:1), но в более старшем возрасте (обычно более 70 лет). Макроскопически выглядит как крупные, мягкие и бурые образования, распространяющиеся за пределы железы. Микроскопически аналогична другим лимфомам (обычно наблюдают диффузный крупноклеточный вариант). Некоторые лимфомы щитовидной железы проявляют плазмоцитоидную дифференцировку, в то время как другие напоминают иммунобластную лимфому. Прогноз лимфомы зависит от её стадии. При ограничении лимфомы размерами щитовидной железы прогноз хороший (10-летняя выживаемость — 75%). При распространении за пределы щитовидной железы прогноз аналогичен таковому при других лимфомах.

Диагностика

• Исследование функций щитовидной железы при подозрении на рак не имеет большой ценности. Большинство злокачественных опухолей железы не обладает гормональной активностью, как и узлы при аденоматозной гиперплазии. Гормонально активны менее 1% опухолей щитовидной железы.

• Титр АТ к ткани щитовидной железы увеличен при тиреоидите ХашимЏто. Однако рак щитовидной железы может сочетаться с тиреоидитом, поэтому выявление антитиреоидных АТ не исключает онкологического диагноза.

• Содержание кальцитонина повышено у больных медуллярным раком щитовидной железы.

• Радиоизотопное исследование железы выполняют, используя либо радиоактивный йод, либо ^99mТс.

‰ Горячие и холодные узлы. Зоны накопления изотопа в нормальной ткани железы на сканограмме называют горячими участками; узлы, не накопившие изотоп, — холодными.

Љ Приблизительно 20% холодных узлов — опухоли. Около 40% опухолей может накапливать изотоп.

Љ Радиоизотопное сканирование не позволяет дифференцировать доброкачественные холодные узлы от злокачественных.

‰ Изотопы ¹²³I и ¹²⁵I дают меньшую лучевую нагрузку, чем ¹³¹I, поскольку имеют меньший период полувыведения. У них нет преимуществ перед ¹³¹I в дифференцировке опухолей и доброкачественных узлов.

‰ Щитовидная железа способна накапливать ^99mTc, но (в отличие от радиоактивного йода) не включает его в продуцируемые гормоны.

‰ Узлы, холодные по отношению к радиоактивному йоду, останутся холодными и по отношению к ^99mTc.

‰ Опухоли могут захватывать ^99mTc из-за обильной васкуляризации. В этом случае на сканограмме появятся горячие узлы.

‰ ^99mTc даёт меньшую лучевую нагрузку по сравнению с ¹³¹I, но его использование не облегчает дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных поражений.

• УЗИ

‰ Даёт представление о размерах, форме щитовидной железы и наличии узлов в её паренхиме. Можно идентифицировать узлы либо как кисты, либо как солидные, либо как сложные образования (сочетание солидных и кистозных компонентов).

‰ Способно выявить простые кисты, редко оказывающиеся опухолевыми, но при солидных и сложных узлах не позволяет дифференцировать доброкачественные и злокачественные образования.

‰ Позволяет выявить тиреоидные узлы, не обнаруживаемые при пальпации, и выполнить прицельную пункционную биопсию узла.

• Пункционная биопсия — наиболее точный (за исключением хирургической операции) способ дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных узлов щитовидной железы. Наилучшим методом считают комбинацию стержневой биопсии или биопсии толстой иглой с пункционной биопсией тонкой иглой. Однако ни один биопсийный метод не позволяет отличить фолликулярную аденому от рака, т.к. достоверным критерием является лишь прорастание капсулы, поэтому во всех случаях фолликулярной аденомы показано оперативное вмешательство.

‰ Стержневая биопсия. Специальной иглой (например, Vim-Silverman или Tru-Cut), получают цилиндр (стержень) ткани щитовидной железы и проводят его гистологическое исследование. Метод позволяет наиболее точно определить характер опухоли, однако вследствие большого размера иглы неудобно проводить биопсию мелких узлов; при этом относительно высока частота осложнений.

‰ Биопсия толстой иглой. Аспирируют ткань узла через трубку, присоединённую к игле. При этом осложнений меньше, чем при стержневой биопсии.

‰ Аспирация тонкой иглой. Метод позволяет получить материал для цитологических исследований; исследуют отдельные клетки и их скопления. Метод достаточно точен и специфичен в диагностике опухолевых поражений щитовидной железы. Осложнений не вызывает.

Лечение

При папиллярной, фолликулярной и медуллярной карциномах обычно применяют сочетание операции, терапии тиреоидными гормонами и радиоактивным йодом. При анапластической карциноме лечение в основном паллиативное. Для уменьшения обструкции проводят оперативное лечение, а химиотерапия может отдалить летальный исход. Следует избегать дефицита йода (йодированная соль, морская капуста).

Хирургическое удаление — основной метод лечения рака и аденом щитовидной железы.

• Объём операции определяют гистологический тип опухоли, её агрессивность и распространённость. При единичном узле, ограниченном одной долей, оптимальный метод — полное удаление доли и перешейка щитовидной железы вместе с передней частью противоположной доли.

• Необходимо срочное гистологическое исследование удалённого узла (до завершения операции).

‰ В некоторых случаях экстренное гистологическое исследование подтверждает доброкачественность удалённого участка, а проведённые позднее исследования фиксированных срезов выявляют папиллярную или фолликулярную карциному. В таком случае объём повторной операции зависит от биологической агрессивности опухоли.

‰ Если высокодифференцированная опухоль ограничена одной долей (без инвазии в окружающие ткани), следует полностью удалить долю, перешеек и субтотально удалить противоположную долю.

‰ Если опухоль распространяется на окружающие ткани или поражает обе доли, показана тотальная тиреоидэктомия.

‰ Резекция лимфатических узлов, расположенных по ходу внутренних яремных вен. Профилактическое удаление неизменённых узлов неэффективно.

• Частота осложнений (особенно гипопаратиреоз) после тотальной тиреоидэктомии значительно выше, чем после субтотальной тиреоидэктомии.

Супрессивная терапия. Многие виды рака щитовидной железы растут быстрее при стимуляции ТТГ, поэтому выработку ТТГ подавляют максимально высокой (но не вызывающей гипертиреоза) дозой L-тироксина.

Лечение радиоактивным йодом. Фолликулярные карциномы часто накапливают радиоактивный йод, а во многих случаях папиллярного рака находят некоторое количество фолликулярных элементов.

• Радиоизотопное сканирование с помощью ¹³¹I после оперативного удаления нормальной ткани щитовидной железы позволяет выявить функционирующие метастазы, которые можно подавить ¹³¹I.

• Радиоактивный йод применяют для подавления оставшейся после субтотальной тиреоидэктомии нормальной ткани щитовидной железы, что позволяет диагностировать метастатическую опухоль при последующих сканированиях.

Клинический пример

На приёме у участкового терапевта больной 72 лет, жалующийся на перебои в области сердца, загрудинные боли стенокардитического характера, одышку и повышение АД до 180/110 мм.рт.ст. В последний год стал отмечать у себя осиплость голоса, что связывал с обострением хронического бронхита (больной курит в течение 50 лет). За последние 2 мес больной похудел на 4 кг, что связывает с полным отсутствием аппетита. Больной принимал различные муколитические и отхаркивающие препараты, но без особого успеха. Больной проживает в йод-дефицитном регионе, и в течение последних 20 лет по рекомендации лечащего врача проходил профилактику препаратами калия йодида. При появлений загрудинных болей принимал нитроглицерин, боль при этом проходила в течение 3–5 мин. Для контроля артериальной гипертензии регулярно принимал капотен (в последний год до 75 мг/сут). В течение последних трёх лет перенёс 3 перелома (плечевых костей и ключицы) в связи с падениями во время работ на садовом участке.

При объективном осмотре больной астенического телосложения (ИМТ — 19 кг/м²), отмечается ограничение движений в правом и левом плечевом суставах. Тоны сердца глухие, частые (ЧСС — 100/мин), выслушивается акцент второго тона над аортой и лёгочной артерией, а также мягкий систолический шум на верхушке сердца. АД при осмотре терапевтом — 160/95 мм. рт.ст. Дыхание жёсткое, выдох затруднён, ЧД — 22/мин. Живот мягкий, умеренно болезненный в правой подрёберной области (печень увеличена из-под края рёберной дуги на 4 см), селезёнка не пальпируется. Симптом Пастернацкого слабоположительный слева. Щитовидная железа заметно не увеличена, безболезненная при пальпации, в левой доле пальпируются объёмное плотное образование диаметром примерно 15ѓ20 мм (что впоследствии подтверждено результатами УЗИ). Движения глазных яблок в полном объёме.

В общем анализе крови отмечается умеренная анемия (эритроцитов — 3,2ѓ10¹²/л, гемоглобин — 100 г/л) без лейкоцитоза и тромбоцитопении, в общем анализе мочи — незначительная протеинурия и эритроцитурия. В биохимическом анализе крови содержание общего белка — 58 г/л, глюкозы — 4,2 ммоль/л, холестерина — 6,4 ммоль/л. При проведённой тиреосцинтиграфии выявлен повышенный захват радиоизотопа левой долей щитовидной железы, от пункции щитовидной железы больной отказался.

Ваш предварительный диагноз.

Какие данные анамнеза и объективного исследования свидетельствуют в пользу опухоли щитовидной железы? Какая это по Вашему опухоль — доброкачественная или злокачественная?

С какими заболеваниями Вы бы стали проводить дифференциальную диагностику? Какие исследования Вы бы предложили провести для уточнения диагноза?

Ваша тактика ведения этого больного.

Примеры формулировки клинического диагноза

• Коллоидная аденома щитовидной железы. Эутиреоз.

• Фолликулярная карцинома щитовидной железы. Эутиреоз.

• Медуллярная карцинома щитовидной железы. Синдром Вернера–Моррисона.

МКБ • C73 Злокачественное новообразование щитовидной железы • D09.3 Карцинома in situ щитовидной и других эндокринных желёз • D34 Доброкачественное новообразование щитовидной железы

Вопросы к главе 12

Пояснение. За каждым из перечисленных вопросов или незаконченных утверждений следуют обозначенные буквой ответы или завершения утверждений. Выберите один ответ или завершение утверждения, наиболее соответствующие каждому случаю.

1. Укажите правильную последовательность событий при синтезе тиреоидных гормонов.

(А) Поглощение йода  Образование тироглобулина  Окисление йода  Йодирование тироглобулина  Эндоцитоз и расщепление тироглобулина  Секреция T₃ и T₄

(Б) Поглощение окисленного йода  Образование тироглобулина Йодирование тироглобулина  Эндоцитоз и расщепление тироглобулина  Секреция T₃ и T₄

(В) Поглощение йода  Окисление йода  Образование тироглобулина  Секреция тироглобулина в полость фолликула  Йодирование тироглобулина  Эндоцитоз и расщепление тироглобулина  Секреция T₃ и T₄

(Г) Поглощение йода  Окисление йода  Образование тироглобулина  Секреция тироглобулина в полость фолликула  Эндоцитоз и расщепление тироглобулина Секреция T₄ (T₃ образуется в периферических тканях из T₄ под влиянием дейодиназы)

(Д) Поглощение йода  Окисление йода  Образование тироглобулина  Йодирование тироглобулина  Секреция тироглобулина в полость фолликула  Эндоцитоз и расщепление тироглобулина  Секреция T₃ и T₄

1. Правильный ответ — В (см. с. 12–12).

2. Какое из утверждений, касающихся тиреоидных гормонов, неверно?

(А) Образуются в составе тироглобулина при йодировании тирозила

(Б) Тиропероксидаза катализирует йодирование тирозина

(В) Реверсивный Т₃ образуется в результате дейодирования внутреннего кольца тироксина

(Г) Тироксин — основной йодсодержащий гормон, т.к. его активность в 4 раза выше, чем у трийодтиронина

(Д) Дейодирование наружного кольца тироксина приводит к образованию Т₃

2. Правильный ответ — Г. Хотя тироксин — основной йодсодержащий гормон (на его долю приходится не менее 90% всего содержащегося в крови йода), его активность в 4 раза ниже, чем у трийодтиронина.

3. Что обусловливает изменение ЧСС при гипертиреозе?

(А) Повышение продукции катехоламинов

(Б) Увеличение деградации катехоламинов

(В) Увеличение чувствительности рецепторов миокарда к катехоламинам

(Г) Активация транскрипции в миокарде

(Д) Увеличение активности Na⁺,K⁺-АТФазы в миокарде

3. Правильный ответ — В. При гипертиреозе повышаются активность Na⁺,K⁺-АТФазы и транскрипции в клетках-мишенях, но эффект на ЧСС (для гипертиреоза характерна тахикардия) объясняют повышенной чувствительностью рецепторов миокарда к катехоламинам, а также избыточным влиянием тироксина на миокард. Концентрация катехоламинов имеет тенденцию к снижению, поскольку увеличение деградации катехоламинов преобладает над их синтезом.

4. Какие из эффектов не характерны для кальцитонина?

(А) Гипокальциемия

(Б) Стимуляция минерализации кости

(В) Гиперфосфатемия

(Г) Гипохлоргидрия

(Д) Гипонатриемия

4. Правильный ответ — В. Кальцитонин на уровень фосфатов в сыворотке существенно не влияет. Эта концентрация скорее имеет тенденцию к снижению, чем к повышению (за счёт потери фосфатов с мочой).

5. Назовите наиболее чувствительный тест для диагностики первичного гипотиреоза.

(А) Индекс свободного тироксина

(Б) Поглощение Т₃ и радиоактивного йода щитовидной железой

(В) Уровень ТТГ сыворотки

(Г) Уровень трийодтиронина

(Д) УЗИ

5. Правильный ответ — В. Повышенная концентрация ТТГ в сыворотке при первичном гипотиреозе — ранний и наиболее чувствительный признак. Повышение ТТГ — ответная реакция на снижение тиреоидных гормонов в крови.

6. Что из нижеперечисленного не может приводить к развитию гипотиреоза?

(А) Дефицит йода

(Б) Избыток йода

(В) Резистентность рецепторов периферических тканей к тиреоидным гормонам

(Г) Резистентность рецепторов гипофиза к тиреоидным гормонам

(Д) Резистентность рецепторов к ТТГ в фолликулярном аппарате щитовидной железы

6. Правильный ответ — Г. Для частичной (гипофизарной) резистентности к тиреоидным гормонам с преимущественным нарушением чувствительности рецепторов в гипофизе характерны повышение уровня ТТГ и клинически выраженный гипертиреоз по типу ТТГ-продуцирующей аденомы гипофиза.

7. Какой из следующих гормональных препаратов щитовидной железы назначают ежедневно при лечении гипотиреоза?

(А) Экстракт щитовидной железы

(Б) Тироглобулин

(В) Т₄

(Г) Т₃

(Д) Т₄ и Т₃

7. Правильный ответ — В. Препарат выбора — Т₄. Экстракт щитовидной железы и тироглобулин содержат два тиреоидных гормона (Т₄ и Т₃) в различных пропорциях, что затрудняет интерпретацию уровней Т₄ и Т₃ в крови и точный подбор дозы. Препараты, содержащие Т₃, назначают несколько раз в день для поддержания нормального уровня Т₃ в крови, так как Т₃ имеет короткий период полувыведения. Однако у Т₄ период полувыведения длительный, он превращается в Т₃ в печени и в других органах; у больных гипотиреозом, получающих оптимальную дозу Т₄ один раз в день, в крови сохраняются нормальные стабильные уровни Т₄ и Т₃.

8. Какой патогенетический фактор определяет течение и прогноз микседематозной комы?

(А) Уровень тиреоидных гормонов

(Б) Уровень ТТГ

(В) Уровень кортизола

(Г) Уровень липидов крови

(Д) Парциальное давление кислорода в артериальном русле

8. Правильный ответ — В. Гипокортицизм — важнейшее звено патогенеза микседематозной комы, определяющее её течение и прогноз.

9. Какая клиническая находка позволяет наилучшим образом дифференцировать первичный гипотиреоз от вторичного?

(А) Гиперпролактинемия

(Б) Аменорея

(В) Брадикардия

(Г) Мышечная слабость

(Д) Сухость кожных покровов

9. Правильный ответ — А. Гиперпролактинемия может быть только при первичном гипотиреозе вследствие компенсаторного повышения тиролиберина — тропного гормона не только для тиротропина, но и для пролактина. Аменорея более типична для вторичного гипотиреоза вследствие обычного сопутствующего выпадения функции ЛГ. Остальные признаки можно отметить при обоих типах гипотиреоза вследствие снижения уровня тиреоидных гормонов.

10. Какое из перечисленных состояний бывает наиболее частым осложнением при лечении болезни ГрЌйвса радиоактивным йодом?

(А) Тиреотоксический криз

(Б) Подострый тиреоидит

(В) Рак щитовидной железы

(Г) Гипотиреоз

(Д) Лейкоз

10. Правильный ответ — Г. Гипотиреоз отмечают через 10–15 лет после лечения радиоактивным йодом примерно у 50% больных. Тиреотоксический криз и подострый тиреоидит — крайне редкие осложнения. Чёткая связь между увеличением частоты рака щитовидной железы, лейкоза или других злокачественных новообразований с терапией радиоактивным йодом отсутствует.

11. Какой из признаков позволяет наилучшим образом дифференцировать безболевой тиреоидит от болезни ГрЌйвса?

(А) Увеличение щитовидной железы

(Б) Низкое содержание ТТГ в крови

(В) Повышенный уровень Т₄ в крови

(Г) Низкое поглощение радиоактивного йода

(Д) Болезненность при пальпации и боль в области щитовидной железы

11. Правильный ответ — Г. Низкое поглощение радиоактивного йода — наиболее существенный признак для разграничения безболевого тиреоидита от болезни ГрЌйвса. Воспаление и повреждение клеток щитовидной железы, а также недостаток ТТГ ингибирует поглощение радиоактивного йода при безболевом тиреоидите, в то время как интактные и стимулированные Ig тиреоидные клетки при болезни ГрЌйвса концентрируют радиоактивный йод с повышенной скоростью. Увеличение щитовидной железы и повышенный уровень тиреоидных гормонов в крови с подавлением ТТГ могут встречаться как при болезни ГрЌйвса, так и при безболевом тиреоидите. При обоих состояниях железа безболезненна, в том числе при пальпации.

12. Какой признак позволяет наилучшим образом дифференцировать болезнь ПлЊммера от болезни ГрЌйвса?

(А) Увеличение щитовидной железы

(Б) Низкое содержание ТТГ в крови

(В) Повышенный уровень Т₄ в крови

(Г) Реакция на терапию тионамидами

(Д) Экзофтальм

12. Правильный ответ — Д. Экзофтальм никогда не обнаруживают при болезни ПлЊммера.

13. Какой препарат обладает наиболее выраженным зобогенным действием?

(А) Амиодарон

(Б) Калия йодид

(В) Мерказолил

(Г) Лития карбонат

(Д) Фенилбутазон

13. Правильный ответ — Г. Агенты с наиболее выраженным зобогенным действием — препараты лития, используемые при лечении маниакально-депрессивных состояний. Менее выраженным зобогенным эффектом обладают тионамиды, фенилбутазон и р-аминосалициловая кислота.

14. Все перечисленные утверждения относительно тиреотоксического криза верны, КРОМЕ:

(А) Лечение йодом часто эффективно в течение 24 ч

(Б) Операция, инфекции и роды могут вызвать тиреотоксический криз у больного с болезнью ГрЌйвса

(В) Антитиреоидные средства эффективны при лечении тиреотоксического криза

(Г) Пропранолол и другие b-блокаторы показаны при тиреотоксическом кризе

(Д) Тиреотоксический криз сопровождается быстрым повышением уровня гормонов щитовидной железы

14. Правильный ответ — Д. Хотя любой сильный стресс может ускорять развитие тиреотоксического криза, значительного повышения уровня гормона, по сравнению с уровнем до начала тиреотоксического криза, не наблюдают. Йод, антитиреоидные препараты и b-блокаторы показаны при лечении тиреотоксического криза. Йод ингибирует высвобождение тиреоидных гормонов, а антитиреоидные средства блокируют их синтез. -блокаторы предупреждают многие тканевые эффекты избыточных концентраций гормонов.

15. Всё нижеперечисленное характерно для хронического аутоиммунного тиреоидита, КРОМЕ:

(А) Диффузная лимфоцитарная инфильтрация, часто с образованием герминальных центров

(Б) Сочетание с болезнью ПлЊммера

(В) Образование антимикросомальных АТ

(Г) Повышение частоты HLA-DR5

(Д) Более высокая частота у пациентов с сахарным диабетом

15. Правильный ответ — Б. Аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит ХашимЏто) не связан с токсической аденомой щитовидной железы (болезнью ПлЊммера). Все остальные признаки подтверждают аутоиммунный характер заболевания.

16. Какая из опухолей щитовидной железы происходит из С-клеток?

(А) Папиллярная карцинома

(Б) Медуллярная карцинома

(В) Фолликулярная карцинома

(Г) Анапластическая карцинома

(Д) Атипичная аденома

16. Правильный ответ — Б. Медуллярная карцинома составляет 5% случаев рака щитовидной железы и происходит из парафолликулярных клеток (С-клеток) щитовидной железы. Предраковое состояние — гиперплазия С-клеток. Примерно 20% этих карцином относят к семейному полиэндокринному аденоматозу типа II (синдром СЋппла) — cочетание медуллярной карциномы щитовидной железы, аденомы паращитовидных желёз и феохромоцитомы. Опухоль часто вырабатывает кальцитонин, реже — другие гормоны.

17. Какая из опухолей щитовидной железы имеет наихудший прогноз?

(А) Папиллярная карцинома

(Б) Медуллярная карцинома

(В) Фолликулярная карцинома

(Г) Анапластическая карцинома

(Д) Лимфома щитовидной железы

17. Правильный ответ — Г. Фатальный исход при анапластической карциноме наступает в течение нескольких месяцев (независимо от методов лечения). Если лечение оказалось успешным, следует заподозрить диагностическую ошибку (например, имелась не анапластическая карцинома из мелких клеток, а лимфома).

18. Какой тест позволяет наилучшим образом провести дифференциальную диагностику между злокачественными и доброкачественными опухолями щитовидной железы?

(А) Пункционная биопсия

(Б) УЗИ

(В) Радиоизотопное исследование

(Г) Гормональное исследование

(Д) КТ области шеи в динамике

18. Правильный ответ — А. Пункционная биопсия — наиболее точный (за исключением хирургической операции) способ дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных узлов щитовидной железы. Наилучшим методом считают комбинацию стержневой биопсии или биопсии толстой иглой с пункционной биопсией тонкой иглой.

Вопросы 19–21. Для каждого результата функциональных тестов щитовидной железы выберите клиническое состояние, с которым тест вероятнее всего связан.

(А) Болезнь ГрЌйвса

(Б) Гипотиреоз

(В) Беременность

(Г) Подострый тиреоидит

(Д) Эутиреоидный зоб

19. Повышенный уровень Т₄ сыворотки, низкое поглощение радиоактивного йода

20. Повышенный уровень Т₄ сыворотки, низкое поглощение Т₃

21. Повышенный уровень Т₄ сыворотки, повышенное поглощение радиоактивного йода

19–21. Правильные ответы: 19 — Г, 20 — В, 21 — A.

При подостром тиреоидите повреждённые фолликулярные клетки щитовидной железы высвобождают тиреоидные гормоны, повышая в крови уровень Т₄. Однако, поглощение радиоактивного йода низкое, так как повреждённые фолликулярные клетки не могут нормально захватывать йод. Повышенный уровень циркулирующих тиреоидных гормонов подавляют секрецию ТТГ, что ещё больше уменьшает поглощение радиоактивного йода.

Высокий уровень эстрогена при беременности вызывает повышенную выработку тироксин-связывающего глобулина. Это повышает уровень в сыворотке общего Т₄ и понижает поглощение Т₃. Однако, у пациентки сохраняется эутиреоидное состояние, т.к. уровень свободного Т₄ в сыворотке остаётся нормальным.

При болезни ГрЌйвса фолликулярные клетки захватывают повышенное количество йода и вырабатывают повышенное количество тиреоидных гормонов. Поэтому увеличены как поглощение радиоактивного йода, так и уровень Т₄ сыворотки. Данное сочетание признаков указывает на гипертиреоз, вызванный болезнью ГрЌйвса, токсическим многоузловым зобом или токсической аденомой щитовидной железы.

Вопросы 22–24. Укажите правильное соответствие химического вещества и его характеристики.

(А) Трийодтиронин

(Б) Тироксин

(В) Дийодтиронин

(Г) ТТГ

(Д) I^–

22. Дейодинирование этого вещества приводит к образованию наиболее активной формы тиреоидных гормонов.

23. При диффузном токсическом зобе концентрация этого вещества снижена

24. Пропилтиоурацил подавляет окисление этого вещества

22–24. Правильные ответы: 22 — Б, 23 — Г, 24 — Д.

При участии тироксин дейодиназы происходит дейодинирование тироксина в периферических тканях с образованием наиболее активной формы тиреоидных гормонов — трийодтиронина; альтернативный продукт метаболизма тироксина — реверсивный (обратный) трийодтиронин (неактивная форма гормона).

Высокие уровни тиреоидных гормонов при диффузном токсическом зобе подавляют продукцию ТТГ гипофизом (отрицательная обратная связь).

Пропилтиоурацил (как и мерказолил) подавляет активность тиропероксидазы, что приводит к снижению синтеза тиреоидных гормонов. Дополнительное свойство тироксина — блокирование конверсии тироксина в трийодтиронин.

содержание   ..  10  11  12  13  ..