содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  ..

Часть III. ОБМЕН ЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ

Глава 10.

ЭНДОКРИННАЯ ЧАСТЬ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

ВВЕДЕНИЕ

В 1869 г. Пауль Лангерганс гистологически идентифицировал островковые клетки, составляющие эндокринную часть поджелу­дочной железы. Это открытие было сделано через 20 лет после классических исследований Минковского и фон Меринга, пока­завших, что панкреатэктомия приводит к развитию диабета. Оно на 52 года опередило открытие инсулина в качестве продукта внутренней секреции поджелудочной железы, сделанное Banting и Best. Значение секреции островковых клеток для патологии человека подчеркивается тем обстоятельством, что, как установ­лено в настоящее время в США, сахарный диабет занимает 3-е место среди основных причин смертности, служит главной причиной слепоты, а также увеличивает риск поражений коро­нарных артерий в 4 раза или более [1].

Островки Лангерганса содержат примерно 2 млн. гроздьев бледных клеток, составляющих менее 2% от общего объема под­желудочной железы и рассеянных среди ацинарных клеток ее. По результатам исследований, проведенных с помощью гистохи­мических, ультраструктурного и иммунофлюоресцентного мето­дов, а также по продуктам гормональной секреции островковые клетки делят на три разных типа (табл. 10—1): a-клетки (А-клетки или a-2-клетки), продуцирующие глюкагон; b-клетки, проду­цирующие инсулин, и D-клетки (D-клетки или a-1-клетки), про­дуцирующие гастрин и соматостатин. Клетки всех трех типов содержат цитоплазматические гранулы в окруженных мембраной пузырьках. С помощью гистохимических методик b-клетки мож­но выявить по их окрашиваемости альдегидфуксином и отсутст­вию окрашивания нитратом серебра в реакции, предложенной Hillman-Hellerstrom. Ни a-, ни D-клетки не окрашиваются аль-

Таблица 10—1. Островковые клетки поджелудочной железы

 дегидфуксином, но последние являются аргирофильными при окрашивании нитратом серебра [2]. При ультраструктурном ис­следовании гранулы в a-клетках обнаруживают электронноплотную сердцевину с более бледными краями, в b-клетках выявля­ются кристаллоподобные плейоморфные гранулы, тогда как D-клетки содержат менее плотные однообразные гранулы, рас­пространяющиеся до ограничивающей пузырек мембраны (рис. 10—1). Считается, что разнообразные островковые клетки возникают из нервного гребешка и вместе с другими секреторны­ми клетками (например, клетки передней доли гипофиза, мозго­вого слоя надпочечников, парафолликулярные клетки щитовид­ной железы) принадлежат к семейству, называемому APUD famine precursor uptake and decarboxylation) [3].

Из различных патологических состояний, связанных с нару­шениями эндокринной функции поджелудочной железы, сахар­ный диабет, характеризующийся абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, по частоте намного опережает все остальные и служит главным предметом настоящей главы. На­рушения секреции глюкагона при диабете часто являются вто­ричными и только в очень редких случаях (например, при син­дроме глюкагономы) могут быть первичным фактором, опреде­ляющим нарушения обмена веществ. Они также рассматриваются далее. Последствия избыточной секреции гастрина в разделе во­обще не анализируются, а клинические синдромы, связанные с опухолями инсулинпродуцирующих b-клеток, рассматриваются в следующей главе.

Поскольку сахарный диабет характеризуется изменениями об­мена в организме всех основных энергетических веществ (угле­воды, жиры и белки) и сопровождается первичными или вторич­ными нарушениями секреции разнообразных гормонов (инсулин, глюкагон, катехоламины, гормон роста и кортизол) и/или чувст­вительности к ним, постольку следует проанализировать нормаль­ную физиологию этих субстратов и гормонов.

Рис. 10—1. Электронная микрофотография уча­стка неизмененного ост­ровка поджелудочной железы (человека), со­держащего a-, b- и D-клетки. В секреторных гранулах a-клеток (спра­ва вверху) можно ви­деть плотную централь­ную часть и бледно окрашенную перифе­рию. В b-клетках (сле­ва) содержатся плейо­морфные гранулы с кристалловидным мат­риксом. В D-клетках (в центре) секреторные гранулы гомогенны и заполняют пузырьки. Видна также D-клетка с гранулами, содержащи­ми, как полагают, гаст­рин (по Lacy P. E.,Creider М. Я. — In: DeGroot L. J. et al. (eds). En­docrinology, vol. 2. New York, Grune a. Stratton 1979).

ОБМЕН УГЛЕВОДОВ

Углеводы представляют собой молекулы, состоящие из трех уг­леродных атомов или более, соединенных с атомами водорода и кислорода в отношении H₂O₁, или простые производные этих ис­ходных молекул. Большинство жителей Америки и Западной Ев­ропы получают с продуктами питания 40—45% калорий в виде углеводов.

Несмотря на разнообразие форм и пищевых источников углеводов, конечными продуктами переваривания, которые всасы­ваются в кишечнике, являются гексозы: глюкоза, фруктоза и га­лактоза. Из этих простых Сахаров глюкоза по своей распро­страненности в качестве углеводного компонента пищи намного превосходит все остальные.

Поскольку внутри клеток свободная глюкоза как таковая практически отсутствует, вся поглощаемая тканями глюкоза под­вергается метаболическим превращениям (рис. 10—2). Основны­ми путями метаболизма проникшей в клетку глюкозы являются 1 — накопление в виде гликогена; 2 — окисление через гликоли­тический (анаэробный) путь до пирувата и лактата; 3 — окисле­ние через аэробный цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) или в меньшей степени через пентозный цикл до СО₂; 4—пре-

Рис. 10—2. Основные пути метаболизма глюкозы у человека. вращение в жирные кис­лоты и накопление в виде триглицеридов (синтез жи­ра); 5—высвобождение из клетки в виде свободной глюкозы.

Независимо от после­дующих путей метаболиз­ма первой внутриклеточ­ной реакцией, в которой участвует глюкоза, явля­ется ее фосфорилирование в глюкозо-6-фосфат (см. рис. 10—2). В печени эта реакция контролируется двумя ферментами: гексокиназой и глюкокиназой. Гексокиназа, не специфичная в том отношении, что может воздействовать не толь­ко на глюкозу, но и на фруктозу, имеет К_М 10~⁵ М; это свидетель­ствует о том, что полунасыщение фермента происходит при кон­центрации глюкозы всего лишь 0,18 мг/100 мл. С другой стороны, глюкокиназа, катализирующая фосфорилирование глюкозы, при­мерно в 4 раза активнее, чем фруктозы, имеет К_М 10~² М, так что ее полунасыщение происходит лишь при повышении окружающей концентрации глюкозы до 180 мг/100 мл. Различия К_М этих двух ферментов играют решающую роль, поскольку в физиологических условиях гексокиназа всегда функционирует в состоянии, близком к насыщению, тогда как степень насыщенности глюкокиназы уве­личивается при физиологическом увеличении концентрации глю­козы в плазме. Активность гексокиназы в разных физиологических условиях весьма стабильна, а активность глюкокиназы снижается при голодании или диабете и повышается под влиянием инсулина. В мышцах и жировой ткани, непроницаемых для глюкозы,.присутствует только гексокиназа обладающая низкой К_М. В этих тканях ограничивающим скорость этапом метаболизма глюкозы независимо от её последующих превращений является транс­порт сахара в клетку — процесс, регулируемый инсулином (см. ниже).

СИНТЕЗ ГЛИКОГЕНА

Внутри клеток углеводы накапливаются в форме гликогена — по­лисахарида, состоящего из глюкозильных единиц, связанных 1,4-связями, с ответвлениями, начинающимися с 1,6-глюкозильных связей. Присоединение глюкозильных остатков с помощью 1,4-связей представляет собой ограничивающую скорость стадию синтеза гликогена и требует в качестве матрицы полисахаридной цепи, состоящей не менее чем из 4 остатков глюкозы. Реакция зависит от активности фермента гликогенсинтетазы, существую­щей в активной и неактивной формах. Фосфорилирование гли­когенсинтетазы инактивирует фермент, тогда как его активация связана с потерей фосфатных групп. Таким образом, активность гликогенсинтетазы находится в обратной зависимости от внутри­клеточного уровня циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ), который способствует фосфорилированию белков, ак­тивируя протеинкиназу. Поскольку тканевой уровень цАМФ мо­жет изменяться под действием глюкорегуляторных гормонов (по­вышается под влиянием глюкагона и адреналина и высвобождает­ся от такой гормональной индукции под влиянием инсулина), то активность гликогенсинтетазы представляет собой ключевой пункт регуляции отложения глюкозы в печени. В вопросе о том, опосредуются ли изменения активности гликогенсинтетазы глав­ным образом гормонами (например, инсулином, глюкагоном или адреналином) или субстратом (глюкоза), имеются противоречия. Hers выдвинул гипотезу, согласно которой увеличение концент­рации глюкозы в клетке само по себе может повышать актив­ность гликогенсинтетазы [4]. Такой эффект глюкозы (в присут­ствии пермиссивных концентраций инсулина) подтверждается исследованиями на перфузируемой печени, в которых повышение концентрации глюкозы с 40 до 50 мг/100 мл приводит к погло­щению сахара печенью без изменения уровня инсулина. Кроме того, результаты исследования у человека in vivo свидетельству-" ют о том, что хотя выраженная гиперинсулинемия в отсутствие гипергликемии и угнетает продукцию глюкозы печенью, это со­провождается минимальным поглощением сахара печенью. В то же время одновременная гипергликемия повышает «чистое» по­глощение глюкозы печенью [5]. Как будет показано, «чистый» баланс глюкозы через печень определяется, по всей вероятности, как уровнем глюкозы, так и глюкорегуляторными гормонами.

ГЛИКОГЕНОЛИЗ

Распад гликогена до глюкозы (рис. 10—3) в начальной стадии состоит из отщепления глюкозных остатков от терминальных 1,4-связей под действием фосфорилазы, отщепляющей глюкозу путем присоединения фосфата к одному углеродному атому и высвобождения глюкозо-1-фосфата. Фосфорилаза подобно гликогенсинтетазе существует в неактивной форме, которая должна активироваться. В этом случае, однако, фосфорилирование ак­тивирует, а не инактивирует фермент. Перенос фосфата с аденозинтрифосфата (АТФ) на фосфорилазу осуществляется фосфорилазокиназой. Этот фермент в свою очередь активируется цАМФ, который образуется из АТФ, под действием аденилатциклазы. Активация аденилатциклазы является основным фактором экс­прессии эффекта многих гормонов. В данном случае последовательность реакций, приводящая к активации фосфорилазы, «за­пускается» адреналином или глюкагоном. Следует отметить, однако, что опосредованная адреналином стимуляция гликогено­лиза может осуществляться и через a-адренергические механиз­мы, независимые от изменений уровня цАМФ [6]. Кроме того, 

Рис. 10—3. Регуляция синтеза и распада гликогена. Образование гликогена требует активации гликогенсинтетазы и инактивации фосфорилазы. Эти процессы стимулируются глюкозой и/или инсулином. Распад гликогена тре­бует активации фосфорилазы и инактивации гликогенсинтетазы. Эти про­цессы стимулируются снижением уровня глюкозы и/или инсулина и повы­шением концентрации глюкагона и адреналина. Глюкагон действует опо­средованно с помощью механизма образования цАМФ, тогда как адреналин может действовать с помощью как этого (показано на рисунке), так и дру­гих механизмов (по Felig P.—In: Bondy Р. К., Rosenberg L. (eds).— Metabolic Control and Disease, 8th ed. Philadelphia, W. B. Saunders, 1979).

 в а активность фосфорилазы, как и гликогенсинтетазы, может влиять изменение концентрации глюкозы в крови независимо от изменения уровня гормонов или цАМФ [4]. Так, у здоровых лиц в условиях поддержания исходной концентрации инсулина по­вышение уровня глюкозы в плазме само по себе угнетает глико­генолиз предположительно за счет снижения активности фосфо­рилазы [7].

Отделившийся от гликогена глюкозо-1-фосфат превращается в глюкозо-6-фосфат, который может затем вступать на гликолити­ческий путь (см. далее) или превращаться в свободную глюкозу. Последняя реакция катализируется глюкозо-6-фосфатазой, присут­ствующей в печени, но не в мышце. В результате стимуляция гликогенолиза в печеночной ткани приводит к высвобождению свободной глюкозы. В отличие от этого гликогенолиз в мышечной ткани приводит к высвобождению лактата и пирувата, поскольку глюкозо-6-фосфат, образовавшийся при гликогенолизе, не может превращаться в свободную глюкозу, а вступает на гликолитиче­ский путь. Таким образом, в условиях адекватного действия раз­нообразных ферментов молекула гликогена уменьшается в разме­рах, а глюкоза, лактат и пируват поступают в кровоток.

ГЛИКОЛИЗ

Гликолизом называется анаэробный распад глюкозы до пирувата и лактата. Этот катаболический процесс был первой выясненной ферментативной системой и его часто называют путем Эмбдена — Мейергофа. Он представляет собой механизм, с помощью которого химическая энергия, накопленная в виде глюкозы, ста­новится доступной для клеточных функций в форме макроэргического фосфата АТФ в результате окислительно-восстановитель­ных реакций, которые могут протекать в отсутствие кислорода. Конечным продуктом гликолиза в анаэробных условиях являет­ся лактат. В аэробных же условиях его конечный продукт — пируват, который, превращаясь в ацетил-СоА, проникает в цикл трикарбоновых кислот, или цикл Кребса, и окисляется до СО₂. Ферменты, принимающие участие в гликолизе, локализуются в цитоплазме и широко представлены практически во всех клетках организма. Однако в количественном отношении гликолиз пред­ставляет собой основной путь утилизации глюкозы только в клет­ках определенных типов: 1) эритроцитах, лишенных способности аэробного окисления; 2) скелетных мышцах, особенно в период интенсивного сокращения; 3) сердечной мышце в условиях недо­статочной перфузии (например, при поражении коронарных ар­терий).

Общий распад глюкозы до двух молекул лактата включает три одновременных и координированных процесса: 1) распад 6-углеродного скелета глюкозы — альдегида через ряд ферментативных стадий на две молекулы 3-углеродной молочной кислоты; 2) пе­ренос энергии, приводящий к «чистому» синтезу АТФ; 3) перенос электронов через ряд окислительно-восстановительных реакций.

Из 11 ферментативных реакций превращения глюкозы в мо­лочную кислоту только три являются термодинамически необра­тимыми и тем самым представляют собой потенциально регуля­торные пункты: 1) гексокиназа; 2) фосфофруктокиназа, катализирующая образование фруктозо-1, 6-дифосфата из фруктозо-1-фосфата; 3) пируваткиназа, катализирующая образование пирувата из фосфоенолпирувата. Фосфофруктокиназа является аллостерическим ферментом, стимулируемым АДФ и АМФ и ин­гибируемым большими концентрациями АТФ, цитрата и длинно­цепочечных жирных кислот [8]. Таким образом, в условиях из­бытка АТФ или ускоренного аэробного окисления, приводящего к накоплению цитрата, фосфофруктокиназа ингибируется и гли­колиз тормозится (пастеровский эффект). В противоположность этому при дефиците в клетке АТФ и торможении аэробного окис­ления фосфофруктокиназа стимулируется. Следует отметить, что хотя гексокиназная реакция также необратима, главную роль в гликолитическом пути играет все же фосфофруктокиназная реак­ция, поскольку глюкозо-6-фосфат может вступать не только в процесс гликолиза, но и в другие ферментативные превращения (см. рис. 10—2). Вследствие своей необратимости, аллостериче­ской модуляции и положения в ферментативной последователь­ности фосфофруктокиназная реакция представляет собой наибо­лее важный пункт регуляции гликолиза. Например, повышение активности фосфофруктокиназы в результате снижения уровня АТФ, вызванного сокращением мышцы, является главным меха­низмом, с помощью которого мышечная работа стимулирует гли­колиз.

Последняя стадия гликолиза это — превращение пирувата в лактат под действием лактатдегидрогеназы. В этой восстанови­тельной реакции НАД-Н, образованный ранее в процессе глико­лиза (при окислении глицеральдегида-3-фосфата в 3-фосфоглицерат), вновь превращается в НАД. Равновесие реакции сдвинуто в сторону образования лактата. Значение этой реакции заключа­ется в том, что она создает возможность продолжения гликолиза, поставляя НАД за счет образования лактата. Молочная кислота, образующаяся при гликолизе, свободно диффундирует из клетки и проникает в кровоток.

ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ

Этим термином называют образование глюкозы из неуглеводных источников. Основными субстратами-предшественниками, из ко­торых могла бы образоваться глюкоза, являются пируват, лактат, глицерин, жирные кислоты с нечетным числом углеродных ато­мов и аминокислоты. Что касается последних, то все входящие в состав тканевых белков аминокислоты, за исключением лейцина, в конце концов действительно могут превращаться в глюкозу. Однако поглощение печенью аминокислот таково, что главным глюкогенным субстратом, высвобождаемым из периферических белковых запасов, является аланин. Жирные кислоты с четным числом углеродных атомов (составляющие более 95% от общего содержания жирных кислот) в печени млекопитающих не могут превращаться в глюкозу из-за отсутствия ферментов, необходи­мых для синтеза 4-углеродных дикарбоновых кислот из ацетил-СоА de novo.

За исключением глицерина любые предшественники глюконео­генеза прежде чем превратиться в глюкозу должны превратиться в пируват и/или оксалацетат. Ферментативные стадии образова­ния глюкозы из пирувата отличаются от тех, из которых состоит гликолиз, по трем пунктам, в которых происходят термодинами­чески необратимые реакции (рис. 10—4): 1) дефосфорилирование фосфоенолпирувата с образованием пирувата; 2) фосфорилирова­ние фруктозо-1-фосфата с образованием фруктозо-1,6-дифосфата; 3) фосфорилирование глюкозы с образованием глюкозо-6-фосфата. Биологическая обратимость достигается с помощью четырех фер­ментов, принимающих участие только в глюконеогенезе: пируваткарбоксилазы, фосфоэнолпируваткарбоксикиназы; фруктозо-1,6-дифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы. Реакции, катализируемые этими ферментами, — ключевые регуляторные этапы глюконеоге­неза, и протекают они в печени, почках и эпителии кишечника, но не в мышцах или в сердце. С количественной стороны наибо­лее важным местом глюконеогенеза в таких физиологических условиях, как голодание или физическая нагрузка, и при таких патологических состояниях, как диабет, является печень. Почки приобретают значение в качестве органа глюконеогенеза только при очень длительном голодании [9].

Рис. 10—4. Глюконеоге­нез. Основные субстра­ты глюконеогенеза и ключевые ограничиваю­щие скорость фермента­тивные стадии.

Постоянная регуляция глюконеогенеза зависит от присутствия субстратов, активности ферментов и гормональной среды. В со­стоянии натощак (после ночного голодания) и при кратковре­менном голодании снижение уровня инсулина в сыворотке спо­собствует увеличению распада белка и мобилизации аминокислот, что обеспечивает снабжение процесса большим количеством пред­шественников глюкозы. В этих условиях мобилизуются и жир­ные кислоты, служащие главным субстратом окисления в печени. Вследствие этого повышается внутрипеченочный уровень ацетил-СоА, что приводит к активации ключевого фермента глюконео­генеза пируваткарбоксилазы, которая аллостерически активиру­ется ацетил-СоА. «Чистым» результатом является увеличение как уровня субстратов, так и активности ферментов, необходимых для глюконеогенеза. Однако по мере продолжения голодания в тече­ние длительных периодов ограничивающим скорость процессом становится доступность субстрата-предшественника, так как вы­свобождение аланина периферическими тканями существенно уменьшается ,[10].

В отличие от голодания при большом количестве углеводов (например, в состоянии сытости) интенсивность глюконеогенеза снижается. Мобилизуется меньше жира прежде всего из-за того, что повышенная секреция инсулина, вызванная углеводами, тормозит высвобождение жирных кислот из депо (см. далее). В ре­зультате образуется меньшее количество ацетил-СоА и активность пируваткарбоксилазы снижается. Кроме того, в меньшей степени мобилизуются аминокислоты. В силу этих изменений поглощение печенью и превращение в глюкозу предшественников глюконео­генеза, особенно аланина, угнетается.

Регуляторные воздействия таких гормонов, как глюкокорти­коиды и глюкагон, на глюконеогенез реализуются также на эта­пах превращения пирувата в фосфоенолпируват (см. рис. 10—4).

При этом глюкокортикоиды влияют на глюконеогенез еще в силу своего катаболического действия на тканевые белки, что увеличи­вает количество аминокислот-предшественников.

ИНТЕГРАЦИЯ ГЛИКОЛИЗА И ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА: ЦИКЛ КОРИ

Хотя в пределах конкретной ткани, например печени, преобла­дает движение углеродных атомов в направлении либо гликоли­за, либо глюконеогенеза, в организме в целом гликолиз и глю­конеогенез протекают, как правило, одновременно в разных тка­нях. Печень обнаруживает глюконеогенную активность, начиная примерно через 3 ч после приема содержащей углеводы пищи и сохраняя эту активность до следующего приема пищи. С дру­гой стороны, форменные элементы крови, покоящаяся мышца и гораздо в большей степени работающая мышца непрерывно про­дуцируют лактат. Сочетанная активность глюконеогенеза и гли­колиза, обусловливающая кругооборот углеродных скелетов глю­козы и лактата между печенью и мышцей, известна под назва­нием цикла Кори (рис. 10—5). Глюкоза высвобождается печенью в кровоток и поглощается мышечной тканью. В мышце глюкоза подвергается гликолизу и ее углеродный скелет высво­бождается в кровь в виде лактата и пирувата. Печень экстраги­рует лактат и пируват из крови и в ходе глюконеогенеза вновь превращает эти субстраты в глюкозу. Подсчитано, что повторный кругооборот углеродных скелетов между лактатом и глюкозой составляет 20% от общего кругооборота каждого из этих субстра­тов.

Цикл Кори не может привести к образованию новых молекул глюкозы. Однако он является механизмом, с помощью которого конечные продукты гликолиза могут вступать на путь анаболизма, а не накапливаться в крови или подвергаться дальнейшему окислению. Описан также аналогичный цикл между глюкозой и аланином (глюкозоаланиновый цикл) [10], который будет про­анализирован в разделе, посвященном метаболизму аминокислот.

Несмотря на быстрый кругооборот глюкозы через цикл Кори, уровень лактата и пирувата в крови в норме не достигает 1 мМ. Однако в условиях повышенного анаэробного гликолиза, будь то вследствие физиологических (например, физическая работа) или патологических (сосудистый коллапс при гиповолемии, сепсисе или кардиогенном шоке) стимулов, происходит накопление лак­тата. Лактат накапливается и при нарушении цикла Кори под влиянием угнетающих глюконеогенез веществ, таких, как этанол или фруктоза. Антиглюконеогенный эффект этанола обусловлен значительным увеличением отношения НАД-Н/НАД вследствие метаболизма спирта под действием фермента алкогольдегидрогеназы. В результате накопления избыточного количества НАД•Н ингибируется превращение лактата в пируват. Более того, пиру­ват, образующийся при дезаминировании аланина, также быстро превращается в лактат. В отличие от этого глюконеогенез из глицерина, вступающий на этот путь на уровне триозофосфатов (см. рис. 10—4), этанолом не ингибируется.

Рис. 10—5. Цикл Кори (лактат ® глюкоза) и глюкозоаланиновый цикл. В обоих циклах глюкоза поглощается мышцей и превращает­ся в пируват и лактат. Часть пирувата в мыш­це подвергается аминированию с образовани­ем аланина. Образую­щиеся из глюкозы лак­тат и аланин в печени вновь превращаются в глюкозу.

Глюконеогенез — не единственный путь метаболизма для лак­тата, высвобождаемого в кровоток. В печени и гораздо в большей степени в сердечной мышце и почках лактат подвергается окон­чательному окислению в СО₂.

ЦИКЛ ТРИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Ферментативный процесс, с помощью которого ткани в аэробных условиях утилизируют кислород и выделяют двуокись углерода (т. е. осуществляют клеточное дыхание), называется циклом трикарбоновых кислот (ТКК), или циклом Кребса. Эта последо­вательность метаболических превращений представляет собой об­щий конечный путь аэробного окисления и образования СО₂ из углеводов, жирных кислот и аминокислот. Ферменты, катализи­рующие цикл ТКК, расположены в митохондриях. В этих орга­неллах они находятся в тесной связи с дыхательной цепью — последовательностью белков, которая обеспечивает сопряжение энергии, высвобождающейся в различных окислительных реак­циях цикла ТКК, с образованием АТФ, т. е. процесс окислитель­ного фосфорилирования. Таким образом, с количественной сто­роны, цикл ТКК является наиболее важным путем утилизации энергии, запасенной в различных субстратах метаболизма.

Реакцией, связывающей гликолиз с циклом ТКК, служит окислительное декарбоксилирование пирувата до ацетата и кон­денсация последнего с коферментом А, в результате чего обра­зуется ацетил-СоА. Этот процесс катализируется пируватдегид­рогеназой. Активность ее снижается в присутствии высоких кон­центраций АТФ. Напротив, при снижении уровня АТФ окисление пирувата ускоряется. Предполагается, что пируват­дегидрогеназа является регуляторным пунктом, через ко­торый повышение окисления свободных жирных кислот препятст­вует окислению глюкозы (см. далее: цикл глюкоза—жирные кис- лоты). Кроме того, ингибиторный эффект лейцина на окисление глюкозы в мышечной ткани также относят за счет торможения пируватдегидрогеназы [11].

Все энергетические субстраты поступают в цикл ТКК в фор­ме метаболического интермедиата — ацетил-СоА. Конечными про­дуктами являются две молекулы СО₂, Н₂О и кофермент А. Таким путем происходит окончательное окисление углеродного скелета ацетил-СоА и его предшественников: глюкозы, жирных и амино­кислот. Циклический характер этого пути определяется тем, что субстрат, соединяющийся с ацетил-СоА в первой реакции цик­ла — оксалацетат, восстанавливается в последней реакции. Про­дуктом этой первой реакции является цитрат — трикарбоновая кислота, что и дало наименование всему циклу — цикл трикарбоновых кислот, или цикл лимонной кислоты.

Общая активность цикла ТКК определяется присутствием АТФ и субстратов, а также активностью ферментов и гормональной средой. Эти контролирующие влияния в значительной мере взаимозависимы. Например, при крайне низком уровне инсулина ферменты глюконеогенеза резко активируются, вследствие чего использование оксалацетата в этом процессе увеличивается в до­статочной степени, чтобы ограничить активность цикла ТКК. Главной детерминантой ферментативной активности является присутствие АТФ, АДФ и АМФ. В условиях уменьшенного ко­личества АТФ и повышения уровня АДФ активность цитратсинтетазы (фермент, катализирующий первую стадию цикла — кон­денсацию ацетил-СоА и оксалацетата) и изоцитратдегидрогеназы увеличивается. Наоборот, при повышении уровня АТФ и умень­шении содержания АДФ эти ферменты ингибируются. Вследствие этого использование АТФ при мышечном сокращении ускоряет окисление глюкозы, тогда как в состоянии покоя окисление глю­козы мышцей практически равно нулю.

ПЕНТОЗНЫЙ ПУТЬ И ДРУГИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ГЛЮКОЗЫ

Помимо гликолиза и аэробного окисления в цикле ТКК, глюкозо-6-фосфат может окисляться глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназой, что приводит к образованию 6-фосфоглюконата. Последний мо­жет затем через ряд промежуточных реакций превращаться в пентозы: рибулезу, рибозу и ксилулозу. Основной задачей этого пути является образование пентоз, необходимых для синтеза нук­леиновых кислот, и генерация восстановительных эквивалентов в форме НАДФ-Н, необходимого в восстановительном синтезе жир­ных кислот и стеролов. Следовательно, пентозный путь имеет определенное значение в метаболизме глюкозы в печени (основ­ном месте биосинтеза жирных кислот у человека) и в ткани над­почечников и семенников (местах биосинтеза стеролов). Напро­тив, в мышечной ткани активность пентозного пути практически не выявляется.

Другое важное направление метаболизма глюкозы и прочих углеводов—их использование в биосинтезе гликопротеинов [12]. К гликопротеинам относится множество разнообразных соедине­ний, в том числе составные части плазмы крови (фибриноген, иммуноглобулины), гормоны (гонадотропины), ферменты (рибонуклеаза В), слизистые секреты, коллаген и белки базальной мембраны. Присоединение углеводного компонента к полипептид­ным цепям белков базальной мембраны в качестве начальной реакции предполагает взаимодействие с уридинтрифосфатом (УТФ) и образование уридиндифосфатного производного. Затем специфические трансферазы катализируют перенос углевода на полипептид.

Глюкоза или фруктоза могут превращаться также в полигид­роксильный спирт сорбитол в ходе следующих реакций

Сорбитоловый путь широко распространен в клетках млекопита­ющих, в том числе в специализированных структурах, как нерв­ная ткань и эндотелий сосудов [13].

Значение этих альтернативных путей метаболизма глюкозы определяется тем обстоятельством, что их активность зависит от концентрации глюкозы в крови и не зависит от присутствия ин­сулина. Так, при гипергликемии и дефиците инсулина (что на­блюдают при диабете) обнаружено повышенное гликозилирование белков базальной мембрны и гемоглобина. В нервной ткани животных с диабетом наблюдалось также повышенное на­копление сорбитола. Эти изменения метаболизма глюкозы могут быть причастны к нарушениям микроциркуляции и нейро­патии, которые встречаются при длительно текущем диабете (см. далее).

ОБМЕН ЖИРОВ

Жирные кислоты накапливаются в жировой ткани и других клет­ках (в печени) в виде эфиров тригидроксильного спирта — глице­рина, которые поэтому называются триглицеридами или, что бо­лее правильно, триацилглицеролами. Триглицериды — наиболее важная из доступных организму млекопитающих форма накопле­ния энергии, на долю которой приходится более 80% от всей на­копленной энергии. Это определяется их калорической плотностью (9 кал/г по сравнению с 4 кал/г в углеводах или белках), равно как и безводной природой. Так, если бы в организме человека калории откладывались не в виде жира, а в виде углеводов (гли­когена), то для накопления конкретного количества калорий ему потребовалось бы в 8 раз большая масса, чем в случае, когда это накопление происходит в виде жира.

СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ И ТРИГЛИЦЕРИДОВ

Исходным предшественником для синтеза жирных кислот явля­ется ацетил-СоА, образующийся из глюкозы через пируват в хо­де пируватдегидрогеназной реакции (см. ранее) или при окисле­нии амино- или жирных кислот (см. далее). Первой стадией син­теза жирных кислот в цитозоле является карбоксилирование ацетил-СоА с образованием малонил-СоА. Фермент, катализиру­ющий эту реакцию — ацетил-СоА-карбоксилаза, представляет собой ограничивающий скорость пункт биосинтеза жира. Этот фермент требует присутствия биотина в качестве кофактора и аллостерически активируется цитратом. Он ингибируется свобод­ными жирными кислотами и производными жирокислотного ацил-СоА и стимулируется инсулином. Уровень фермента снижа­ется при голодании и диабете и повышается после потребления пищи. Малонил-СоА в свою очередь является мощным ингиби­тором окисления жирных кислот и кетогенеза [15]. Тем самым избегается «бесполезный» цикл одновременной стимуляции син­теза и окисления жирных кислот.

Для накопления жирных кислот в виде капелек жира в клет­ках необходима их эстерификация с a-глицерофосфатом, образу­ющая триглицерид. Глицерин-3-фосфат может образовываться при гликолитическом распаде глюкозы до диоксиацетона, который за­тем в присутствии НАД•Н восстанавливается. Глицерин-3-фосфат может образовываться и из свободного глицерина (высвобож­даемого при распаде триглицеридов) в присутствии АТФ и глицерокиназы. Последняя присутствует в печени, но отсутствует в жировой ткани. Синтез триглицеридов в жировой ткани требует не только производных жирокислотного ацил-СоА (либо синте­зированных in situ, либо извлекаемых из липопротеинов крови), но и поглощения глюкозы и ее утилизации по пути гликолиза с тем, чтобы получить глицерин-3-фосфат.

Ферменты, необходимые для синтеза жира, присутствуют в разных тканях, особенно в печени, жировой ткани и кишечнике. Однако исследования жировой ткани человека обнаружили отно­сительно низкую скорость включения глюкозы в жирные кисло­ты [16]. Синтез жирных кислот у человека происходит в основ­ном в печени, откуда они высвобождаются в виде триглицеридов в составе липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Последние служат средством транспорта триглицеридов в жировую ткань, где липопротеиновая липаза катализирует их гидролиз до свободных жирных кислот и глицерина, проникающих в клетку. В жировых клетках протекает реакция реэстерификации между образованным из глюкозы глицерин-3-фосфатом и приносимыми липопротеинами жирными кислотами. Таким образом, синтетическая функция жировой ткани заключается прежде всего в обра­зовании глицерин-3-фосфата, тогда как превращение ацетил-СоА в длинноцепочечные жирные кислоты происходит в печени (рис. 10-6)

Рис. 10—6. Гомеостаз жира у человека. Жирные кислоты либо поступают в организм в виде триглицеридов (ТГ) с пищей, либо синтезируются из глюкозы в печени. Они транспортируются из кишечника и печени в виде хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности соответственно. Поглощение жировыми клетками прежде всего требует действия липопротеиновой липазы, которая высвобождает свободные жирные кислоты (СЖК), подвергающиеся реэстерификации внутри жировой клетки. Высво­бождение из жировой клетки регулируется гормончувствительной тканевой липазой. Затем СЖК могут поглощаться мышцами, сердцем и другими тканями.

МОБИЛИЗАЦИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Хотя жир накапливается в виде триглицеридов, его поглощение и окисление тканями (сердце, мышца, печень) требует высво­бождения этих запасов из депо в виде свободных жирных кислот (СЖК), переносящихся с кровью (см. рис. 10—6). Распад три­глицеридов в жировой ткани регулируется тканевой липазой, ка­тализирующей следующую реакцию триглицерид + 3Н₂О ® 3СЖК + глицерин

Этот процесс, называемый липолизом, находится под регули­рующим влиянием различных гормонов (адреналин, гормон рос­та, инсулин). Фермент получил название гормончувстви­тельной липазы. Адреналин, глюкагон, гормон роста, АКТГ и тиреоидные гормоны повышают его активность, а инсулин сни­жает ее. Как правило, гормональная активация липазы сопровож­дается увеличением уровня цАМФ (что и может быть механиз­мом изменения активности фермента), тогда как инактивация липазы связана со снижением уровня цАМФ. Наиболее важным с физиологической точки зрения активатором гормончувствитель­ной липазы является адреналин, а наиболее важным ингибитором ее инсулин. Маловероятно, чтобы АКТГ или глюкагон играли роль в физиологической модуляции липолиза, поскольку для по­вышения активности липазы требуются чрезвычайно высокие кон­центрации этих гормонов.

На скорость липолиза влияет также утилизация глюкозы жи­ровой тканью. Как показано на рис. 10—6, ресинтез триглицери­дов может продолжаться до тех пор, пока имеющийся глицерин-3-фосфат обеспечивает возможность эстерификации СЖК. По­скольку в жировой ткани отсутствует глицерокиназа, количество-глицерин-3-фосфата определяется скоростью гликолиза. В усло­виях повышения утилизации глюкозы мобилизация жирных кис­лот снижается из-за увеличения количества субстрата их эсте­рификации независимо от изменений активности гормончувстви­тельной липазы.

ОКИСЛЕНИЕ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Процесс, с помощью которого жирные кислоты окисляются и обеспечивают продукцию макроэргического фосфата в виде АТФ, называется b-окислением, поскольку в нем происходит окисление b-углеродного атома с образованием b-кетокислоты, подвергающейся расщеплению с выходом ацетил-СоА и укоро­ченной на два углеродных атома жирной кислоты. Этот процесс повторяется до тех пор, пока вся жирная кислота не окислится до ацетил-СоА, который поступает в цикл ТКК для последующе­го окисления до COs.

Начальной стадией окисления жирных кислот является их ак­тивация в цитозоле путем образования ацил-СоА-производного. Однако длинноцепочечные ацил-СоА-производные (12 углеродных атомов или более) не в состоянии проникнуть через митохонд­риальную мембрану. Для этого необходима молекула-переносчик, которой служит карнитин. Ацилкарнитинтрансфераза I катали­зирует образование жирного ацилкарнитинового производного, пересекающего внутреннюю мембрану митохондрий. Жирная ацильная группа переносится на внутримитохондриальный СоА под действием ацилкарнитинтрансферазы II. Карнитин высво­бождается и тем самым становится доступным для переноса других ацильных остатков жирных кислот в митохондрии. Недав­но полученные данные свидетельствуют о том, что именно это является лимитирующим скорость ферментативным этапом про­цесса b-окисления [15]. Кроме того, ацилкарнитинтрансфераза I ингибируется малонил-СоА — первым интермедиатом на пути био­синтеза жирных кислот (см. ранее).

КЕТОГЕНЕЗ И УТИЛИЗАЦИЯ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ

При повышенном окислении жирных кислот в печени скорость, с которой образуется ацетил-СоА, может превышать скорость его окисления в цикле ТКК. В таких условиях ацетил-СоА использу­ется для продукции ацетоуксусной, b-оксимасляной кислот и аце­тона. Эти вещества носят собирательное название кетоновых тел. Присутствуя в избыточных количествах, например при го­лодании или некомпенсированном диабете, ацетоацетат и b-оксибутират обусловливают метаболический ацидоз (т. е. «голодательный» кетоз или диабетический кетоацидоз). Большие количества ацетона, имеющиеся при различных формах кетоза, не играют роли в развитии метаболического ацидоза, но способствуют по­явлению у больного характерного фруктового запаха при ды­хании.

Рис. 10—7. Метаболические пути образования кетоновых тел (ацетоуксус­ной и b-оксимасляной кислоты) из ацетил-СоА и их окисления до СО₂. Ограничивающая скорость стадия образования кетонов предшествует обра­зованию ацетил-СоА и локализуется на этапе переноса жирного ацил-СоА через митохондриальную мембрану к месту расположения ферментов, уча­ствующих в b-окислении (см. рис. 10—8). Образование ацетоуксусной кис­лоты из ацетоацетил-СоА требует вначале образования b-окси-бета-метилглутарил-СоА.

Синтез кетоновых тел из ацетил-СоА (рис. 10—7) в качестве начального этапа предполагает конденсацию двух молекул аце­тил-СоА с образованием ацетоацетил-СоА. Превращение ацетоацетил-СоА в ацетоуксусную кислоту требует его начального превращения вb-окси-бета-метилглютарил-СоА, который расщепля­ется на ацетоуксусную кислоту и ацетил-СоА. Образование b-оксибутирата из ацетоацетата включает обратимую окислительно-восстановительную реакцию, кофактором которой служит НАД•Н. Ацетон образуется из ацетоацетата путем неферментативного спонтанного декарбоксилирования.

Рис. 10—8. Внутрипеченочная регуляция кетогенеза. Главным ограничиваю­щим скорость этапом является перенос жирных ацильных производных через митохондриальную мембрану, осуществляемый ферментами ацилкарнитинтрансферазой (АКТ) I и II. АКТ I тормозится при повышения уров­ня инсулина, уменьшающего доступность карнитинаа и увеличивающего .до­ступность малонил-СоА—прямого ингибитора АКТ I. Наоборот, снижение уровня инсулина и повышение УРОВНЯ глюкагона приводит к увеличению содержания карнитина, снижению содержания малонил-СоА и повышению активности АКТ-I (по McGarry J. D., Diabetes, 1979, 28, 517, с модификациями). СЖК — свободные жирные кислоты.

Что касается факторов, регулирующих скорость кетогенеза, то важнейшим из них, очевидно, является увеличение доставки жирных кислот в печень (повышенный липолиз). Однако достав­ка субстрата — это не единственная детерминанта скорости про­цесса, поскольку у здоровых лиц повышение уровня СЖК в кро­ви, вызываемое приемом жирной (содержащей триглицериды) пищи одновременно с введением активатора липопротеиновой ли­пазы (гепарин), не приводит к кетозу (17а). Вторым требованием является увеличение скорости b-окисления в митохондриях пе­чени. Только при этом поступающие в печень жирные кислоты будут использоваться для образования ацетил-СоА, а не для син­теза триглицеридов. Как уже отмечалось, ограничивающей ско­рость стадией b-окисления жирных кислот является ацилкарнитинтрансферазная реакция. Эта реакция ускоряется при повы­шении уровня свободного карнитина и снижении уровня малонил-СоА — ближайшего интермедиата в процессе синтеза жира. Оба эти условия (повышение уровня карнитина в печени и уменьшение содержания малонил-СоА) выполняются при сни­жении уровня инсулина и в некоторой степени при увеличении содержания глюкагона [15]. Таким образом, кетогенез стимулируется как повышенным липолизом в жировой ткани, так и ак­тивацией процесса b-окисления в печени (рис. 10—8).

При повышенной продукции кетоновых тел в печени не обя­зательно тормозится эстерификация жирных кислот (т. е. обра­зование триглицеридов) или окисление ацетил-СоА в цикле ТКК. Больше того, на фоне повышенной продукции печенью кетоно­вых тел образование триглицеридов может даже увеличиться, ес­ли резко увеличивается доставка жирных кислот. Вследствие это­го при недостаточном компенсированном диабете частой находкой является ожиревшая, перегруженная триглицеридами печень. С другой стороны, при повышенной продукции кетоновых тел в печени синтез жирных кислот из ацетил-СоА не происходит.

Образуемые в печени ацетоацетат и b-оксибутират попадают в кровоток и циркулируют в отношении примерно 1:3 соответст­венно. Циркулирующие кетоновые тела подвергаются окислению в мышечной ткани, а в условиях очень длительного голодания поглощаются и окисляются в ткани мозга [16]. Первый этап рас­пада кетоновых тел — это окисление b-оксибутирата в ацетоаце­тат. Затем в процессе трансферазной реакции с сукцинил-СоА или с помощью тиокиназы, требующей АТФ, образуется ацетоацетил-СоА. Последний распадается с образованием двух молекул ацетил-СоА (см. рис. 10—7). Эти реакции происходят в мышце, головном мозге и зародышевой, но не зрелой печени.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЖИРОВОГО И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

Конвергенция путей жирового и углеводного обмена на общем интермедиате (ацетил-СоА) и влиянии интермедиатов одного процесса на ферментативные реакции другого обусловливают раз­нообразие регуляторных взаимоотношений между метаболизмом жиров и углеводов. Эти взаимоотношения наиболее ярко иллюст­рируются, во-первых, влиянием повышенной утилизации углево­дов на жировой обмен и, во-вторых, влиянием повышенной ути­лизации жира на углеводный обмен. Наблюдаемые взаимодейст­вия суммированы в табл. 10—2.

При увеличении снабжения углеводами (например, после при­ема содержащей углеводы пищи) и стимуляции использования

Таблица 10—2. Взаимоотношения между жировым и углеводным обменом

 глюкозы меняется жировой обмен в отношении липолиза, синтеза жирных кислот и кетогенеза. Усиление поглощения глюкозы спо­собствует снижению высвобождения жирных кислот из жировой ткани за счет увеличения количества глицерин-3-фосфата. Этот интермедиат, образующийся в процессе гликолиза, обеспечивает реэстерификацию СЖК с образованием триглицеридов. Кроме того, повышение уровня глюкозы в крови стимулирует секрецию инсулина, наиболее мощного ингибитора гормончувствительной липазы в жировой ткани. Таким образом, антилиполитическое действие углеводов опосредуется как самим субстратом, так и гормоном.

Утилизация углеводов способствует также синтезу длинноце­почечных жирных кислот. При приеме с пищей углеводов уве­личивается активность ацетил-СоА-карбоксилазы, катализирую­щей ограничивающий скорость этап этого процесса. Этот эффект опосредуется гормональными изменениями (повышение уровня инсулина), равно как и субстратными изменениями—повышени­ем уровня цитрата, активатора фермента, и уменьшением содер­жания СЖК, ингибирующих фермент. Утилизация глюкозы по пентозному пути обеспечивает процесс и НАДФ•Н, необходимым для биосинтеза жира.

Утилизация углеводов резко тормозит и кетогенез. Этот эф­фект опосредуется угнетением липолиза, что снижает уровень жирных кислот для окисления в печени. Кроме того, повышение синтеза жира увеличивает содержание малонил-СоА, ингибирую­щего ацилкарнитинтрансферазу I. Гормональные изменения, со­провождающие утилизацию углеводов (повышение уровня ин­сулина, снижение уровня глюкагона), также уменьшают коли­чество свободного карнитина, необходимого для транспорта жирного ацильного производного через митохондриальную мем­брану.

При повышении утилизации жира, что происходит при огра­ничении поступающих с пищей углеводов, при полном голодании и диабете, наблюдаются изменения как в продукции, так и в утилизации глюкозы. Повышенную утилизацию жира и кетогенез обычно сопровождает усиление глюконеогенеза. Механизм, с по­мощью которого окисление жира стимулирует глюконеогенез, заключается, вероятно, в том, что ацетил-СоА аллостерически ак­тивирует пируваткарбоксилазу, катализирующую первую стадию глюконеогенеза (см. рис. 10—4). Таким образом, хотя жирные кислоты (если не считать относительно редко встречающиеся производные с нечетным числом углеродных атомов) не могут обеспечить поставку углеродных скелетов для синтеза глюкозы, но их окисление за счет активации фермента все же повышает глюконеогенез.

Увеличение окисления жира сопровождается также торможе­нием синтеза жира из образуемого из глюкозы (или из жирных кислот) ацетил-СоА. Высокий уровень СЖК и гормональные из­менения (уменьшение секреции инсулина), сопровождающие сни­жение уровня углеводов, понижают активность ацетил-СоА-кар­боксилазы.

В исследованиях на перфузируемом сердце крысы наблюдали также ингибиторный эффект СЖК на утилизацию глюкозы по гликолитическому и аэробному пути. Утилизация глюкозы тор­мозилась на стадиях, катализируемых фосфофруктокиназой (огра­ничивающий скорость фермент гликолиза) и пируватдегидрогена­зой — ферментом, необходимым для образования ацетил-СоА из пирувата. Эти взаимоотношения получили название цикла глюкоза — жирные кислоты, подразумевающее, что повы­шение уровня СЖК в крови препятствует окислению глюкозы [18]. Не совсем ясно, реализуются ли эти взаимоотношения в скелетной мышце человека in vivo. Например, при физической нагрузке усиление утилизации глюкозы происходит на фоне по­вышения уровня СЖК в крови и ускорения окисления жира со­кращающимися мышцами. Тем не менее реципрокные отношения между окислением жира и глюкозы все же могут ограничивать утилизацию последней при физической нагрузке.

ОБМЕН АМИНОКИСЛОТ

Устойчивые концентрации аминокислот в крови определяются равновесием между их высвобождением из эндогенных белковых источников и утилизацией различными тканями. Поскольку бо­лее 50% от общего запаса свободных аминокислот в организме приходится на долю мышечной ткани, а ферменты мочевинного цикла, необходимые для накопления азота, сосредоточены в пе­чени, то следует ожидать, что эти два органа играют главную роль в определении уровня в крови и кругооборота аминокислот [19].

В состоянии натощак (т. е. после 12—14-часового ночного го­лодания) преобладает высвобождение аминокислот из мышечной ткани (рис. 10—9, а). Это высвобождение отличается своеобрази­ем: выход аланина и глутамина превышает выход всех других аминокислот и определяет высвобождение более 50% общего a-аминоазота. Отрицательный баланс аминокислот в мышечной ткани уравновешивается их поглощением тканями брюшной по­лости. Как и при высвобождении на периферии, именно аланин и глутамин преимущественно поглощаются этими тканями. Дей­ствительно, существует очень тесная корреляция между отно­сительным выходом большинства аминокислот из перифериче­ских тканей и их поглощением тканями брюшной полости. Среди последних местом поглощения аланина служит печень, а местом утилизации глутамина — кишечник. Большинство аминогрупп глутамина, экстрагируемого кишечником, высвобождается опять-таки в виде аланина или свободного аммиака. Главным местом элиминации глутамина являются почки, в которых из азота об­разуется аммиак.

Рис. 10—9. Влияние белковой пищи на межорганный обмен аминокислота­ми. Натощак преобладает выход аминокислот главным образом аланина и глутамина из мышц (а). После приема белковой пищи (б) аминокислоты с разветвленной цепью (валин, лейцин и изолейцин) из переваренного бел­ка доставляются в мышцы, где используются для синтеза белка и в каче­стве окисляемого энергетического материала. В отличие от этого лишь не­большая часть всех других аминокислот поглощается мышцей. Они экстра­гируются в основном печенью, где превращаются в глюкозу, окисляются или используются для синтеза белка.

ГЛЮКОЗОАЛАНИНОВЫЙ ЦИКЛ

Преобладание аланина среди всех доступных и поглощаемых пе­ченью аминокислот, а также быстрота, с которой печень превра­щает его в глюкозу, указывают на значение этой аминокислоты в качестве ключевого предшественника глюкозы, имеющего белко­вое происхождение. Преобладание аланина среди аминокислот, высвобождаемых мышцей, нельзя объяснить, исходя из его ко­личества как составной части клеточных белков, поскольку на долю аланина приходится не больше 7—10% аминокислотных остатков мышечных белков. Это несоответствие заставило пред­положить, что в мышечной ткани аланин синтезируется de novo за счет аминирования пирувата, и сформулировать представление о глюкозоаланиновом цикле [20]. Согласно этому пред­ставлению, аланин синтезируется в мышце путем трансаминирования образующегося из глюкозы пирувата и переносится в печень, в которой его углеродный скелет вновь превращается в глюкозу (см. рис. 10—5). В качестве источника аминогрупп для синтеза аланина в мышце предполагаются аминокислоты с раз­ветвленной цепью (валин, лейцин, изолейцин), поскольку вне­печеночные ткани, особенно мышцы, служат местом их окис­ления.

Исследования с ¹⁴С-глюкозой позволили определить, что угле­родный скелет аланина, высвобождаемого мышцей, на 60% со­стоит из экзогенной глюкозы, тогда как углеродные атомы катаболизируемых в мышце других аминокислот не участвуют в построении этого скелета. Количественные оценки показали, что скорость кругооборота углеродных скелетов в глюкозоалани­новом цикле (в качестве конечного продукта утилизации глюко­зы на периферии и предшественника глюкозы, продуцируемой печенью) составляет примерно 50% от скорости цикла Кори (лактат—глюкоза) [10, 19].

Хотя глюкозоаланиновый цикл не дает новых углеродных атомов для синтеза глюкозы de novo, он играет важную роль в гомеостазе глюкозы, как и в метаболизме азота и энергии. Дефи­цит аланина имеет значение в патогенезе ускоренного голодания, наблюдаемого при беременности [21], гипогликемии с кетозом у новорожденных [22] и гипогликемии при синдроме мочи клено­вого сиропа [23]. Аланин служит также одним из средств детоксикации аммиака при переносе в печень аминогрупп, образую­щихся в мышцах в процессе катаболизма аминокислот с раз­ветвленной цепью. Гипераланинемия наблюдается при различных нарушениях ферментов мочевинного цикла, когда она может смягчать выраженность гипераммониемии [10].

Глюкозоаланиновый цикл может также иметь отношение к продукции АТФ. Превращение глюкозы в аланин обеспечивает образование 8 молекул АТФ, тогда как при ее превращении в лактат образуются лишь две молекулы АТФ. Кроме того, посколь­ку образование аланина облегчает окисление аминокислот с раз­ветвленной цепью, он обеспечивает образование дополнительных 30—40 молей АТФ на 1 моль окисленной аминокислоты.

ВОССТАНОВЛЕНИЕ КОЛИЧЕСТВА БЕЛКА И БЕЛКОВОЕ ПИТАНИЕ

Поскольку в состоянии натощак азотистый баланс в мышечной ткани отрицателен, восстановление количества мышечного белка определяется преобладанием поглощения аминокислот при приеме белка с пищей. Потребление белковой пищи (например, нежирное мясо) приводит к значительному выходу аминокислот (преиму­щественно аминокислот с разветвленной цепью) из органов брюш­ной полости [24]. Валин, изолейцин и лейцин вместе составляют более 60% от общего количества аминокислот, поступающих в системную циркуляцию, несмотря на то что на их долю прихо­дится лишь 20% всех аминокислот, содержащихся в белковых продуктах питания. Одновременно с высвобождением аминокислот ИЗ органов брюшной полости обмен большинства аминокислот в периферической мышце изменяется таким образом, что преобла­дание их выхода, наблюдаемое в исходном состоянии, сменяется на преобладание их поглощения. Как это характерно и для об­мена в органах брюшной полости, поглощение аминокислот тканью периферических мышц наиболее выражено применительно к аминокислотам с разветвленной цепью [24]. Поскольку они составляют лишь 20% аминокислотных остатков в мышечном белке, постольку очевидно, что для синтеза белка используются не только эти аминокислоты, но и те, которые образовались в процессе катаболизма в самой мышце.

Описанные эффекты белкового питания на межорганный об­мен аминокислотами и ключевая роль аминокислот с разветвлен­ной цепью представлены на рис. 10—9, б. При этом наблюдается азотистый «цикл», когда в состоянии сытости аминокислоты с разветвленной цепью обеспечивают восстановление содержания азота в мышечной ткани. Получаемый таким образом азот как в голодном, так и в сытом состоянии высвобождается в виде аланина и глутамина. Повышение уровня аминокислот с разветв­ленной цепью в крови и внутри клеток, вызываемое белковым питанием, может иметь значение не только в качестве способа доставки азота.. Аминокислоты с разветвленной цепью, особенно лейцин, могут играть регуляторную роль, стимулируя синтез белка [25]. Кроме того, общее поглощение таких аминокислот мышцей регулируется инсулином и при диабете нарушается [24].

содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  ..