содержание   ..  30  31  32  33  34  35   ..

ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ IV ТИПА

Определение

Гиперлипидемия IV типа, называемая также гиперпребеталипопротеинемией, характеризуется повышенной концентрацией в плазме ЛПОНП без одновременной хиломикронемии или повы­шения уровня ЛПНП. Эта патология может быть вторичной по отношению к ряду состояний или обусловливаться первичным семейным нарушением. При определении натощак в плазме, как правило, обнаруживаются высокий уровень триглицеридов, пре­вышающий 1400 мг/л (обычно выше 2000 мг./л), но не достигаю­щий 12000 мг/л, без хиломикронемии. Содержание холестерина находится в пределах нормы или незначительно увеличено.

Клинические проявления

Клинические проявления гиперлипидемии IV типа широко варьи­руют. Это нарушение может быть первичным, но чаще оно вто­рично [28]. Большинство больных не предъявляют никаких жа­лоб, и патология часто обнаруживается при случайном лаборатор­ном обследовании. Ксантомы встречаются редко, как и ксантелазмы. Их присутствие у больных, у которых повышено содержание триглицеридов в плазме, более характерно для фено­типа 116. Частым осложнением гиперлипидемии IV типа у боль­ных в возрасте старше 45 лет являются поражения сосудов, осо­бенно ИБС. Поражение периферических сосудов встречается реже. Роль гиперлипидемии IV типа в качестве фактора риска ИБС подтверждается результатами обследования 500 лиц, перенесших инфаркт миокарда [29], среди которых данный фенотип встречался в 15% случаев. У всех больных с гиперлипидемией IV типа не­обходимо думать о его вторичности и искать соответствующую причину. К наиболее распространенным состояниям, обусловли­вающим гиперлипидемию IV типа, относятся ожирение, хрони­ческая почечная недостаточность или нефротический синдром, сахарный диабет, гипотиреоз, а также хронический алкоголизм. Следует подчеркнуть, что большинство лиц с гиперлипидемией IV типа обычно имеют избыточную массу тела. Ожирение встре­чается редко, только в семьях с эндогенной наследственной ги­пертриглицеридемией, где этот фенотип отмечается у детей и худых лиц. Определенную роль в развитии гиперлипидемии IV типа играет, по-видимому, также применение пероральных контрацептивов и диуретиков тиазидового ряда.

Генетика

Фенотип гиперлипидемии IV типа может встречаться не только как вторичное проявление определенных состояний, но и как эн­догенная семейная триглицеридемия, а также при комбиниро­ванной семейной гиперлипидемии. Эти две группы различаются по уровню липидов в плазме ближайших родственников [26]. При первом состоянии пробанд принадлежит к семье, все пораженные члены которой имеют изолированную гипертриглицеридемию с увеличением содержания ЛПОНП в плазме. При комбинирован­ной же семейной гиперлипидемии у родственников больного встречаются различные нарушения: изолированная гиперхолесте­ринемия (IIа), гипертриглицеридемия (IV или V) или то и дру­гое вместе (IIб) [26]. Оба состояния наследуются, по-видимому, как аутосомно-доминантный признак, который нередко обнару­живает пенетрантность в первые два десятилетия жизни. Хотя и реже, но фенотип гиперлипидемии IV типа может наблюдаться у ближайших родственников больных, страдающих гиперлипиде­мией III или V типа.

Диагностические лабораторные исследования

Отличительным признаком гиперлипидемии IV типа служит по­вышенное содержание эндогенно синтезированных ЛПОНП в плазме. Диагностические критерии при этом состоянии не абсо­лютны и зависят от расовой принадлежности, возраста, пола и диеты больного, а также от возможности использования сущест­вующих способов определения липидов. Существенное диагности­ческое значение для жителей Северной Америки в возрасте стар­ше 45 лет имеет сочетание у них уровня холестерина ниже 2400 мг/л с уровнем триглицеридов выше 2000 мг/л в отсутствие хиломикронов. Все, что требуется для диагностики гиперлипиде­мии IV типа, это мутная на вид плазма, не содержащая хило­микронов, повышенное содержание триглицеридов и незначитель­ное повышение уровня холестерина. При лабораторном исследо­вании у больных с IV типом гиперлипидемии часто выявляют повышенный уровень мочевой кислоты, гипергликемию и нару­шение толерантности к глюкозе.

Патологическая физиология

Накопление эндогенно синтезированных ЛПОНП может опреде­ляться повышенным их синтезом в условиях перегрузки меха­низма удаления из плазмы или альтернативно нарушением их клиренса при неизмененной скорости синтеза. Иногда обе при­чины могут присутствовать одновременно. Вторичные формы гипертриглицеридемии, особенно связанные с ожирением и гипер­инсулинизмом, избыточным потреблением алкоголя и примене­нием пероральных контрацептивов, характеризуются повышенным синтезом ЛПОНП, что играет, по-видимому, главную роль в раз­витии IV фенотипа. В отличие от этого при ожирении и недоста­точной компенсации инсулинозависимого диабета может уси­литься синтез и торможение распада ЛПОНП. Основной механизм накопления ЛПОНП при семейных гипертриглицеридемиях вы­яснен недостаточно, но может включать повышение их синтеза, Для объяснения липидных нарушений у больных с эндогенной семейной гипертриглицеридемией привлекается гипотеза о повы­шении синтеза ЛПОНП и триглицеридов в печени в силу повы­шения ее чувствительности к инсулину [30].

Лечение

Частая связь гиперлипидемии IV типа с ожирением, сахарным диабетом взрослых и чрезмерным потреблением алкоголя диктует необходимость коррекции этих состояний у всех больных. Таким образом, следует всячески стремиться к достижению идеальной массы тела и ограничению потребления алкоголя; у больного с избыточной массой тела важно ограничить калорийность диеты. У всех больных с гиперлипидемией IV типа следует исключить, если это возможно по медицинским показателям, применение эстрогенов. Как будет отмечено далее, следует стремиться к еди­ному диетическому подходу при лечении гиперлипидемий: соблю­дать низкохолестериновую (100 мг) диету, содержание жира в которой снижено до 20% от общего калоража; особенно необхо­димо ограничить потребление насыщенных жиров.

Лекарственное лечение гиперлипидемии IV типа следует про­водить у больных, у которых с помощью адекватных попыток использования диетотерапии (6—8 мес) наряду с коррекцией вторичных факторов не удается снизить уровень ЛПОНП в плаз­ме. Однако и в этих случаях лекарственную терапию нужно рас­сматривать как дополнение, а не как замену диетотерапии. Наи­более широко применяющимся и легче переносимым препаратом при гиперлипидемии IV типа остается клофибрейт (атромид-S) в дозе 1 г 2 раза в день (см. раздел «Фармакотерапия»). Клофиб­рейт эффективно снижает уровень триглицеридов и ЛПОНП у большинства больных и хорошо переносится ими. Однако в неко­торых случаях снижение содержания ЛПОНП не сопровождается снижением уровня общего холестерина, который может даже по­выситься [31]. Этот парадоксальный эффект относят за счет уско­ренного превращения ЛПОНП в ЛПНП и незначительного повы­шения уровня ЛПВП; иногда отмечается переход фенотипа IV в фенотип На. Резкое ограничение потребления холестерина и на­сыщенных жиров с продуктами питания часто приводит к кор­рекции этих нарушений, но если этого не происходит, то следует серьезно подумать либо об отмене клофибрейта, либо о добавлении других средств, эффективных при гиперлипидемии IIа типа. Никотиновая кислота, вероятно, снижает уровень триглицеридов ЛПОНП эффективнее, чем клофибрейт, и редко вызывает пара­доксальное повышение содержания ЛПНП. Однако побочные эф­фекты при применении никотиновой кислоты встречаются чаще, и больные отрицательно относятся к этому виду лечения. Веще­ства, связывающие желчные кислоты (холестирамин и колесипол). а также недавно появившийся пробукол (лорелко) не нашли применения при лечении гиперлипидемии IV типа.

ПЕРВИЧНАЯ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ III ТИПА

Определение

Гиперлипопротеинемия III типа, называемая также широкой или плавающей b- или дисбеталипопротеинемией, представляет со­бой относительно редкое заболевание, характеризующееся необыч­ными ЛПОНП и ЛПНП (d= 1,006—1,019) с чрезмерно высоким отношением холестерина к триглицеридам и b-подвижностью при электрофорезе. Эти частицы содержат также больше апо-Е, чем обычные ЛПОНП, имеющие ту же плотность. Уровень липидов в плазме широко варьирует, но обычно содержание холестерина не выходит за пределы 3000—6000 мг/л, а триглицеридов — 4000—8000 мг/л.

Клинически у больных с гиперлипидемией III типа часто от­мечают плоские бугорчатые ксантомы; у них чаще встречается как ИБС, так и поражение периферических сосудов.

Клинические проявления

Гиперлипидемия III типа была впервые распознана Goifnian и соавт. [32] и названа ими бугорчатой ксантомой около 25 лет на­зад. Хотя признаки этого состояния широко варьируют, некото­рые из них почти наверняка указывают на гиперлипидемию III типа [33]. Наиболее характерны и часто встречаются ксанто­мы ладонных складок обеих рук: от желто-оранжевого их окра­шивания до более выпуклых образований. В более тяжелых слу­чаях образуются бугорчатые ксантомные разрастания на ладон­ной поверхности и пальцах (рис. 13—11).

Для гиперлипидемии III типа характерен также бугорчато-сыпеобразный ксантоматоз, представляющий собой эритематоз­ные узелковые выпуклые образования диаметром 0,5 см и более, часто сливающиеся в более крупные разрастания (рис. 13—12). Они встречаются обычно на участках тела, испытывающих дав­ление, и особенно заметны на разгибательной поверхности лок­тевых и коленных суставов, а также на ягодицах. Среди больных, обследованных Morganroth и соавт. [34], бугорчатые ксантомы имелись в 51% случаев, тогда как в других группах больных их частота варьировала от 35 до 100%. Ксантелазмы и роговичные дуги встречаются редко, но сухожильные ксантомы обнаружи­ваются почти у 10% больных с гиперлипидемией III тина. Среди таких больных отмечается повышенная частота ранней ИБС и

Рис. 13—11. Бугорчатые ладонные ксантомы у больного с гиперлипи­демией III типа. поражений периферических сосудов; по данным большинства исследований, эти осложнения наблюдаются у 20—40% боль­ных [33]. Вероятность развития осложнений у больных с бугорча­тыми ксантомами выше, чем у больных с менее выраженными кожными проявлениями.

До настоящего времени описано менее 10 случаев гиперлипи­демии III типа у больных в возрасте до 20 лет, причем в этих случаях часто встречался гипотиреоз. Данный фенотип у более взрослых больных также нередко связан с ожирением, гипотиреозом, сахарным диабетом или другими типами семейных гиперли­пидемий. Из сопутствующих состояний ожирение по частоте намного опережает другие и встречается почти в 75% случаев. Однако пока отсутствуют убедительные данные о возможности вторичного развития соответствующего фенотипа у людей с ожирением или гипотиреозом, у которых отсутствовал бы генотип ги­перлипидемии III типа. Тщательное обследование членов семьи любого больного с гиперлипидемией III типа в высшей степени желательно и должно составлять непременную часть клиниче­ского подхода. Фенотип гиперлипидемии III типа проявляется у мужчин чаще, чем у женщин, и по данным большинства иссле­дований, мужчины составляют 60—80% всех больных. Истинная распространенность соответствующего фенотипа неизвестна, но считают, что он встречается у 0,01—0,04% населения.

Рис. 13—12. Бугорчато-сыпеобразные ксантомы на ягоди­цах у больного с гиперлипи­демией III типа. Заболевание регрессировало под влияни­ем лечения.

Генетика

До самого последнего времени выяснению способа наследования гиперлипидемии III типа препятствовало отсутствие специфиче­ского маркера. В трех независимых исследованиях, в которых диагноз основывался на присутствии b-мигрирующих ЛПОНП и отношении холестерина ЛПОНП к триглицеридам плазмы более 0,3, был сделан вывод об аутосомно-доминантном наследовании данного расстройства [34—36].

Однако результаты недавно проведенного Utermann и соавт. исследования [37], в котором специфический диагноз основывался на отсутствии апо-Е-III, определяемого с помощью изоэлектриче­ской фокусировки, убедительно свидетельствуют в пользу ауто­сомно-рецессивного способа наследования. Utermann и соавт, по­казали также, что частота гомозигот по гиперлипидемии III типа весьма высока (1% от общего населения). Кажущаяся доминант­ная наследуемость, наблюдавшаяся в ранних исследованиях, объ­ясняется высокой частотой гена данного заболевания: этот фено­мен получил название псевдодоминантности. У большинства лиц с дефицитом апо-Е-III гиперлипидемия отсутствует, но у них нарушено отношение холестерина ЛПОНП к триглицеридам.

Диагностические лабораторные исследования

В настоящее время не существует теста, который мог бы счи­таться специфическим по отношению к гиперлипидемии III ти­на. Уровень липидов в плазме у больных с соответствующим фе­нотипом широко варьирует, но часто содержание холестерина находится в пределах 3000—6000 мг/л, а триглицеридов — 4000— 8000 мг/л. Однако сами по себе эти параметры не играют решаю­щей роли в отношении диагноза, поскольку аналогичные цифры могут быть у больных с гиперлипидемией IIб типа. Пока методом выбора для диагностики гиперлипопротеинемии III типа являет­ся определение отношения холестерина ЛПОНП к общей кон­центрации триглицеридов в плазме [38]. Если это отношение пре­вышает 0,3, диагноз можно считать установленным, если 0,25— 0,3 — весьма вероятным. Такой подход оказывается надежным при концентрации триглицеридов в плазме от 1500 до 10000 мг/л, тогда как при более высоких концентрациях можно получить ложно заниженное отношение из-за принятия в расчет хиломик­ронов. Более старым и менее надежным диагностическим крите­рием является обнаружение полосы в b-области при электрофо­резе изолированных ЛПОНП в агарозном геле. Однако присутст­вие в составе ЛПОНП таких медленно передвигающихся частиц неспецифично для гиперлипидемии III типа и может наблюдать­ся у больных с фенотипом IV типа. Недавно было показано, что простым и специфичным методом диагностики является радио-иммунологическое определение содержания апо-Е в цельной плазме; однако в настоящее время этот метод доступен лишь не­большому числу научно-исследовательских лабораторий. При обследовании больных с надежно установленной гиперлипиде­мией III типа оказалось, что диагностическое значение имеет уровень апо-Е в плазме, превышающий 400 мг/л, причем замора­живание проб плазмы не влияет на результаты исследования [39]. Еще более специфичный метод, требующий разделения изоформ апо-Е с помощью изоэлектрической фокусировки, предложен Utermann и соавт. [37]. С помощью этого метода было обнару­жено практически полное отсутствие у больных с гиперлипиде­мией III типа одного из белков, получивших название апо-E-III Поскольку апо-Е-III может служить маркером первичного про­дукта гена, такие определения создают большую, чем все пре­дыдущие методы, возможность выявления членов семьи носите­лей генотипа III типа, но не имеющих гиперлипидемии и ее кли­нических симптомов.

Патологическая физиология

Гиперлипопротеинемия III типа наверняка представляет собой врожденное нарушение обмена, на фенотипическое выражение-которого влияют такие факторы, как ожирение, гипотиреоз или сопутствующие формы семейной гиперлипидемии. Хотя отсутст­вие апо-Е-Ш является, по-видимому, полезным специфическим маркером генотипа гиперлипидемии III типа, механизм (или ме­ханизмы), с помощью которого этот дефект у незначительного числа лиц обусловливает характерную и значительную гиперли­пидемию, неизвестен. Действительно, неясно, связана гиперлипи­демия III типа с нарушением печеночной элиминации ЛПОНП и хиломикроновых остатков из плазмы или с чрезмерной продук­цией ЛПОНП и ЛПНП, превышающей возможности нормальных механизмов их элиминации. Этот вопрос остается нерешенным. Липопротеиновые нарушения у человека с гиперлипидемией III типа напоминают возникающие у кроликов или обезьян, полу чающих с пищей большие количества холестерина. В обоих слу­чаях в апо-Е области накапливаются необычные липопротеины с чрезмерно высоким отношением свободного холестерина к фос­фолипидам. Избыток свободного холестерина, по-видимому, лег­ко переносится на клеточные мембраны и может способствовать атерогенезу [40].

Лечение

Гиперлипидемия III типа прекрасно поддается лечению. Как и при других формах гиперлипидемии, необходимо исключить вто­ричные причины, если удалось обнаружить сосуществующие за­болевания. Так, всем больным нужно проводить соответствующие исследования для выявления избыточной массы тела, гипотиреоза, сахарного диабета, сопутствующей формы семейной гиперлипи­демии и чрезмерного потребления алкоголя. В высшей степени показано ограничение калорийности питания для достижения идеальной массы тела у тучных больных, что само по себе ока­залось эффективным в отношении нормализации уровня липи­дов у 25 из 39 больных, наблюдавшихся Morganroth и соавт. [34]. Мы являемся сторонниками унифицированного подхода к дието­терапии гиперлипидемии и рекомендуем диету с низким содер­жанием (20%) жира и холестерина (100 мг) наряду с ограниче­нием калорийности питания для достижения идеальной массы тела.

У больных, которые недостаточно реагируют на диетотерапию, успеха обычно удается добиться с помощью лекарственных средств. Клофибрейт (средство выбора) приводит к быстрому снижению уровня в плазме как холестерина, так и триглицери­дов (рис. 13—13). Никотиновая кислота столь же эффективна, но обычно хуже переносится больными. Вещества, связывающие желчные кислоты, при гиперлипидемии III типа противопоказа­ны и могут даже усиливать имеющиеся нарушения. При наблю­дении за 6 больными с гиперлипидемией III типа недавно был обнаружен положительный лечебный эффект от применения экзогенных эстрогенов, а именно этинилэстрадиола в дозе 1 мкг/кг в сутки [41]. Хотя этот парадоксальный эффект эстрогенов отча­сти может объяснить более высокую распространенность фено­типа гиперлипидемии III типа среди мужчин, но такой способ лечения вряд ли можно рекомендовать для широкого применения;

Рис. 13—13. Влияние изокалорийной диеты, включающей менее 300 мг холестерина в сочетании с клофибрейтом (2 г в день) на содержание триглицеридов (1) и холесте­рина (2) в плазме, а так­же на максимальную реак­тивную гиперемию (3) у боль­ных с гиперлипопротеинемией III типа (по данным Zeiis et al. [42]). его следует приберечь лишь для отдельных женщин, у которых диетотерапия оказывается безуспешной, а прием клофибрейта или никотиновой кислоты по каким-либо причинам невозможен» Обычно наблюдается очень четкая реакция на дието- и лекарст­венную терапию, в результате чего менее чем через год проис­ходит быстрая регрессия ксантом (см. рис. 13—11 и 13—12). Было отмечено также значительное ослабление симптомов сте­нокардии и перемежающейся хромоты, что указывает на возмож­ность параллельной регрессии ксантом и соответствующих обра­зований в стенках артерий. Объективные признаки таких изме­нений были зарегистрированы Zeiis и соавт. [42] (см. рис. 13—13). Они обнаружили 55% повышение максимального кровотока пос­ле адекватного лечения 6 больных с гиперлипидемией III типа. Прекрасный терапевтический эффект оправдывает интенсивные усилия по выявлению и лечению этого необычного расстройства.

ПРОЧИЕ НАРУШЕНИЯ ЛИПОПРОТЕИНОВ

АБЕТАЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ И ГИПОБЕТАЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ

Определение

Абеталипопротеинемия представляет собой врожденное отсутст­вие, апопротеина В. необходимого для образования.ЛПНП и хиломикронов [43]. У больных с этой патологией отмечается крайне низкий уровень как общего холестерина (200—300 мг/л), так и триглицеридов (50—100 мг/л) в плазме. Это состояние можно за­подозрить и диагностировать уже на ранних этапах жизни даже по результатам исследования крови из сосудов пуповины.

Клинические проявления

Клинически у больных с абеталипопротеинемией с самого рожде­ния отмечается стеаторея, так как у них отсутствует способность всасывать жир, поступающий с пищей. Одновременно нарушается всасывание, жирорастворимых витаминов (A, D, Е и К) и холе­стерина. Полученные при биопсии клетки слизистой оболочка кишечника оказываются переполненными капельками жира.

Абета- и гипобеталипопротеинемия располагаются на одном конце кривой распределения апопротеина В среди населения,, тогда как противоположный конец этой кривой занимает семей­ная гомозиготная гиперхолестеринемия. Если абеталипопротеинемия представляет собой патологию, то гипобеталипопротеинемия —это доброкачественное состояние, способствующее долголетню, поскольку больные и их родственники редко страдают атеросклерозом, особенно ИБС. При гипобеталипопротеинемии всасывание не нарушено и отсутствуют другие проявления абеталипопротеинемии. Гипобеталипопротеинемия наследуется как аутосомно-доминантный признак и нередко встречается в гетеро­зиготной форме. Соответствующий диагноз нужно ставить в том случае, если уровень общего холестерина плазмы не достигает 1000 мг/л, а холестерина ЛПНП — 500 мг/л. Содержание тригли­церидов в плазме составляет менее 500 мг/л. Это состояние не требует лечения; разве только не желательны браки между ли­цами с гетерозиготной гипобеталипопротеинемией, поскольку у гомозиготного потомка могут проявиться клинические признаки абеталипопротеинемии.

Из-за нарушения всасывания жирорастворимых витаминов у лиц с абеталипопротеинемией в молодом возрасте может развить­ся недостаточность витаминов А и К, а также авитаминоз Е. Это обусловлено, во-первых, нарушением всасывания витамина Е, как и всех других жирорастворимых витаминов, а, во-вторых, резким нарушением транспорта витамина Е в плазме, так как его основ­ной переносчик — ЛПНП — вообще отсутствует. Именно поэтому авитаминоз Е у человека может особенно наглядно проявляться при абеталипопротеинемии.

В течение первых 10 лет жизни единственным проявлением заболевания служит обычно стеаторея; затем исподволь нара­стают неврологические нарушения, которые в конце концов при­водят к тяжелой инвалидности. Вначале нарушается нервная проводимость; исчезают глубокие сухожильные рефлексы и по­является легкое нарушение чувствительности. Затем страдают белое вещество мозга, мозжечка и периферические нервы. Появ­ляются резко выраженная атаксия, моторные и сенсорные нару­шения.

Третьей системой, обусловливающей клиническую симптома­тику, является сетчатка. Вначале появляется «куриная слепота»» а позднее и глубокая дегенерация сетчатки, клинически прояв­ляющаяся пигментным ретинитом. Дело кончается тяжелым на­рушением зрения.

Измененное соотношение липопротеинов в плазме сказывается и на эритроцитах, и в мазке периферической крови обнаружи­вается большое число акантоцитов, образующихся вследствие сдвига отношения холестерин/фосфолипиды,Однакоу таких больных анемия из-за нарушения мембран эритроцитов не раз­вивается. Акантоциты, будучи помещены в нормальную плазму,. быстро восстанавливают обычную форму эритроцитов.

Медленно и постепенно болезнь приводит к смерти из-за тя­желых неврологических нарушений и/или сердечной недостаточ­ности; смерть наступает обычно на 3-м или 4-м десятилетии жизни.

Генетика

Абеталипопротеинемия наследуется двояким образом. Она может проявляться не только как аутосомно-рецессивный признак, ког­да у обоих родителей и всех родственников больного содержание липидов в плазме находится в пределах нормы, но и представлять собой гомозиготную форму доминантного признака — гипобеталипопротеинемии. Таким образом, от брака между индивидуума­ми с гипобеталипопротеинемией могут родиться дети с абеталипопротеинемией. В редких случаях эта форма абеталипопротеинемии клинически может протекать менее тяжело с замедленным прогрессированием неврологических и ретинальных нарушений.

Диагностические лабораторные исследования

Как уже подчеркивалось, при этом состоянии крайне низок уро­вень холестерина и триглицеридов в плазме. Отсутствуют липо­протеины всех классов, за исключением ЛПВП. Прием жирной пищи не сопровождается появлением хиломикронов в крови или сколько-нибудь заметным повышением концентрации триглице­ридов в плазме. Содержание витамина А и каротина очень неве­лико, причем уровень каротина остается низким даже после со­ответствующего лечения витамином А. Витамин Е может вообще отсутствовать или его содержание очень мало. Из-за недостаточ­ности витамина К может в определенной мере снижаться содер­жание зависимых от него факторов коагуляции, но это почти никогда не достигает степени, обусловливающей геморрагический синдром. Хотя нарушается и всасывание витамина D, его синтез в коже протекает нормально, почему рахит и не описан в числе осложнений абеталипопротеинемии.

Патологическая физиология

Пигментный ретинит и неврологические нарушения могут быть проявлениями авитаминоза Е, так как они требуют для своего развития значительного периода времени. Согласно современным представлениям, в условиях низкого содержания витамина Е об­разуются перекиси, в течение длительного времени повреждаю­щие ткани, особенно чувствительные клетки нервной системы и сетчатки.

Из-за нарушения всасывания жиров можно было бы ожи­дать у таких больных развития недостаточности незаменимых жирных кислот. Однако содержание линолевой кислоты в жиро­вой ткани, по-видимому, остается неизмененным, хотя уровень этой жирной кислоты в липидах плазмы и снижен. Линолеат при­сутствует в достаточном количестве, чтобы обеспечивать нормаль­ный уровень арахидоновой кислоты, являющейся предшественни­ком простагландинов.

Лечение

От стеатореи можно легко избавиться путем использования диеты с очень низким содержанием жира—примерно 5—10% общей калорийности. Испражнения в этих условиях становятся почти нормальными. Недостаточность жирорастворимых витаминов в случае витамина А удается полностью компенсировать введением аквазоля А (5000—10000 ЕД/сут), а в случае витамина К— аквамафитона. Дефицит витамина Е поддается лишь частичной коррекции, да и то лишь очень большими дозами этого витамина. Взрослым обычно рекомендуют принимать внутрь 8000— 9000 ЕД/сут, а детям — 3000—4000 ЕД/сут. Хотя считается, что массивные дозы витамина Е оказывают благоприятное действие [44], пока это не доказано. Небольшое число больных и вариабель­ность проявлений заболевания затрудняет точную оценку тера­певтического значения витамина Е, но тем не менее эту форму терапии следует применять [44].

ТАНЖЕРСКАЯ БОЛЕЗНЬ

Определение

Танжерская болезнь — редкое нарушение, характеризующееся выраженной недостаточностью или отсутствием полноценных ЛПВП в плазме и накоплением эфиров холестерина во многих тканях организма. Это заболевание получило свое название ог острова Танжер в штате Вирджиния (США), где впервые оно было обнаружено. До настоящего времени в США, Европе и Австралии описано всего 26 случаев заболевания [43].

Клинические проявления

Подозрение на танжерскую болезнь чаще всего появляется при необычном виде миндалин, которые становятся крупными, доль­чатыми, оранжевого или желтого цвета в результате отложения эфиров холестерина в их ткани. Отложение этих липидов в дру­гих тканях часто обусловливают сплено- (8%) и гепатомегалию (30 %), а также лимфаденопатию (20%), что может вызвать по­дозрение нa злокачественное заболевание. Эфиры холестерина откладываются также в слизистой оболочке прямой кишки, кото­рая при ректороманоскопии выглядит усеянной пятнами оранже­вого цвета размером 1—2 мм. При биопсии прямой кишки, пока­занной во всех подозрительных случаях, в слизистом и подслизистом слоях обнаруживают гистиоциты, переполненные пенообразными эфирами холестерина. У больных в возрасте старше 40 лет при исследовании с помощью щелевой лампы обычно вы­являют и инфильтрацию роговицы, которая, однако, не нарушает зрения. У больных с танжерской болезнью встречаются различные неврологические симптомы, которые могут служить основной при­чиной обращаемости к врачу. К этим симптомам часто относятся слабость, парестезии, диплопия и чрезмерная потливость. Объек­тивно отмечаются снижение мышечной силы с быстрым истоще­нием, замедление глубоких сухожильных рефлексов, глазодвига­тельные параличи и избирательная потеря болевой и температур- ной чувствительности. Электромиографическое исследование обнаруживает признаки денервации пораженных мышц. Нервная проводимость сохраняется. Хотя у двух больных с танжерской болезнью в возрасте 43 лет наблюдали стенокардию, у других признаки поражения коронарных или периферических сосудов отсутствовали до возраста 60 лет. Вопрос о том, испытывают ли больные с танжерской болезнью повышенный риск преждевре­менного развития атеросклероза, остается открытым. Если не счи­тать варьирующих по степени неврологических нарушений, тан­жерская болезнь относится, по-видимому, к доброкачественным.

Генетика

Полное проявление танжерской болезни встречается у лиц, гомо­зиготных по данному признаку, что соответствует аутосомно-до­минантному способу наследования [43]. У гетеризигот часто обна­руживают снижение уровня холестерина ЛПВП (менее 250 мг/л) и уменьшение концентрации апо-А-1 (менее 50% от нормы) [45]. У больных, являющихся облигатными гетерозиготами, отсутст­вуют любые тонзиллярные или неврологические признаки, наблю­даемые при гомозиготной форме болезни, и они не предъявляют никаких жалоб. Интересно, что низкий уровень ЛПВП, обнару­живаемый у большинства гетерозигот, по-видимому, не создает дополнительного риска преждевременных поражений сосудов.

Диагностические лабораторные исследования

Профиль липидов при танжерской болезни характеризуется низ­ким уровнем холестерина (400—120 мг/л) с умеренным повыше­нием содержания триглицеридов (1000—3000 мг/л). При электро­форезе липопротеинов обнаруживают отсутствие a-фракции (высокой плотности), что подтверждается при ультрацентрифуги­ровании или осаждении гепарин-марганцем. Для подтверждения резкого снижения уровней апо-А-1 и апо-А-II (1—3% от нормы) в плазме при танжерской болезни можно воспользоваться специ­фическими радиоиммунологическими методами, но если есть дру­гие критерии, необходимость в этом отпадает. Очень низкий уровень ЛПВП может наблюдаться также при недостаточности ЛХАТ, обструктивных заболеваниях печени и тяжелом недоеда­нии; это может быть связано и с появлением антител к ЛПВП вследствие дисглобулинемии. Окончательный диагноз танжерской болезни практически во всех случаях позволяет установить осо­бенности клинической картины и дальнейшие лабораторные ис­следования, результаты которых исключают возможность пере­численных состояний.

Патологическая физиология

Первичный биохимический эффект и патофизиологические меха­низмы развития нарушений в спектре липопротеидов и, по-види­мому, вторичного накопления эфиров холестерина при танжерской болезни выяснены недостаточно. Недавно проведенные исследо­вания [46] доказали присутствие в области ЛПВП небольшого числа липопротеиновых частиц, содержащих только апо-А-II, обнаружить апо-А-I в этих частицах не удалось. Избирательное исчезновение апо-А-I могло бы определяться его ускоренным катаболизмом. Несмотря на количественные изменения, наруше­ния аминокислотного состава или иммунохимической реактивно­сти апо-А-I или апо-А-II в плазме больных танжерской болезнью остаются недоказанными. В качестве механизма гипертриглицеридемии, наблюдаемой при этом заболевании, предполагается от­сутствие нормального источника пептидов класса С в ЛПВП, откуда апо-С-П мог бы транспортироваться в хиломикроны и ЛПОНП для активации липопротеиновой липазы. Это предполо­жение согласуется с данными о том, что у больных танжерской болезнью снижается клиренс хиломикронов. Поглощение остатков хиломикронов, богатых эфирами холестерина, макрофагами рети­кулоэндотелиальной системы остается наиболее привлекательной гипотезой, объясняющей избирательное накопление этих липидов при танжерской болезни.

Лечение

Танжерская болезнь не поддается лечению. Некоторые авторы рекомендуют ограничивать содержание жира в диете, чтобы свес­ти к минимуму образование хиломикроновых остатков, но пока не будут получены дополнительные данные, целесообразность такого подхода остается сомнительной.

СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРAЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ

Недавно выявленная дислипопротеинемия (семейная гиперaлипопротеинемия) характеризуется отчетливым повышением уровня холестерина ЛПВП при неизмененных содержании холесте­рина ЛПНП и ЛПОНП и концентрации триглицеридов [48]. Уро­вень общего холестерина в плазме с учетом пола и возраста может быть слегка повышен и, как правило, находится в пределах 2000—2500 мг/л. Это состояние представляет интерес главным образом потому, что является единственной известной формой ги­перлипидемии, которая приносит пользу ее носителям. В отличие от больных с семейной гипобеталипопротеинемией у лиц с этим нарушением редко наблюдаются сердечно-сосудистые заболева­ния, а продолжительность их жизни увеличена. Такой вывод со­гласуется с результатами недавно проведенных эпидемиологиче­ских исследований [49], когда была найдена отрицательная кор­реляция между уровнем ЛПВП (возможно, из-за их роли в уда­лении холестерина из артериальной стенки) и развитием атеросклероза. Семейную гиперaлипопротеинемию следует подозревать у любого мальчика или мужчины с уровнем холесте­рина ЛПВП, превышающим 700 мг/л (у девочек и женщин

750 мг/л), у которых можно исключить вторичные причины повы­шения ЛПВП, а именно: применение эстрогеновых или эстроген-прогестиновых пероральных контрацептивов, чрезмерное потреб­ление алкоголя, занятия бегом на длинные дистанции или воздей­ствие гепатотоксических хлорных производных углеводорода. Генетические исследования Glueck и сотр. [50] показали, что се­мейная гиперaлипопротеинемия наследуется как аутосомно-доминантный признак с полной пенетрантностью у новорожден­ных и детей. Частота этого состояния в общей популяции неиз­вестна, но, вероятно, превышает 1 : 3000. Оно является доброка­чественным и не требует лечения.

СЕМЕЙНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЛЕПИТИНХОЛЕСТЕРИНАЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ

Отсутствие фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ) встречается редко и характеризуется умеренным повы­шением уровня общего холестерина и триглицеридов при выра­женном снижении содержания эфиров холестерина и лизолецитина и увеличении уровня свободного холестерина в плазме. Кли­нически у больных мутнеет роговица и обнаруживается нормохромная анемия и прогрессирующая почечная недостаточ­ность. До настоящего времени описано всего 14 таких больных в Европе, тогда как в Северной Америке эти случаи не встреча­лись [51].

Клинические проявления

Наиболее постоянным и иногда единственным признаком недоста­точности ЛХАТ является помутнение роговицы, развивающееся в раннем детстве. В корнеальной строме и особенно на периферии появляется множество серых точек, что напоминает старческую дугу. Это нарушение связано с преждевременным атеросклерозом и прогрессирующей патологией почек, которые часто проявляются лишь в возрасте старше 20—30 лет.

Генетика

Семейная недостаточность ЛХАТ .является, по-видимому, ауто­сомно-рецессивным заболеванием, клинические проявления кото­рого наблюдаются только у гомозигот. У облигатных гетерозигот уровень ЛХАТ и эфиров холестерина в плазме находится в пре­делах нормы, помутнение роговицы у них не развивается.

Диагностические лабораторные исследования

Профиль липидов плазмы у больных с дефицитом ЛХАТ варьиру­ет, но, как правило, уровень общего холестерина составляет 2500— 4000 мг/л, а триглицеридов — 2500—8000 мг/л. При хроматогра­фическом разделении липидов плазмы обнаруживают 85—90% холестерина в свободной форме и только 10—15% в форме эфи­ров. Можно наблюдать различные нарушения спектра липопро­теинов; при бумажном электрофорезе выявляется четкая b-полоса со слабыми или полностью отсутствующими пре-бета- и a-полосами, а при ультрацентрифугировании обнаруживается уменьшение количества ЛПВП. Диагностика основана на отсутствии ЛХАТ. Заметное повышение уровня свободного холестерина и присутст­вие необычных ЛПНП, называемых ЛПХ, что напоминает недо­статочность ЛХАТ, могут наблюдаться при некоторых других за­болеваниях, особенно обструктивной желтухе, первичном билиар­ном циррозе и недостаточности a₁-антитрипсина. Однако для этих заболеваний характерны свои клинические проявления, и они не сопровождаются полным дефицитом ЛХАТ. При лабораторном исследовании у больных с недостаточностью ЛХАТ часто находят нормохромную анемию с концентрацией гемоглобина 100 г/л и пораженные клетки, видимые в мазке периферической крови. Часто наблюдается протеинурия (1—2 г/сут), нарастающая по мере снижения почечной функции. При аспирации костного мозга обнаруживаются пенистые клетки, которые при окраске по мето­ду Гимзы приобретают синевато-зеленоватый цвет.

Патологическая физиология

Первично при этом заболевании нарушается синтез или секреция фермента ЛХАТ печенью.

В результате концентрация свободного холестерина и фосфати­дилхолина в плазме превышает норму, что сопровождается раз­ными изменениями спектра липопротеинов. Хотя патофизиологи­ческие механизмы поражения этими липидами кровеносных сосудов и почечных клубочков, в силу чего возникают клиниче­ские проявления недостаточности ЛХАТ, точно не выяснены они могут быть связаны либо с усиленным переносом свободного холестерина из липопротеинов плазмы на плазматические мембра­ны клеток, либо с угнетением нормального выхода этого липида из клеток в плазму.

Лечение

В настоящее время отсутствуют специфические методы лечения больных с дефицитом ЛХАТ. При этом заболевании рекомендует­ся ограничивать содержание жира и холестерина в диете, что, по-видимому, приводит к снижению уровня как холестерина, так и триглицеридов в плазме.

При далеко зашедших стадиях поражения почек применяют гемодиализ и трансплантацию почки, но оба метода следует счи­тать паллиативными.

содержание   ..  30  31  32  33  34  35   ..