содержание   ..  10  11  12   ..

Глава 11
Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы (эндокринология)

Основные лабораторные показатели

Адренокортикотропный гормон, плазма, 8 ч — 2–11 пмоль/л

Повышение — первичная надпочечниковая недостаточность, кортикотропинома, синдром эктопической продукции кортикотропина, стресс

Понижение — вторичная надпочечниковая недостаточность, опухоль надпочечников

Гормон роста, плазма (после пероральной нагрузки глюкозой — <2 мкг/л, после инсулин-опосредованной гипогликемии — >9 мкг/л)

Повышение — соматотропинома, синдром эктопической продукции соматотропина, почечная недостаточность, стресс, голодание, физическая нагрузка, приём инсулина, глюкагона, эстрогенов (в т.ч. пероральных контрацептивов)

Понижение — гипофизарный нанизм, гиперкортицизм, приём резерпина

Вазопрессин, плазма (при случайном заборе жидкости — 0,0–2,8 пмоль/л, после 24 ч дегидратации — 5,5–13 пмоль/л)

Повышение — синдром неадекватной продукции АДГ, опухоли мозга, пневмония, туберкулёз лёгких, эктопическое образование вазопрессина, хроническая сердечная недостаточность, токсикоз беременных

Понижение — несахарный диабет (центральная форма), нефротический синдром

Окситоцин, плазма (при случайном заборе жидкости — 1–4 пмоль/л, в момент овуляции — 4–8 пмоль/л)

Повышение —

Понижение —

Соматостатин — 10–25 пг/л

Повышение —

Понижение —

Общие представления

Гипоталамо-гипофизарную систему формируют передняя доля гипофиза (в ней происходит синтез тропных гормонов, а также экспрессия гена проопиомеланокортина), нейросекреторные нейроны гипоталамуса (в них осуществляется синтез рилизинг гормонов, антидиуретического гормона, окситоцина, а также нейрофизинов), гипоталамо-гипофизарный тракт (транспорт гормонов по аксонам нейросекреторных нейронов), аксо-вазальные синапсы (секреция аргинин вазопрессина и окситоцина в капилляры задней доли гипофиза, секреция рилизинг гормонов в капилляры срединного возвышения), портальная система кровотока между срединным возвышением и передней долей гипофиза.

Рис. 11–1. Гипоталамо-гипофизарная система.ИЗ:Гистология 9-6.

Гипофиз

Гипофиз располагается в пределах турецкого седла в основании черепа в области клиновидной кости, вблизи зрительного перекрёста, а также III, IV, V, VI черепных нервов. Поэтому опухоли гипофиза могут приводить к слепоте или параличу этих нервов. С эндокринологической точки зрения важно выделять адено- и нейрогипофиз.

Развитие

Гипофиз образуется из двух зачатков — эктодермального и нейрогенного. Из первого развивается аденогипофиз (сюда входят передняя, промежуточная и входящая в состав ножки гипофиза туберальная доли). При нарушении её эмбриогенеза развивается врождённая доброкачественная опухоль — краниофарингиома. Из нейрогенного зачатка формируется нейрогипофиз (сюда входит задняя доля гипофиза, нейрогипофизарная часть ножки гипофиза и отчасти срединное возвышение).

Аденогипофиз

Аденогипофиз состоит из передней, промежуточной и туберальной долей. Аденогипофиз составляет 80% ткани гипофиза.

Передняя доля

Передняя доля — эпителиальная эндокринная железа, её клетки синтезируют и секретируют различные гормоны (тропные и продукты экспрессии гена проопиомеланокортина). Синтез и секреция тропных гормонов находятся под контролем гипоталамических рилизинг гормонов, поступающих в капилляры передней доли гипофиза (вторичная капиллярная сеть).

Гормоны. Разные эндокринные клетки передней доли (аденоциты) синтезируют различные пептидные гормоны.

• Тропные гормоны. В передней доле синтезируются СТГ (соматотрофный гормон, соматотро[ф][п]ин, гормон роста), ТТГ (тиреотропный гормон, тиротрофин), АКТГ (адренокортикотропный гормон), гонадотропины (лютеинизирующий гормон — ЛГ [лютропин] и фолликулостимулирующий гормон — ФСГ [фоллитропин]), а также пролактин.

• Экспрессия гена проопиомеланокортина может привести к синтезу и секреции ряда пептидов (АКТГ, †- и €-липотропины, Ѓ-, †- и €-меланотропины, †-эндорфин, АКТГ-подобный пептид). Гормональная функция установлена для АКТГ и меланотропинов; функции остальных пептидов изучены недостаточно.

Морфологическая классификация аденоцитов основана на связывании стандартных красителей (хромофильные и хромофобные клетки). Аденомы гипофиза (см. ниже) классифицируют по преобладающему в их составе типу эндокринных клеток.

• Хромофильные клетки подразделяют по окрашиванию секреторных гранул на базофильные и оксифильные (ацидофильные) аденоциты. Дальнейшую идентификацию проводят на полутонких срезах и при электронной микроскопии (преимущественно по величине гранул).

‰ Ацидофилы синтезируют, накапливают в гранулах и секретируют соматотрофин и пролактин.

‰ Базофилы

Љ Кортикотрофы экспрессируют ген проопиомеланокортина (преимущественно АКТГ).

Љ Тиротрофы синтезируют ТТГ, содержат мелкие гранулы.

Љ Гонадотрофы синтезируют ФСГ и лютропин, причём в разных подтипах гонадотрофов.

• Хромофобные клетки — гетерогенная популяция клеток.

Туберальная и промежуточная доли

Эндокринная функция эпителиальных клеток туберальной доли практически отсутствует, редко встречаются базофильные аденоциты. Промежуточная (средняя) доля гипофиза у человека выражена слабо, иногда обнаруживают клетки с экспрессией гена проопиомеланокортина.

Нейрогипофиз

Нейрогипофиз включает заднюю долю гипофиза, нейрогипофизарную часть ножки гипофиза и срединное возвышение (это образование, строго говоря, рассматривают как часть гипоталамуса). Гормоны в нейрогипофизе не синтезируются, но через стенку кровеносных капилляров в кровь секретируются аргинин вазопрессин, окситоцин и нейрофизины, поступающие по аксонам гипоталамо-гипофизарного тракта.

Нейросекреторные нейроны гипоталамуса

Нейросекреторные нейроны гипоталамуса — типичные нервные клетки. Синтезируемые в перикарионах этих нейронов рилизинг гормоны, аргинин вазопрессин, нейрофизины и окситоцин по аксонам этих нейронов в составе мембранных пузырьков транспортируются к аксо-вазальным синапсам. Такие гормон-продуцирующие нервные клетки входят в состав многих ядер гипоталамуса, в т.ч. надзрительного (n. supraopticus) и околожелудочкового (n. paraventricularis). Частично аксоны таких нейронов заканчиваются в эпЌндимной выстилке III желудочка.

Регуляция активности. Синтетическая и секреторная активность нейросекреторных нейронов находится под контролем (синаптические связи нейронов, нейромедиаторы, гормоны).

• Вышележащие отделы мозга, замыкающие многочисленные сигналы извне и из внутренней среды организма.

• Дофамин через его рецепторы.

• Гормоны. Циклический синтез гонадолиберинов находится под контролем гормонов яичника.

• Суточный ритм синтеза и секреции гормонов гипоталамуса.

Влияние на аденогипофиз (табл. 11–1).

Таблица 11–1. Влияние гипоталамических нейрогормонов на секрецию гормонов аденогипофиза.

Повреждения. Повреждение гипоталамуса может происходить в результате различных первичных и метастатических опухолей, вирусных инфекций, в ходе  гранулематозного воспаления, а также при различных дегенеративных и наследственных заболеваниях. Очень часто повреждение гипоталамуса происходит вне всякой видимой связи с анатомической аномалией. Патологические состояния, возникающие при нарушении функций гипоталамуса, включают гипогонадизм, преждевременное половое созревание, аменорею, ожирение или нервную анорексию. Совокупность подобных нарушений определяют термином «гипоталамический синдром».

Гипоталамические рилизинг гормоны

К настоящему времени выделены, изучены и получены методами генной инженерии соматостатин и несколько либеринов (соматолиберин, гонадолиберин, тиролиберин и кортиколиберин).

16–4, С–43Соматостатин

Соматостатин синтезируется многими нейронами ЦНС, ¦-клетками островков ЛЊнгерханса поджелудочной железы, эндокринными клетками ЖКТ и ряда других внутренних органов. Наибольшее количество гормона содержится в ядрах гипоталамуса и ¦-клетках островков ЛЊнгерханса.

Содержание соматостатина в плазме крови здоровых лиц составляет 10–25 пг/л, период полувыведения парентерально вводимого соматостатина — 1–2 мин. Избыток соматостатина (>25 пг/л) приводит к соматостатиноме (см. раздел «Опухоли эндокринной части поджелудочной железы» в главе 16).

Функции. Соматостатин — мощный регулятор функций эндокринной и нервной систем. Соматостатин реализует эффекты через связанные с G-белком мембранные высокоаффинные рецепторы (см. Приложение 1: Справочник терминов). В различных органах и тканях он ингибирует секрецию следующих гормонов и секретов:

• Передняя доля гипофиза — СТГ, АКТГ и ТТГ (соматостатин также подавляет их синтез).

• Островки ЛЊнгерханса — инсулин и глюкагон.

• Энтероэндокринная система — гастрин, холецистокинин, секретин.

• Почка — ренин.

• Желудок — желудочная секреция (это свойство используют при желудочных кровотечениях). Соматостатин также используют при выраженных острых кровотечениях при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, острых кровотечениях из варикозно расширенных вен пищевода.

Соматолиберин

Соматолиберин — пептид, содержащий 44 аминокислотных остатка, синтезируется нейросекреторными нейронами гипоталамуса, некоторыми опухолями островковых клеток поджелудочной железы (соматолибериномы, см. также главу 20). Гипоталамический соматолиберин стимулирует секрецию гормона роста в передней доле гипофиза. Рецептор соматолиберина относят к семейству связанных с G-белком рецепторов типа секретина.

Гонадолиберин

Гонадолиберин (люлиберин) оказывает свой эффект на гонадотрофные клетки гипофиза.

Секреция гонадолиберина имеет пульсирующий характер: пики усиленной секреции гормона продолжительностью несколько минут сменяются 1–3-часовыми интервалами относительно низкой секреторной активности. Частоту и амплитуду секреции гонадолиберина регулирует уровень эстрогенов (см. также раздел «Овариальный цикл» в главе 18).

• При низком содержании эстрогенов пики усиленной секреции гонадолиберина разделены одночасовым интервалом (фолликулярная стадия цикла). Резкое падение содержания эстрогенов в конце каждого цикла стимулирует нейросекреторные клетки гипоталамуса к секреции гонадолиберина с периодичностью в 1 ч (начало нового цикла).

• При высоком содержании эстрогенов отмечают интервалы с низкой секрецией длительностью в 2–3 ч (лютеиновая стадия цикла).

Функции. Гонадолиберин — ключевой нейрорегулятор репродуктивной функции, стимулирует синтез и секрецию ФСГ и ЛГ в продуцирующих гонадотрофы клетках.

Рецепторы гонадолиберина — трансмембранные гликопротеины, связанные с G-белком. При связывании с рецепторами происходит активация аденилатциклазы. В результате повышается внутриклеточное содержание цАМФ, что и приводит к секреции гонадотропных гормонов. В первую очередь происходит выброс гормонов из депо (секреторные гранулы). Затем начинается синтез гормонов, сразу же выделяемых в сосудистое русло.

• Резкое увеличение содержания гонадолиберина вызывает быстрое (в течение 30 мин) повышение в сыворотке крови уровней ФСГ и ЛГ, а затем медленное (в течение 90 мин) выделение ЛГ.

• При низком содержании эстрогенов гонадолиберин стимулирует клетки, синтезирующие ФСГ, а при высоком содержании эстрогенов — клетки, синтезирующие ЛГ.

• При длительном действии высоких доз люлиберина наступает насыщение рецепторов, приводящее к подавлению секреции ФСГ и ЛГ.

Тиролиберин

Тиролиберин — трипептид, синтезируется многими нейронами ЦНС (в т.ч. нейросекреторными нейронами околожелудочкового ядра). Мишени тиролиберина — тиротрофы и лактотрофы передней доли гипофиза. Связывание тиролиберина с рецепторами активирует синтез инозитолтрифосфата в клетках-мишенях.

• Пролактин. Тиролиберин стимулирует секрецию пролактина из лактотрофов.

• ТТГ. Тиролиберин стимулирует секрецию тиротропина из тиротрофов.

• СТГ. В патологических ситуациях тиролиберин стимулирует секрецию гормона роста из соматотрофов.

Кортиколиберин

Кортиколиберин синтезируется в нейросекреторных нейронах околожелудочкового ядра гипоталамуса, плаценте, Т-лимфоцитах. Связывающий кортиколиберин белок содержится в крови и инактивирует этот гормон.

Функции кортиколиберина многочисленны.

• Передняя доля гипофиза. Стимуляция экспрессии АКТГ и других продуктов экспрессии гена проопиомеланокортина.

• Стресс. Кортиколиберин — координатор эндокринных, нейровегетативных и поведенческих ответов в стрессовых ситуациях. Последние всегда затрагивают ось гипоталамус-гипофиз-надпочечник.

Влияние глюкокортикоидов

• Гипоталамус. Глюкокортикоиды подавляют синтез гипоталамического кортиколиберина.

• Плацента. Глюкокортикоиды стимулируют синтез плацентарного кортиколиберина.

Тропные гормоны

Гормоны роста

К этой группе относят гормон роста (СТГ) и хорионический соматомаммотрофин. СТГ может быть нативным (т.е. вырабатываемый in vivo) и искусственным (рекомбинантным), появившимся только в 1986 г. Для коррекции дефицита СТГ применяют гормон, выделенный из гипофизов трупов человека. В настоящее время в развитых странах используют только рекомбинантный СТГ (например, генотропин). Поскольку источник рекомбинантного СТГ практически не ограничен, открываются возможности для применения СТГ при низкорослости разного генеза. Например, получены обнадёживающие результаты при лечении девочек с синдромом Шерешевского–Тёрнера и детей с идиопатической низкорослостью.

Секреция и её регуляторы (см. таблицу 11–2). Секреция СТГ носит пульсирующий характер, поэтому концентрация СТГ в течение суток постоянно меняется. Пик секреции СТГ приходится на третью и четвёртую фазы сна (между 3 и 7 ч утра). При голодании и недостаточном питании (см. главу 2) секреция СТГ увеличивается. В сочетании с другими гормонами (кортизол, адреналин и глюкагон) СТГ адаптирует организм к этим ситуациям (поддерживает уровень глюкозы крови и мобилизует жир как источник энергии).

Таблица 11–2. Регуляция секреции СТГ.

Биологическое значение. СТГ — анаболический гормон, стимулирующий рост всех тканей. Наиболее очевидны эффекты СТГ на рост длинных трубчатых костей.

С–83Метаболические эффекты СТГ двуфазны (на примере введения экзогенного СТГ) и опосредуются соматомединами (см. Приложение 1: Справочник терминов). По этой причине диагностика недостаточности СТГ требует определения в крови не только содержания СТГ, но и соматомединов (существуют формы карликовости при нормальном уровне СТГ, например лароновская).

• Начальная фаза (инсулиноподобный эффект). СТГ увеличивает поглощение глюкозы мышцами и жировой тканью, а также поглощение аминокислот и синтез белка мышцами и печенью. Одновременно СТГ угнетает липолиз в жировой ткани.

• Отсроченная фаза (контринсулярный эффект). Через несколько часов происходят угнетение поглощения и утилизации глюкозы (содержание глюкозы в крови увеличивается) и усиление липолиза (содержание свободных жирных кислот в крови увеличивается).

Рецептор СТГ относят (вместе с рецептором пролактина, ИЛ 2, 3, 4, 6, 7 и эритропоэтина) к семейству цитокиновых рецепторов. СТГ связывается также с рецептором пролактина.

АКТГ и меланотропины (меланокортины)

АКТГ (адренокортикотропный гормон) — гормон передней доли гипофиза, стимулирующий функцию коркового вещества надпочечников. Полицистронный ген проопиомеланокортина POMC содержит последовательности для АКТГ и †-липотропина. Так называемый «большой» АКТГ содержит Ѓ-меланотропин (аминокислотные остатки 1-13) и АКТГ-подобный пептид (18-39), а †-липотропин — €-липотропин (в свою очередь содержащий †-меланотропин) и †-эндорфин.

Структура

• АКТГ состоит из 39 аминокислот.

‰ Ѓ-АКТГ — первые 24 аминокислотных остатка, обеспечивающие полную биологическую активность гормона. Эта последовательность устойчива к действию протеаз.

‰ †-АКТГ — отщепляемый протеазами от АКТГ фрагмент (не входящий в состав Ѓ-АКТГ), определяет видовую специфичность гормона.

• †-Меланотропин содержит 22 аминокислотных остатка.

Синтез АКТГ осуществляют базофильные аденоциты (кортикотрофы) преимущественно передней и в меньшей степени промежуточной доли гипофиза, а также некоторые нейроны ЦНС. Эктопическая секреция АКТГ характерна для некоторых опухолей лёгкого, щитовидной и поджелудочной желёз.

Регуляторы секреции

• Кортиколиберин стимулирует синтез и секрецию АКТГ (вероятно, и других продуктов гена POMC).

• Глюкокортикоиды регулируют секрецию АКТГ по принципу отрицательной обратной связи.

‰ Высокие дозы глюкокортикоидов ингибируют секрецию как АКТГ, так и кортиколиберина.

‰ Низкие концентрации глюкокортикоидов в крови стимулируют секрецию АКТГ.

• Меланостатин подавляет секрецию меланотропинов (вероятно, и АКТГ).

• Стресс (например, эмоциональный, лихорадка, острая гипогликемия, хирургические операции) стимулирует секрецию АКТГ.

• Суточный ритм. Секреция АКТГ начинает расти после засыпания и достигает пика при пробуждении.

Эффекты. Ключевой момент в действии АКТГ — активация протеинкиназы в цитоплазме с участием цАМФ. Фосфорилированная протеинкиназа активирует эстеразу, превращающей эфиры холестерина в свободный холестерин в жировых каплях. Белок, синтезированный в цитоплазме в результате фосфорилирования рибосом, стимулирует связывание свободного холестерина с цитохромом Р-450 и перенос его из липидных капель в митохондрии, где присутствуют все ферменты, обеспечивающие превращение холестерина в кортикостероиды.

• Меланокортины контролируют пигментацию кожи и слизистых оболочек.

• Экспрессия АКТГ и меланокортинов в значительной степени сочетаются.

• АКТГ стимулирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников (главным образом, глюкокортикоидов).

Рецепторы относятся к мембранным, связанным с G-белком. Идентифицировано 2 подтипа рецепторов меланокортина. Подтип 2 связывает АКТГ. Мутации рецепторов приводят к развитию резистентности коры надпочечников к АКТГ (глюкокортикоидная недостаточность).

Гонадотропные гормоны

К этой группе относят гипофизарные фоллитропин (ФСГ) и лютропин (ЛГ), а также хорионический гонадотропин (ХГТ) плаценты. Гонадотропные гормоны, а также тиротропин (ТТГ) — гликопротеины, состоящие из двух субъединиц (СЕ). Ѓ-СЕ всех 4 гормонов идентична, †-СЕ различна. Увеличение секреции гипофизарных гонадотропинов приводит к преждевременному пубертату, а их недостаточность — как правило, к гипогонадотропному гипогонадизму (см. главу 18).

Фоллитропин (фолликулостимулирующий гормон, ФСГ)

Гены. СЕ гликопротеина кодируют разные гены.

• Ген FSHA (118850, 6q21.1-q23) кодирует Ѓ-цепь. Этот же ген для ЛГ, ХГТ, ТТГ именуется LHA, CGA, TSHA соответственно.

• Ген FSHB (136530, 11p13) кодирует специфичную для ФСГ †-цепь.

‰ Протяжённая делеция, включающая ген FSHB, приводит к развитию WAGR-синдрома (комплекс WAGR, #194072, протяжённая делеция 11p13–11p16). От: Wilms tumor (опухоль ВЋльмса, или нефробластома), Aniridia (аниридия), Genitourinary anomalies (аномалии мочевыделительного тракта, например псевдогермафродитизм, гонадобластома или дисплазия мочеполовая (#137357, 11p13, ) — атрезия уретры и мочеточников, двусторонний крипторхизм), mental Retardation (умственная отсталость).

‰ Сдвиг рамки кодонов 61-86 вследствие замены первого нуклеотида и делеции второго и третьего кодона 61 GTG ([GTG, val]  [GAG, glu]) ведёт к экспрессии дефектного ФСГ (невозможность связывания с рецептором ФСГ). У женщины с этим генным дефектом () — первичная аменорея и отсутствие овуляции. Заместительное введение нормального ФСГ компенсировало патологию и привело к беременности.

Структура

• Ѓ-СЕ 4 тропных гормонов (ФСГ, ЛГ, ХГТ, ТТГ) идентична, M_r 14000 Д.

• †-СЕ ФСГ, ЛГ, ХГТ, ТТГ. M_r около 17 000 Д.

Регуляторы экспрессии

• Гонадолиберин стимулирует синтез и секрецию ФСГ и ЛГ в базофилах (гонадотрофы) передней доли гипофиза.

• Ѓ-Ингибин — пептидный гормон, вырабатываемый зернистыми клетками фолликулов яичника и клетками СертЏли яичка, — подавляет секрецию ФСГ, взаимодействуя с мембранными рецепторами типа II активина.

• Активины — пептидные гормоны, вырабатываемые зернистыми клетками фолликулов яичника и в плаценте, — стимулируют секрецию ФСГ in vitro. Значение активинов для регуляции овариального цикла пока находится под вопросом.

Функции. ФСГ (как и ЛГ) существенно важен для регуляции овариального цикла (см. раздел «Овариальный цикл» в главе 18) и сперматогенеза (см. раздел «Гормональная регуляция сперматогенеза» в главе 18). Мишени ФСГ — фолликулярные клетки фолликулов и клетки СертЏли. Эффекты ФСГ многообразны, в частности îí стимулирует рост фолликулов, экспрессию рецепторов ЛГ и активирует ароматазу.

Рецептор ФСГ — трансмембранный гликопротеин, связанный с G-белком.

Лютропин (лютеинизирующий гормон, ЛГ)

Субъединицы гликопротеина ЛГ кодируют гены LHA и LHB. Известно несколько мутаций гена LHB. Последствия для носителей мутантного гена — самые различные (разные формы гипогонадизма, гермафродитизма, евнухоидизм), что определяется не в последнюю очередь кариотипом носителя. Как правило, молекула ЛГ иммунологически активна, биологически не функциональна. Секреция гонадолиберина происходит под контролем гонадолиберина (см. выше).

Функции

• Женщины. ЛГ — стимулятор эндокринной функции яичников.

• Мужчины. ЛГ (стимулирующий интерстициальные клетки гормон) в клетках ЛЌйдига яичек стимулирует синтез тестостерона.

Хорионический гонадотропин

Хорионический гонадотропин — гликопротеин, синтезируемый клетками трофобласта с 10–12 дней развития. При беременности ХГТ взаимодействует с клетками жёлтого тела (синтез и секреция прогестерона). Известно, что ХГТ лизирует клетки саркомы КЊпоши (скорее всего, механизмом апоптоза). Биологическое значение ãîðìîíà ñîñòîèò â стимуляции секреции прогестерона жёлтым телом (ХГТ поддерживает функцию жёлтого тела), стимуляции эндокринной функции клеток ЛЌйдига плода мужского пола, индукции овуляции (в практических целях ХГТ используют для индукции овуляции при ановуляторном овариальном цикле). ХГТ также является маркёром беременности (см. раздел «Гормональные изменения при беременности» в главе 18).

12–5Тиротропин (тиреотропный гормон, ТТГ)

Синтез ТТГ происходит в базофильных клетках (тиротрофы) передней доли гипофиза.

Регуляторы секреции

• Соматостатин подавляет секрецию ТТГ.

• Тиролиберин стимулирует синтез и секрецию ТТГ.

• Гормоны щитовидной железы (Т₃ и Т₄), циркулирующие в крови, регулируют секрецию ТТГ по принципу отрицательной обратной связи.

‰ Увеличение содержания свободных T₄ и T₃ подавляет секрецию ТТГ.

‰ Уменьшение содержания свободных T₄ и T₃ стимулирует секрецию тиротропина.

Функции. Тиротропин стимулирует дифференцировку эпителиальных клеток щитовидной железы (кроме т.н. светлых клеток, синтезирующих тирокальцитонин) и их функции (включая синтез тироглобулина и секрецию Т₃ и Т₄) при связывании со своими рецепторами (см. Приложение 1: Справочник терминов).

Внеклеточный домен рецептора ТТГ имеет участки связывания с т.н. стимулирующими щитовидную железу Ig. Экспрессия гена рецептора происходит как в фолликулярных клетках щитовидной железы, так и в ретробульбарных тканях, что объясняет механизм офтальмопатии при болезни ГрЌйвса. Мутации гена многочисленны, их последствия — синдромы резистентности щитовидной железы к эффектам ТТГ. Эндокринная функция щитовидной железы при этих синдромах может быть увеличена (гипертиреоз), уменьшена (гипотиреоз) или нормальна (эутиреоз).

Пролактин (см. также главу 18)

Синтез пролактина происходит в ацидофильных аденоцитах (лактотрофы) передней доли гипофиза. Количество лактотрофов составляет не менее трети всех эндокринных клеток аденогипофиза. При беременности объём передней доли удваивается за счёт увеличения числа лактотрофов и их гипертрофии.

Регуляторы экспрессии (рис. 11–2)

• Пролактиностатин подавляет секрецию пролактина из лактотрофных клеток передней доли гипофиза.

• Дофамин ингибирует синтез и секрецию пролактина.

• Тиролиберин стимулирует секрецию пролактина из лактотрофов.

• Стимуляция соска и околососкового поля увеличивает секрецию пролактина.

Ы Вёрстка Рис. 11–2 (схема). Файл пока не готов.

Рис. 11–2. Регуляция секреции пролактина.

Биологическое значение

• Лактация. Главная функция пролактина — регулирование функций молочной железы.

• Стресс. Увеличение секреции пролактина происходит при различных стрессах.

• Опухоли аденогипофиза (см. ниже). Гиперсекреция пролактина — один из важных симптомов аденом гипофиза (около половины всех гипофизарных аденом содержат пролактин).

Гормоны задней доли

Гормоны задней доли — аргинин вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ), окситоцин, а также нейрофизины — синтезируются в нейросекреторных нейронах гипоталамуса. Содержащие продукты трансляции мембранные пузырьки транспортируются по аксонам этих нейронов в составе гипоталамо-гипофизарного пути в заднюю долю гипофиза, и через аксо-вазальные синапсы гормоны секретируются в кровь.

Окситоцин

Окситоцин — гормон задней доли гипофиза, участвующий в регуляции сокращения миометрия (в родах, при оргазме, в менструальную фазу) и миоэпителиальных клеток альвеол лактирующей молочной железы (рефлекс молокоотделения). Регулятор секреции окситоцина (и АДГ) — импульсная активность аксонов нейросекреторных нейронов. При этом окситоцин, как и АДГ, отщепляется от нейрофизинов и поступает в кровь.

Аргинин вазопрессин

Аргинин вазопрессин оказывает антидиуретический (регулятор реабсорбции в канальцах почки) и сосудосуживающий (вазоконстриктор) эффекты. Синтетическим аналогом АДГ является десмопрессин, используемый как мощное антидиуретическое средство при несахарном диабете. Экспрессия АДГ происходит в части нейросекреторных нейронов околожелудочкового и надзрительного ядер гипоталамуса. Внегипоталамическая секреция АДГ возможна в клетках злокачественных опухолей (например, овсяно-клеточная карцинома лёгкого, рак поджелудочной железы).

Регуляторы секреции АДГ. Секрецию АДГ стимулируют гиповолемия через барорецепторы каротидной области, гиперосмоляльность через осморецепторы гипоталамуса, переход в вертикальное положение, стресс, состояние тревоги. Секрецию АДГ ингибируют алкоголь, Ѓ-адренергические агонисты, глюкокортикоиды.

Функции. Главная функция АДГ — регуляция обмена воды (поддержание постоянного осмотического давления жидких сред организма). Обмен воды происходит в тесной связи с обменом натрия (см. главу 7). АДГ не только способствует задержке воды в организме, но и усиливает натриурез. Поэтому при недостаточности гормона развивается полиурия и задержка натрия, что приводит к гипертонической дегидратации.

12–8Гипопитуитаризм

Гипопитуитаризм — недостаточность функций гипофиза или гипоталамуса с уменьшением или прекращением продукции одного или нескольких тропных гормонов передней доли гипофиза. Редко происходит снижение уровня всех гипофизарных гормонов (т.н. пангипопитуитаризм, или болезнь СЋммондса). Клиническая картина определяется выпадением функций отдельных гормонов, а также возрастом пациента. При медленно прогрессирующей деструкции ткани гипофиза прежде всего формируется недостаточность СТГ и гонадотропинов и лишь позднее развивается недостаточность ТТГ, АКТГ и пролактина. В целом, симптомы определяются снижением функций щитовидной железы, надпочечников и гонад. У детей отмечают задержку физического и полового развития.

Этиология

Опухоли гипофиза (как правило, аденомы) обусловливают более половины случаев гипопитуитаризма у взрослых. Несмотря на то, что опухоль может быть функциональной, симптомы гипопитуитаризма могут быть вызваны компрессией опухолью окружающих тканей.

Синдром ШЌена®Болд обусловлен ишемическим некрозом гипофиза, как правило, вследствие массивного кровотечения в родах или раннем послеродовом периоде и характеризуется неодновременным и неравномерным выпадением всех тропных функций гипофиза с гипофункцией железы-мишени. Фактор риска — увеличение размера гипофиза вдвое при беременности, в основном за счёт гиперплазии лактотропных клеток. Частые следствия — аменорея и гипогонадизм, гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность (главным образом, АКТГ-зависимые зоны). В настоящее время синдром отмечают исключительно редко вследствие оказания квалифицированной акушерской помощи.

Апоплексия гипофиза®Болд (геморрагический инфаркт аденомы гипофиза) обычно не сопровождается симптомами гипопитуитаризма ввиду достаточной функциональной активности неповреждённой ткани гипофиза.

Ятрогенный гипопитуитаризм развивается, как правило, в результате облучения гипофиза или оперативного удаления опухолей гипофиза или других опухолей головного мозга.

Травмы. Переломы основания черепа и другие травмы с повреждением турецкого седла могут приводить к гипопитуитризму.

Инфильтративные заболевания. Бактериальные (туберкулёз, сифилис), вирусные или грибковые инфекции, обусловливающие развитие воспаления в гипофизарной области, могут приводить к повреждению гипофиза. Болезнь Хљнда–Шњллера–КрЋсчена обычно связывают с развитием несахарного диабета, хотя она может также приводить к выпадению функций аденогипофиза. Гемохроматоз связывают с отложением железа в гипофизе; он может приводить к развитию пангипопитуитаризма.

Синдром пустого турецкого седла®Болд. Рентгенологический термин, описывающий увеличение размеров турецкого седла, содержащего тонкий уплощённый гипофиз в его основании (рис. 11–3). Обычно вторичное изменение при врождённом дефекте или отсутствии диафрагмы седла, обеспечивающей передачу давления СМЖ на седло. Может также быть следствием лечения опухолей гипофиза бромокриптином с развитием атрофии гипофизарной ткани. Отмечают, как правило, у женщин (80%), с ожирением (75%), артериальной гипертензией (30%), интракраниальной гипертензией (10%) и ринореей (10%). Клинически, как правило, не проявляется (у некоторых женщин возможны явления гипопитуитаризма), необходимость в коррекции обычно отсутствует.

Рис. 11–3. ? из Lippincott 21–5 (ВИДИМО, ИЗ Другого источника)Синдром пустого турецкого седла. КТ черепа в аксиальной проекции позволяет выявить пустое турецкое седло (стрелки). (E, глаз; TL, височная доля; BS, ствол мозга).

Генетические аспекты

Синдром 18р- (147250, делеция в хромосоме 18, ), а также (146390, ): характерно слияние резцов верхней челюсти, гипоплазия гипоталамуса и гипофиза, недостаточность СТГ.

Дефицит гипофизарного фактора транскрипции (241540, 3q); отсутствие стебля гипофиза и задней доли, гипоплазия передней доли, врождённый гипопитуитаризм в сочетании с несахарным диабетом, гипогликемией, гипоплазией гениталий.

Разновидности

Изолированная недостаточность гормона роста

Изолированная недостаточность гормона роста может приводить к гипофизарной карликовости (гипофизарному нанизму) — гетерогенной группе заболеваний, характеризующихся задержкой роста и физического развития при сохранении пропорций тела, кукольным лицом, артериальной гипотонией и гипогликемией вследствие нарушений в системе гормона роста. Возможны явления вторичного гипогонадизма, гипотиреоза и гипокортицизма. Внедрение к клиническую медицину рекомбинантного человеческого гормона роста обеспечило успешное лечение детей с гипофизарной карликовостью. Карликовым считают рост взрослого мужчины ниже 130 см, взрослой женщины — ниже 120 см, у детей — дефицит роста более 15% от возрастной нормы. В целом, большинство случаев карликовости и низкорослости обусловлены внегипофизарными причинами. Например, лароновская форма карликовости (как правило, наблюдаемая у пигмеев) обусловлена недостаточностью соматомедина С. ЫЫНужно подобрать рисунок по карликовости.

• Идиопатическая недостаточность СТГ составляет большинство случаев дефицита СТГ. Обычно развивается вследствие патологии гипоталамуса, приводящей к дефициту соматолиберина.

• Мутации гена СТГ (первичная недостаточность) приводят к развитию различных форм недостаточности гипофизарного гормона роста (собственно гипофизарная карликовость).

• Вторичная недостаточность может развиваться как следствие иной патологии: опухоли ЦНС (краниофарингиома, глиома, пинеалома), травма, затронувшая гипоталамус или гипофиз, хирургические вмешательства, облучение, инфекционная инфильтрация.

• Эмоциональная депривация в детском возрасте (скорее всего, вследствие уменьшения секреции соматолиберина).

• Другие причины карликовости — гипотиреоз, системные заболевания, костно-хрящевая дисплазия

Изолированная недостаточность гонадотропинов

Причины

• Cиндром КЊльманна проявляется гипогонадизмом в сочетании с аносмией из-за сопутствующей агенезии обонятельных долей мозга. Попытки коррекции этой патологии гонадотропными гормонами оказались безуспешными из-за возможной сопутствующей резистентности рецепторов ФСГ и ЛГ в гонадах.

• Нервная анорексия (см. главу 2)

Ы Вёрстка Рис. 11–4. MOSBY 11–36 (ФЕНОТИП).

Рис. 11–4. Синдром Калльмана.

• Синдром ПрЊдер–ВЋлли/Энжелман (см. Приложение 1: Справочник терминов)

Недостаточность АКТГ

Недостаточность АКТГ вызывает вторичную недостаточность надпочечников. Вторичную недостаточность по некоторым клиническим проявлениям отличают от первичной, вызванной поражением надпочечников (см. также главу 17 II А).

а. Гиперпигментация кожи и слизистых оболочек

(1) Первичная надпочечниковая недостаточность. Гиперпигментация возникает вследствие эффектов стимулирующего меланоциты гормона (этот гормон аденогипофиза и АКТГ образуются из одной большой молекулы-предшественника — проопиомеланокортина; их уровень увеличивается в ответ на снижение содержания кортизола в плазме).

(2) Вторичная надпочечниковая недостаточность. Уровень АКТГ (а значит, и стимулирующего меланоциты гормона) низок; следовательно, гиперпигментация для данного состояния не характерна.

б. При вторичной надпочечниковой недостаточности электролитный дисбаланс (чаще снижение уровня Na⁺ и повышение уровня K⁺ в сыворотке) минимален, т.к. секреция альдостерона (задерживает Na⁺) в коре надпочечников в бЏльшей мере зависит от ренина и ангиотензина, чем от АКТГ. Поэтому для вторичной надпочечниковой недостаточности нетипичны признаки дегидратации, а артериальная гипотензия выражена в меньшей степени.

в. Вторичная надпочечниковая недостаточность обычно сочетается с признаками недостаточности других тропных гормонов гипофиза (ФСГ, ЛГ, СТГ, ТТГ).

г. Гипогликемию наблюдают более часто при вторичной надпочечниковой недостаточности в результате снижения концентрации АКТГ и СТГ (контринсулярные гормоны).

4. Недостаточность пролактина может стать причиной послеродовой недостаточной лактации при синдроме ШЌена, но не вызывает других клинических проявлений.

5. Недостаточность ТТГ вызывает вторичный гипотиреоз (изолированная недостаточность ТТГ встречается крайне редко).

Диагностика

Оценка функций органов-мишеней

Первый этап диагностики гипопитуитаризма — оценка функций органов-мишеней; наличие гипопитуитаризма часто предполагают при сочетанных нарушениях функций нескольких органов-мишеней (например, щитовидной железы, надпочечников или гонад).

Оценка гормонов гипофиза

а. СТГ. Базальный уровень СТГ обычно низок для прямого определения (кроме того, необходимо учитывать суточную периодичность секреции СТГ), по этой причине для обнаружения неадекватной секреции гормона проводят провокационные пробы

(1) Гипогликемия, вызванная инсулином®, — наиболее эффективный стимулятор СТГ и кортизола. Инсулин в дозе 0,1–0,15 ЕД/кг вводят в/в, а уровень СТГ измеряют через 30, 60 и 90 мин. Вслед за уменьшением глюкозы, обычно максимальным через 30 мин, следует подъём СТГ до уровня, превышающего у здоровых лиц 8–10 нг/мл. Увеличение кортизола в сыворотке (по меньшей мере от 10 мкг% до уровня 20 мкг% или выше) указывает на нормальную функцию всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При проведении пробы необходимо тщательно наблюдать за больным; появление при гипогликемии симптомов со стороны ЦНС требует немедленного внутривенного введения глюкозы.

(2) Леводопа почти столь же эффективен, как и инсулин. Препарат назначают внутрь в дозе 0,5 г, а уровень СТГ измеряют через 30, 60 и 90 мин.

(3) Аргинин, глюкагон с пропранололом (анаприлином) и физическая нагрузка — другие методы стимуляции секреции СТГ.

б. Уровень других гормонов гипофиза определяют радиоиммунологически, но низкое содержание гормонов с трудом позволяет разграничивать патологию от нормы, поэтому оценку проводят только в особых ситуациях.

(1) При гипофункции щитовидной железы (например, низкое содержание Т₄ и низкое поглощение Т₃) высокий уровень ТТГ говорит о поражении самой железы; низкая (или на нижней границе нормы) величина ТТГ с большой вероятностью предполагает гипопитуитаризм.

(2) При недостаточности надпочечников (например, при низком уровне кортизола сыворотки) уровень АКТГ повышен; низкий (или на нижней границе нормы) уровень АКТГ с большой вероятностью предполагает гипопитуитаризм.

(3) У женщин в постменопаузе или у мужчин с неадекватной функцией яичек (низкий уровень тестостерона) уровни ЛГ и ФСГ высокие; низкие (или на нижней границе нормы) значения предполагают гипопитуитаризм.

Специальные исследования

а. Исследование полей зрения

б. Рентгенография грудной клетки, черепа, костей рук, запястья (для определения костного возраста у детей). Крайне большое значение придают определению костного возраста по рентгенографическим изменениям лучезапястных суставов и костей кисти (см. таблицу 18–5).

в. МРТ или КТ головного мозга

Лечение

Этиотропное лечение. Причину гипофизарной недостаточности (например, растущая опухоль гипофиза) следует установить до начала терапии (если последняя возможна). При опухоли гипофиза показана транссфеноидальная резекция в сочетании с лучевой терапией.

Гормональная заместительная терапия (дозы препаратов и схемы лечения подбирают индивидуально).

а. Соматотропин обычно в дозе 0,1 ЕД/кг/сут на ночь — для стимуляции роста у детей с изолированным дефицитом СТГ или с пангипопитуитаризмом. Введение соматотропина неэффективно при лароновской форме карликовости.

б. Тиреоидные гормоны и гидрокортизон — в качестве заместительной терапии.

в. Комбинация эстроген-прогестерон — для нормализации менструальной функции, тестостерон — мужчинам для восстановления лЋбидо и потенции.

г. Гонадотропины или гонадолиберин — при бесплодии.

Контроль. Оценка состояния пациента после гормональной терапии осуществляется через 3 и 12 мес. Для больных с опухолью гипофиза в план исследования включают оценку полей зрения, функций щитовидной железы и надпочечников, визуализацию турецкого седла.

Гиперпитуитаризм (гормонально-активные аденомы гипофиза)

Гиперпитуитаризм — расстройство функций аденогипофиза, характеризующееся повышением его гормональной активности (как правило, гормонально-активные аденомы гипофиза).

• Парциальный (частичный) протекает с усилением одной или нескольких функций гипофиза, часто в сочетании с подавлением активности других его функций; проявляется в виде различных клинических синдромов (см. ниже).

• Физиологический — транзиторный гиперпитуитаризм, возникающий при беременности, а также в пубертатном и климактерическом периодах.

Аденомы гипофиза®Болд (рис. 11–5) — опухоли, происходящие из аденоцитов передней доли гипофиза и часто приводящие к её гиперфункции (табл. 11–3). Гормонально-активные аденомы гипофиза более часто отмечают у мужчин в возрасте 20–50 лет. Аденомы могут располагаться в полости турецкого седла, в 25% случаев не вызывая изменения его размеров и, как правило, гиперфункции гипофиза (обычно это микроаденомы, диаметр <10 мм). Более крупные аденомы называют макроаденомы (диаметр >10 мм). Макроаденомы вызывают вызывают как системные проявления (обусловленные гиперпродукцией аденогипофизарных гормонов), так и очаговые симптомы, обусловленные сдавлением окружающих тканей (например, головная боль). При сдавлении зрительного перекрёста развивается битемпоральная гемианопсия с потерей центрального зрения. При проникновении опухоли в кавернозные синусы развиваются параличи глазодвигательных мышц, а при проникновении в гипоталамус — нарушения температурной регуляции, появляется полифагия, развиваются различные гормональные нарушения, обусловленные нарушением контроля гипофиза. Подавляющее большинство аденом — пролактиномы (в гипофизе 15% женщин присутствуют бессимптомные микропролактиномы). Малодифференцированные аденомы гипофиза склонны к инфильтративному росту: прорастают в носоглотку, решётчатый лабиринт, глазницу, вещество и желудочки головного мозга.

Ы Вёрстка. Рис. 11–5

Рис. 11–5. Микроаденома гипофиза. Файл MICROAD.bmp C/ENDO/Pictures, из MOSBY

Таблица 11–3. Частота аденом передней доли гипофиза.

Этиология

Этиология аденом гипофиза неясна. Крайне редко они выступают компонентом полиэндокринного семейного синдрома I типа (см. главу 20 А). При некоторых соматотрофных аденомах отмечают точечные мутации гена, кодирующего стимулирующую субъединицу протеина G (Gs), активирующей аденилатциклазу. Возможно, эти мутации приобретённые, т.к. их прослеживают только в опухолевых клетках, но не в лейкоцитах периферической крови у одних и тех же пациентов.

Гистологические варианты

1. Собственно аденома гипофиза (доброкачественные варианты) 

а. Аденома гипофиза ацидофильная вырабатывает СТГ (соматотрофные опухоли, или соматотрофиномы) и пролактин (лактотропные опухоли, или пролактиномы).

б. Аденома гипофиза базофильная секретирует АКТГ (кортикотропные опухоли), ТТГ (тиротропные), ФСГ и ЛГ (гонадотропные).

в. Аденома гипофиза смешанная, развивающаяся из различных аденоцитов (хромофобных, ацидофильных, базофильных).

г. Аденома гипофиза хромофобная (аденома гипофиза главноклеточная, индифферентно-клеточная) может давать начало лактотропным, тиротропным и гонадотропным опухолям.

2. Аденокарцинома гипофиза (аденома гипофиза анапластическая, злокачественная) — аденокарцинома, развивающаяся из ткани аденогипофиза; характеризуется быстрым инфильтративным ростом, множественными метастазами.

Клинические варианты

Лактотропные опухоли (пролактиномы®Болд)

Лактотропные опухоли (пролактиномы®Болд) проявляются гиперпролактинемией — наиболее частой эндокринопатей, связанной с аденомами гипофиза (уpовень пpолактина в сыворотке кpови >20 нг/мл). Почти половина аденом гипофиза содержат пролактин, хотя число секретирующих его аденом гораздо меньше. Пролактин-продуцирующие микроаденомы наиболее часто проявляются клинически у женщин репродуктивного возраста, в то время как более половины всех макроаденом, секретирующих пролактин, обнаруживают у мужчин. Это различие объясняют более высокой частотой эндокринологических проявлений у женщин, хотя истинная частота лактотропных микроаденом и макроаденом по результатам аутопсий у мужчин и женщин одинакова. Как правило, чем крупнее аденома, тем больше пролактина она секретирует.

а. Патоморфология. Лактотропные аденомы, как правило, хромофобные или незначительно ацидофильные. В ходе иммуногистохимического исследования комплекс ГЏльджи хорошо прокрашивается на пролактин. Отложение амилоида и наличие псаммомных (песчаных) телец — частая, но не патогномоничная находка.

б. Клинические проявления

12–10(1) У женщин пролактинома проявляется аменореей, галактореей и бесплодием (синдром галактореи-аменореи®Болд) вследствие ингибирования повышенным уровенем пролактина подъёма секреции ЛГ, необходимого для овуляции. Различают 2 формы этого синдрома.

(а) Синдром КиЊри–ФрЏммеля (болезнь ФрЏммеля) — сочетание галактореи и аменореи в послеродовом периоде

(б) Синдром Форбса–Олбрайта (синдром АргЏнса–дель КастЋльо) — сочетание галактореи и аменореи вне связи с беременностью, родами и послеродовым периодом

(2) У мужчин пролактинома проявляется галактореей, гинекомастией, снижением лЋбидо и импотенцией вследствие низкого уровня тестостерона.

(3) У детей пролактинома проявляется задержкой полового развития.

(4) У 50% больных отмечают ожирение.

в. Дифференциальный диагноз гиперпролактинемии

(1) Гиперпролактинемия у женщин может быть физиологической (во время беременности и в течение 6 мес после родов).

(2) Другие причины патологической гиперпролактинемии

(а) Повреждение гипоталамуса или ножки гипофиза опухолями, гранулёмами и другими процессами нарушает ингибирующий эффект гипоталамического дофамина на активность лактотрофов, что приводит к гиперсекреции пролактина.

(б) Лекарственная (например, опиоиды, трициклические антидепрессанты, метоклопрамид, верапамил, производные фенотиазина и бутирофенона, метилдофа, изониазид, эстрогены, резерпин).

(в) Прекращение приёма пероральных контрацептивов

(г) Первичный гипотиреоз (компенсаторное повышение тиролиберина приводит к повышению не только ТТГ, но и и пролактина)

(д) Послеоперационное состояние (любое большое хирургическое вмешательство, особенно овариэктомия)

(е) Другие причины (например саркоидоз, почечная недостаточность, цирроз печени, травма головы, СКВ и рассеянный склероз).

г. Лабораторные исследования

(1) Пролактин и гормоны щитовидной железы у всех пациентов с галактореей. Уровень пролактина сыворотки, превышающий 200 нг/мл, с большой вероятностью свидетельствует о наличии пролактиномы. При функциональных причинах (например, воздействие ЛС) гиперпролактинемия редко превышает 100–200 нг/мл.

(2) ФСГ/ЛГ у всех пациентов с аменореей.

(3) СТГ и глюкокортикоиды при подозрении на акромегалию или болезнь ИцЌнко–Кђшинга.

д. Специальные исследования 

(1) МРТ и КТ головного мозга (даже при незначительном повышении уровня пролактина)

(2) Исследование полей зрения при подозрении на аденому гипофиза.

е. Лечение. Функционирующие лактотропные микроаденомы успешно поддаются лечению антагонистами допамина, подавляющими секрецию пролактина, в то время как макроаденомы могут потребовать хирургического лечения (транссфеноидальная резекция) или рентгенотерапии.

(1) Бромокриптин (парлодел) — препарат выбора. Его рекомендуют больным с гиперпролактинемией при нормальном гипофизе или микроаденоме в непрерывном режиме в течение нескольких недель в дозе от 2,5 до 7,5 мг/сут. Через 30–60 дней восстанавливается менструальный цикл, у 70–80% пациенток при желании через 2–3 мес возникает беременность. После прекращения приёма бромокриптина гиперпролактинемия может рецидивировать. Альтернативные препараты — давериум, мастодинон.

(а) Меры предосторожности

(i) Возможно развитие тошноты, ортостатической гипотЌнзии, запоров, сонливости, спутанности сознания, острого психоза (редко), повышения АД (редко), судорог (редко).

(ii) Следует с осторожностью назначать при психических расстройствах, заболеваниях ССС и ЖКТ, при работе с транспортными средствами.

(iii) Рекомендуют измерение АД у амбулаторных больных в первые дни лечения.

(iv) Во время лечения пациентам следует избегать приёма спиртных напитков, т.к. возможно развитие тетурам-подобной реакции.

(б) Лекарственное взаимодействие

(i) Эритромицин повышает концентрацию бромокриптина в плазме крови.

(ii) При сочетании с алкалоидами спорыньи возможно усиление гипертензивного действия.

(iii) Не рекомендуют сочетать с гипотензивными и психотропными препаратами.

(2) Заместительная терапия эстрогенами показана при генетических нарушениях с целью формирования вторичных половых признаков (2,5 мг эстрогенов в течение 21 дня и медроксипрогестерона по 10 мг/сут ежедневно в последние 7 дней цикла). При назначении эстрогенов с прогестероном возникают регулярные менструальные кровотечения, но фертильность не достигается.

ж. Наблюдение

(1) Определение уровня пролактина каждые 6–12 мес

(2) Исследование полей зрения ежегодно

(3) МРТ каждые 1–3 года

МКБ. E22.1 Гиперпролактинемия

Соматотрофные аденомы

Аденомы гипофиза, секретирующие СТГ, производят в организме драматические соматические изменения. По завершении окостенения эпифизарных хрящей развивается акромегалия®Болд — прогрессирующее увеличение размеров кистей, стоп, нижней челюсти, грудной клетки, внутренних органов. У детей (до завершения остеогенеза) развивается гигантизм®Болд.ЫЫНужно подобрать рисунок.

а. Патоморфология. У 75% пациентов с акромегалией обнаруживают соматотрофную макроаденому, у остальных — микроаденому. При изучении аденом с помощью световой микроскопии обнаружено, что они могут быть как ацидофильными, так и хромофобными.

(1) Ацидофильные соматотрофные аденомы обычно растут медленно и ограничены размерами турецкого седла. Микроскопически обнаруживают трабекулы из правильно расположенных эозинофильных клеток. Содержат значительное количество секреторных гранул.

(2) Хромофобные аденомы обычно растут быстрее, дают инвазивный рост и характеризуются клеточным и ядерным плеоморфизмом. Содержат незначительное количество секреторных гранул.

б. Генетические аспекты. Наследуемые и семейные формы:

(1) Соматотрофинома (*102200, ген SMTN, 11q13, ): сочетание акромегалии и гигантизма с acanthosis nigricans, галактореей.

(2) РозентЊля–КлЏпфера синдром (*102100, ): сочетание акромегалии и гигантизма с пахидермией складчатой (мощные складки кожи шеи и затылка).

(3) Акромегалоидного лица синдром (*102150, ): утолщённые губы, веки, брови и складки слизистых оболочек, большой нос картошкой.

(4) Мутации гена SMTN (11q13): развиваются соматотрофинома и последующая акромегалия.

(5) Синдром Сотоса (*117550, спорадические случаи): умеренная неврологическая и психическая симптоматика, ускоренный рост с чертами акромегалии, высокое содержание в крови валина, лейцина и изолейцина.

(6) Гигантизм вследствие избыточной секреции соматолиберина (139190, 20q11.2, ген GHRF, ).

в. Клиническая картина. Акромегалия®Болд — редкое заболевание, заболеваемость составляет 3 случая на 1 млн населения в год. Избыточная секреция СТГ вызывает изменения в костях, мягких тканях, сказывается на метаболизме.

(1) У детей и подростков избыточная секреция СТГ стимулирует линейный рост длинных трубчатых костей (гипофизарный гигантизм). Скорость роста превышает физиологические границы, однако он сравнительно пропорционален.

(2) Рост мягких тканей и непропорциональное увеличение костей у взрослых вызывают отклонения, изменяющие внешность больного: увеличение кистей и стоп (особенно кончиков пальцев), огрубение черт лица, толстые кожные складки, лобные и носогубные морщины, увеличение носа и нижней челюсти, прогнатизм, появление промежутков между зубами.

(3) Органомегалии (увеличение сердца с развитием артериальной гипертензии в одной трети случаев, лёгких, печени, селезёнки, почек), утолщение кожи и интерстициальный отёк с опуханием и уплотнением мягких тканей.

(4) Туннельные синдромы; особенно часто развивается синдром запястного канала (синдром канала запястья, *115430, ). Характерны начало в раннем возрасте, утолщение поперечной связки запястья, невропатия срединного нерва вследствие сдавления в суженном канале запястья, тендосиновит, гиповитаминоз B₆.

МКБ. G56.0 Синдром запястного канала

(5) Остеоартроз (поражаются как периферические суставы, так и позвоночник, проявляется крепитацией, на ранних стадиях — гипермобильностью, на поздних — ограничением движений в суставах).

(6) Поражение мышц (проксимальная мышечная слабость, судороги).

(7) Синдром РейнЏ (25%) — состояние, проявляющееся интермиттирующими приступами чрезвычайной бледности, а затем цианоза пальцев, провоцируемое холодом или отрицательными эмоциями. При согревании возникают вазодилатация и интенсивное покраснение кожи, сопровождающиеся ощущением пульсации и парестезиями.

(8)  В 20% случаев отмечают развитие сахарного диабета.

(9) В 20% случаев отмечают гиперкальциурию и нефролитиаз.

г. Диагноз определяют клинические проявления. Изменения содержания СТГ и/или соматомедина С в крови подтверждают диагноз (рис. 11–6).

(1) Содержание СТГ определяют утром (в постели)

(а) Уровень выше 10 нг/мл свидетельствует в пользу акромегалии

(б) У здоровых людей через 1–2 ч после приёма 100 г глюкозы содержание СТГ становится ниже 5 нг/мл. У больных с акромегалией этого не происходит, но возможно парадоксальное повышение СТГ. Если базальный уровень СТГ значительно повышен (например, более 30–50 нг/мл), как это часто наблюдают при акромегалии, тест подавления секреции СТГ глюкозой не проводят.

(2) Соматомедин С. Содержание часто повышено у больных акромегалией с нормальным или пограничным уровнем СТГ.

Ы Вёрстка Рис. 11–6. Штриховой рисунок-схема. Графический файл пока не готов.

Рис. 11–6. Диагностика акромегалии.

(3) Другие лабораторные исследования

(а) Снижение толерантности к глюкозе, клинически выраженный диабет наблюдают у 10% больных.

(б) Гиперкальциурия и гиперфосфатемия. Последняя вызвана увеличением канальцевой реабсорбции фосфатов (эффект СТГ).

(в) Исследование синовиальной жидкости не выявляет признаков воспаления (концентрация лейкоцитов <2 000 в 1 мкл, нейтрофилов <25%)

(г) КФК сыворотки крови не изменена

(4) Рентгенологическое исследование

(а) Рентгенография черепа

(i) Повышенная пневматизация придаточных пазух носа

(ii) Утолщение кортикального слоя костей свода черепа

(iii) Турецкое седло: расширение и углубление гипофизарной ямки

(б) Рентгенография суставов

(i) Сужение суставной щели

(ii) Кистозные изменения эпифизов с формированием остеофитов

(iii) Клочкообразность дистальных фаланг

(iv) Штриховые тени — следы отложения пирофосфата кальция в тканях сустава

(в) Рентгенография позвоночника —  расширение тел позвонков и оссификация связок позвоночника.

д. Дифферециальный диагноз следует проводить с пахидермопериостозом, болезнью Педжета и синдромом Мари-Бамбергера.

(1) Пахидермопериостоз — наследственная болезнь (167100, ), проявляющаяся сочетанием кератодермии, пахидермии лица и гиперплазии сальных желёз с билатеральным симметричным гиперостозом костей конечностей и образованием остеофитов. У мужчин отмечают в 8 раз чаще, чем у женщин, у последних заболевание протекает более доброкачественно. Этиопатогенетическое лечение не разработано. В ряде случаев отмечен эффект от местного и системного применения кортикостероидов. Успешно применяют лазеротерапию и НПВС. Лучевая терапия на область гипофиза противопоказана (приводит к выпадению тропных функций аденогипофиза и усугублению состония больного). Прогноз в отношении выздоровления и сохранения трудоспособности неблагоприятный.

(2) Болезнь ПЌджета (см. главу 9 А 6 а (3) (г))

(3) Синдром МарЋ–БЊмбергера (БЊмбергера–МарЋ периостоз, гиперостоз генерализованный оссифицирующий, остеофитоз генерализованный, пахипериостит, периостит генерализованный гиперпластический, периостоз системный оссифицирующий) — системное поражение трубчатых костей, характеризующееся периостальными наслоениями вокруг их диафизов и метафизов; может развиваться при хронических заболеваниях (чаще лёгких или сердца), вызывающих гипоксию. У мужчин отмечают в 6 раз чаще, чем у женщин.

(а) Этиология

(i) Доброкачественные и злокачественные опухоли лёгких, сердца, средостения, верхних отделов ЖКТ

(ii) Патология лёгких и плевры — бронхоэктазы, абсцесс лёгких, эмпиема плевры

(iii) Аневризма аорты

(iv) Воспалительные заболевания кишечника: неспецифический язвенный колит, болезнь КрЏна

(v) Поражение печени — первичный билиарный цирроз, опухоли жёлчных протоков, хронический активный гепатит

(vi) Гипертиреоз

(б) Патоморфология

(i) Надкостница приподнята

(ii) Прилегающие мягкие ткани инфильтрированы одноядерными клетками

(iii) Под надкостницей — резорбция кости и одновременно активные процессы остеогенеза

(iv) Синовиальная оболочка отёчна и может содержать небольшие инфильтраты лимфоцитов и плазматических клеток.

(в) Клиническая картина

(i) Поражение суставов • Локализация — как верхние, так и нижние конечности • Начало ‰ На фоне злокачественных опухолей — острое начало с выраженным болевым синдромом, утренней скованностью. Гипертрофическая остеоартропатия опережает развитие опухоли ‰ На фоне прочих заболеваний — постепенное развитие с развёрнутой клинической картиной основного заболевания • Течение волнообразное.

(ii) Внесуставные проявления • Пальцы в форме барабанных палочек • Ногти в форме часовых стёкол • Изменения лица по типу акромегалоидного • Фолликулит, себорея — при семейной форме.

(г) Лабораторные исследования

(i) Синовиальная жидкость невоспалительного типа (лейкоцитов <500 в 1 мкл, преобладают лимфоциты)

(ii) Увеличение СОЭ (часто).

(д) Рентгенологическое исследование — остеопороз, периостальные наслоения, гипертрофия дистальных отделов фаланг, остеолиз фаланг (редко).

(е) Лечение — лечение основного заболевания, НПВС.

е. Лечение выбора — транссфеноидальная резекция гипофиза, после которой уровни циркулирующего СТГ снижаются до нормальных значений в течение нескольких часов. Альтернативная терапия — облучение гипофиза при противопоказаниях к хирургическому лечению (возможно отсутствие эффекта в течение 3–10 лет от начала лечения, в некоторых случаях нормализации вообще не происходит). Лечение полезно дополнить назначением пролонгированного аналога соматостатина (антагониста гормона роста), большими дозами эстрогенов (снижают секрецию СТГ) и НПВС (при поражении суставов).

Кортикотропные аденомы

Кортикотропные аденомы секретируют АКТГ, стимулирующий секрецию гормонов пучковой зоной коры надпочечников с развитием гиперкортицизма (болезнь ИцЌнко–Кђшинга®Болд). ЫЫНужно подобрать рисунок.

а. Патоморфология. В 90% случаев это базофильные ШИК-положительные микроаденомы (10% — макроаденомы). Иммуногистохимический анализ позволяет выявить не только наличие АКТГ, но и соответствующие пептиды в цитоплазме (например, эндорфины и липотропин). Незначительное число кортикотропных аденом хромофобны и ведут себя более агрессивно, чем их базофильные «сёстры». При электронной микроскопии базофильные аденомы содержат значительное число секреторных гранул и перинуклеарных пучков тонких, кератин-положительных, промежуточных филаментов (I тип филаментов). Эти филаменты обильны настолько, что могут визуализироваться при световой микроскопии по типу гиалинизации Крука — морфологического маркёра функциональной супрессии кортикотрофных клеток высокими уровнями циркулирующего кортизола. Вторично развиваются гиперплазия и/или гипертрофия обоих надпочечников и атрофические изменения в мышцах и других эндокринных железах.

б. Факторы риска

(1) Беременность и роды

(2) Травмы головного мозга

(3) Инфекционные поражения ЦНС (энцефалиты, арахноидиты).

в. Патогенез и клиническая картина обусловлены изменением контроля секреции АКТГ вследствие снижения ингибирующего эффекта гипоталамического дофамина на секрецию кортикотропного рилизинг-гормона (КРГ) и АКТГ с последующим повышением уровня АКТГ и глюкокортикоидов.

Ы Вёрстка. Рис. 11–7. Штриховой рисунок-схема. В работе у Зуфара. 

Рис. 11–7. Схема патогенеза болезни Иценко–Кушинга.

(1) Эффекты АКТГ

(а) Надпочечниковые — повышение содержания глюкокортикоидов и андрогенов сетчатого слоя коры надпочечников. В меньшей степени АКТГ влияет на повышение концентрации минералокортикоидов.

(б) Вненадпочечниковые — гиперпигментация кожи (обычно в постоперационных рубцах и складках кожи) и слизистых оболочек и психические расстройства (эмоциональная лабильность, депрессия или эйфория).

(2) Эффекты избытка глюкокортикоидов

(а) Катаболическое действие на белковый и углеводный обмен приводит к атрофии мышечной (в т.ч. сердечной) ткани и кожи (стероидная миопатия, стероидная кардиопатия, стрии красно-фиолетового цвета на коже живота, груди и бёдер, повышенная ломкость капилляров), а также гипергликемии с развитием стероидного диабета (в 20% случаев). В патогенезе стероидного диабета также играют роль относительная недостаточность инсулина (с усилением глюконеогенеза в печени) и инсулинорезистентность.

(б) Анаболическое действие на жировой обмен приводит к ожирению (более 90% случаев) и определяет типичную кушингоидную внешность (лунообразное лицо, бизоний горб, отложение жира на верхней части туловища, но не на конечностях).

(в) Минералокортикоидная активность способствует активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон с развитием артериальной гипертЌнзии и гипокалиемии (см. главу 7 Е 1 б). Определённое значение в патогенезе артериальной гипертЌнзии имеет потенцирование глюкокортикоидами эффекта катехоламинов и биогенных аминов (в частности, серотонина).

(г) Катаболическое действие на костную ткань приводит к снижению способности костной ткани фиксировать кальций и развитию остеопороза (более 80% случаев). Определённую роль в патогенезе остеопороза играет уменьшение глюкокортикоидами реабсорбции кальция в ЖКТ, что связано с торможением процессов гидроксилирования кальциферола (см. также главу 9 Б).

(д) Подавление специфического иммунитета приводит к развитию вторичного иммунодефицита (образование трофических язв и гнойничковых поражений кожи).

(е) Стимулирующее влияние на гранулоцитарный и эритроидные ростки гемопоэза приводят к эритроцитозу и нейтрофилёзу с относительной лимфопенией и эозинопенией.

(3) Эффекты избытка андрогенов (тестостерона) надпочечниками приводят к снижению гонадотропной функции гипофиза и развитию половых расстройств (аменорея, бесплодие, гирсутизм, акне).

(4) Изменение секреции других тропных гормонов — снижение уровня СТГ и ТТГ, увеличение содержания пролактина.

г. Лабораторная диагностика

(1) Повышение суточной экскреции с мочой 17-оксикортикостероидов (17-ОКС) в 2–3 раза по сравнению с нормой.

(2) Повышение содержания кортизола в плазме в 2–3 раза по сравнению с нормой (наиболее достоверно ночное повышение).

(3) Повышение уровня АКТГ в плазме до 200 пг/мл (наиболее достоверно ночное повышение) — важный дифференциально-диагностический признак

(а) При кортикостероме вследствие чрезмерной продукции кортизола секреция АКТГ гипофизом подавляется, что приводит к снижению его уровня в плазме.

(б) При синдроме эктопической продукции АКТГ его концентрация превышает 200 пг/мл.

(4) Проба с дексаметазоном®В Приложение? — снижение экскреции 17-ОКС более чем на 50% — важный дифференциально-диагностический признак.

(а) Ночной тест подавления дексаметазоном — тест первичной диагностики при подозрении на болезнь или синдром ИцЌнко–Кђшинга. Больной принимает 1 мг дексаметазона внутрь в 11 ч вечера, и на следующее утро в 8 ч определяют содержание кортизола сыворотки.

(i) Уровень кортизола сыворотки крови ниже 5 мкг% указывает на нормальное подавление АКТГ и кортизола дексаметазоном. Тест считают чувствительным, поэтому дальнейшего уточнения диагноза не проводят.

(ii) У больных с болезнью или синдромом ИцЌнко–Кђшинга концентрация кортизола — выше 5 мкг% (обычно превышает 10 мкг%). Тест не очень специфичен, любой стресс часто вызывает ложноположительный результат, поэтому необходимо дальнейшее обследование.

(б) Стандартный тест подавления дексаметазоном — наиболее надёжный тест диагностики болезни и синдрома ИцЌнко–Кђшинга, хотя ложноположительные и ложноотрицательные результаты наблюдают примерно в 10–20% случаев. Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы исследуют при введении дексаметазона как в низких, так и в высоких дозах, каждая — в течение 2 дней с измерением концентрации кортизола в сыворотке и уровня 17-ОКС в моче на второй день. При болезни ИцЌнко–Кђшинга реакция на дексаметазон не искажена, но возникает в ответ на высокие, а не на низкие дозы дексаметазона. Больные с кортикостеромой и эктопической секрецией АКТГ вырабатывают глюкокортикоиды автономно. Даже высокие дозы дексаметазона не вызывают их подавления.

(в) Ночной тест подавления большой дозой дексаметазона удобнее в исполнении, чем стандартный тест. Концентрацию кортизола сыворотки крови определяют в 8 ч утра в течение двух дней подряд, в 11 ч вечера первого дня принимают 8 мг дексаметазона. Падение уровня кортизола сыворотки >50% на второй день указывает на отсутствие подавления и идентично отсутствию подавления большой дозой дексаметазона в стандартном тесте.

(5) Тест стимуляции кортиколиберином®. Парентерально вводят кортиколиберин и измеряют уровень АКТГ и кортизола. При болезни ИцЌнко–Кђшинга показатели обычно повышены, отсутствие ответа свидетельствует об эктопическом или надпочечниковом генезе гиперкортицизма.

(6) Другие критерии

(а) Гипергликемия и глюкозурия

(б) Гиперлипидемия

(в) Гипокалиемия

(г) Эритроцитоз и нейтрофильный лейкоцитоз с относительной лимфопенией и эозинопенией.

д. Специальные исследования.

(1) Рентгенография черепа позволяет выявить макроаденомы гипофиза (10% случаев), рентгенография поясничного отдела позвоночника — остеопороз.

(2) КТ головного мозга с введением контраста позволяет выявить около 50% аденом гипофиза. МРТ с гадолиновым контрастом — метод выбора — выявляет около 75% таких опухолей.

(3) КТ надпочечников позволяет выявить гиперплазию надпочечников. Равномерное увеличение обоих надпочечников предполагает болезнь ИцЌнко–Кђшинга или синдром эктопической продукции АКТГ. Увеличение одного надпочечника при наличии соответствующей клиники предполагает кортикостерому.

(4) Радиоизотопное исследование с использованием 19-йодхолестерина, меченного радиоактивным йодом, выявляет двустороннюю гиперплазию в случае болезни ИцЌнко–Кђшинга или синдрома эктопической продукции АКТГ, при кортикостероме — несимметричное поглощение препарата.

(5) Определение АКТГ в крови из нижнего каменистого синуса и периферических вен. Забирают пробы крови из периферических вен и (путём катетеризации) из нижнего каменистого синуса твёрдой мозговой оболочки. Соотношение уровня АКТГ в крови синуса к уровню АКТГ в периферических венах больше 2,0 наблюдают при болезни ИцЌнко–Кђшинга, тогда как соотношение менее 1,5 характерно для синдрома эктопической продукции АКТГ.

е. Дифференциальный диагноз

(1) Синдром ИцЌнко–Кђшинга (кортикостерома, синдром эктопической продукции АКТГ, см. таблицу 11–4), а также функциональный гиперкортицизм при алкоголизме, беременности или гипотиреозе (см. соответствующие разделы).

(2) Ожирение, протекающее с артериальной гипертЌнзией и нарушениями углеводного обмена (см. главу 3 Б).

(3) Адреногенитальный синдром (см. главу 17 IV).

Таблица 11–4. Дифференциально-диагностические критерии гиперкортицизма.

ж. Лечение выбора — хирургическое (транссфеноидальная резекция гипофиза или двусторонняя адреналэктомия) в сочетании с лучевой и лекарственной терапией. После адреналэктомии необходима пожизненная заместительная терапия глюкокортикоидами. В 5–10% случаев через несколько лет после двусторонней адреналэктомии развивается синдром НЌльсона®Болд, характеризующийся быстро растущей и часто кортикотрофной аденомой с инвазивным ростом (поражение III пары черепных нервов), хронической надпочечниковой недостаточностью и ãèïåðïèãìåíòàöèåé êîæíûõ ïîêðîâîâ. Быстрый рост аденомы обусловлен тем, что он больше не ингибируется повышенным уровнем кортизола. Важный критерий диагностики — повышение уровня АКТГ в плазме. Лечение синдрома НЌльсона — повторная транссфеноидальная резекция в сочетании с лучевой терапией и гормональной заместительной терапией.

(1) Лучевая терапия как основной (при микроаденомах гипофиза) или дополнительный (при макроаденомах) метод лечения. Назначают гамма-терапию в дозе 40–50 Гр или протоновый пучок в дозе 80–100 Гр на курс. Преимущество протонотерапии — более быстрое наступление ремиссии и бЏльший процент выздоровления (90%).

(2) Лекарственная терапия включает назначение резерпина, бромокриптина, кетоконазола и проведение симптоматической терапии.

(а) Резерпин в дозе 1 мг/сут в течение 3–6 мес после проведения лучевой терапии — снижает как АД, так и секрецию АКТГ гипофизом.

(б) Бромокриптин в дозе 5 мг/сут в течение 6–12 мес — снижает секрецию АКТГ гипофизом.

(в) Кетоконазол по 400–600 мг 2 р/сут — угнетает синтез кортизола в надпочечниках.

(г) Симптоматическая терапия направлена на коррекцию белкового (анаболические стероиды), минерального (препараты калия и кальция, спиронолактон) и углеводного (бигуаниды в сочетании с препаратами инсулина) обмена, мочегонные средства, сердечные гликозиды и т.д.

Гонадотропные аденомы

Гонадотропные аденомы секретируют ЛГ и ФСГ. Большинство из них — макроаденомы, проявляющиеся головными болями, нарушениями зрения и приобретённым гипогонадизмом. Наиболее часто их отмечают у мужчин средних лет. Поскольку ЛГ в норме стимулирует продукцию тестостерона яичками, гипогонадизм у мужчин с гонадотропными аденомами кажется парадоксальным. Развитие гипогонадизма объясняют секрецией ЛГ с неадекватной биологической активностью или нарушениями  характера секреции ЛГ (в норме пульсирующего). Гонадотропные аденомы, как правило, хромофобные (иногда незначительно ацидофильные). Опухолевые клетки проявляют сильную иммунореактивность к ЛГ и/или ФСГ. При электронной микроскопии — секреторные гранулы редкие. Не отмечают корреляции между уровнями циркулирующих ФСГ или ЛГ и иммунореактивностью или ультраструктурой. Лечение выбора — хирургическая резекция аденомы.

Тиротропные аденомы

Тиротропные аденомы (секретирующие ТТГ) — наиболее редкие аденомы гипофиза. Проявяются симптомами гипертиреоза, зобом или очаговой симптоматикой. Как правило, повышены уровни ТТГ и тиреоидных гормонов. Тиреотропные аденомы представлены хромофобными клетками, формирующими псевдорозетки вокруг сосудов. Они окрашиваются на Ѓ- и †-субъединицы ТТГ, а при электронной микроскопии видно, что секреторные гранулы выстроены в один ряд непосредственно под плазматической мембраной. У пациентов с длительным гипотиреозом развивается гиперплазия тиреотрофных клеток гипофиза вследствие нарушения их ингибирования тиреоидными гормонами по принципу отрицательной обратной связи.

Патология нейрогипофиза

Несахарный диабет

Несахарный диабет®Болд — нарушение водно-солевого баланса, возникающее при сниженной секреции АДГ (cобственно несахарный диабет [НД]) либо невосприимчивости ткани почек к воздействию АДГ (нефрогенный несахарный диабет [ННД]) и характеризующееся выделением большого количества мочи (до 10–15 л/сут) с низким удельным весом (<1005), гиперосмоляльностью плазмы и сильной жаждой.

Этиология

а. НД

(1) Идиопатический НД в 50% случаев

(2) Повреждение гипоталамо-гипофизарной области возникает при ЧМТ, опухолях головного мозга и в результате нейрохирургических операций.

(3) Редкие причины: саркоидоз, сифилис или энцефалит.

б. ННД

(1) Врождённая или приобретённая патология почек, например амилоидоз

(2) Гиперкальциемия приводит к повреждению эпителия почечных канальцев и снижению чувствительности рецепторов к АДГ

(3) Гипокалиемия уменьшает чувствительность рецепторов к АДГ

(4) Препараты лития блокируют стимулированный АДГ осмотический ток жидкости в собирательных трубочках.

(5) Демеклоциклин изменяет ток жидкости, индуцированный АДГ, за счёт непосредственного влияния на клеточную мембрану.

(6) Обструкция мочевого тракта

в. Несарный диабет беременных имеет признаки НД и ННД. Его причина — разрушение циркулирующего в крови АДГ  ферментом вазопрессиназой. Полиурия обычно проявляется в третьем триместре беременности и исчезает после родов. Уровни АДГ низкие. Полиурия не реагирует на введение АДГ, но отвечает на терапию десмопрессином.

Генетические аспекты

а. Диабет несахарный нейрогипофизарный (#125700, 20p13, мутации генов AVP, AVRP, VP, ). Клинически: гипертелоризм; укорочение и уширение носа; длинный губной желобок. Лабораторно: недостаточность АДГ; частичная недостаточность окситоцина и связывающего его белка.

б. Диабет несахарный гипофизарный (*304900,  или). Клинико-лабораторно: гидронефроз; метаболический алкалоз; гипокалиемия; полиурия и полидипсия.

в. Диабет несахарный, нефрогенный (#222000, мутация гена аквапорина-2 (AQP2; 107777), ). Клинически: полидипсия; полиурия; никтурия; дилатация мочевого пузыря, мочеточников и почечных лоханок; гипертоническая энцефалопатия; кома. Лабораторно: гипостенурия; гипернатриемия.

г. Диабет несахарный нефрогенный, тип I (304800, Xq28, гены AVPR2, DIR, DI1, ADHR,  или) — отсутствие реакции почечных канальцев на АДГ; гипокалиемия; полиурия и полидипсия.

д. Диабет несахарный нефрогенный, тип II (*125800,  или) — повышение АДГ-индуцированной секреции цАМФ; возможный дефект аквапорина-2 (AQP2; 107777) — водного канала в собирательных трубочках.

е. Диабет несахарный, нефрогенный в сочетании с умственной отсталостью (221995).

Клиническая картина

а. Полиурия (до 3–15 л в день) с никтурией, жаждой и увеличением потребления жидкости.

б. Симптомы дегидратации (сухость кожных покровов, тахикардия и гипотония, тошнота и рвота, судороги).

в. Психические нарушения (бессонница, эмоциональная лабильность, снижение умственной активности).

г. Нарушение функций ЖКТ (запоры, хронический гипоацидный гастрит, гастроптоз, колит)

Дифференциальный диагноз

а. Психогенная полидипсия — психическое отклонение, приводящее к полиурии и разведению мочи. Это состояние чаще наблюдают у женщин молодого и среднего возраста с психическими расстройствами в анамнезе.

б. Сахарный диабет (см. главу 16 А)

в. ХПН на стадии полиурии

Лабораторная диагностика

а. Измерение осмолярности плазмы помогает установить причину полиурии

(1) При НД (ННД) потерю жидкости считают первичной; осмоляльность плазмы имеет тенденцию к повышению (до 310 мосм/кг)

(2) При психогенной полидипсии первичным считают избыточное потребление жидкости; осмоляльность плазмы понижается (255–280 мосм/кг).

б. Оценка осмолярности и состава мочи

(1) При осмолярности мочи ниже 200 мосм/кг предполагают НД (ННД) или психогенную полидипсию.

(2) При осмолярности мочи выше 200 мосм/кг предполагают осмотический диурез (например, при гипергликемии или ХПН).

(3) После измерения осмолярности мочи следует проанализировать содержание натрия, глюкозы и мочевины в моче.

в. Тест с дегидратацией® рекомендуют до достижения часового повышения осмолярности мочи <30 мосм/кг в течение 3 последующих часов. При стабильной осмолярности мочи измеряют осмоляльность плазмы, затем п/к вводят 5 ЕД АДГ или 2 мкг десмопрессина и через 1 ч ещё раз измеряют осмоляльность мочи.

(1) В норме при дегидратации происходит повышение осмолярности мочи более 280 мосм/кг, а при введении АДГ дальнейшего повышения не происходит.

(2) При полном центральном НД повышение осмолярности мочи возможно только при последующем введении АДГ.

(3) При частичном центральном НД повышение происходит в обоих случаях.

(4) При ННД осмоляльность мочи не повышается ни в одном из случаев.

г. Инфузия гипертонического солевого р-ра (2,5% р-р NaCl, вводимый в/в в течение 45 мин со скоростью 0,25 мл/кг/мин) после водной нагрузки (20 мл/кг в течение 30–60 мин) приводит к резкому снижению диуреза у здоровых лиц и больных психогенной полидипсией вследствие стимуляции секреции АДГ. Больные с НД (ННД) на этот стимул не отвечают.

д. Исследование АДГ плазмы. При ННД АДГ может быть в пределах нормы. При НД и психогенной полидипсии концентрация АДГ снижена.

Лечение

а. Диетотерапия (см. главу 1 А 3 б (8))

б. Десмопрессин (адиуретин СД) — 0,05–0,2 мл (1–4 капли) закапывают в полость носа 2–3 р/сут. Следует применять с осторожностью в раннем послеоперационном периоде при повреждениях гипоталамо-гипофизарной области ввиду возможного развития отёка мозга.

в. Хлорпропамид по 250–500 мг ежедневно. Эффективен у больных с частичной выработкой АДГ.

г. Тиазидные диуретики уменьшают выделение мочи у больных с НД

(1) Препараты выбора в лечении ННД, т.к. их действие не зависит от реакции дистальных канальцев на АДГ.

(2) Сокращение объёма жидкости, обусловленное диуретиком, увеличивает реабсорбцию натрия и воды в проксимальных канальцах, уменьшая эффект нарушения реабсорбции в дистальных канальцах и собирательных трубочках.

(3) Уменьшают объём мочи на 30–50%.

Синдром неадекватной секреции АДГ

Синдром неадекватной секреции АДГ (СНАДГ, синдром Шварца–Барттера) возникает вследствие высвобождения неосмотически стимулированного АДГ. Может быть нейрогипофизарным или эктопическим. Избыток АДГ вызывает задержку воды и увеличение объёма внеклеточной жидкости, что компенсируется повышением экскреции натрия с мочой. В связи с натриурезом клинически значимого возрастания объёма жидкости (т.е. отёков или гипертензии) не наблюдают. Однако, вследствие задержки воды и потери натрия развивается гипонатриемия — кардинальный признак СНАДГ. При сокращении потребления воды подобной последовательности событий не наблюдают, и падения уровня натрия сыворотки не происходит.

Этиология

а. Нейрогипофизарный

(1) Заболевания ЦНС. Чрезмерное высвобождение АДГ было доказано у больных после припадков эпилепсии, а также у больных с травмой мозга, опухолями головного мозга и психическими заболеваниями.

(2) Заболевания лёгких. СНАДГ был описан при туберкулёзе и бронхиальной астме. Полагают, что механизм обусловлен стимуляцией J-рецепторов в системе лёгочного кровообращения, что приводит к высвобождению АДГ гипофизом.

(3) Первичная и вторичная надпочечниковая недостаточность. Чрезмерное высвобождение АДГ возникает вследствие отсутствия ингибирования глюкокортикоидами высвобождения АДГ.

(4) Первичный гипотиреоз

(5) Лекарственно-обусловленный СНАДГ

(а) Хлорпропамид и клофибрат могут увеличивать высвобождение АДГ и повышать чувствительность почечных канальцев к эффектам АДГ.

(б) Тиазидные диуретики непосредственно приводят к высвобождению АДГ.

(в) ЦНС-активные средства (например, фенитоин) увеличивают секрецию АДГ гипофизом.

(6) Идиопатический СНАДГ (гидропексический синдром®БОЛД, или синдром®БОЛД Пархона) — синдром неясной этиологии, характеризующийся повышенной активностью АДГ и проявляющийся признаками задержки жидкости в организме (транзиторным изменением веса, отёками, периодической олигурией).

б. Эктопический СНАДГ наблюдают при некоторых опухолях, способных вырабатывать АДГ-подобный пептид, например,  овсяно-клеточной карциноме лёгкого или лимфогранулематозе (см. также главу 20 I).

Клиническая картина

Клиническая картина определяется гипонатриемией (см. главу 7 А 2 б)

Лабораторная диагностика

а. Гипонатриемия с низкой осмоляльностью сыворотки

б. Ежедневная экскреция натрия с мочой более 20 мЭкв/л, несмотря на низкий уровень натрия в сыворотке; осмоляльность мочи выше, чем осмоляльность сыворотки. Другие причины гипонатриемии (например, сокращение потребления натрия) вызывают задержку натрия почками с экскрецией в день менее 20 мЭкв/л.

Специальные исследования

а. Рентгенография органов грудной клетки для исключения лёгочной патологии.

б. МРТ головного мозга для исключения органической патологии.

Дифференциальный диагноз

а. Физиологическая гиперпродукция АДГ при дегидратации.

б. Надпочечниковая недостаточность.

в. Отёчные состояния (например, сердечная недостаточность, нефротический синдром, цирроз), протекающие с гипонатриемией.

Лечение

а. Лечение основного заболевания

б. Ограничение приёма жидкости до 500–1 000 мл в день.

в. Коррекция гипонатриемии (см. главу 7 А 2 б).

Вопросы к главе 11

Пояснение. За каждым из перечисленных вопросов или незаконченных утверждений следуют обозначенные буквой ответы или завершения утверждений. Выберите один ответ или завершение утверждения, наиболее соответствующие каждому случаю.

1. Нейросекреторные нейроны гипоталамуса синтезируют следующие гормоны, КРОМЕ:

(А) вазопрессина

(Б) соматостатина

(В) люлиберина

(Г) лютропина

(Д) окситоцина

1. Правильный ответ — Г. Нейросекреторные нейроны в ядрах гипоталамуса синтезируют либерины (включая люлиберин), соматостатин, вазопрессин, окситоцин, нейрофизины. Лютропин (ЛГ) — тропный гормон аденогипофиза.

2. Укажите неправильное соответствие.

(А) Тиролиберин — пролактин

(Б) Активины — ФСГ

(В) Тиротропин — тирокальцитонин

(Г) СТГ — соматомедины

(Д) Десмопрессин — фактор фон ВЋллебранда

2. Правильный ответ — В. Тиротропин стимулирует дифференцировку эпителиальных клеток щитовидной железы (кроме т.н. светлых клеток, синтезирующих тирокальцитонин). Тиролиберин стимулирует секрецию пролактина из лактотрофов, а также тиролиберина (своего трофного гормона для пролактина не существует). Активины — пептидные гормоны, вырабатываемые зернистыми клетками фолликулов яичника и в плаценте, — стимулируют секрецию ФСГ in vitro. Эффекты СТГ опосредуют соматомедины. Десмопрессин стимулирует освобождение фактора фон ВЋллебранда.

3. Недостаточность какого гормона при развитии гипопитуитаризма формируется в первую очередь?

(А) пролактина

(Б) ФСГ

(В) ТТГ

(Г) АКТГ

(Д) АДГ

3. Правильный ответ — Б. При медленно прогрессирующей деструкции ткани гипофиза прежде всего формируется недостаточность СТГ и гонадотропинов и лишь позднее развивается недостаточность ТТГ, АКТГ и пролактина.

4. Что характерно для лароновской формой карликовости?

(А) Низкий уровень СТГ

(Б) Высокий уровень СТГ

(В) Низкий уровень соматомедина С

(Г) Положительный эффект от терапии высокими дозами СТГ

(Д) Низкий уровень кортиколиберина

4. Правильный ответ — В. Лароновская форма карликовости развивается вследствие недостаточности соматомедина С. Концентрации СТГ и кортиколиберина при этом обычно нормальны, а введение СТГ неэффективно.

5. Что позволяет наилучшим образом провести дифференциальную диагностику между первичной и вторичной надпочечниковой недостаточностью?

(А) Уровень кортизола

(Б) Уровень калия

(В) Уровень натрия

(Г) Уровень АКТГ

(Д) Уровень альдостерона

5. Правильный ответ — Г. Уровень АКТГ — лучший дифференциально-диагностический показатель, поскольку он снижен при вторичной надпочечниковой недостаточности и повышен при первичной (вследствие механизмов отрицательной обратной связи). Уровень кортизола снижен и в том, и в другом случае. При вторичной надпочечниковой недостаточности электролитный дисбаланс (чаще снижение уровня Na⁺ и повышение уровня K⁺ в сыворотке) минимален, т.к. секреция альдостерона (задерживает Na⁺) в коре надпочечников в большей мере зависит от ренина и ангиотензина, чем от АКТГ.

6. Какие из препаратов не относят к стимуляторам СТГ?

(А) Инсулин

(Б) Глюкагон с пропранололом

(В) Леводопа

(Г) Аргинин

(Д) Глюкокортикоиды

6. Правильный ответ — Д. Глюкокортикоиды не относят к стимуляторам СТГ. Инсулин, глюкагон с анаприлином, леводопа и аргинин способны повышать уровень СТГ, на чём основаны соответствующие тесты.

7. Наиболее частая аденома гипофиза:

(А) Кортикотропинома

(Б) Соматотропинома

(В) Пролактинома

(Г) Гонадотропная аденома гипофиза

(Д) Смешанная аденома гипофиза

7. Правильный ответ — В. Пролактинома — наиболее частая опухоль гипофиза (26% случаев всех аденом). Следующая по частоте аденома — кортикотропинома (15%), затем — соматотропинома (14%), смешанная (13%) и гонадотропная аденома (8%). Наиболее редкая аденома гипофиза — тиротропинома.

8. Для какой патологии характерна гиалинизация Крука?

(А) Болезнь ИцЌнко–Кђшинга

(Б) Акромегалия

(В) Пролактинома

(Г) Синдром ПархЏна

(Д) Синдром ШЌена

8. Правильный ответ — А. Гиалинизация Крука — морфологический маркёр функциональной супрессии кортикотрофных клеток высокими уровнями циркулирующего кортизола, что патогномонично для болезни ИцЌнко-Кђшинга.

9. Назовите дифференциально-диагностический признак, позволяющий отличить акромегалию от гипофизарного гигантизма.

(А) Уровень СТГ

(Б) Уровень соматомедина С

(В) Пропорциональность роста костей

(Г) Признаки остеоартроза

(Д) Признаки органомегалии

9. Правильный ответ — В. Уровни СТГ и соматомедина С повышены как при акромегалии, так и при гипофизарном гигантизме. Последний развивается у детей до завершения остеогенеза и поэтому характеризуется сравнительно пропорциональным ростом костей (в отличие от акромегалии). Признаки остеоартроза и органомегалии можно наблюдать в обоих случаях.

Вопросы 10–14. Определите правильное соответствие синдромов и симптомов.

(А) Синдром Форбса–Олбрайта

(Б) СНАДГ

(В) Синдром НЌльсона

(Г) Синдром РозентЊля–КлЏпфера

(Д) Несахарный диабет

10. Гипонатриемия

11. Гиперпигментация

12. Жажда

13. Галакторея

14. Складчатая пахидермия

10–14. Правильные ответы: 10 — Б, 11 — В, 12 — Д, 13 — А, 14 — Г.

15. Какой показатель позволяет наилучшим образом отдифференцировать несахарный диабет от психогенной полидипсии?

(А) Диурез

(Б) Уровень натрия в моче

(В) Уровень АДГ

(Г) Осмоляльность мочи

(Д) Осмоляльность плазмы

15. Правильный ответ — Д. При несахарном диабете потерю жидкости считают первичной; осмоляльность плазмы имеет тенденцию к повышению (280–310 мосм/кг). При психогенной полидипсии первичным считают избыточное потребление жидкости; осмоляльность плазмы понижается (255–280 мосм/кг). Осмоляльность мочи, уровень натрия в моче и уровень АДГ снижены при обоих состояниях (диурез увеличивается и в том, и в другом случае).

16. Какое исследование позволяет наилучшим образом отдифференцировать центральный несахарный диабет от нефрогенного несахарного диабета?

(А) Определение удельного веса мочи

(Б) Определение осмолярности плазмы

(В) Тест с дегидратацией

(Г) Инфузия гипертонического раствора

(Д) Учёт выпитой жидкости

16. Правильный ответ — В. Тест с дегидратацией позволяет наилучшим образом отдифференцировать центральный и нефрогенный несахарный диабет. При частичном центральном НД повышение происходит как после искусственной дегидратации, так и после последующего введения АДГ. При полном центральном НД повышение осмолярности мочи возможно только при последующем введении АДГ. При ННД осмоляльность мочи не повышается ни в одном из случаев.

17. Какое исследование позволяет наилучшим образом отдифференцировать нефрогенный несахарный диабет от сахарного диабета?

(А) Осмоляльность плазмы

(Б) Осмоляльность мочи

(В) Уровень АДГ

(Г) Количественное определение диуреза

(Д) Уровень глюкозы крови

17. Правильный ответ — Б. При осмолярности мочи ниже 200 мосм/кг предполагают НД (ННД) или психогенную полидипсию. При осмолярности мочи выше 200 мосм/кг предполагают осмотический диурез (например, при сахарном диабете). Осмоляльность плазмы (в т.ч. уровень глюкозы крови) и диурез повышены при обоих состояниях. Уровень АДГ — ненадёжный критерий, поскольку может быть нормальным при сахарном диабете и ННД.

18. Какое из утверждений, касающихся употребления тиазидных диуретиков при несахарном диабете, неверно?

(А) Тиазидные диуретики уменьшают выделение мочи у больных с НД.

(Б) Тиазидные диуретики — препараты выбора в лечении ННД, т.к. их действие не зависит от реакции дистальных канальцев на АДГ.

(В) Тиазидные диуретики увеличивают реабсорбцию натрия и воды в проксимальных канальцах.

(Г) Тиазидные диуретики увеличивают экскрецию натрия с мочой.

(Д) Тиазидные диуретики уменьшают нарушение реабсорбции в дистальных канальцах и собирательных трубочках.

18. Правильный ответ — Г. Экскреция натрия с мочой снижена. Сокращение объёма жидкости, обусловленное диуретиком, увеличивает реабсорбцию натрия и воды в проксимальных канальцах, уменьшая эффект нарушения реабсорбции в дистальных канальцах и собирательных трубочках.

19. Какое из утверждений, касающихся СНАДГ, неверно?

(А) Характерна гипергидратация

(Б) Характерна повышенная экскреция натрия с мочой

(В) Необходимо провести дифференциальную диагностику с гиперкортицизмом

(Г) СНАДГ может вызываться как избытком АДГ, так и повышением его активности

(Д) Отёки и артериальная гипертензия не характерны

19. Правильный ответ — В. Проводить дифференциальную диагностику следует с надпочечниковой недостаточностью, а не гиперкортицизмом (для последнего характерна гипернатриемия). Несмотря на гипонатриемию, экскреция натрия с мочой при СНАДГ повышена, в связи с чем отёки и артериальная гипертензия нетипичны. СНАДГ может вызываться как избытком АДГ, так и повышением его активности (например, при синдроме ПархЏна).

20. В лечении СНАДГ используют все нижеперечисленные мероприятия, КРОМЕ:

(А) Ограничение приёма жидкости

(Б) Использование гипертонических растворов хлорида натрия

(В) Использование петлевых диуретиков

(Г) Использование тиазидных диуретиков

(Д) Обязательная коррекция уровня калия

20. Правильный ответ — Б. Гипонатриемия при СНАДГ носит относительный характер за счёт гипергидратации (гипонатриемия разведения), поэтому использование гипертонических растворов противопоказано, т.к. может ещё больше усилить гиперволемию и привести к опасным осложнениям (прежде всего, к отёку лёгких).

содержание   ..  10  11  12   ..