|
|
|
содержание .. 10 11 12 13 14 15 ..
Глава 14 · Клинические синдромы при патологии тимуса (эндокринология) Общие представления. Тимус (зобная железа, вилочковая железа) — орган, расположенный в верхнем отделе переднего средостения; регулирует формирование и функционирование механизмов клеточного иммунитета. В тимусе происходит Аг-независимая дифференцировка T-лимфоцитов. Лимфоциты тимуса называют тимоцитами.Дифференцировка тимоцитовКлетка-предшественница T-лимфоцитов поступает в тимус из костного мозга в плодном периоде. Она может экспрессировать на своей поверхности дифференцировочный Аг CD7. Далее она синтезирует цитоплазматическую форму молекулы CD3, а позже выставляет на поверхности CD1 и CD2. Протимоциты имеют фенотип CD7+CD1+CD2+cCD3+CD4–CD8–. Молекула CD1 исчезает, когда клетка становится зрелой, а цитоплазматическая форма CD3 (cCD3) переходит в мембранную. Тимоциты. По мере сборки Ѓ- и †-цепей рецептора T-лимфоцита протимоциты начинают экспрессировать маркёры CD4 и CD8, давая начало большинству тимоцитов с фенотипом CD1+CD2+CD4+CD8+. Эти клетки способны дифференцироваться в двух направлениях: в клетки CD1–CD2+CD4+CD8– и клетки CD1–CD2+CD4–CD8+ при наличии у обоих подтипов мембранного маркёра CD3 и Ѓ†-рецептора T-лимфоцита. Этим клеткам разрешено покидать тимус, они появляются в периферической крови и лимфоидных органах. В нормальных условиях выселившиеся из тимуса T-лимфоциты экспрессируют либо CD4, либо CD8, а клетки фенотипа CD4+CD8+ отсутствуют. Генез. Тимус относят к железам бранхиогенной группы. Парная закладка тимуса у человека происходит из 3 и 4 глоточных карманов. Закладка растёт в каудально-вентральном направлении, сохраняя контакт с глоткой. В дальнейшем происходит отделение закладки от стенки глотки и её смещение каудально и медиально с последующим слиянием по срединной линии. Большинство эпителиальных клеток тимуса происходит из эпителиальных (энтодермальных) стволовых клеток. Однако, многие данные свидетельствуют о двояком происхождении эпителиальных клеток тимуса (из энтодермы и эктодермы). Вскоре в зачатке тимуса появляются и начинают быстро размножаться лимфоидные клетки, мигрирующие из костного мозга.Структура. Капсула и отходящие от неё септы построены из плотной волокнистой соединительной ткани. Объём органа заполнен эпителиальным каркасом, в котором располагаются тимоциты. В дольке зрелого тимуса различают корковый и мозговой слои.Корковый слой. Субкапсулярный корковый слой содержит делящиеся клетки — лимфобласты (клетки-предшественницы T-лимфоцитов, ранние протимоциты). Они взаимодействуют с дендритными эпителиальными клетками. Большинство T-лимфоцитов погибает в корковом слое. Функционально важна внутренняя часть коркового слоя. В корковом слое присутствует гематотимический барьер. Внутренняя часть содержит потомки лимфобластов, в большинстве своём неделящиеся малые тимоциты и дендритные эпителиальные клетки. Многие малые лимфоциты во внутреннем корковом слое взаимодействуют с дендритными эпителиальными клетками. По мере созревания протимоциты утрачивают дифференцировочный Аг CD1, но приобретают CD3, CD4 и CD8. Дальнейшая их дифференцировка протекает в мозговой части дольки тимуса.Дендритные эпителиальные клетки имеют крупное округлое ядро. Характерная особенность — наличие длинных отростков, содержащих пучки тонофиламентов. Отростки соединяются между собой при помощи десмосом. В цитоплазме присутствуют гранулы, содержащие тимозины и тимопоэтин. Дендритные эпителиальные клетки экспрессируют чрезвычайно большое количество молекул MHC II класса. Гематотимический барьер делает корковую часть недоступной для Аг из внутренней среды организма и защищает от их действия созревающие здесь T-лимфоциты. Барьер образуют эндотелиальные клетки и базальная мембрана капилляров коркового слоя, периваскулярная соединительная ткань и её клетки (перициты и макрофаги), а также дендритные эпителиальные клетки со своей базальной мембраной.Мозговой слой. Тимоциты из коркового слоя поступают в мозговой слой и дифференцируются в CD4+ и CD8+ лимфоциты. Зрелые Т-клетки выходят из мозгового слоя по венулам и выносящим лимфатическим сосудам. Только 3–5% клеток, продуцируемых в тимуcе, покидает этот орган. Оcтальные клетки погибают. В мозговом слое присутствуют макрофаги, уничтожающие погибшие или обречённые на гибель тимоциты. Дендритные эпителиальные клетки мозгового слоя образуют слоистые эпителиальные тельца ХЊссела. Их функция неизвестна. Функция. В вилочковой железе элиминируются лимфоциты, способные узнавать Аг собственного организма. В тимусе вырабатываются также гуморальные факторы иммунной системы.Селекция лимфоцитов. Молекулы рецепторов в клеточной мембране тимоцита взаимодействуют с комплексом MHC–аутоантиген в мембране эпителиальной клетки. Клоны тех тимоцитов, рецепторы которых узнают комплекс MHC–аутоантиген, уничтожаются. Таким образом, нормально функционирующая иммунная система удаляет в вилочковой железе лимфоциты, запрограммированные активироваться Аг собственного организма. Гуморальная функция. В тимуcе синтезируются пептидные гормоны тимозины и тимопоэтин, а также ряд других (пока малоизученных) факторов, оказывающих влияние на другие органы и системы (в частности, гипогликемизирующий фактор, фактор проницаемости или фактор, стимулирующий костный мозг). Функции тимозиновСпособствуют дифференцировке T-лимфоцитов и появлению специфических рецепторов в их клеточной мембране. Стимулируют выработку многих лимфокинов, в т.ч. ИЛ-2. Стимулируют продукцию Ig. (2) Тимопоэтин — стимулятор дифференцировки предшеcтвенников T-лимфоцитов, влияет на дифференцировку T-лимфоцитов, но не на их иммунологический репертуар.Клинические синдромыПроявление гипофункции тимуса — синдром ДиджЏрджи (*188400, 22q11, дефекты генов DGCR, DGS, VCF, ) — заболевание в виде сочетания гипокальциемии (гипоплазия паращитовидных желёз), Т-клеточного иммунодефицита (врождённая гипоплазия тимуса), дефектов выходных отверстий сердца (включая тетраду ФаллЏ), а также лицевых мальформаций. Частота — 1:4 000 новорождённых. Факторы риска — алкоголь и изотретиноин в период внутриутробного развития.Этиология Большинство случаев синдрома наблюдают при делеции локуса 22q11.2 (); делеция представлена несколькими фенотипами (синдромы ШпрЋнтцена, ТакЊо, ДиДжЏрджи)Синдром ШпрЋнтцена (#192430, ; часто del(22q11). Симптоматика практически та же, что при синдроме ДиДжорджи. Как и при последнем, дополнительно возможны катаракта, микрогнатия, микроцефалия, паховая и пупочная грыжи, гипоспадия є велокардиофациальный синдром Сочетание синдромов ДиДжорджи и ШпрЋнтцена (601362, 10p14–p13, DGCR2, DGS2) Синдром ТакЊо — описанный группой японских авторов (Takao, 1980) синдром, фенотипически сходный с синдромом ДиДжЏрджи. Реже обнаружены дефекты локусов 10p13, 18q21.33, 4q21.3–q25 и гена TUPLE1.Клиническая картина Паращитовидная железа — гипокальциемия (см. главу 7 Е 2 б)Щитовидная железа — гипотиреоз (см. главу 12 III).Сердце и сосуды: тетрада ФаллЏ, дефект межжелудочковой перегородки, правостороннее расположение дуги аорты, атопическое отхождение правой подключичной артерии.Дефекты ушной раковины, носа, расщелины верхней губы и нёбаНизкорослостьЦНС: трудности обучения, судорожные припадкиВыраженная подверженность различным инфекциям вследствие иммунодефицита.Диагностика КариотипированиеГипокальциемияВ англоязычных странах распространено мнемоническое правило диагностики, предложенное Уилсоном (Wilson, 1993) — CATCH22 (Cardiac аbnormality/abnormal facies, T-cell deficit due to thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia due to hypoparathyroidism resulting from 22q11 deletion)., т.е. пороки сердца, характерное лицо, Т-клеточный иммунодефицит, волчья пасть, гипокальциемия вследствие гипопаратиреоза, делеция 22q11. Акроним CATCH22 повторяет название известного триллера Хеллера «Уловка-22» (Heller, 1962).Лечение Лечение гипокальциемии (см. главу 7 Е 2 б)Трансплантация вилочковой железыКоррекция лицевых мальформаций и кардиохирургическое вмешательствоТимомы (опухоли, развивающиеся из клеточных элементов тимуса).Частота. Среди опухолей передневерхнего отдела средостения, поражающих взрослых, тимомы обнаруживают наиболее часто. Тимомы могут возникнуть в любом возрасте, они особенно часты на пятом и шестом десятилетии жизни, в равной мере поражая мужчин и женщин. Около 40–50% больных с тимомами имеют сопутствующую тяжёлую псевдопаралитическую миастению. Патологическая анатомия Опухоли тимуса по клеточной природе могут быть лимфоидными, эпителиальными, веретеноклеточными или смешанными.Две трети тимом расценивают как доброкачественные, из них 10% представлено простыми кистами.При эпителиальных тимомах прогноз плохой (у таких пациентов отмечают повышенную частоту синдрома ИцЌнко–Кђшинга в связи со способностью опухоли секретировать АКТГ), при веретеноклеточных тимомах прогноз значительно лучше.Легче всего отличить доброкачественную опухоль от злокачественной по её наклонности к поражению смежных тканей.Доброкачественные опухоли инкапсулированы Злокачественные опухоли инвазивны, они прорастают в близлежащие органы или плевральные полости. Отдалённое метастазирование относительно редко. Клиническая картина обычно бессимптомна. Появление симптоматики обусловлено инвазией злокачественной опухоли. Возникают боль в груди, кашель, дисфагия, слабость, одышка или синдром верхней полой вены. Другие проявления увеличения тимуса — гемолитическая аутоиммунная анемия и злокачественная миастения. Аутоиммунные гемолитические анемии — приобретённые анемии, характеризующиеся развитием гемолиза в результате выработки аутоантител против Аг эритроцитов или эритрокариоцитов.МиастенЋя тяжёлая псевдопаралитическая — аутоиммунное хроническое прогрессирующее заболевание, обычно начинающееся с поражения мышц лица, атрофии мышц при этом не происходит. Может развиться в любом возрасте. Патология нервно-мышечной передачи возникает как результат выработки АТ против Ѓ-субъединицы никотиновых холинорецепторов, следствия — курареподобное блокирование синаптической передачи и мышечная слабость.Диагноз Обычно опухоль обнаруживают случайно при рентгенографии органов грудной клетки. При сопутствующей тяжёлой псевдопаралитической миастении наибольшую помощь оказывает боковая рентгенография органов грудной клетки, поскольку в прямой проекции небольшие опухоли могут быть скрыты в тени крупных сосудов.КТ или МРТ органов грудной клетки помогают в определении степени инвазии тимом.Хирургическое лечение. Большинство опухолей тимуса удаляют через срединный стернотомический разрез (возможна торакотомия) Тимомы, не сопровождаемые тяжёлой миастенией. Необходимы обследование средостения и удаление опухолиДоброкачественные опухоли удаляютЗлокачественные опухолиПри возможности следует удалить все области распространения опухоли Когда инвазирующую опухоль тимуса невозможно удалить полностью, прибегают к послеоперационной лучевой терапии. Химиотерапия и иммунотерапия не дают клинического эффекта Тимомы, ассоциированные с тяжёлой миастенией, следует удалять целиком вместе с остальной частью тимуса.
содержание .. 10 11 12 13 14 15 ..
|
|
|