содержание   ..  30  31  32  33  34    ..

ГИПЕРХИЛОМИКРОНЕМИЯ, ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ I И V ТИПОВ

Определение

Избыточное накопление в плазме хиломикронов характерно для гиперлипидемии как I, так и V типа, что делает целесообразным их совместное рассмотрение. При гиперлипидемии I типа хиломикронемию удается наблюдать в пробах плазмы: получаемых после ночного (в течение 12—16 ч) голодания, тогда как уровень ЛПОНП остается в пределах нормы; при гиперлипидемии V типа хиломикронемия сопровождается одновременным повышением концентрации ЛПОНП. Оба фенотипа могут быть как первичным проявлением семейных расстройств, так и вторичным проявле­нием разнообразных состояний. Биохимический дефект при I типе обусловлен функциональной недостаточностью или отсутствием липопротеиновой липазы; при V же типе нарушение клиренса хиломикронов не коррелирует с липолитической активностью и природа дефекта остается неизвестной.

Клинические проявления

Оба фенотипа описываемых гиперлипидемий могут встречаться в качестве первичного семейного расстройства и быть вторичны­ми по отношению к другим состояниям (см. табл. 13—5). У де­тей эти нарушения чаще всего являются семейными, тогда как у взрослых наиболее частой их причиной служат другие состоя­ния. Во многих случаях, однако, различные факторы могут быть провоцирующими стимулами, усиливающими выраженность пред­существующей семейной гиперлипидемии и привлекающими к ней внимание врача. Клинические проявления гиперлипидемии I и V типов сходны и определяются гиперхиломикронемией [15— 17]. Однако возраст, в котором они появляются, различен, и в большинстве случаев тип I выявляется в детстве. Проанализиро­вав 32 случая, Fredrickson и Levy [15] отметили, что в 22 из них диагноз был установлен в возрасте до 10 лет, причем в возрасте до 1 года — в 7 случаях. В отличие от этого диагноз гиперлипи­демии V типа обычно устанавливается в возрасте после 20 лет [8], а в детстве, как правило, выраженная гиперхиломикронемия от­сутствует.

Чаще всего больные обращаются к врачу по поводу болей в области живота. Они могут различаться по интенсивности и ими­тировать «острый живот», быть «разлитыми» или локализованны­ми в верхней части живота и часто отдавать в спину. Нередко им сопутствует болезненность в области печени или селезенки, что более чем в 50% случаев сопровождается гепатомегалией, спленомегалией или тем и другим вместе. Боли в области живота могут заканчиваться острым панкреатитом. Из 32 больных с ги­перлипидемией I типа, описанных Fredrickson и Levy, 24 предъ­являли жалобы на боли в области живота, а у 12 были отмечены приступы панкреатита, который в 4 случаях явился причиной смерти. На боли в животе жалуются до 70% больных с гиперли­пидемией V типа, а панкреатит выявляется у них в 50% слу­чаев [19, 20]. Поскольку хиломикроны могут мешать химическому определению амилазы и занижать результаты соответствующих определений, при проведении этих анализов следует использовать разведенную или очищенную от хиломикронов плазму; в ка­честве альтернативного подхода следует определять отношение клиренса амилазы и креатинина в пробах мочи [21]. Цифры вы­ше 0,04 подозрительны в отношении панкреатита. Механизм раз­вития болей в животе и панкреатита при гиперхиломикронемии остается загадкой.

Рис. 13—5. Ксантоматоз­ные высыпания на пред­плечьях у больного с гиперлипидемией V типа.

Привлекательным, но не доказанным объяснением служит рас­тяжение капсул печени и селезенки вследствие увеличения этих органов и закупорка микрососудов поджелудочной железы агре­гатами хиломикронов, что приводит к ишемии и локальному вы­свобождению панкреатических ферментов.

Важное значение для диагностики тяжелой гиперхиломикронемии имеют два признака — липемия сетчатки и эруптивный ксантоматоз. Ксантоматозные высыпания представляют собой желтые папулы диаметром от 1 до 5 мм, располагающиеся на эритематозном фоне. Эти высыпания не вызывают зуда и обычно появляются через несколько недель на туловище, разгибательных поверхностях предплечий, ягодицах и бедрах (рис. 13—5, 13—6). Они свидетельствуют о резко выраженной гиперхиломикронемии (уровень триглицеридов в плазме обычно превышает 40000 мг/л). После снижения степени гиперхиломикронемии с помощью тера­певтических мероприятий Ксантоматозные высыпания постепенно (за 4—12 нед) исчезают. При липемии сетчатки артерии и вены ее при исследовании глазного дна имеют цвет семги.

Гиперлипидемия I типа редко сопровождается гиперглике­мией или нарушением толерантности к глюкозе и обычно встре­чается у лиц с нормальной массой тела. В отличие от этого у больных с семейной гиперлипидемией V типа часто развивается гипергликемия с гиперинсулинизмом и избыточной массой тела. Хотя природа связи между этими нарушениями неясна, но до­казана корреляция между степенью гипертриглицеридемии, с одной стороны, и массой тела и гипергликемией, с другой [19]. Гиперлипидемия I типа, по-видимому, не связана с увеличением

Рис. 13—6. Ксантоматозные высыпания на ягодицах у больного с ги­перлипидемией V типа. частоты атеросклеротических поражений сосудов [15, 17]. У боль­ных же с гиперлипидемией V типа определенно наблюдается ишемическая болезнь сердца.

Генетика

Семейная недостаточность липопротеиновой липазы (гиперлипо­протеинемия I типа) наследуется как аутосомно-рецессивный признак, по которому больные являются гомозиготными. У облигатных гетерозигот уровень липидов в плазме обычно находится в пределах нормы, но содержание липопротеиновой липазы в жи­ровой ткани, по-видимому, снижено [22]. Выяснению способа на­следования семейной гиперлипидемии V типа мешает отсутствие специфического маркера этого расстройства, и характер его пе­редачи остается неясным. У членов семьи больного часто встре­чаются фенотипы гиперлипидемии как IV, так и V типа, при­чем их частота с возрастом увеличивается. В наиболее крупном на сегодня исследовании [19] было показано, что из 181 ближай­шего родственника 32 больных с семейной гиперлипидемией V типа у 57% липидный обмен оставался в пределах нормы, у 11% развилась гиперлипидемия II типа, у 15% — IV типа и у 16%—V типа. Fallot и Glueck [20] обнаружили еще большую распространенность фенотипов IV и V среди ближайших родст­венников таких больных и заключили, что это расстройство на­следуется по аутосомно-доминантному типу.

Диагностические лабораторные исследования

В большинстве случаев диагноз гиперлипидемии I и V типов можно установить путем определения уровня холестерина и три­глицеридов в плазме, взятой через 12—14 ч голодания в сочета­нии с визуальной оценкой хиломикронемии в пробах плазмы, хранимых при 4°С в течение 12—18 ч. При гиперлипидемии I типа повышение уровня триглицеридов сопровождается гораздо меньшим увеличением содержания холестерина, так что соотно­шение триглицериды/холестерин обычно превышает 10:1 (на­пример, уровень триглицеридов 42000 мг/л, а холестерина 3200 мг/л). После экспозиции плазмы в условиях холода в ней появляется слой хиломикронов, покрывающий прозрачный рас­твор, концентрация ЛПОНП в котором не увеличена. Содержа­ние ЛПНП и ЛПВП при гиперлипидемии I типа снижено и в ти­пичных случаях составляет 50% от нормы. Уровень липидов при гиперлипидемии V типа отражает сочетанное повышение содер­жания ЛПОНП и хиломикронов; поэтому соотношение тригли­цериды/холестерин ниже, чем при I типе и колеблется обычно от 5:1 до 8:1 (например, уровень триглицеридов 48 000 мг/л, а холестерина 7300 мг/л). Концентрация ЛПНП и ЛПВП при ги­перлипидемии V типа более, чем в 2 раза снижена по сравнению с нормой, что отражает нарушение при данной патологии пре­вращения ЛПОНП и хиломикронов в меньшие частицы. Как уже отмечалось у больных с семейной гиперлипидемией V типа часто встречается сопутствующая гипергликемия, которая редко бывает у больных с I типом этой патологии. Непременным условием ди­агностики гиперлипидемии I типа остается выявление очень низ­кого уровня (или полное отсутствие) липопротеиновой липазы в жировой ткани или плазме после внутривенного введения гепа­рина. В отличие от этого у больных с гиперлипидемией V типа активность печеночной и липопротеиновой липазы обычно не из­менена.

Патологическая физиология

Биохимический дефект при гиперлипидемии I типа заключается в нарушении синтеза, накопления или, что менее вероятно, вы­свобождения липопротеиновой липазы, но молекулярная природа этого дефекта остается неизвестной. Хиломикроны, выделенные из плазмы больных с гиперлипидемией I типа, не проявляют каких-либо особенностей и при инфузии здоровым людям или при воздействии липопротеиновой липазы in vitro метаболизируются с нормальной скоростью. Глубокие нарушения метаболизма хило­микронов у больных с I типом гиперлипидемии отчетливо иллю­стрируют ключевую роль липопротеиновой липазы в нормальном обмене этих частиц. Неясно, однако, почему у таких больных на­капливаются только хиломикроны, если, как полагают, липопро­теиновая липаза необходима для гидролиза триглицеридов не только этих частиц, но и ЛПОНП. Этиологический фактор или факторы, лежащие в основе семейной гиперлипидемии V типа, выяснены недостаточно. У большинства больных сохраняется в норме активность как липопротеиновой, так и печеночной липа­зы [23], что не позволяет понять причину нарушения клиренса триглицеридов, наблюдаемого при этом заболевании. У некото­рых больных с гиперлипидемией V типа была обнаружена повы­шенная продукция ЛПОНП, что могло бы в условиях высокого потребления жира привести к перегрузке нормального липоли­тического механизма, в силу чего должно было бы повыситься содержание как ЛПОНП, так и хиломикронов. Одновременное на­рушение катаболизма этих частиц лежит в основе снижения уровня ЛПНП и ЛПВП. У одного больного с гиперлипидемией V типа недавно была обнаружена недостаточность апо-С-II, яв­ляющегося активатором липопротеиновой липазы [24], что свиде­тельствует о разнообразии возможных патофизиологических ме­ханизмов, определяющих данный фенотип.

Лечение

Как при I, так и V типе гиперлипидемии, если удается выявить легко устранимую причину, важно исключить ее действие (см. табл. 13—5). Следует определить также уровень липидов в плаз­ме у ближайших родственников больного, что имеет значение как для верификации семейного характера расстройства, так и для выявления других членов семьи с гиперлипидемией. Лечение гиперлипидемии I и V типа направлено прежде всего на сниже­ние или ликвидацию гиперхиломикронемии с тем, чтобы предот­вратить приступы болей в области живота и развитие панкреати­та. Коррекция гиперхиломикронемии достигается путем сниже­ния содержания жира в диете (см. раздел, посвященный лечению).. Лекарственная терапия не должна применяться при гипер­липидемии I типа, а что касается V типа, то, согласно нашему опыту, она не оказывает действия.

СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ

Определение

Это состояние (синонимы: семейная ксантоматозная гиперхо­лестеринемия, липопротеинемия IIа и IIб типа, гипер-бета-липопротеинемия) характеризуется увеличением содержания ЛПНП, или b-липопротеинов, которые служат главными носителями холесте­рина и его эфиров в плазме. Следовательно, концентрация холестерина в плазме всегда в той или иной степени повышена, тогда как уровень триглицеридов обычно остается в пределах нормы или даже снижается (тип IIа), но в отдельных случаях может и повышаться (тип IIб). Причина гиперхолестеринемии связана с дефицитом клеточных рецепторов ЛПНП, что приводит к нару­шению процесса элиминации ЛПНП из плазмы. Для семейной гиперхолестеринемии больше, чем для всех других видов гипер­липидемии, характерны клинические признаки преждевременного развития атеросклероза и ишемической болезни сердца, а также появление бугорчатых ксантом на коже и сухожилиях [17].

Клинические проявления

Семейная гиперхолестеринемия встречается в любом возрасте и у лиц обоего пола. В некоторых случаях ее удается диагностиро­вать во внутриутробном периоде [25], если речь идет о гомозиготах, или путем анализа проб крови пуповины у многих гетерозигот. Основным клиническим проявлением этого состояния являются ксантоматозные отложения на коже и сухожилиях и резкое ускорение развития атеросклероза. У многих больных ишемическая болезнь сердца появляется в возрасте до 40 лет, а у гомозигот — даже в детстве.

Рис. 13—7. Ксантелазма у больного с семейной гиперхолестеринемией.

Ксантоматозные поражения, по всей вероятности, служат проявлением инфильтрации кожи и сухожилий ЛПНП с высо­ким содержанием холестерина и его эфиров. Эти узелковые бо­гатые липидами отложения вызывают легкую воспали­тельную реакцию тканей и сопровождаются накопле­нием коллагена.

Чаще всего ксантомы появляются на верхних и нижних веках, имеют вид желтоватых плоских об­разований, называемых ксантелазмой (рис.13—7). Ксантомы часто поражают сухожилия разгибателей пальцев рук (рис. 13—8, 13—9), а также сухожи­лия, прикрепляющиеся к отростку локтевой кости и надколеннику и сухожи­лие пяточной кости (рис. 13—10). Утолщение и уз-

Рис. 13—8. Ксантомы на сухожилиях при семейной гипер­холестеринемии.

Рис. 13—9. Вид сухожильных ксантом перед их удалением у больного с семейной гиперхо­лестеринемией.

 ловатость сухожилий можно обнаружить при пальпаторном обсле­довании. В пораженных сухожилиях пяточной кости иногда появляются боли или болезненность при надавливании, обуслов­ленные их воспалением.

Появление и выраженность ксантом непосредственно связаны с продолжительностью и интенсивностью гиперхолестеринемии. У гомозигот ксантомы встречаются уже в ранние периоды жизни и даже в момент родов, тогда как у гетерозигот пальпируемые ксантомы развиваются гораздо позднее: в возрасте 30, 40 и 50 лет. При выраженной гиперхолестеринемии появляются бугорчатые и плоские ксантомы (узелковые или уплощенные желтоватые об­разования на коже). Они могут локализоваться на ладонных по­верхностях кистей, веках, ягодицах, вокруг сухожилий коленного сустава и пяточного сухожилия. Еще одним внешним проявле­нием тяжелой семейной гиперхолестеринемии может быть роговичная дуга, развивающаяся в возрасте до 35 лет, но у многих больных этот признак отсутствует. В большинстве случаев, одна­ко, отмечается длительный латентный период, когда, кроме ги­перхолестеринемии, заболевание клинически ничем не прояв­ляется.

Другим важным клиническим проявлением служит тяжелая и ранняя ишемическая болезнь сердца (ИБС). Гомозиготы при уровне холестерина в плазме от 6000 до 10000 мг/л обычно уми­рают от ИБС, не прожив и 20 лет. У гетерозигот ИБС часто раз­вивается в возрасте до 40 лет. Женщины с семейной гиперхолесте­ринемией обычно утрачивают свойственные им в период сохране­ния менструальной функции преимущества перед мужчинами в отношении развития ИБС.

При семейной гиперхолестеринемии часто наблюдаются и другие проявления атеросклероза, такие, как инсульт и пораже­ние периферических сосудов. У гомозигот, а в тяжелых случаях и у гетерозигот, нередко появляются ксантоматозные поражения аортального и митрального клапанов [17]. В таких случаях могут развиваться стеноз аорты и недостаточность митрального клапана.

Рис. 13—10. Ксантомы ахиллова сухожилия у больного с семейной ги­перхолестеринемией.

Эта форма гиперлипидемии не связана с ожирением, но если оно имеется, то может обусловливать одновременно легкую ги­пертриглицеридемию 116 фенотипа.

Диагностические лабораторные исследования

Необходимо подчеркнуть, что у многих больных с гиперхолесте­ринемией вследствие повышения уровня ЛПНП в плазме четко определимые генетические нарушения отсутствуют, а гиперхоле­стеринемия обусловливается диетическими или иными вторичны­ми факторами. Как правило, уровень холестерина в плазме при этом ниже, чем при тяжелых генетических дефектах, хотя при гипотиреозе и поражениях почек может встречаться выраженная гиперхолестеринемия. При семейной гиперхолестеринемии среди членов семьи больного можно найти лиц с ИБС, ксантоматозом и/или только гиперхолестеринемией. Содержание холестерина в плазме колеблется от 2200 до 8000 мг/л и более у взрослых и от 2000 до 8000 мг/л у детей и коррелирует с концентрацией ЛПНП.

Плазма обычно прозрачна на вид, а содержание триглицеридов в ней находится в пределах нормы или даже снижено (тип IIа). У некоторых больных могут быть дополнительные нарушения обмена липопротеидов, при которых повышение уровня как ЛПОНП, так и ЛПНП, проявляется гиперхолестеринемией и ги­пертриглицеридемией (обычно ниже 3000 мг/л). Фенотипы IIа и IIб могут встречаться также у больных с комбинированной фор­мой семейной гиперлипидемии [26]. При этом расстройстве у разных членов одной семьи выявляются фенотипы IIа IIб или IV.

Исходя из уровня холестерина в плазме и клинических при­знаков, семейную гиперхолестеринемию можно подразделить на лёгкую гетерозиготную (2200—2700 мг/л), тяжелую гетерозигот­ную (2700—6000 мг/л) и гомозиготную (более 6000 мг/л) формы. Как и при других видах гиперлипидемии, диагностике семейной гиперхолестеринемии не помогает применение электрофореза ли­попротеинов, хотя количественное определение уровня ЛПНП с помощью осаждения гепарин-марганцем или центрифугирования может иметь диагностическое значение.

Патологическая физиология

Большой шаг вперед в понимании природы семейной гиперхоле­стеринемии был сделан в связи с открытием физиологического клеточного рецептора, облегчающего поглощение ЛПНП из плаз­мы. Такие рецепторы вначале были найдены на зрелых фибро­бластах биоптатов кожи больных, гомо- или гетерозиготных по гену семейной гиперхолестеринемии, а затем было показано их присутствие и на клетках белой крови — моноцитах и лимфоци­тах. У гетерозигот отмечается дефицит этих рецепторов, а у гомозигот они практически отсутствуют [17]. Поглощаемые перифе­рическими клетками ЛПНП плазмы служат физиологическим источником холестерина клеточных мембран. Процесс поглоще­ния ЛПНП из плазмы включает ряд этапов, к которым относится образование внутриклеточных лизосомных частиц, где молекулы ЛПНП подвергаются частичному перевариванию (см. рис. 13—3). Нагрузка клетки свободным холестерином и его эфирами имеет для нее важные последствия, в том числе подавление биосинтеза холестерина и накопление в клетке эфиров холестерина. Послед­ние образуются из свободного холестерина и остатков холестери­новых эфиров, привносимых молекулами ЛПНП. Помимо этого, доказано торможение биосинтеза холестерина под действием ОМГ-СоА-редуктазы по механизму обратной связи. Дополнитель­ным эффектом поглощения ЛПНП клеткой является снижение синтеза рецепторов ЛПНП, в силу чего уменьшается ее способ­ность к дальнейшему захвату ЛПНП [27].

С патофизиологической точки зрения, препятствие для погло­щения клетками организма ЛПНП плазмы приводит к ряду по­следствий, ближайшим из которых является повышение уровня ЛПНП в плазме. У большинства лиц существует и второй путь поглощения ЛПНП из плазмы: «ассенизационный» [27], который приводит к накоплению больших количеств холестерина в стенках артерий (атеросклеротические поражения) и других тканях (ксантоматозные отложения).

У больных с семейной гиперхолестеринемией катаболизм мо­лекул ЛПНП в плазме обычно снижен. Кроме того, у них увели­чено общее содержание холестерина в плазме и тканях. Общая скорость биосинтеза холестерина может увеличиваться и незна­чительно, но все же она несоответственно высока для данного уровня холестерина в сыворотке. Биосинтез ЛПНП может быть увеличен. У некоторых больных с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии нарушено также превращение холестерина в желчные кислоты и снижено содержание последних в кале.

Генетика

Семейная гиперхолестеринемия наследуется как аутосомно-доми­нантный признак. Поскольку это нарушение в своей гетерозигот­ной форме редко приводит к смерти до детородного возраста, оно передается из поколения в поколение, что легко объясняет дли­тельную родословную описываемого заболевания. Семейную-гиперхолестеринемию следует тщательно дифференцировать от комбинированной семейной гиперлипидемии и гиперхолестерине­мии, вторичной по отношению к факторам окружающей среды и диеты, а также от других форм вторичной гиперхолестеринемии. Гомозиготную форму можно диагностировать in utero, исследуя рецепторы ЛПНП на культивируемых клетках, полученных из амниотической жидкости [25], а также у детей и взрослых с по­мощью аналогичных исследований биоптатов и фибробластов ко­жи [17]. Однако в большинстве случаев можно обойтись и без этих исследований: диагноз устанавливается на основании клини­ческих и обычных лабораторных признаков. Точная характери­стика степени недостаточности рецепторов ЛПНП желательна только у гомозигот. В Северной Америке частота гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии составляет примерно 1 на 500, а более редкой гомозиготной формы — 1 на 1 000 000.

Лечение

В силу резко выраженного предрасположения к ИБС лица, стра­дающие семейной гиперхолестеринемией, должны подвергаться интенсивной терапии, направленной на снижение концентрации ЛПНП и холестерина в плазме. На ответственности врача лежит выявление других пораженных членов семьи. Лечение всех боль­ных должно начинаться с диеты, содержащей мало холестерина и жира. Наиболее благоприятная реакция на диету отмечается при уровне холестерина в плазме ниже 3000 мг/л. Однако при концентрации его 3500 мг/л или более почти всегда возникает необходимость в сочетании диетотерапии с применением фарма­кологических средств.

Наиболее широко применяемыми для начального лечения ле­карственными средствами являются смолы, связывающие желч­ные кислоты, холестирамин (квестран) и колестипол (колестид). К другим фармакологическим средствам относятся никотиновая кислота и новый препарат лорелко. При одновременном повыше­нии уровня триглицеридов полезным может оказаться сочетание смол, связывающих желчные кислоты, с клофибрейтом. Сочета­ние таких смол с никотиновой кислотой остается наиболее эффек­тивным терапевтическим подходом, позволяющим добиться мак­симального снижения уровня липидов в плазме.

Диетотерапия может снижать содержание холестерина в плаз­ме на 10—25%. При фармакотерапии уровень холестерина до­полнительно снижается на 20—30%. Таким образом, у больного, у которого концентрация холестерина в плазме составляет 3500 мг/л, а содержание триглицеридов находится в пределах нормы, соответствующая диета и лекарственная терапия вполне могут снизить уровень холестерина до 2500 мг/л. Лечение редких случаев гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как с по- мощью диеты, так и с помощью лекарственных средств почти никогда не позволяет добиться оптимального снижения уровня холестерина. Наиболее эффективным современным средством ле­чения является плазмаферез, повторяемый каждые 2 нед.

содержание   ..  30  31  32  33  34    ..