содержание   ..  30  31  32  ..

Глава 13. НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

ВВЕДЕНИЕ

Гиперлипидемия заслуживает особого внимания и представляет специальный интерес потому, что встречается чрезвычайно часто. Гиперлипидемия обнаруживается у 10—20% детей и 40—60% взрослых. Хотя у большинства из них гиперлипидемия развивает­ся вторично, будучи обусловленной диетой или метаболическими нарушениями, в некоторых случаях она представляет собой на­следственное заболевание. Гиперлипидемия — это частый генети­ческий дефект, встречающийся у взрослых. Бессимптомно текущая гиперлипидемия может обнаруживаться как у практически здоро­вых лиц, так и у больных, обращающихся за медицинской помо­щью по поводу других заболеваний. Частота ее выявления в насто­ящее время особенно повысилась, поскольку концентрация холе­стерина и триглицеридов в плазме в настоящее время повсеместно определяются в ходе рутинных лабораторных исследований.

При гиперлипидемии в плазме повышается уровень липидов холестерина и триглицеридов, порознь или вместе. Поскольку эти липиды транспортируются в плазме в виде компонентов молекул липопротеинов, гиперлипидемия указывает также на изменение уровня и этих соединений.

Необходимость правильной диагностики и лечения гиперлипи­демий определяется четырьмя важными клиническими обстоятель­ствами. Первое из них заключается в сильной причинно-следствен­ной связи между гиперлипидемией и атеросклеротическими пора­жениями сосудов, проявляющимися ишемической болезнью сердца, инсультами, атеросклерозом сосудов внутренних органов и перифе­рическими сосудистыми заболеваниями. Второе обстоятельство — это прямая корреляция, существующая между гиперлипидемией и частотой ксантоматоза кожи и сухожилий, который следует рас­сматривать как внешнее проявление отложений липидов в тканях, подобно тому, как это происходит в стенках артерий. Ксантоматоз создает определенные косметические проблемы и, обладая свое­образными признаками, может иметь значение для дифференци­альной диагностики конкретного типа гиперлипидемии. Как атеро­склероз, так и ксантоматоз подробнее обсуждаются в дальнейшем.

Еще одно обстоятельство, определяющее настороженность в отношении гиперлипидемий, связано с расшифровкой причин дис­комфорта или появления острых болей в области живота, неясной этиологии. У некоторых больных приступы болей в области живо­та могут достигать силы, характерной для острого панкреатита. У многих лиц с болями в животе, связанными с гиперлипидемией производят даже диагностические процедуры на предмет выявления «острого живота». Таким образом, гиперлипидемию следует рассматривать как возможную причину острого панкреатита или болей в области живота неясной этиологии.

Последний повод для клинического беспокойства составляет тот факт, что гиперлипидемия может указывать на другое заболевание, по отношению к которому она является вторичным проявлением! Хотя первичное состояние может быть и явным, в некоторых слу­чаях именно гиперлипидемия сигнализирует о возможности на­пример, гипотиреоза.    

ЛИПОПРОТЕИНЫ ПЛАЗМЫ: КАТЕГОРИИ И СТРУКТУРА

Плазма крови всех позвоночных, а также человека, содержит липи­ды, транспортирующиеся в виде растворимых комплексов с белка­ми, называемых липопротеинами. Отдельно от белков такие липи­ды обладают очень слабой растворимостью в водной среде, но в составе липопротеиновых комплексов легко переходят в раствор. Именно липидный компонент, плотность которого в гидратированном состоянии составляет 0,8—0,9 г/мл, придает липопротеинам меньшую удельную массу по сравнению с другими белками плаз­мы. Методы ультрацентрифугирования в градиенте плотности, раз­работанные Gofman и соавт. [1], и электрофореза, предложенные Lees и Hatch [2], явились существенными вехами на пути разделе­ния липопротеинов.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИПОПРОТЕИНОВ

Различные липопротеины разделяют главным образом с помощью двух методов: электрофореза и ультрацентрифугирования в соле­вых растворах и классифицируют, как правило, на основе резуль­татов, получаемых этими методами. С помощью ультрацентрифу­гирования плазмы выделяют 4 класса липопротеинов: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеид ны низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотно­сти (ЛПВП). Отношения между этими классами, размерами моле­кул и их электрофоретической подвижностью представлены на рис. 13—1. Дальнейшая очистка различающихся по плотности классов липопротеинов представляет в настоящее время сущест­венный интерес. Липопротеины низкой плотности можно разде­лить на две фракции: ЛПНП₁ [называемые также липопротеинами промежуточной плотности — ЛППП с плотностью (d) 1,006—1,019] и ЛПНП₂ (d= 1,019—1,063). Липопротеины высокой плотности также могут быть разделены на ЛПВП₂ (d=1,063—1,125) и ЛПВП₃ (d=1,125—1,21).

Рис. 13—1. Схематическое изображение основных классов и свойств липо­протеинов человека, разделяемых с помощью электрофореза и ультрацент­рифугирования.

В дополнение к такой рабочей классификации Alaupovic [3] разработал концепцию семейств липопротеинов, каждое из кото­рых отличается своим апопротеиновым компонентом. Последние обозначаются буквами латинского алфавита: апо-А, апо-В, апо-С, апо-D или апо-Е. Семейство апо-А в свою очередь содержит два разных апопротеина, называемые A-I и A-II, а семейство апо-С включает три апопротеина, C-I, C-II и C-III. Хотя эти отдельные апопротеины обозначают и но С-концевым аминокислотам мы будем пользоваться номенклатурой А, В, С и т. д. Распределение указанных апопротеинов по 4 классам плотности представлено в табл. 13-1. Очевидно, что при классификации липопротеинов в соответствии с их плотностью каждый класс оказывается представ ленным полидисперсной системой частиц, различающихся размерами, плотностью в гидратированном состоянии и составом апопротеинов. В отличие от этого при классификации липопротеинов по

Таблица 13—1. Апропротеиновый состав липопротеинов человека

Примечание. Апропротеины обозначаются также по своим С-концевым аминокислотам или физическим свойствам Так, Апо-А-I — апоглутамин-1, апо-А-II = апоглютамин-2, апо-В — апо-ЛПНП (С-концевая аминокислота не установлена), апо-С-I = апосерин, апо-С-II = апоглутаминовая кислота. апо-С-III — апоаланин, апо-D = узколинейный полипептид, апо-Е — белок, богатый аргинином. семействам [4] выделяют 5 семейств, каждое из которых состоит из-полидисперсной системы липидапопротеновых комплексов, харак­теризуемых одним конкретным апопротеином или составляющими его полипептидами. В этом разделе используются рабочие опреде­ления. Более подробное обсуждение концепции семейств апопротеинов можно найти в недавно опубликованном обзоре Osborne и Brewer [4].

СОСТАВ ЛИПОПРОТЕИНОВ

Хиломикроны

Хиломикроны представляют собой самые крупные частицы липо­протеинов, основная роль которых в транспорте жира экзогенного происхождения из кишечника надежно установлена. Их размер колеблется от 80 до 1000 нм, причем более крупные частицы обра­зуются в условиях высокого содержания жира в диете. Частицы больших размеров содержат относительно больше триглицеридов и меньше полярных фосфолипидов и свободного холестерина, чем более мелкие частицы. Типичный состав хиломикронов плазмы приведен в табл. 13—2. После приема богатой липидами пищи жирокислотный состав триглицеридов в хиломикронах обычно напо­минает наблюдаемый при нормальном содержании жира в диете, хотя при низком потреблении жира доля линоленовой кислоты, образующейся из лецитина желчи, увеличивается. Значительные размеры и высокий уровень триглицеридов в хиломикронах прида­ют плазме с большим содержанием этих частиц молочно-опалесцирующий вид. Если в плазме присутствуют хиломикроны, то при ее хранении в течение ночи при 4°С они всплывают на поверхность.

Таблица 13—2. Состав липопротеинов плазмы человека

* Примечание. Цифры представляют собой процент от общей сухой массы липопротеинов.

Несмотря на низкое содержание белка в хиломикронах, они все же содержат апопротеины А, В и С. Из-за реакций переноса апопротеинов содержание апопротеина С в хиломикронах, выделенных из плазмы, выше, чем в аналогичных частицах, выделенных из грудного лимфатического протока. Как будет видно из дальнейше­го, такой перенос играет физиологически важную роль в активация липопротеиновой липазы и последующего гидролиза присутствую­щих в хиломикронах триглицеридов.

Липопротеины очень низкой плотности

Липопротеины очень низкой плотности, служащие главным сред­ством транспорта экзогенных триглицеридов в плазме, по своим размерам меньше хиломикронов и представляют собой разнород­ную группу частиц, диаметр которых колеблется от 30 до 80 нм. Типичный состав ЛПОНП представлен в табл. 13—1 и 13—2. Раз­меры частиц ЛПОНП достаточны, чтобы рассеивать проходящий свет и придавать содержащей их плазме мутный вид. Однако в отличие от липемии, обусловленной хиломикронами, мутность  обусловленная присутствием ЛПОНП, не отделяется в виде слоя при хранении плазмы в течение 12—18 ч при 4°С. Различными методами было показано, что гетерогенность размеров частиц ЛПОНП определяется различием содержания в них как липидов, так и белка. Более крупные частицы содержат относительно боль­ше неполярных триглицеридов и меньше фосфолипидов и холе­стерина, чем менее крупные. Таким образом, по мере уменьшения размеров частиц ЛПОНП относительное содержание в них как сво­бодного холестерина, так и его эфиров увеличивается. Доля апопротеинов-С непосредственно связана с размерами частиц ЛПОНП и содержанием в них триглицеридов, тогда как уровень белков се­мейства В обнаруживает обратную зависимость от этих парамет­ров.

Липопротеины низкой плотности

Липопротеины низкой плотности (бета-липопротеины) являются глав­ными переносчиками холестерина; эфиров холестерина и фосфо­липидов в плазме человека. Относительная молекулярная масса ЛПНП составляет 2,2 Х10⁶; состоят они на 20—25% из белка и на 75—80% из липидов (см. табл. 13—1 и 13—2). Апо-В составляет более 95% от общего белка ЛПНП, причем последние содержат в следы апопротеинов А, С и Е. Более легкая фракция ЛПНП содер­жит, однако, большее относительное количество апо-Е и апо-С, но апо-В в ней занимает более 90 % от общего белка.

Липопротеины высокой плотности

Липопротеины высокой плотности (a-липопротеины) представля­ют собой наиболее тяжелые (d= 1,063—1,21) и наиболее мелкие (диаметр 9—12 нм) липопротеины человека и содержат примерно» равные количества липидов и белка (см. табл. 13—2). Основными апопротеинами ЛПВП являются апо-А-I (55%) и апо-А-II (30%), но в меньших количествах присутствуют и апо-С, D и Е. Липопро­теины, входящие в состав ЛПВП, подразделяются на ЛПВП₂ (d=1,063—1,125) и ЛПВП₃ (d=l,125—1,21). Последние имеют меньшие размеры и содержат относительно больше апо-А-I и апо-А-II и меньше апо-С и апо-Е. Хотя физиологическое значение ЛПВП₂ и ЛПВП₃ остается неизвестным, у женщин в пременопаузе концентрация ЛПВП₃ почти в 3 раза выше, чем у мужчин. Изме­нения уровня ЛПВП под действием таких факторов, как усилен­ная физическая нагрузка, по-видимому, также сказываются на кон­центрации именно ЛПВП₃ в плазме.

АПОПРОТЕИНЫ

Структура

В настоящее время установлена полная аминокислотная последо­вательность апо-С-I, C-II, C-III, A-I и A-II (см. обзор Jackson a соавт. [5]. Исследования связывания липидов in vitro, проведенные с очищенными апопротеинами и их отдельными фрагментами, дока­зали образование стабильных липидно-белковых комплексов и фун­даментальную роль апопротеинов в структуре липопротеинов. Не­смотря на высокую концентрацию апо-В в плазме, он остается наи­менее охарактеризованным из всех главных апопротеинов, что в значительной мере объясняется выраженной нестабильностью лишенного липидов апопротеина в водном растворе. Апо-Е очи­щен и его удается с помощью изоэлектрической фокусировки раз­делить на 5 или 6 полос с одинаковым аминокислотным составом,. но предположительно разным содержанием углеводов. Как будет видно из дальнейшего, одна из этих фракций, называемая апо-Е-III, по-видимому, отсутствует в плазме больных с гиперли­пидемией III типа.

Функция

Помимо структурной роли в поддержании стабильности липопро­теинов, установлено, что два апопротеина обладают отчетливыми свойствами активаторов ферментов. Так, апо-С-II является мощ­ным активатором постгепариновой липопротеиновой липазы (ЛИЛ), высвобождаемой жировой тканью, тогда как апо-А-I акти­вирует лецитинхолестеринацилтрансферазу (ЛХАТ) — фермент, обусловливающий образование эфира холестерина в плазме. Роль этих двух ферментов в метаболизме липопротеинов обсуждается далее равно, как и возможная роль апо-Е в качестве необходимого кофактора метаболизма ЛПОНП.

СТРУКТУРА ЛИПОПРОТЕИНОВ

Под электронным микроскопом все липопротеины имеют вид сфе­рических частиц без четко различимых субъединиц [5]. Неполяр­ные триглицериды и эфиры холестерина обнаруживаются в цен­тральном ядре липопротеиновой частицы, а более полярные фос­фолипиды и свободный холестерин—на ее поверхности. Апопротеины в a-спиральной конфигурации также, по-видимому, распо­ложены главным образом на поверхности частицы, хотя неполяр­ные участки белковой цепи вполне могут проникать в ее липидное ядро. Такая модель липидного ядра согласуется с фактом более быстрого обмена липопротеинов фосфолипидами и свободным холе­стерином, чем триглицеридами и эфирами холестерина.

содержание   ..  30  31  32    ..