содержание   ..  30  31  32  33   ..

СИНТЕЗ И КАТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ И ЛИПОПРОТЕИНОВ

ЛИПИДЫ

Холестерин

Схема равновесия холестерина в организме (табл. 13—3) пред­ставлена исходя из того, что холестерин синтезируется из ацетата в печени и слизистой оболочке кишечника и высвобождается в плазму в составе липопротеинов. Биосинтез холестерина в печени регулируется ферментом 3-окси-3-метилглутарилкоэнзим-А-редуктазой, (ОМГ-СоА-редуктаза), катализирующим продукцию мевалоновой кислоты, которая превращается в холестерин. Холестерин пищи, всасывающийся в кишечник, также поступает в холестери­новый пул организма и является вторым главным источником холе­стерина плазмы. В кишечнике всасывается всего лишь около 40% холестерина пищи. Хотя все клетки организма обладают способно­стью синтезировать холестерин, в большинстве из них он использу­ется на внутренние нужды самой клетки (для образования мем­бран) и не влияет существенно на концентрацию холестерина в плазме.

Таблица 13—3. Равновесие холестерина в организме

Биосинтезу холестерина способствует ряд условий. К ним от­носятся избыточная калорийность диеты, содержание в ней насы­щенных жиров и, вероятно, общее содержание жира. Низкокало­рийная и «голодная» диеты ингибируют синтез холестерина. Как будет показано далее, некоторые фармакологические средства дей­ствуют путем изменения биосинтеза холестерина, хотя ранее пред­ложенные мощные средства, такие, как трипаранол, обладающие этой активностью, оказались слишком токсичными, чтобы их мож­но было использовать в терапевтических целях.

Синтез холестерина может тормозиться также самим присут­ствием этого соединения в клетках печени, что известно под назва­нием торможения по механизму обратной связи. Подобно этому присутствие желчных кислот через аналогичный механизм тормо­зит дальнейший синтез желчных кислот из холестерина. У челове­ка, однако, торможение синтеза холестерина никогда не достигает такой„степени, чтобы предотвратить повышение его концентрации в плазме при достаточном содержании его в диете.

Отток холестерина из плазмы обусловливается его расходовани­ем не только на строительство мембран растущих клеток, куда он доставляется в виде ЛПНП, но и на синтез стероидных гормонов и желчных кислот.

Главный путь экскреции холестерина из организма начинается в печени, в которой он секретируется непосредственно в желчь и в которой из него синтезируются, а затем выделяются в желчь желч­ные кислоты. Таким образом, холестерин, покидает организм в основном с калом, где стероидное ядро находится либо в виде холестерина, либо в измененных бактериями продуктах: копростаноле и копростаноне, а также в виде желчных кислот. Содержание последних в кале обусловлено той их фракцией, которая выводится с желчью и не подвергается обратному всасыванию в кишечнике.

За сутки организм теряет приблизительно 600—1000 мг холесте­рина. Около 60% этого количества приходится на долю неизменен­ного холестерина (или копростанола), а остальные 40% --на долю вторичных желчных кислот.

Основной формой холестерина, присутствующей в крови, явля­ются его эфиры, которые образуются под действием ЛХАТ и со­ставляют 70—80% от общего холестерина плазмы. Эти эфиры представлены в основном линолеатом холестерина, затем олеатом,. пальмитатом и стеаратом холестерина. В эфирах холестерина со­держится небольшое количество арахидоновой кислоты. В тканях организма холестерин присутствует преимущественно в свободной форме, за исключением запасов эфиров холестерина в надпочеч­никах и других синтезирующих стероиды эндокринных железах,, откуда он легко высвобождается по мере надобности. Некоторое количество эфиров холестерина присутствует и в печени, но вооб­ще говоря, ткани содержат только свободный холестерин, находя­щийся главным образом в клеточных мембранах. Наконец, следует подчеркнуть и ту особенность холестерина, что, однажды появив­шись в организме, он сохраняет свою структуру вплоть до экскре­ции. Ткани лишены способности разрушать стероидное ядро, что происходит в отношении структуры других липидов, таких, как триглицериды.

Триглицериды

Подобно холестерину, триглицериды плазмы синтезируются либо в кишечнике (из всасываемых жирных кислот), либо в печени (из ацетата или жирных кислот), откуда они поступают в плазму в составе липопротеидов одного из четырех главных классов: хило­микронов, ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Триглицериды плазмы фор­мируют легко доступный для организма источник энергии, высво­бождаемой на клеточном уровне с участием липопротеиновой ли­пазы. Свободные жирные кислоты, образующиеся при гидролизе-триглицеридов, поглощаются клетками организма, либо отклады­ваясь «про запас» (как в жировой ткани), либо окисляясь (как в мышечных клетках). Понятно, что гипертриглицеридемия может быть следствием чрезмерного синтеза триглицеридов, нарушенного-их катаболизма или того и другого вместе. Избыток калорий и ожи­рение, по-видимому, способствуют как повышению синтеза тригли­церидов в кишечнике и печени, так и снижению их элиминации-периферическими тканями.

Фосфолипиды

Фосфолипиды могут синтезироваться во многих тканях организма,. но в плазму почти целиком поступают из печени и слизистой обо­лочки кишечника. Фосфолипиды пищи как таковые не всасывают­ся, а подвергаются гидролизу фосфолипазами в кишечном соке с образованием как лизофосфатидов, так и основного компонента; фосфорсодержащего амина, двух молекул жирных кислот и глице­рина. Фосфолипиды разрушаются, находясь в составе соответству­ющих липопротеинов, и столь же легко обмениваются между липо­протеинами и клеточными мембранами. Катаболизм отдельных фосфолипидов может происходить либо до их распада на основные компоненты, либо в ходе реакций деацилирования—реацилирования с изменением их жирокислотного состава. Под действием тка­невых фосфолипаз или в плазме под действием ЛХАТ может обра­зовываться лизолецитин; эта достаточно токсичная молекула быст­ро метаболизируется.

ФЕРМЕНТЫ МЕТАБОЛИЗМА ЛИПОПРОТЕИНОВ

Физиологическое значение в метаболизме липопротеинов имеют два присутствующих в плазме фермента: липопротеиновая липаза (ЛПЛ) и лецитинхолестеринацилтрансфераза (ЛХАТ).

Лецитинхолестеринацилтрансфераза

Фермент ЛХАТ катализирует перенос жирной кислоты из второго положения фосфатидилхолина на холестерин с образованием эфира холестерина и лизофосфатидилхолина (рис. 13—2). Совре­менные данные свидетельствуют о роли этого фермента в образо­вании основной доли эстерифицированного холестерина плазмы,. хотя небольшие количества эфиров холестерина поступают в плаз­му и в качестве нативных компонентов ЛПОНП и, вероятно, хило­микронов. Предпочтительными субстратами ЛХАТ служат фосфа­тидилхолин и свободный холестерин, находящиеся в составе ЛПВП, поскольку главный апопротеин ЛПВП апо-А-I является специфическим активатром этого фермента. Сам фермент секрети­руется печенью и содержится в плазме, лимфе и спинномозговой жидкости. ЛХАТ обладает специфичностью по отношению к жир­ным кислотам, что определяет преимущественное образование ли­нолеата холестерина. В редких случаях патологии обнаружено отсутствие ЛХАТ.

Рис. 13—2. Липидные компоненты ацилтрансферазной реакции между лецитином и холестерином в плазме (воспроизведено из публикации Gione et al. [51] с разрешения).

Липопротеиновая липаза

Этот тканевый фермент играет важную роль в клиренсе плазмы от богатых триглицеридами липопротеидов— хиломикронов в." ЛПОНП. Триглицериды отщепляются и гидролизуются на поверх­ности раздела капилляра и ткани, причем образующиеся жирные кислоты поглощаются периферическими тканями. В отсутствии; ЛПЛ отмечается семейная гиперхиломикронемия I типа. При ги­перлипидемии V типа и других состояниях, характеризующихся гипертриглицеридемией, этот фермент может быть функционально неактивным. При голодании и диабете его активность снижается.

В норме отсутствуя в крови, ЛПЛ высвобождается в плазму в может определяться в ней после парентерального введения гепа­рина.

Поскольку гепарин обусловливает попадание в плазму и пече­ночной липазы, то для доказательства специфической недостаточ­ности ЛПЛ нужно прежде раздельно определить активность этих двух расщепляющих триглицериды ферментов [7] (см. раздел, посвященный лабораторным методам исследований).

МЕТАБОЛИЗМ ЛИПОПРОТЕИНОВ

Хиломикроны

Хиломикроны синтезируются в тонком кишечнике, преимущест­венно в тощей кишке, при всасывании жира пищи. После приема жирной пищи липиды гидролизуются в просвете кишки; продукты переваривания затем всасываются и используются в процессах синтеза триглицеридов, эфиров холестерина и фосфолипидов в клетках слизистой оболочки. Одновременно происходит синтез апопротеинов А и В и, возможно, некоторого количества апопротеинов С и Е; образующиеся частицы хиломикронов высвобождаются из клеток слизистой оболочки в лимфатические сосуды, откуда они попадают в системную циркуляцию через грудной лимфатический проток. Жирные кислоты с длиной цепи менее 12 углеродных ато­мов попадают в систему воротного кровообращения.

Попадая в системную циркуляцию, хиломикроны быстро мета­болизируются с периодом полужизни 5—15 мин. Перенос апо-А-I на ЛПВП и реципрокные переносы апопротеинов С и Е с ЛПВП способствуют гидролизу содержащихся в хиломикронах триглице­ридов липопротеиновой липазой, специфическим активатором кото­рой является апо-С-II. Гидролиз триглицеридов в хиломикронах, осуществляемый этим ферментом, происходит на поверхности эндотелиальных клеток и приводит к появлению хиломикроновых остатков, относительно богатых холестерином. Эти частицы жадно поглощаются печенью, где они и разрушаются. Такое поглощение увеличивает содержание холестерина в печени, что сопровождает­ся снижением синтеза холестерина de novo. Предполагается, что .дальнейший метаболизм хиломикронов и хиломикроновых остат­ков может играть роль в образовании частиц ЛПНП и ЛПВП.

Липопротеиды очень низкой плотности

Основным местом синтеза ЛПОНП служит печень; небольшое их количество поступает в плазму и из кишечника. Главная функция ЛПОНП заключается, вероятно, в переносе эндогенных триглице­ридов из печени к периферическим тканям, но эти частицы служат еще и основным предшественником ЛПНП. На скорость секреции ЛПОНП печенью влияют многие факторы, в том числе диета, вре­мя суток, уровень инсулина, глюкагона и адреналина в плазме, а также степень ожирения. Существенную роль в биосинтезе ЛПОНП играет апо-В. Подобно хиломикронам, вновь синтезированные ЛПОНП быстро получают некоторое количество апопротеина С и, возможно, Е из содержащихся в плазме ЛПВП; присутствие же апо-С-П придает им большую восприимчивость к гидролитическому действию липопротеиновой липазы. Клиренс ЛПОНП соверша­ется медленнее, чем клиренс хиломикронов, и период их полужиз­ни в плазме составляет 6—12 ч. Гидролиз ЛПОНП липопротеино­вой липазой приводит к образованию еще меньших частиц с более низкой S_f, но тем же содержанием апопротеина В. Однако содер­жание апопротеинов С и Е в ЛПОНП по мере их метаболизма сни­жается, причем они переносятся обратно на ЛПВП. В этом отноше­нии ЛПВП служат как бы резервуаром апопротеинов С, и реакции переноса между ЛПОНП и ЛПВП играют сберегающую роль и увеличивают период полужизни апопротеинов С в плазме. Недавние исследования у людей с нормолипидемией показали, что в ходе метаболизма ЛПОНП до ЛППП и, наконец, ЛПНП сохраняется практически весь апопротеин В, поступающий в плазму в составе .ЛПОНП. Процесс метаболизма ЛПОНП в ЛПНП не затрагивает не только апо-В, но и значительной доли содержащихся в ЛПОНП плазмы фосфолипидов, свободного холестерина и некоторых эфи­ров холестерина [8]. Эта зависимость между предшественником и продуктом (ЛПОНП и ЛПНП) может наблюдаться в клинических условиях у больных с гиперлипидемией IV типа, леченных диетой или лекарственными средствами. В таких случаях начальное сни­жение уровня ЛПОНП нередко сопровождается реципрокным уве­личением содержания ЛПНП в плазме.

Липопротеины низкой плотности

У лиц с нормолипидемией большая часть ЛПНП, присутствующих в плазме, образуется в процессе внутрисосудистого катаболизма ЛПОНП. Кругооборот ЛПНП совершается со значительно мень­шей скоростью, чем ЛПОНП, и период их полужизни в плазме со­ставляет 3—4 сут. В связи с этим ЛПНП можно рассматривать как конечный продукт метаболизма ЛПОНП. Хотя место разрушения ЛПНП и даже функциональная роль этих липопротеинов в тран­спорте липидов остаются предположительными, совершенно ясно, что увеличение их уровня клинически сопряжено с повышением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Исходя в основ­ном из результатов экспериментов Brown и Goldstein [9], принято считать, что различные клетки содержат специфические рецепторы ЛПНП (рис. 13—3). Поглощение ЛПНП клетками в культуре тка­ни приводит к подавлению синтеза эндогенного холестерина, по­вышению его внутриклеточной эстерификации и уменьшению чис-

Рис. 13—3. Последовательные этапы метаболизма ЛПНП в культуре фибро­бластов человека. Цифрами помечены этапы, для которых установлены му­тации (см. текст): 1) абеталипопротеинемия; 2) семейная гиперхолестери­немия с отсутствием рецепторов; 3) семейная гиперхолестеринемия с на­рушением рецепторов; 4) синдром Волмана; 5) болезнь накопления эфиров холестерина. Показана центральная роль рецепторов ЛПНП в регуляции их связывания, поглощения, лизосомного гидролиза, а также синтеза холесте­рина и образования его эфиров (воспроизведено из публикации Fredrickson, Golstein, Brown [17] с разрешения). ла рецепторов ЛПНП на клеточной поверхности. Как будет видно из дальнейшего, такие рецепторы отсутствуют в клетках больного с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Согласно совре­менным представлениям, катаболизм ЛПНП происходит преиму­щественно в периферических тканях, а их основная роль заклю­чается в переносе холестерина из печени к внепеченочным тканям..

Липопротеины высокой плотности

Надежно доказано, что ЛПВП синтезируются и секретируются печенью. Кроме того, некоторое их количество образуется, вероятно, в результате метаболизма кишечных хиломикронов. Вновь син­тезированные ЛПВП имеют вид плоских дискообразных структур, содержащих преимущественно белок, фосфолипиды и свободный холестерин. Под влиянием ЛХАТ эти частицы приобретают сфери­ческую форму, богатую эфирами холестерина. Действительно, обра­зование эфиров холестерина в плазме под действием ЛХАТ явля­ется, по-видимому, одной из важнейших функций ЛПВП. Они слу­жат также источником апопротеинов С, которые переносятся на хиломикроны и ЛПОНП в периоды алиментарной липемии и об­ратно на ЛПВП по мере очищения плазмы от более крупных бога­тых жиром частиц. Период полужизни ЛПВП, судя по соответст­вующим периодам для апо-А-I и A-II, составляет 4—6 сут, причем на него влияют диета и фармакологические средства. Так, диета с высоким содержанием углеводов, которая повышает уровень ЛПОНП, снижает содержание ЛПВП и ускоряет их кругооборот. Напротив, никотиновая кислота, которая тормозит синтез ЛПОНП, повышает уровень ЛПВП в плазме и удлиняет период их полу­жизни. Оба эти эффекта на метаболизм ЛПВП являются, вероят­но, следствием первичных изменений в синтезе и поступлении в плазму ЛПОНП и подтверждают представление о реципрокных взаимоотношениях уровней ЛПОНП и ЛПВП. На основании ре­зультатов опытов на животных было сделано заключение, что глав­ным местом катаболизма ЛПВП является печень, хотя соответ­ствующие данные применительно к человеку отсутствуют. Glomset [6] предположил, что дополнительной важной функцией ЛПВП является перенос холестерина из периферических тканей обратно-в печень. Таким образом, высокий уровень ЛПВП может способ­ствовать элиминации холестерина из тканей, включая и стенка артерий, и оказывать защитное действие в плане развития атеро­склероза.

Свободные жирные кислоты

Свободные жирные кислоты (СЖК) входят в состав липопротеи­нов 5-го класса. Последние состоят из длинноцепочечных жирных кислот, прочно связанных с двумя специфическими участками мо­лекулы альбумина; при повышении уровня СЖК в плазме они занимают дополнительные участки этой молекулы, но связь в дан­ном случае оказывается менее прочной. СЖК представляют собой, главный энергетический субстрат организма. Они образуются в процессе липолиза триглицеридов, накопленных в клетках жиро­вой ткани. Тканевая липаза в этих клетках находится под нейро­эндокринным контролем, и ее активация осуществляется через аденилатциклазную систему. Вторым источником СЖК плазмы служит гидролиз триглицеридов, содержащихся в липопротеинах, под влиянием липопротеиновой липазы.

Период полужизни СЖК весьма непродолжителен — 4—8 мин, и они легко поглощаются из плазмы мышечными клетками орга­низма. Второй путь их обмена заключается в поглощении печенью и ресинтезе в триглицериды, которые затем могут транспортиро­ваться из печени в составе ЛПОНП или окисляться до ацетил-СоА. В физиологических условиях уровень СЖК в крови может повы­шаться и снижаться очень быстро, удовлетворяя потребность орга­низма в этой форме энергии. Их содержание обычно ниже после всасывания углеводов и возникающего вследствие этого выброса инсулина, но по мере снижения уровня глюкозы в крови после еды их уровень повышается. Натощак в крови содержится, как прави­ло, 400—600 мкэкв/л СЖК; при более длительном голодании (до 24—72 ч) уровень СЖК может достигать 1000—1500 мкэкв/л. Глюкагон, адреналин, гормон роста и АКТГ также повышают уро­вень СЖК. Главными физиологическими регуляторами содержа­ния СЖК в плазме служат инсулин и адреналин.

Основными жирными кислотами во фракции СЖК плазмы являются олеиновая, пальмитиновая, линолевая и стеариновая, что в большинстве случаев отражает состав триглицеридов жировой ткани. Три из этих кислот (олеиновая, пальмитиновая и стеарино­вая) могут синтезироваться в организме из ацетата. Линолевая же кислота необычна в том отношении, что является незаменимой жирной кислотой, которая не синтезируется в организме, но в то же время необходима для его роста и образования клеточных мем­бран. При содержании линолевой кислоты в количестве менее 1% от общего калоража пищи, что наблюдают при длительном парен­теральном питании, развивается синдром недостаточности незаме­нимых жирных кислот. Линолевая кислота имеет особое значение и как предшественник арахидоновой кислоты, обладающей множе­ством функций, одной из наиболее важных среди которых являет­ся функция предшественника простагландинов.

ГИПЕРЛИПИДЕМИИ

КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ

Классификация гиперлипидемий на основе характера липопротеи­нов плазмы, предложенная вначале Fredrickson, Levy и Lees [10], а впоследствии модифицированная ВОЗ [11], нашла наиболее широ­кое применение. Эта классификация будет использована и в дан­ной главе. Как показано в табл. 13—4, различают 6 типов повыше­ния уровня хиломикронов, ЛПОНП или ЛПНП в плазме. Хотя эта классификация резко облегчает отнесение повышения уровня ли­попротеинов определенного вида к той или иной категории, она не

Таблица 13—4. Классификация гиперлипидемий, основанная на концентрации липопротеинов

Примечание. По данным Fredrickson, Levy и Lees [10] и Комитета экспер­тов ВОЗ [11]. Н — в пределах нормы.

 содержит никакой информации относительно этиологии имеющего­ся нарушения. Так, данный фенотип может служить отражением первичного генетического дефекта, но может возникать и вторич­но, будучи обусловленным различными сопутствующими состоя­ниями.

ВТОРИЧНЫЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ

Пищевые

Из вторичных гиперлипидемий [12] (табл. 13—5) чаще всего встре­чаются связанные с диетой. Пищевой гиперхолестеринемией стра­дает более половины населения Америки; появляется она в ранние

Таблица 13—5. Первичные и вторичные гиперлипидемии

1.    Первичные генетические

2.    Вторичные диета — избыток холестерина, насыщенных жиров или калорий декомпенсированный диабет алкоголь гипотиреоз нефротический синдром гемодиализ и трансплантация почки закупорка желчных путей оральные контрацептивы дисглобулинемия; аутоиммунное заболевание гликогенозы порфирия

Рис. 13—4. Уровень холестерина в плазме как функция возраста у жи­телей США (1) и индейцев Тарахумара из Мехико (2).

 периоды жизни, о чем свиде­тельствует гораздо более высо­кая концентрация холестерина в плазме американских детей по сравнению с практически здоро­выми детьми других этнических групп (например, индейцев пле­мени Тарахумара) (рис. 13—4). Этот вид гиперхолестеринемии сохраняется в течение всего детства и юности, а после завер­шения физического роста (в возрасте примерно 30 лет) при­обретает тенденцию к нараста­нию, достигая максимума у лил в возрасте 55—65 лет. У амери­канцев пищевая гипертригли­церидемия коррелирует с ожи­рением.

К факторам диеты, опреде­ляющим развитие данного вида вторичной гиперлипидемии, от­носятся содержание холестери­на в пище, общее потребление жира, насыщенных жиров и избыточная калорийность дие­ты. По разным причинам в раз­витии этого вида гиперлипидемии может играть роль и дефицит в продуктах питания нерафинированных углеводов, крахмала, во­локнистых компонентов и растительного белка. Связь каждого из этих компонентов пищи с уровнем холестерина в плазме будет проанализирована в разделе, посвященном диетическому ле­чению.

Диабет

Следующий по частоте вид вторичной гиперлипидемии встречается у больных диабетом. Гиперлипидемия у них может быть связана либо непосредственно с основным заболеванием, либо с предиабетическим состоянием; возможно также одновременное существова­ние у одного и того же больного двух независимых нарушений липидного и углеводного обмена. Больных диабетом с гиперлипи­демий можно объединить в следующие группы.

1. Диабет с кетоацидозом. В этом случае нарушается клиренс хиломикронов и ЛПОНП, что приводит к повышению уровня три­глицеридов и в меньшей степени холестерина в плазме, т. е. к фенотипу, характерному для гиперлипидемий IV или V типа. Лик­видация ацидоза с помощью инсулина быстро уменьшает степень гиперлипидемии и поскольку она преходяща, то не нуждается в долговременном лечении. Одной из причин гиперлипидемии при диабетическом ацидозе является снижение при недостаточности инсулина на клеточном уровне активности липопротеиновой липа­зы, обусловливающей клиренс триглицеридов из ЛПОНП и хило­микронов. При диабетическом ацидозе из-за чрезмерного повыше­ния уровня СЖК в крови, образующихся в процессе липолиза три­глицеридов жировой ткани, увеличивается также печеночная продукция ЛПОНП. При недостаточно компенсированном диабе­те концентрация СЖК всегда повышена (800—1600 мкэкв/л) и коррелирует с уровнем глюкозы в крови. Если из-за абсолютной или относительной недостаточности инсулина глюкоза не поступа­ет в клетки, то возникают эндокринные и биохимические наруше­ния, характерные для голодания. Триглицериды в клетках жиро­вой ткани подвергаются липолизу, и уровень СЖК в плазме резко повышается, что обеспечивает появление альтернативного источ­ника энергии для работающих клеток организма. Увеличение со­держания СЖК может способствовать повреждениям сосудов и агрегации тромбоцитов, хотя клиническое значение тенденции к тромбообразованию пока не ясно.

2. Вторая причина гиперлипидемии при диабете заключается в относительно недостаточной компенсации состояния больного. Обычно это наблюдают у тучных больных диабетом, начавшемся в зрелом возрасте. В основе гиперлипидемии этого вида лежит как дефицит инсулина на клеточном уровне с нарушением действия липопротеиновой липазы и торможением клиренса триглицеридов ЛПОНП, так и повышением продукции триглицеридов, чему спо­собствует высокая концентрация СЖК в плазме и избыточное по­требление калорий. Недавно проведенные исследования свидетель­ствуют также о повышении в этих случаях синтеза холестерина и его накопления в составе ЛПНП [13].

3. Третьей причиной гиперлипидемии, обусловленной в основ­ном гиперхолестеринемией, является типичная диета с высоким содержанием жира, большим количеством насыщенных жиров и холестерина и относительно низким содержанием углеводов, кото­рую все еще продолжают применять некоторые больные диабетом. Хотя такая диета с первых дней заболевания диабетом вызывает сдержанное отношение, тенденция к ограничению углеводов в диете и предпочтению диеты с высоким содержанием животного жира сохраняется. Это может привести к увеличению продукции и повышению уровня ЛПНП. Таким образом, биохимическая осно­ва выраженных атеросклеротических осложнений диабета все еще недостаточно осознается.

4. Четвертой причиной гиперлипидемии у больных диабетом является независимое существование первичных наследственных нарушений липидного обмена, из которых чаще всего встречается семейная гиперхолестеринемия II типа и гиперлипидемия IV типа. Поскольку как диабет, так и семейная гиперхолестеринемия ши­роко распространены, их сочетание у одного и того же человека не является редкостью.

Таким образом, у больных диабетом могут встречаться четыре нарушения липопротеинового обмена, при которых повышается содержание в плазме хиломикронов, ЛПОНП, ЛПНП и СЖК.

Гипотиреоз

Кроме диабета, наиболее частым эндокринным расстройством, со­провождающимся вторичной гиперлипидемией, является гипотиреоз. При этом состоянии может наблюдаться гиперлипидемия лю­бого типа, но чаще всего встречается повышенное содержание холестерина в плазме (до 2500—6000 мг/л) с сопутствующим по­вышением уровня триглицеридов или без него, т. е. гиперлипиде­мия IIа и IIб типа. Реже развивается гиперлипидемия IV, III и V типа. Ее степень обнаруживает прямую корреляцию с тяжестью гипотиреоза, и как было показано в одном исследовании [14], гипер­липидемия встречается только у больных с уровнем ТТГ более 40 мкЕД/мл и содержанием Т4 менее 35 мкг/л. Гипотиреоз может также развиться у больных с семейной гиперлипидемией, причем в этих случаях концентрация липидов в плазме повышается осо­бенно заметно. Действительно, у молодых больных с гетерозигот­ной формой семейной гиперхолестеринемии и гипотиреозом содер­жание липидов и проявление ксантоматоза могут достигать уров­ня, характерного для гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.

К механизмам, определяющим гиперлипидемию при гипотиреозе, относятся торможение распада ЛПНП, снижение экскреции хо­лестерина и желчных кислот с желчью и уменьшение активности липопротеиновой липазы. Эти эффекты намного перевешивают влияние одновременного снижения биосинтеза холестерина.

Заместительное лечение тиреоидными гормонами особенно бла­гоприятно влияет на состояние липидного обмена. Содержание холестерина в плазме часто нормализуется через 3—6 нед после начала лечения полными заместительными дозами тироксина, при­чем уровень его начинает снижаться уже с первых дней лечения. Автор в своей практике с помощью обычных методов обследует всех больных с гиперлипидемией на гипотиреоз и рекомендует та­кой подход для того, чтобы не просмотреть заболевание, лечение которого дает обнадеживающие в плане гиперлипидемии резуль­таты.

Почечные заболевания

Гиперлипидемия при поражениях почек встречается весьма часто и может проявляться различными нарушениями обмена липидов и липопротеинов. Можно выделить три категории заболевания по­чек, при которых у больных появляется гиперлипидемия: уремия, когда больные подвергаются лечению гемодиализом; состояние после пересадки почки, когда больные получают иммунодепрессив­ные препараты (кортикостероиды и азатиоприн); нефротический синдром. Для больных, подвергающихся лечению гемодиализом, характерна гипертриглицеридемия с повышением уровня ЛПОНП, т. е. гиперлипидемия IV типа. У них уменьшается скорость очи­щения плазмы от триглицеридов, по-видимому, из-за снижения активности липопротеиновой липазы. У больных, перенесших пере­садку почки, чаще всего обнаруживается повышение уровня ЛПНП с гиперхолестеринемией, т. е. гиперлипидемия На типа, но нередко наблюдается и повышение уровня ЛПОНП и триглицери­дов с фенотипом IV или IIб. Иногда после пересадки отмечается и гиперлипидемия V типа. Хотя механизм этих нарушений не выяс­нен, но они связаны, по-видимому, с повышением аппетита, увели­чением массы тела и применением стероидов.

У больных с нефротическим синдромов часто выявляется сме­шанная форма гиперлипидемии с повышением уровня как холесте­рина, так и триглицеридов в плазме (чаще всего IIб типа). Гипер­липидемия обнаруживает некоторую связь с гипоальбуминемией, характерной для этого синдрома. Ремиссия нефроза всегда сопро­вождается нормализацией липидемии.

За последнее десятилетие в связи с широким применением гемодиализа и осуществлением программ трансплантации почек, а также увеличением продолжительности жизни больных с по­следними стадиями почечной патологии резко увеличилось число больных с почечной гиперлипидемией. Такие больные умирают в основном от ишемической болезни сердца. Часто обнаружива­ется также атеросклероз сонных артерий и аортоилеофеморальный атеросклероз, что придает особое значение проблеме лечения гиперлипидемии в этих случаях. Наши предварительные наблю­дения позволяют рекомендовать стандартные принципы диетиче­ского лечения больным с вторичной почечной гиперлипидемией, особенно перенесшим пересадку почки. Лекарственная терапия пока не вышла за пределы экспериментов.

Закупорка желчного протока

Нарушение оттока желчи постоянно сопровождается гиперлипи­демией, являющейся непременным спутником цирроза и атрезии желчных ходов, когда уровень холестерина в плазме нередко пре­вышает 15000 мг/л. Вследствие столь выраженной гиперлипиде­мии часто появляются ксантоматозные высыпания и бляшки. Менее выраженная гиперлипидемия может сопровождать и не­проходимость желчных путей другой этиологии, например обст­рукцию общего желчного протока камнем или опухолью.

Для желчной непроходимости характерно появление липопро­теинов X. Эти частицы обладают электрофоретической подвижно­стью b-липопротеинов, но отличаются от них тем, что содержат в своем составе в основном свободный холестерин и резко умень­шенное количество его эфиров. Хотя это и не определяют при обычном обследовании, но уровень фосфолипидов в плазме также значительно повышается, тогда как содержание триглицеридов увеличивается умеренно. Липопротеин Х может быть охаракте­ризован с помощью иммунологических методов, и его выявление служит указанием на непроходимость желчных путей.

Развитие этого вида гиперлипидемии связано с нарушением выведения желчных кислот и, вероятно, холестерина с желчью. Уровень желчных кислот в сыворотке повышается, а превраще­ние холестерина в желчные кислоты в печени тормозится. Актив­ность фермента ЛХАТ также снижается, что, вероятно, играет роль в снижении уровня эфиров холестерина в плазме. Появля­ются видоизмененные частицы ЛПВП, которые под электронным микроскопом имеют дискообразную, а не сферическую форму; считается, что такое изменение формы обусловлено сниженным содержанием эфиров холестерина. Хотя для облегчения зуда, ко­торым страдают больные, и снижения уровня липидов в плазме можно применять холестирамин, основные терапевтические уси­лия должны быть направлены на основную печеночную патоло­гию или непроходимость желчных путей.

Алкоголь

Частой причиной гиперлипидемий в западных странах служит чрезмерное потребление алкоголя [12]. Как будет видно из даль­нейшего, существуют значительные индивидуальные колебания реакции липидов плазмы на алкоголь, причем гиперлипидемия обычно IV типа развивается всего у 10% лиц, привычных к боль­шим дозам алкоголя. Встречается также сочетанное повышение содержания в плазме холестерина и триглицеридов (тип 116), равно как и более выраженная гипертриглицеридемия и V фено­тип гиперлипидемий. Последний чаще отмечается у больных хро­ническим алкоголизмом в периоды высокого потребления жира, что может вызывать панкреатит.

Механизм алкогольной гиперлипидемии сложен и отчасти свя­зан с калорийностью спирта. При приеме алкоголя во время еды степень и длительность алиментарной липемии увеличиваются, что обусловлено повышенной секрецией ЛПОНП, происходящей одно­временно с гиперхиломикронемией после еды и замедляющей кли­ренс частиц обоего вида. Будучи принятым натощак, алкоголь повышает синтез и секрецию ЛПОНП печенью, что определяет развитие гиперлипидемии IV типа. В основе таких нарушений лежит увеличение уровня НАД•Н, образующегося при метаболиз­ме этанола под действием алкогольдегидрогеназы, который угне­тает окисление СЖК и приводит к усилению синтеза триглице­ридов и ЛПОНП. Алкоголь может способствовать индукции микросомных ферментов печени, оказывая независимый стимулирую­щий эффект на синтез липопротеинов.

содержание   ..  30  31  32  33    ..