АЛЬТЕРНАТИВНАЯ ДИЕТА: ФАЗОВЫЙ ПОДХОД К ДИЕТОТЕРАПИИ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ

Реалистическая точка зрения заключается в том, что даже при всем желании у больных возникают трудности при попытке остро изменить свои привычки в отношении питания. Изменение его ха­рактера может потребовать многих месяцев и даже лет. Большин­ству лиц с гиперлипидемией рекомендуется постепенно отказы­ваться от обычной диеты, причем в течение каждой из трех фаз следует изменять ее все более в направлении «альтернативной дие­ты», в окончательном виде необходимой для максимальной эффек­тивности лечения.

Цель I фазы заключается в замене привычных продуктов, очень богатых холестерином и насыщенными жирами (табл. 13—8). Это­го можно достичь путем отказа от яичных желтков, сливочного масла, лярда и натурального мяса с заменой, по возможности, мас­ла на маргарин, лярда на растительные масла и кулинарные жиры, цельного молока на снятое и яиц на яичный белок.

Таблица 13—8. Сводка предлагаемых изменений на различных фазах альтернативной диеты
Фаза I Исключение продуктов, очень богатых холестерином и насыщенными жирами: отказ от яичного желтка, сливочного масла, лярда и натурального мяса; замена масла мягкими сортами маргарина, лярда растительны­ми маслами и кулинарными жирами, цельного молока снятым, яиц яичным белком
Фаза II Постепенное уменьшение потребления мяса: не более 170—230 г в день, уменьшение потребления жиров и сыра, переход на новые рецепты приготовления пищи
Фаза III Питание в основном зерновыми и бобовыми продуктами, фруктами и овощами: потребление мяса только в виде приправ и сыров с низким содер­жанием холестерина

 

 

Дополнительные количества мяса, обычный сыр, шоколад, сла­дости и кокосовые орехи потребляются только в исключительных случаях.

Целью II фазы является уменьшение потребления мяса с по­степенным переходом от характерных для американской диеты 450 г в день до 170—250 г в день (см. табл. 13—8). Мясо больше не должно быть главным продуктом питания, особенно 2 или 3 ра­за в день. В пробных меню и рецептах предусмотрены некоторые изменения второго завтрака с сандвичами и без них [55, 63, 64]. Рекомендуется во II фазу потреблять меньше жира и сыра.

Предложены кулинарные рецепты, заменяющие те, основой ко­торых является мясо или богатые жирами молочные продукты (сметанный сыр, сливочное масло, сметана, сыр). Поскольку эти продукты следует потреблять в меньшем количестве или необхо­димо даже полностью исключить их (сливочное масло), больной нуждается в кулинарных рецептах, предусматривающих потребле­ние больших количеств зерновых и бобовых продуктов, овощей и фруктов. Примеры таких рецептов содержатся в специальных пуб­ликациях [55, 63, 64].

В III фазу устанавливается максимально эффективная лечеб­ная диета (см. табл. 13—8). Содержание холестерина в ней сни­жено до 100 мг в день, а насыщенного жира—до 5—6% от общей калорийности. Поскольку холестерин присутствует только в про­дуктах животного происхождения, необходимые изменения озна­чают дальнейшее уменьшение потребления мяса. Мясо, рыбу и птицу следует употреблять в виде приправ, а не основной еды. Та­кой подход лишает мясные блюда их основного значения. Вместо этого небольшое количество мяса должно служить лишь припра­вой к овощным, рисовым, крупяным и бобовым блюдам, что исста­ри характерно для восточной, индийской и средиземноморской кух­ни. Общее количество мяса, рыбы и птицы должно составлять в среднем 80—100 г, но преимущество следует отдавать рыбе и пти­це, так как в этих продуктах содержится меньше насыщенного жира. Потребление специальных сыров с низким содержанием холестерина также является важным моментом III фазы. Опубли­кованы пробные раскладки продуктов [55, 63, 64], в которых преду­смотрены некоторые особенности питания в III фазе.

Химический состав альтернативной диеты

Типичная для жителей Америки диета содержит примерно 750 мг холестерина в день. В I фазу это количество снижают до 450 мг, ВО II — до 300 и в III — до 1000 мг в день. Содержание жира сни­жается с 40% их общей калорийности до 35% в I фазу, 25% — во II и 20%—в III, причем особое внимание уделяется снижению содержания насыщенного жпра. Для восполнения требующихся организму калорий по мере снижения содержания жира следует увеличивать содержание в диете углеводов, в основном волокнис­тые сложные углеводы, присутствующие в цельных крупах, зер­новых и бобовых продуктах. Содержание углеводов повышают с обычных 45% калорийности диеты до 50% в I фазу, 60% во II и 65% в III. Количество волокнистых продуктов в диете значительно увеличивается, что позволяет быстрее достичь насыщения и спо­собствует уменьшению массы тела. Содержание грубоволокнистых продуктов в альтернативной диете увеличивается с 4 до 12 г в день.

Прогноз снижения уровня холестерина в плазме при лечении альтернативной диетой

Как уже отмечалось, уровень холестерина в плазме повышается при потреблении с пищей как холестерина, так и насыщенного жи­ра, тогда как полиненасыщенные жиры оказывают легкое снижаю­щее холестеринемию действие. По мере перехода на альтернатив­ную диету потребление холестерина и насыщенного жира посте­пенно, от фазы к фазе, снижается и в III фазе достигает миниму­ма. В соответствии с расчетами, проведенными по уравнениям Hegsted и сотр., альтернативная диета в III фазе должна обеспе­чить максимальное снижение уровня холестерина в плазме на 720 мг/л. Во II фазу должно произойти снижение на 490 мг/л, а в I — на 280 мг/л. Эти изменения содержания холестерина на протя­жении всех фаз создают возможность нормализации липидов плаз­мы в зависимости от степени диетических ограничений, причем окончательная цель достигается в III фазе.

Альтернативная диета у больных диабетом, беременных, детей и при гипертонической болезни

При подходе к диетотерапии больных диабетом с гиперлипидемией руководствуются теми же соображениями, что и при лечении самой гиперлипидемия. Альтернативная диета в ее III фазе оказывает положительное действие у больных как ювенильным диабетом, так и диабетом взрослого типа (инсулинозависимом и инсулинонезависимом диабете). Совершенно ясно, что важнейшим компонен­том лечения должна быть адекватная компенсация углеводного и липидного обмена с помощью нужных количеств инсулина, а так­же уменьшение массы тела у тучных больных. Особенно важно бороться с гиперлипидемией у больных диабетом, предрасположен­ных к атеросклеротическим поражениям сосудов. Изложенные принципы диетотерапии полностью сохраняют свое значение при лечении больных диабетом.

Особенно трудные проблемы возникают у беременных, посколь­ку у большинства из них даже в физиологических условиях уро­вень липидов и липопротеинов (в частности, ЛПНП) повышается на 40—50%. Беременные больные с гиперлипидемией должны продолжать придерживаться той же диеты, которая была им назна­чена ранее для лечения гиперлипидемии, но ее необходимо обога­тить витаминами и минеральными веществами. Больным с семейной гиперхолестеринемией рекомендуют ту же диету III фазы, что и ранее, но с несколько более высокой калорийностью, обеспечи­вающей возможность необходимого увеличения массы тела. У бе­ременных с гиперлипидемией I или V типа отмечается тенденция к резкому нарастанию обычной для них гиперхиломикронемии, и во избежание панкреатита они часто должны строжайшим образом соблюдать диету, содержащую не более 5—10% жира.

При лечении детей с гиперлипидемией можно применять ту же единую диету, что и у взрослых, за тем лишь исключением, что детям в возрасте до 4 лет холестерин следует ограничивать в еще большей степени, чем детям старшего возраста. В возрасте старше 4 лет дети должны получать не более 85 г мяса. Яичный желток, натуральное мясо и сливочное масло следует исключать из диеты даже самых маленьких детей. Необходимое количество железа компенсируют усиленным потреблением крупяных изделий. Реко­мендуется оставлять детей на грудном вскармливании или при­кармливать их цельным коровьим молоком до отнятия от груди или до того, как ребенок сможет потреблять достаточное количе­ство обычной пищи, чтобы обеспечить необходимое для роста по­ступление калорий. Это обычно происходит в возрасте 1 года— 2 лет. С этого времени ребенок должен получать снятое молоко.

Для редких случаев гиперлипидемии I типа у детей содержа­ние жира в обычном грудном или цельном коровьем молоке ока­зывается слишком большим. Чтобы избежать появления болей в животе и приступов панкреатита, к которому столь предрасполо­жены эти больные, нужно переводить их на искусственное вскарм­ливание снятым молоком. Главной трудностью при этом является обеспечение организма достаточным количеством незаменимых жирных кислот, которые можно использовать отдельно в виде саф­лора или масла семян сафлора, чтобы на их долю приходилось не менее 1—2% от общей калорийности диеты. Таким путем можно обеспечить организм жиром главным образом за счет линолевой кислоты и создать условия для очень малого потребления других жиров. У некоторых детей с гиперлипидемией I типа с помощью такого подхода удалось добиться успеха и ликвидировать присту­пы болей в области живота.

Больные с гиперлипидемией и повышенным артериальным дав­лением требуют специального внимания. Во-первых, больные гипертонической болезнью часто умирают от атеросклеротического поражения коронарных и мозговых сосудов. Во-вторых, некоторые диуретические средства (тиазиды) сами по себе способствуют раз­витию гиперлипидемии, так что у больного только гипертониче­ской болезнью повышен уровень липидов в плазме в результате применения этих средств. В связи с этим больные гипертонической болезнью, получающие тиазиды, должны соблюдать более строгую альтернативную (или единую) диету. Наконец, при использовании альтернативной диеты легко ограничивать прием соли, что служит дополнительным средством лечения гипертонической болезни. Уменьшение массы тела также может способствовать снижению артериального давления. Чтобы объединить диетотерапию при ги­пертонической болезни и гиперлипидемии, рекомендуется посте­пенно уменьшать потребление соли [63].

 

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ

Основанием для лечения гиперлипидемии служит предположение, согласно которому уменьшение содержания липидов в плазме при­водит к обратному развитию атеросклероза с последующим сниже­нием сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Недавно полученные ангиографические данные подтверждают эту точку зрения. Поскольку гиперлипидемия сохраняется в течение всей жизни, решение о начале лекарственного лечения следует прини­мать лишь после безуспешных попыток добиться удовлетворитель­ного уровня липидов с помощью адекватной диеты. Необходимо подчеркнуть, что диетотерапия не теряет своего значения после начала лекарственной терапии гиперлипидемии. Как правило, такой подход обеспечивает максимальную реакцию на лечение. Существует немного лекарственных средств, используемых при гиперлипидемии, и в этом разделе мы кратко рассмотрим клиниче­ские показания к их применению [65, 66].

КЛОФИБРЕЙТ

Клофибрейт (атромид-S) представляет собой этиловый эфир р-хлорфеноксиизомасляной кислоты. Он полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. В плазме его эфирная связь гидро­лизуется и свободная кислота транспортируется в связанном с аль­бумином виде. Период полужизни в плазме составляет 12—15 ч; терапевтический уровень 50—200 мкг/мл достигается через 1—2 ч после приема внутрь 1 г; экскретируется с мочой, и его клиренс у больных с хроническим поражением почек замедляется.

Механизм действия

Механизм действия клофибрейта на молекулярном уровне неиз­вестен. Однако наиболее важным его действием является сниже­ние печеночного синтеза и/или секреции ЛПОНП в плазму. Это-действие может опосредоваться рядом механизмов, включая сни­жение печеночного синтеза холестерина и желчных кислот, тор­можение мобилизации жирных кислот из жировой ткани и повы­шение экскреции холестерина с желчью, но в какой степени каж­дый из перечисленных механизмов определяет снижение синтеза ЛПОНП, остается неизвестным. Помимо своего влияния на синтез" ЛПОНП, клофибрейт снижает адгезивность тромбоцитов и увели­чивает фибринолитическую активность. Недавно полученные дан­ные свидетельствуют о том, что клофибрейт повышает и актив­ность липопротеиновой липазы, стимулируя тем самым метабо­лизм богатых триглицеридами липопротеинов.

Побочное действие

Клофибрейт обычно хорошо переносится больными и после его приема редко наблюдаются побочные эффекты. Из них чаще всего встречаются тошнота, неприятные ощущения в области живота у мужчин снижение либидо и болезненность молочных желез. Реже наблюдают сухость кожи, выпадение волос и развитие миозитоподобного синдрома с болезненностью мышц и повышением активности креатинфосфокиназы. Описаны также отдельные слу­чаи, когда лечение клофибрейтом сопровождалось аритмией желу­дочков сердца или волчаночноподобным синдромом. Наиболее час­тыми лабораторными изменениями являются транзиторное повы­шение показателей функции печени и снижение уровня щелочной фосфатазы. По данным программы изучения коронаротропных средств [67], у лиц, получающих клофибрейт, несколько повышена частота эмболии легочной артерии, стенокардии и желчнокаменной болезни. Последнего и следовало ожидать, исходя из повышенной способности желчи к камнеобразованию, что обнаруживают у лиц, получающих клофибрейт. Между клофибрейтом и другими связы­вающимися с альбумином средствами, особенно производными варфарина, может наблюдаться взаимодействие.

Показания к применению и дозы

Клофибрейт представляет собой средство выбора при лечении-гиперлипидемии III и IV типов и в сочетании с холестирамином может применяться при гиперлипидемии IIб типа. При IIа типе он оказывает минимальное действие. Препарат выпускается в кап­сулах по 500 мг; обычно его используют в дозе по 1 г 2 раза в день. В настоящее время этот препарат считается противопоказанным при хроническом поражении почек или нефротическом синдроме, если же его назначают, то обязательно путем медленного подбора доз, обеспечивающих поддержание в крови терапевтической кон­центрации и при условии пристального наблюдения за больными. Наиболее легко поддаются лечению клофибрейтом больные с ги­перлипидемией III типа, у которых часто удается полностью нор­мализовать содержание как холестерина, так и триглицеридов; в то же время при гиперлипидемии IV типа описано снижение уров­ня триглицеридов только на 15—50% с одновременным уменьше­нием содержания холестерина на 5—10%. У тучных больных с гиперлипидемией IV типа препарат может оказаться неэффектив­ным. Хотя при гиперлипидемии На типа клофибрейт и не являет­ся средством выбора, у некоторых больных под его влиянием на­блюдалось снижение уровня холестерина на 5—10%.

СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

В настоящее время два вещества — холестирамин (квестран, куемид) и колестипол (колестид) — обладают подобным действием. Это высокомолекулярные полимеры, с которыми желчные кисло­ты, обладающие свойствами анионов, связываются, обмениваясь с ионами хлора. Смолы, связывающие желчные кислоты, не всасы­ваются, и их действие полностью основано на секвестрации желч­ных кислот в просвете кишки. Комплекс желчных кислот со смо­лой экскретируется с калом.

Механизм действия

Основное действие как холестирамина, так и колестипола заклю­чается в связывании желчных кислот в просвете кишечника. Это в свою очередь приводит к размыканию циркуляции желчных кис­лот между кишечником и печенью и резкому повышению экскре­ции этих стероидов с калом. Количество желчных кислот умень­шается, что стимулирует их синтез в печени из холестерина. К со­жалению, повышение синтеза желчных кислот сопровождается одновременным повышением синтеза холестерина. В целом, одна­ко, экскреция стероидов, по-видимому, превышает компенсаторное увеличение их синтеза, в силу чего обычно снижается как уровень ЛПНП в плазме, так и количество холестерина в организме.

Побочное действие

Единственными побочными эффектами холестирамина и колести­пола, да и то слабо выраженными у большинства больных, явля­ются нарушения функции желудочно-кишечного тракта: запоры, вздутие живота, чувство переполнения в подложечной области, тошнота и метеоризм. Эти явления часто быстро исчезают. Боль­ные недовольны необходимостью приема больших количеств пре­парата и его вкусом, напоминающим вкус песка. При запорах, наи­более частом побочном действии, применяют слабительные. К ред­ким побочным эффектам относятся кишечная непроходимость и гиперхлоремический ацидоз. При приеме обеих смол в больших дозах может снизиться всасывание жирорастворимых витаминов, и у детей может потребоваться дополнительное пероральное введе­ние их. Поскольку холестирамин и колестипол жадно связывают молекулы анионов, они могут препятствовать всасыванию других лекарственных средств, поэтому целесообразно принимать такие средства либо за 1 ч до приема смол, либо через 4 ч. Нарушение всасывания описано применительно к дигоксину, тироксину, варфарину, тиазидам и ацетаминофену, но может развиться и при использовании любых средств, обладающих анионными свой­ствами.

Показания к применению и дозы

Холестирамин (квестран, куемид) выпускают в пакетах по 4 г, что по силе действия эквивалентно примерно 5 г колестипола (колестида). Препараты можно смешивать с водой или соком лучше за не­сколько часов до применения; дозу делят на 2—3 приема. Прини­мают с едой или тотчас после нее. Общая суточная доза холести­рамина составляет 8—24 г, а колестипола — 10—30 г. Эти препа­раты являются средством выбора при гиперлипидемии На типа и должны снижать повышенный уровень ЛПНП у больных с гипер­липидемией не только На, но и 116 типа. Их не следует применять для лечения других гиперлипидемий, а при гиперлипидемиях III, IV и V типов они могут еще больше повышать уровень триглице­ридов в плазме. Больные с гетерозиготной формой семейной гипер­холестеринемии по-разному реагируют на этот вид лечения, но типично все-таки снижение уровня холестерина плазмы на 20— 25%, что проявляется преимущественно уменьшением содержания ЛПНП. Добавление к этим средствам никотиновой кислоты может привести к дальнейшему снижению гиперхолестеринемии на 20— 25%. Это сочетание остается наиболее эффективным у больных с тяжелой гиперлипидемией На типа. Лекарственная терапия в ред­ких случаях гомозиготной семейной гиперхолестеринемии обычно способствует снижению и уровня холестерина, но не до оптималь­ного. Секвестранты желчных кислот — единственное безопасное средство лечения беременных с гиперлипидемией II типа.

НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА

Гиполипидемическое действие никотиновой кислоты, или ниацина, известно уже более 20 лет и, по-видимому, не связано с ее ролью в качестве кофермента межуточного обмена. Она хорошо всасыва­ется в желудочно-кишечном тракте и экскретируется с мочой.

Механизм действия

Хотя точный механизм действия никотиновой кислоты в плане снижения уровня липидов неизвестен, есть многочисленные дан­ные о том, что она тормозит синтез ЛПОНП. Это вещество облада- ет мощным ингибиторным действием на липолиз и вызывает сни­жение уровня свободных жирных кислот в плазме, что сопровож­дается замедлением синтеза ЛПОНП в печени и в конце концов приводит к снижению уровня как ЛПОНП, так и ЛПНП в плазме. Отмечены также независимые эффекты никотиновой кислоты, за­ключающиеся в торможении синтеза холестерина, ускорении пре­вращения ЛПОНП в ЛПНП, а также в ускорении распада ЛПНП.

Побочное действие

Основные побочные эффекты никотиновой кислоты проявляются в воздействии на кожу и желудочно-кишечный тракт. Через 1—2 ч после приема препарата практически у всех больных начинаются «приливы» к коже, но этот симптом обычно ослабевает в течение 1—2 нед применения полной дозы вещества. У 3—5% больных, получающих никотиновую кислоту, появляются зуд, сыпь, гипер­пигментация кожи и acanthosis nigricans, после отмены препарата эти явления исчезают. Наиболее частыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта являются тошнота, не­приятные ощущения в животе и понос. К другим побочным эффек­там относится обострение язвенной болезни и диабета, а также уси­ливается гиперурикемия. Что касается лабораторных данных, у лиц, получающих никотиновую кислоту, то чаще всего у них отме­чают изменения печеночных проб, особенно при увеличении дозы препарата (более 3 г/сут) или при использовании длительно дей­ствующих постепенно высвобождающихся в кровь его форм. Следует проводить обычные пробы на функцию печени и в случае значительного повышения соответствующих показателей никоти­новую кислоту следует либо отменить, либо уменьшить дозу. Нико­тиновая кислота противопоказана больным с острыми заболевани­ями печени и, вероятно, может усиливать проявление диабета и гиперурикемию.

Показания к применению и дозы

Лечение никотиновой кислотой начинают обычно с дозы 250— 500 мг 3 раза в день во время еды. Дозу постепенно увеличивают с недельными интервалами, пока общая суточная доза не достиг­нет 3—4,5 г. В некоторых рефрактерных случаях можно вводить до 6—8 г, но следует учитывать, что больший гиполипидемический эффект при этом сопряжен с повышением частоты побочных эф­фектов, возникающих при дозах более 4,5 г/сут. Никотиновую кис­лоту применяют главным образом при лечении гиперхолестерине­мии II типа. Ее комбинация с холестирамином или колестиполом является, вероятно, оптимальным средством лечения больных с тяжелой гиперлипидемией На типа. Добавление никотиновой кис­лоты часто приводит к снижению уровня холестерина на 20—25% сверх того, которого удается достичь с помощью одних секвестрантов желчных кислот, и в результате содержание холестерина в плазме может нормализоваться. Никотиновая кислота служит вто­рым средством выбора при лечении больных с гиперлипидемией III и IV типов; с ее помощью в этих случаях удается достичь такого же снижения уровня холестерина и триглицеридов, как и с помощью клофибрейта.

 

ПРОБУКОЛ

Пробукол (лорелко) — это недавно предложенный для лечения гиперхолестеринемии препарат, оказывающий благоприятное дей­ствие при гиперлипидемии На и 116 типов. Он всасывается в же­лудочно-кишечном тракте в ограниченном количестве, и концен­трация его в крови постепенно увеличивается в течение 3—4 мес, после чего остается стабильной.

Механизм действия

Механизм действия пробукола неизвестен. Он, по-видимому, не тормозит синтез холестерина и не приводит к накоплению его циклических предшественников. Неизвестно также влияние пробу­кола на экскрецию холестерина с желчью, его всасывание и круго­оборот ЛПНП.

Побочное действие

Пробукол хорошо переносится больными и его побочные эффекты, по-видимому, незначительны. В порядке убывания частоты можно перечислить следующие известные побочные эффекты: понос (у 10% больных), метеоризм, боли в животе, а также тошнота и рво­та. К менее частым побочным эффектам относятся гипергидроз, зловонная потливость и сосудисто-невротический отек. За возмож­ным исключением легкой эозинофилии, при лабораторном иссле­довании не находят постоянных изменений. Пробукол откладыва­ется в жировой ткани и после отмены уровень его в крови снижает­ся медленно. Безопасность его применения у детей не доказана.

Показания к применению и дозы

Пробукол показан для снижения уровня ЛПНП при гиперлипиде­мии IIа и IIб типов. Хотя он и не является первым средством выбора при этом расстройстве, но все же играет определенную роль в терапии больных, не переносящих секвестранты желчных кислот. В качестве дополнения к диете Пробукол следует в настоя­щее время считать вторым средством выбора для лечения взрос­лых больных с гиперлипидемией IIа и IIб типов, у которых можно при этом ожидать снижение холестерина ЛПНП на 10%. Пробу­кол выпускается в таблетках по 250 мг; рекомендуется принимать 500 мг 2 раза в день во время завтрака и ужина. бета-СИТОСТЕРОЛ (ЦИТЕЛЛИН)

Этот препарат представляет собой смесь растительных стеролов, по структуре сходных с холестерином, которые при приеме внутрь конкурируют с последним за механизмы всасывания. За исключе­нием очень редких случаев b-ситостеролемии с ксантоматозом, этот стерол практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте.

Механизм действия бета-Ситостерол, по-видимому, конкурирует с холестерином за про­цессы всасывания в просвете кишечника. У животных, а также у человека этот препарат способствует снижению всасывания как экзогенного, так и эвдогенного (присутствующего в желчи) холе­стерина, что приводит к повышению его экскреции с калом.

Побочные эффекты минимальны. Препарат противопоказан больным, страдающим b-ситостеролемией с ксантоматозом, у кото­рых всасывание его значительно повышено.

Показания к применению и дозы бета-Ситостерол (цителлин) в качестве второстепенного средства по­казан для лечения гиперхолестеринемии На и 116 типов, когда главной целью служит снижение уровня ЛПНП. При применении этого средства наблюдалось лишь легкое уменьшение содержания холестерина ЛПНП (на 10—15%) и практически отсутствие изме­нений со стороны ЛПОНП. Препарат выпускается в виде суспен­зии для орального приема по 15 мл, в которых содержится 3 г b-ситостерола. Обычная доза составляет 3—6 г (15—30 мл), при­нимаемых 3 раза в день перед едой.

ПРОЧИЕ СРЕДСТВА

Изучаются другие гиполипидемические средства, но пока они не получили одобрения Федеральной диабетической ассоциации или обладают побочными эффектами, препятствующими их примене­нию. Эти средства не рекомендуются для широкого использования и рассматриваются лишь кратко.

Р-Аминосалициловая кислота

Высокоочищенная форма этого препарата, называемая ПАСК, яв­ляется многообещающим средством лечения гиперлипидемии На и 116 типов. Barter и соавт. [68], применив его в дозах 6—8 г в день, отметили снижение уровня как холестерина, так и триглицеридов в плазме на 15—20%. Это вещество хорошо переносится больны­ми и наиболее выраженными побочными эффектами его являются лишь неприятные ощущения в подложечной области и жидкий стул. Механизм его действия заключается, по-видимому, в тормо­жении всасывания холестерина.

Неомицин

В дозах 1,2—2,0 г, принимаемых внутрь, это вещество способ­ствует снижению уровня холестерина в плазме на 15—20%. Оно всасывается лишь в небольшой степени и, вероятно, препятствует всасыванию холестерина в желудочно-кишечном тракте. Потенци­альные побочные эффекты могли бы быть связаны с его ото- и нефротоксичностью.

Анаболические стероиды

Оксандролон в дозе 7,5 мг в день вызывает снижение уровня как ЛПОНП, так и хиломикронов и увеличивает постгепариновую ли­политическую активность плазмы. Это вещество можно было бы использовать у мужчин с гиперлипидемией IV или V типа, резис­тентных к другим видам лечения.

Прогестины

Применение норэтиндрона ацетата (норлютат) в дозе 5 мг/сут снижает уровень триглицеридов у-женщин с гиперлипидемией V типа. Это вещество, по-видимому, повышает постгепариновую липолитическую активность и ускоряет клиренс триглицеридов плазмы. Оно может оказаться полезным у женщин с гиперлипиде­мией IV и V типов, резистентных к другим терапевтическим воз­действиям.

Эстрогены

Эстрогены не играют никакой роли при лечении гиперлипидемий. Исключением, возможно, являются редкие случаи гиперлипидемии III типа у женщин, которые не переносят клофибрейт и никоти­новую кислоту. По данным программы изучения коронаротропных средств [69], применение премарина в дозах 2,5 и 5 мг сопряжено с увеличением частоты сердечно-сосудистых заболеваний, что за­ставило раньше времени прекратить исследование. Хотя эстрогены повышают уровень ЛПВП, они увеличивают и содержание ЛПОНП и могут усиливать гипертриглицеридемию у больных с гиперлипи­демией IV или V типа.

D-Тироксин (холоксин)

Правовращающий изомер тироксина D-тироксин обладает слабо выраженным гипохолестеринемическим действием и не вызывает при этом гиперметаболизма. Однако поскольку в ходе программы изучения коронаротропных средств была найдена повышенная смертность при использовании этого препарата (что заставило пре­кратить испытания его) [70], в настоящее время он не применяется для лечения гиперлипидемий.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ

К настоящему времени более чем у 600 больных выполнена опе­рация по наложению частичного подвздошного кишечного анасто­моза с целью лечения гиперлипидемии [71]. В результате такой опе­рации происходит разрыв физиологического кольца циркуляции желчных кислот между желудочно-кишечным трактом и печенью, т. е. эффект этого вмешательства имеет тот же механизм, что в действие смол, связывающих желчные кислоты. Всасыванию жир­ных кислот препятствует резко ускоряющаяся экскреция их с калом. Подвздошный анастомоз повышает распад ЛПНП и холе­стерина; в результате у многих больных с гиперхолестеринемией II типа уровень холестерина в плазме снижается на 35—40%. При создании анастомоза выключается 200 см дистального отдела подвздошной кишки, остается слепая петля, и у опытного хирурга летальность при операции не достигает 1%. Операция чревата двумя осложнениями: недостаточностью витамина Bis и диареей. После операции у больных нередко учащается стул — до 5—10 раз в день, правда, со временем стул становится реже, больные нуж­даются также в постоянных инъекциях витамина Biz. Разумным основанием для наложения подвздошного анастомоза может слу­жить необходимость снижения уровня холестерина в плазме у больных с выраженной гиперлипидемией II типа, которые с тру­дом поддаются дието- и лекарственной терапии. Операция без спе­циальных показаний наверняка не приведет к большему сниже­нию уровня холестерина в плазме, чем комбинированная дието- и фармакотерапия. Эту операцию следует производить только при безуспешности консервативного подхода и у больных, которые готовы примириться с ее осложнениями. Поскольку влияние ана­стомоза на рост и развитие неизвестно, операцию не следует про­изводить детям. По-видимому, отсутствуют основания для нало­жения подвздошного анастомоза при других формах гиперлипиде­мии.

Хирургические операции при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии

Результаты подвздошного анастомоза у носителей гомозиготной гиперлипидемии II типа более сомнительны. В этих случаях про­исходит компенсаторное повышение синтеза холестерина, которое сводит к нулю эффект повышенной экскреции желчных кислот. У некоторых больных весьма эффективной оказывается другая операция: портокавальное шунтирование. Поскольку эта операция сопровождается высокой смертностью, а ее долговременные эффек­ты неизвестны, в настоящее время ее следует считать лишь экспе­риментальной процедурой.

 

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРОБЫ В ДИАГНОСТИКЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ

Краеугольным камнем диагностики гиперлипидемий остается точ­ное определение уровня холестерина и триглицеридов. В этом раз­деле мы кратко рассмотрим факторы, мешающие производить эти определения, а также имеющиеся методы количественного опреде­ления липопротеинов и показания к их применению. Будут упо­мянуты также провокационные пробы, которые могут способство­вать диагностике гиперлипидемий. Подробнее все эти вопросы освещены в опубликованных обзорах [72, 73].

Получение и обработка проб

Определения липидов и липопротеинов можно производить в сы­воротке или плазме, но последнее предпочтительнее, так как позво­лит быстрее осуществлять охлаждение и отделение плазмы от эри­троцитов. В качестве антикоагулянта лучше пользоваться ЭДТА. Показатели содержания липидов в плазме примерно на 3% ниже, чем в пробах сыворотки, одновременно полученных у одного и того же человека. Из-за увеличения объема плазмы при переходе от вертикального положения тела в горизонтальное показатели содер­жания липидов у лежачего больного могут оказываться занижен­ными на 5—10%. Гораздо меньшие изменения возникают, когда больной принимает положение сидя. Именно в этом положении рекомендуется производить пункцию вены. При длительной веноз­ной окклюзии также может измениться содержание жидкости в сосуде, что дает резко завышенные результаты определения уров­ня липидов.

Отделение эритроцитов следует производить быстро; в проме­жутке пробы нужно хранить при температуре 4°С. Пробы плазмы для определения общего холестерина и триглицеридов можно замо­раживать или хранить при 4 °С в течение недели. Если планирует­ся разделение липопротеинов, то плазму не следует замораживать, и ее пробы должны быть подвергнуты быстрой обработке. Жела­тельно добавлять к таким пробам ингибиторы SH-групп, чтобы свести к минимуму изменения липидов, которые могут произойти до разделения липопротеинов. Уровень триглицеридов в плазме после еды повышается и поэтому для точности их определения необходимо, чтобы больной голодал перед пункцией вены в тече­ние 12—16 ч. В отличие от триглицеридов уровень холестерина практически не зависит от приема пищи, и при необходимости определить только холестерин пробы можно брать в любое время.

Определение липидов

Для определения холестерина и триглицеридов наиболее широко применяется многоканальная автоматическая система, обеспечи­вающая получение надежных данных исследования. Экстракция проб изопропанолом перед колориметрическим определением холе­стерина — процедура более трудоемкая, но позволяет добиться большей точности, и именно она рекомендована Советом по науч­но-клиническим исследованиям липидов. Триглицериды также определяют в изопропаноловом экстракте.

РАЗДЕЛЕНИЕ ЛИПОПРОТЕИНОВ

Показания

Диагноз большинства форм гиперлипидемии можно поставить с помощью точного определения уровня холестерина и триглицери­дов в сочетании с визуальной оценкой состояния плазмы, храни­мой в течение 12—18 ч при 4°С. Исключением являются больные с повышенным содержанием как холестерина, так и триглицеридов в плазме, когда невозможно разграничить гиперлипидемию На и 116 типов, а также больные, у которых требуется определить уро­вень ЛПВП. В первом случае методом выбора служит ультрацен­трифугирование плазмы в градиенте плотности, при котором всплывают ЛПОНП, с последующим определением отношения хо­лестерина ЛПОНП к общему содержанию триглицеридов. Как отмечалось, этот метод предпочтительнее выявления b-мигрирую­щей полосы при электрофорезе ЛПОНП, выделенных с помощью ультрацентрифугирования. Авторы считают, что в настоящее вре­мя практически нет оснований для проведения электрофореза цельной плазмы и что информативность этой методики весьма мала.

Возможные методы

Липопротеины можно разделять с помощью трех методов: электро­фореза, ультрацентрифугирования и осаждения. Обычно пользу­ются электрофорезом на бумаге, ацетате целлюлозы или агарозе, но этот метод неточен и данные, получаемые с его помощью, не­легко интерпретировать количественно в плане содержания липи­дов в липопротеинах отдельных классов. Разделение плазмы с помощью ультрацентрифугирования — наиболее точный метод, но он занимает много времени и требует наличия ультрацентрифуги. Подробное описание методов выделения ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП содержится в других публикациях [73] и не входит в задачи на­стоящей главы. Все большее признание приобретают в настоящее время методы, основанные на осаждении, принцип которых сво­дится к взаимодействию между липопротеинами более низкой плотности (ЛПОНП и ЛПНП), сульфатированными полисахари­дами и двухвалентными катионами. Например, супернатант, обра­зующийся после осаждения ЛПОНП и ЛПНП гепаринмарганцем, содержит только ЛПВП и может быть использован для определе­ния содержания холестерина в этих липопротеинах. Для получе­ния дополнительных данных этот метод сочетают с двумя другими. Первый из них заключается в удалении ЛПОНП из субнатанта с d= 1,006, содержащего ЛПНП и ЛПВП, с помощью ультрацентри­фугирования. Определение содержания липидов в цельной плазме, гепаринмарганцевом супернатанте цельной плазмы (ЛПВП), а также во фракциях ЛПОНП и ЛПНП совместно с ЛПВП, полу­ченных при ультрацентрифугировании, позволяет количественно охарактеризовать ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. При втором, более простом, методе, не требующем ультрацентрифугирования, получа­ют косвенные значения для ЛПОНП и ЛПНП и прямые для ЛПВП. Этот метод основан на предположении, что концентрация холестерина ЛПОНП примерно равна общему уровню триглицери­дов в плазме, деленному на 5. Определяют уровень липидов в цельной плазме и гепаринмарганцевом супернатанте (ЛПВП) и нужные концентрации вычисляют следующим образом Холестерин ЛПВП = холестерин в гепаринмарганцевом супернатанте; холестерин ЛПОНП = общие триглицериды плазмы : 5; холестерин ЛПНП = общий холестерин плазмы—(холестерин ЛПВП + холе­стерин ЛПОНП).

 

Этот метод нельзя применять при концентрации триглицеридов более 4000 мг/л или в присутствии хиломикронов либо липопроте­инов промежуточной плотности, появляющихся при гиперлипиде­мии III типа.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРОБЫ

Отношения неэстерифицированный холестрин/общий холестерин

При обструктивных заболеваниях печени, первичном билиарном циррозе и недостаточности ЛХАТ увеличивается относительное содержание неэстерифицированного холестерина. Определение это­го отношения требует экстракции липидов плазмы смесью хлоро­форма с метанолом и разделения свободного и эстерифицирован­ного холестерина с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках, покрытых кремниевой кислотой.

Определение липопротеиновой липазы

Существуют две пробы, способствующие дифференциации гипер­липидемии на I и V типы. В соответствии с первым из них, нато­щак и через 10 мин после внутривенной инфузии 10 ЕД/кг нат­риевой соли гепарина берут пробы крови и проводят электрофорез плазмы из обеих проб на бумаге или агарозе. При гиперлипидемии 1 типа электрофореграммы обеих проб идентичны, тогда как при гиперлипидемии V типа на электрофореграмме постгепариновой пробы будет наблюдаться смазанность b- и пре-бета-полос и очень четкая a-полоса. К сожалению, интерпретация результатов этого теста весьма субъективна и не исключает ошибок. Второй тест бо­лее специфичен и основывается на определении активности пост­гепариновой липопротеиновой липазы. Внутривенно вводят соль гепарина (100 ЕД/кг); через 30 мин в пробирку с ЭДТА (в каче­стве антикоагулянта) помещают пробу крови, и в плазме опреде­ляют активность липопротеиновой липазы. Поскольку постгепариновая плазма содержит два фермента: липопротеиновую и пече­ночную липазы, первый из которых при гиперлипидемии I типа отсутствует, важно, чтобы тест-система могла бы дифференциро­вать эти ферменты. Этого удается достичь путем ингибирования липопротеиновой липазы протамин-сульфатом или хроматографическим разделением ферментов на гепаринсефарозной колонке. С практической точки зрения и в силу стабильности липопротеи­новой липазы при хранении при температуре —20 °С лучше, веро­ятно, отсылать такие пробы в центры, специально занимающиеся метаболизмом липопротеинов, в которых регулярно проводятся со­ответствующие анализы.