содержание   ..  9  10  11  ..

АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫЙ ГОРМОН

Действие

Главное свое действие АКТГ оказывает на кору надпочечников, где он стимулирует секрецию глюкокортикоидов, минералокорти­коидов и андрогенных стероидов. АКТГ связывается со специфи­ческими, обладающими высоким сродством, рецепторами на мем­бранах клеток коры надпочечников и стимулирует стероидогенез, ускоряя превращение холестерина в прегненолон с помощью аде­нилатциклазного механизма. АКТГ стимулирует и синтез белка, что приводит к гипертрофии и гиперплазии клеток коры надпо­чечников.

Вненадпочечниковые эффекты

Помимо своего влияния на надпочечники, АКТГ оказывает липо­литическое действие на жировую ткань, а также гипогликемиче­ское действие, относимое за счет прямого инсулинвысвобождающего эффекта АКТГ на b-клетки поджелудочной железы. Большие дозы АКТГ стимулируют секрецию СТГ, ускоряют транспорт глю­козы и аминокислот в мышечные клетки и у гипофизэктомирован­ных животных препятствуют разрушению кортизола в печени, в силу чего период полужизни этого гормона в плазме увеличивает­ся. Если не принимать во внимание больных с АКТГ-секретирующими опухолями гипофиза, очень мало вероятно, чтобы уровень АКТГ в плазме когда-либо мог оказаться достаточным для воспро­изведения этих эффектов.

Давно известно влияние АКТГ на пигментацию. Поскольку АКТГ в качестве агента, вызывающего дисперсию меланина, ме­нее эффективен, нежели a-МСГ или b-МСГ, считалось, что он при­нимает относительно небольшое участие в патогенезе гиперпигмен­тации, наблюдаемой в состояниях, характеризующихся значитель­ной его гиперсекрецией, например при аддисоновой болезни и АКТГ-секретирующпх опухолях гипофиза (синдром Нельсона) (табл. 7—2). Однако в свете недавно полученных данных об отсут­ствии у человека как a-МСГ, так и b-МСГ роль АКТГ вполне мо­жет быть большей, чем предполагалось ранее. Действительно, даже b-ЛПГ может существенно усиливать пигментацию в условиях заметного повышения его уровня в крови, например при почечной недостаточности (см. далее) [15].

Таблица 7—2. Влияние АКТГ и близких пептидов на пигментацию

Определение

Биологические методы. Вначале для .определения АКТГ применя­ли методы, предполагающие регистрацию изменений уровня кор­тикостерона в надпочечниках, плазме венозной крови, оттекающей от надпочечников, или плазме периферической крови у гипофиз­эктомированных крыс или животных с нейрофармакологической блокадой гипофиза. Чувствительность определений удалось повы­сить путем разработки методов in vitro, в которых вначале приме­нялась инкубация V4 части надпочечников крыс, а позднее — изо­лированных адренокортикальных клеток в свежей культуре. Хотя последняя система в силу трудности получения все еще применя­ется главным образом в научно-исследовательских целях, но она достаточно чувствительна для определения тех уровней АКТГ, которые присутствуют в плазме здорового человека [16].

Поскольку в обычных условиях уровень кортизола в плазме прямо связан с уровнем АКТГ, определение кортизола служит очень удобным способом биологического тестирования АКТГ при нормальной функции коры надпочечников. С практической точки зрения, определение уровня кортизола в плазме, будь то флуорометрическим, белковосвязывающим или радиоиммунологическим методом, оказывается менее дорогим и, как правило, более легко доступным способом оценки АКТГ-функции гипофиза.

Радиоимммунологпческпе методы. Метод радиоиммунологиче­ского определения АКТГ в плазме разрабатывался дольше, чем соответствующие методы для других гормонов передней доли ги­пофиза. Это было связано с некоторыми техническими трудностя­ми, обусловленными низкой концентрацией АКТГ в плазме, отно­сительно слабой антигенностью этого гормона и его подвержен­ностью разрушению присутствующими в плазме пептидазами [17]. Кроме того, существование семейства пептидов, обладающих частичной структурной гомологией (т. е. гептапептидом), без тща­тельной характеристики антисыворотки и доказательства ее реак­ции с уникальными структурными детерминантами АКТГ остав­ляло открытым вопрос о специфичности метода его определения. Несмотря на все эти трудности, радиоиммунологическое опреде­ление АКТГ становится все более надежным и приносит все большую пользу в диагностике и контроле за лечением отдельных на­рушений секреции этого гормона.

Прочие методы. Разработан радиолигандный, или радиорецеп­торный, метод определения АКТГ, в котором используются ча­стично очищенные мембраны клеток коры надпочечников и чув­ствительность которого почти равна чувствительности радиоиммунологического метода [18]. Технические трудности этого метода препятствуют его применению для рутинных определений уровней АКТГ в плазме. Описан также изящный цитохимический метод определения АКТГ [19], основанный на регистрации денситометрических сдвигов, ферментативно сопряженных с вызываемым АКТГ снижением содержания аскорбата в срезах надпочечников морских свинок. Этот метод намного чувствительнее других, и с его помощью удается определять гормон в концентрации 5 фг/мл (5•10~¹⁵ г/мл), причем он обладает и прекрасной специфичностью. Однако сложность этого метода ограничивает его применение рам­ками научно-исследовательских задач.

Уровень гормона в гипофизе и плазме

В гипофизе человека присутствуют лишь небольшие количества АКТГ: примерно 50 ЕД, или 0,6 мг. Содержание АКТГ в плазме здорового взрослого человека колеблется от менее 10 пг/мл (ниж­няя граница чувствительности радиоиммунологического метода, по данным большинства лабораторий) до 50—80 пг/мл. АКТГ секретируется эпизодически и, кроме того, в соответствии с четким суточным ритмом. Наименьший уровень АКТГ в плазме регист­рируется вечером (20—23 ч), а наибольший—ранним утром (5—8 ч). Динамика содержания кортизола в плазме совпадает с колебаниями уровня АКТГ, отставая от них на небольшой про­межуток времени. В условиях стресса содержание АКТГ может в 10 раз превышать нормальные величины. Не вся иммунореак­тивность АКТГ, определяемая в плазме даже с помощью специ­фических антител, обусловлена мономером АКТГ. В частности, у больных со злокачественными новообразованиями выявляются формы этого гормона, имеющие большие молекулярные размеры («большой» АКТГ [20]); считают, что они являются молекулами-предшественниками.

Метаболизм

Хотя АКТГ избирательно связывается корой надпочечников, но исчезновение основной массы гормона из циркуляции определяет­ся другими механизмами, в том числе внутрисосудистым фермен­тативным разрушением. Скорость исчезновения из плазмы (пери­од полужизни) варьирует в зависимости от того, определяют АКТГ биологическим или радиоиммунологическим методом, причем био­логически активный гормон исчезает из плазмы быстрее (период полужизни 3—9 мин), чем иммунореактивный (период полужизни 7—12 мин) [21]. Учитывая скорость исчезновения, приравнивая распределение в тканях распределению во внеклеточном прост­ранстве и принимая уровень в плазме за 25 пг/мл, можно рассчи­тать, что скорость секреции АКТГ составляет 25 мкг/сут, т. е. при­мерно 5% от его содержания в гипофизе.

Рис. 7—5. Согласованная секреция АКТГ и кортизола в ранние утренние часы. Можно видеть, что изменения уровня кортизола в плазме следуют за изменениями уровня АКТГ с относительно коротким латентным перио­дом (Gallagher Т. R. и соавт. J. Clin. Endocrinol. Metad., 1973 36, 1058).

Регуляция секреции

В регуляции секреции АКТГ существуют три основных компо­нента: собственная суточная ритмичность (рис. 7—5), замкнутый контур обратной связи, которая реагирует на изменение уровня кортизола в циркуляции, и «открытый контур» регуляции, свя­занный со множеством опосредуемых нервной системой стимулов, обычно называемых стрессорными.

АКТГ секретируется пульсирующими вспышками, что отража­ет характер регуляции его секреции со стороны нервной системы. Суточную ритмичность можно наблюдать в отношении секреции как АКТГ, так и кортизола, уровни которых достигают максиму­ма примерно ко времени нормального пробуждения, а затем по­степенно снижаются до минимума, регистрируемого ближе к полу­ночи. Извращение нормального цикла сон — бодрствование влечет за собой соответствующее изменение суточной динамики секреции АКТГ. В связи с этим чувствительность системы гипоталамус— гипофиз—надпочечники к стимуляции наиболее высока поздно вечером и наиболее низка утром.

Закрытый контур обратной связи в регуляции секреции АКТГ опосредуется главным образом кортизолом, который оказывает тормозящее влияние как на ЦНС, так и на гипофиз. Стимуляция оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник, которая возникает при снижении уровня кортизола в циркуляции, зависит как от абсо­лютного содержания гормона, так и от скорости его изменения. Электрофизиологические исследования, а также результаты изу­чения связывания кортизола свидетельствуют о вероятном суще­ствовании как гипоталамических, так и внегипоталамических мест замыкания обратной связи, в которых кортизол подавляет высвобождение кортикотропин-рилизинг фактора (КРФ). Кроме того, кортизол оказывает тормозящее действие на гипофиз, подав­ляя реакцию кортикотрофов на КРФ. Имеющиеся в настоящее время данные не позволяют сделать окончательного заключения в отношении сравнительной роли центрально-нервной и гипофизар­ной точки приложения действия кортизола по механизму обратной связи в физиологической регуляции секреции АКТГ.

Открытый контур этой регуляции включает разнообразные сти­мулы, которые укладываются в понятие физического или эмоцио­нального стресса, например, боль, лихорадку, тревогу, депрессию и гипогликемию. Входы всех этих стимулов, несомненно, различ­ны, но все они приводят к высвобождению КРФ. Хотя ни один из подобных стимулов неспецифичен в отношении АКТГ (некоторые из них, например, приводят к секреции гормона роста и/или про­лактина), но реакция АКТГ опосредуются отдельными нервными путями и часто возникают в отсутствие реакций других гипофи­зарных гормонов. Уровень кортизола в крови в очень слабой сте­пени влияет на эти реакции, хотя при длительном введении боль­ших доз глюкокортикоидов они могут оказаться подавленными, В периоды стресса часто исчезают и суточные колебания секреции АКТГ. Нейроэндокринная регуляция секреции АКТГ более под­робно обсуждалась в главе 6.

b-ЛПГ, МСГ И РОДСТВЕННЫЕ ПЕПТИДЫ

Накопление данных о том, что иммунореактивный b-МСГ в гипо­физе и плазме человека на самом деле является не пептидом, со­стоящим из 22 аминокислот, как полагали ранее, а более крупной молекулой (бета-ЛПГ, гаммa-ЛПГ или .комбинацией того и другого), тре­бует пересмотра представлений об уровне b-МСГ в плазме. Кроме того, применение антисывороток, реагирующих только с гаммa-ЛПГ, но не с b-ЛПГ, внесло путаницу в представления о динамике се­креции и этих пептидов. Современные данные [22, 23] свидетель­ствуют о том, что ЛПГ присутствуют в сыворотке здорового че­ловека в концентрации от 10 до 40 пг/мл, что динамика их секре­ции может тестироваться с помощью тех же стимулов, которые применяются для оценки секреции АКТГ (инсулиновая гипогли­кемия, метопирон, вазопрессин), и что в ответ на .каждый из этих стимулов АКТГ и липотропины секретируются, вероятно, в эквимолярных соотношениях. Эти наблюдения могут объясняться существованием одной молекулы предшественника, содержащей в своем составе как АКТГ, так и ЛПГ, которая подвергается фер­ментативному расщеплению либо непосредственно перед секреци­ей, либо по ходу самого секреторного процесса.

При двух патологических состояниях наблюдалась диссоциа­ция уровней АКТГ и ЛПГ. У больных, находящихся на поддер­живающем гемодиализе, было обнаружено повышение уровней ЛПГ—МСГ, что коррелировало как со степенью пигментации, так и с продолжительностью диализа [15]. Эта диссоциация вполне могла бы объясняться стабильностью ЛПГ (в отличие от АКТГ) в плазме, т. е. отсутствием его внутрисосудистого ферментативно­го разрушения, и значительным замедлением его клиренса при хронической почечной недостаточности. Отсюда следует также, что ЛПГ оказывает, вероятно, относительно слабый тормозной (по механизму обратной связи) эффект как на собственную секрецию, так и на секрецию АКТГ. У больных с аддисоновой болезнью или синдромом Нельсона острое введение гидрокортизона снижает уровень ЛПГ в гораздо меньшей степени, чем уровень АКТГ, что опять-таки отражает различие в скоростях метаболического кли­ренса этих соединений [24].

ЭНДОРФИНЫ И ЭНКЕФАЛИНЫ

Открытие в синаптосомах мозга человека рецепторов, стереоспецифически связывающих опиаты, обусловило поиски «эндогенных опиатов» и привело к выделению [26] двух пентастептидов — лейэнкефалина и мет-энкефалина, причем структура первого из них оказалась идентичной b-ЛПГ_61-65. Затем несколько большие по размерам пептиды, обладающие опиатной активностью, были об­наружены в гипофизе [27], в котором удалось идентифицировать три таких пептида [28, 29] — a-, b- и g-эндорфины; каждый из них частично или полностью содержит С-концевую последовательность b-ЛПГ, начиная с 61-го остатка (см. рис. 6—8). Исходя из данных о расщеплении b-ЛПГ гипофизарными ферментами, этот гормон считают предшественником эндорфинов; в то же время отсутствие аналогичных ферментов в головном мозге, а также различия в анатомическом распределении эндорфинов и энкефалинов в пре­делах отдельных областей мозга и гипофиза не позволяют считать эндорфины предшественниками энкефалинов. В гипофизе b-эндор­фин локализуется главным образом в клетках промежуточной доли и в .меньшей степени в аденогипофизе, причем с помощью имму­ногистохимических методик удалось показать его присутствие в тех же клетках, которые содержат АКТГ.

Разработаны методы радиоиммунологического определения b-эндорфина, в результате использования которых было показано, что в некоторых условиях, например после введения метопирона [30], а также у больных аддисоновой болезнью и с синдромом Нельсона [31], этот пептид секретируется в кровь параллельно

АКТГ

Физиологическая роль гипофизарных эндорфинов остается неясной. При системном введении в дозах, намного повышающих их эндогенный уровень, эти пептиды не оказывают аналгезирующего действия, а изменения болевой чувствительности (гипалгезия) не характерны для клинических состояний, сопровождаю­щихся гиперсекрецией b-эндорфина. Не исключено, однако, что его влияние на функцию ЦНС обусловлено непосредственным по­паданием в мозг по системе воротных сосудов гипофиза.

ПЛАЦЕНТАРНЫЙ АКТГ

В течение многих лет считалось, что плацента секретирует гор­мон, обладающий-АКТГ-подобной активностью. Такое допущение позволяло объяснить повышение содержания кортизола в плазме при беременности и особенно при приближении родов. Недавняя публикация [25] указывает на действительное присутствие хорио­нического кортикотропина в экстрактах плаценты, причем удалось показать, что он образуется в первичной культуре ткани плаценты. Такой внегипофизарный источник АКТГ, нечувствительный к нормальному механизму обратной связи, мог бы объяснять наблю­даемое при беременности повышение уровня кортизола (что в настоящее время относят за счет увеличения концентрации кортизолсвязывающего глобулина), резистентное к подавляющему эффекту дексаметазона.

Гликопротеиновые гормоны

Химия

К гликопротеиновым гормонам гипофиза относятся тиротропный (тиротропин, ТТГ), лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостиму­лирующий (ФСГ) гормоны. В силу структурного и биологическо­го сходства с ЛГ в эту группу включают и плацентарный хорио­нический гонадотропин (ХГ).

Гликопротеиновые гормоны состоят из двух субъединиц —а в бета, каждая из которых содержит пептидное ядро и разветвленные углеводные боковые цепи, определяющие 15—30% молекулярной массы гормона. Сахара включают фукозу, галактозу, галактозa-мин, маннозу и сиаловую кислоту, присутствие которой необходимо для сохранения биологической активности гормона. Сиаловая ки­слота уменьшает скорость метаболизма гликопротеиновых гормо­нов, но, вероятно, не участвует в процессе их распознавания ре­цепторами клеток-мишеней.

В пределах одного вида, в том числе у человека, все Гликопро­теиновые гормоны содержат одну и ту же или очень сходную a-субъединицу, тогда как b-субъединицы этих гормонов различа­ются, придавая им биологическую специфичность. Однако в пре­делах вида существует значительная гомология и b-субъединиц; например, 50% аминокислот в составе бычьей b-субъединицы ТТГ и b-субъединицы ЛГ либо идентичны, либо отличаются лишь на столько, на сколько это может определяться изменением всего одной пары оснований в генетическом коде [ 32]; ХГ чело­века содержит ЛГ-бета и дополнительно 30 аминокислотных остатков на С-конце [33, 35]. Как a-, так и b-субъединицы обладают и вы­раженной межвидовой гомологией: a-субъединицы ТТГ человека и быка идентичны на 70%, а b-субъединицы соответствующего гормона—на 90% [36]. Не удивительно поэтому, что Гликопро­теиновые гормоны не обладают видовой специфичностью и что гор­моны крупного или мелкого рогатого скота проявляют биологиче­скую активность у человека. Порознь субъединицы лишены био­логической активности интактного гормона, хотя не исключено, что им присуща своя собственная активность. Биологическое действие гормона определяет именно b-субъединица, так как ее объедине­ние почти с любой гомологичной пли гетерологичной a-субъединицей приводит к образованию гибридной молекулы, обладающей биологической активностью гормона.

Препараты ЛГ из отдельных гипофизов несколько различают­ся, что связано, по-видимому, с различиями углеводных компонен­тов (микрогетерогенность}. Некоторые исследователи предполага­ют, что характер секретируемого гликопротеина (с различным уг­леводным компонентом, обусловливающим разную биологическую активность) может меняться в зависимости от эндокринной среды. Хотя и предполагалась возможность секреции измененных форм того или иного гликопротеинового гормона, но доказательства это­го при любом специфическом нарушении секреции этих гормонов не получены (см. далее).

Биосинтез

Считается, что линейные пептидные последовательности субъеди­ниц гликопротеинов синтезируются отдельно, а углеводный ком­понент присоединяется после завершения синтеза пептидной цепи. Поскольку концентрация свободной a-субъединицы в гипофизе на­много превышает уровень b-субъединицы, полагают, что синтез гликопротеиновых гормонов регулируется главным образом на этапе синтеза b-субъединицы.

ТИРОТРОПНЫЙ ГОРМОН

Действие

Влияния ТТГ на щитовидную железу в значительной мере анало­гичны таковым кортикотропина на кору надпочечников. После связывания тиротропина с рецепторами клеточной мембраны, об­ладающими высоким сродством, стимулируется аденилатциклаза, что приводит к повышению содержания цАМФ, ускорению транс­порта йода и его связывания белком, увеличению синтеза тиро­глобулина и тиреоидных гормонов и усилению протеолиза тироглобулина с высвобождением тиреоидных гормонов. Кроме того, сти­мулируется синтез РНК и белка, что приводит к увеличению раз­меров и кровоснабжения щитовидной железы. Подробнее эффекты ТТГ обсуждаются в других публикациях.

Определение

Биологические методы. Широко применяемый биологический ме­тод Маккензи основан на регистрации высвобождения радиоак­тивно меченных тиреоидных гормонов щитовидной железой мыши в кровь. Хотя это весьма полезный метод и именно он позволил впервые обнаружить длительно действующий тиреоидный стиму­лятор (LATS или тиреоидстимулирующие иммуноглобулины), все же он относительно мало чувствителен и не дает возможности ко­личественно оценить уровень ТТГ в плазме здорового человека. Радиолигандный метод и особенно цитохимический метод опреде­ления ТТГ обладают большей чувствительностью, позволяющей измерять количество гормона в плазме, причем данные, получае­мые с помощью этих методов, согласуются с результатами исполь­зования радиоиммунологического определения. Однако в силу тех­нических трудностей цитохимическое определение в настоящее время все еще остается процедурой, применяемой только в науч­но-исследовательских целях.

Радиоиммунологические методы. Разработка специфических радиоиммунологических методов определения ТТГ позволила оп­ределять содержание гормона в плазме. Наиболее надежные ан­титела к ТТГ направлены к антигенным детерминантам его b-субъединицы и поэтому практически не дают перекрестной реак­ции с другими гликопротеиновыми гормонами. В настоящее время радиоиммунологический метод служит средством выбора для ру­тинных клинических анализов. Разработаны и радиоиммунологи­ческие методы определения свободной a-субъединицы, а также ТТГ-бета, которые обнаруживают весьма незначительную перекрест­ную реактивность по отношению к интактному гормону, что по­зволяет получать данные о содержании свободных субъединиц в гипофизе и плазме.

Уровень гормона в гипофизе и плазме

Гипофиз. Содержание ТТГ в гипофизе, судя по результатам био­логических определений, составляет приблизительно 0,4 ME [ 37]. Хотя основная масса ТТГ накапливается в виде интактного гор­мона, в гипофизе присутствуют также свободные a-субъединица и ТТГ-бета, причем концентрация первой превышает уровень второй. Обнаружение свободных субъединиц в крови больных гипотиреозом, а также их появление в ответ на введение ТРГ свидетельст­вует о присутствии в тиротрофах по крайней мере некоторого ко­личества свободной a-субъединицы; остальное ее количество ло­кализуется в гонадотрофах [37, 38].

Плазма. По мере повышения сродства и специфичности анти­сывороток к гормону приходилось неоднократно пересматривать данные о содержании иммунореактивного ТТГ в плазме здорового человека, свидетельствующие о снижении его уровня. В результате границы нормальных колебаний уровня ТТГ, устанавливаемые в разных лабораториях, неодинаковы. По данным большинства ла­бораторий, верхняя граница нормы составляет 6 мкЕД/мл, хотя в одних из них нормой считают и 10 мкЕД/мл, а в других — не выше 3 мкЕД/мл. Средний уровень ТТГ в плазме, по данным цитохи­мического метода, менее 1 мкЕД/мл [39]. По данным большинства определений, у некоторых здоровых людей уровень ТТГ не дости­гает нижней границы чувствительности метода, что препятствует разграничению нормальных и субнормальных показателей в ис­ходных условиях. При первичном гипотиреозе уровень ТТГ может превышать 100 мкЕД/мл. При гипертиреозе или гипопитуитаризме с помощью радиоиммунологических методов, как правило, не удается обнаружить отличий от нормы, хотя это и можно сделать с помощью цитохимических методов. Свободная a-субъединица определяется в плазме примерно у 80% здоровых мужчин и у женщин в постменопаузе, причем ее концентрация составляет 0,5—2,0 нг/мл [38] и резко повышается в ответ на введение ТРГ [40]. В плазме здоровых людей ТТГ-бета не выявляется ни в исход­ных условиях, ни после введения ТРГ.

При первичном гипотиреозе уровень a-субъединицы повышается в несколько раз (»5 нг/мл); удается определить и ТТГ-бета (»1,5 нг/мл), причем содержание обеих субъединиц повышается в ответ на стимуляцию ТРГ.

Предполагается, что ТТГ, определяемый в крови иммунологи­ческими методами, представляет собой биологически активный гормон. В тех случаях, когда сравнивали иммунологическую и биологическую активность (например, с помощью цитохимических биологических методов), наблюдалось их совпадение [39]. У не­которых детей с гипотиреозом, обусловленным, по-видимому, пер­вичным поражением гипоталамуса [41], находили незначительное повышение уровня иммунореактивного ТТГ в плазме. Введение ТРГ резко увеличивало содержание ТТГ в плазме с одновремен­ным повышением и концентрации Т4; эти данные указывают на то, что в исходных условиях при отсутствии эндогенного ТРГ мо­жет секретироваться ТТГ со сниженной биологической актив­ностью. Такое предположение требует подтверждения путем срав­нения результатов определения ТТГ радиоиммунологическим и биологическим методами у детей этой группы.

Метаболизм

Пространство распределения ТТГ лишь ненамного превышает объем плазмы. Период полужизни ТТГ в плазме составляет 75— 80 мин, а скорость секреции гормона — около 100—200 мЕД/сут [42]. При гипотиреозе резкое повышение уровня ТТГ в плазме перекрывает небольшое снижение скорости его метаболического клиренса, что предполагает 10—15-кратное повышение скорости секреции гормона по сравнению с таковой у здоровых лиц. В от­личие от гонадотропинов, экскретируемых с мочой, в ней присут­ствуют лишь небольшие количества ТТГ. Причина этого различия неясна. Попытки показать внутрисосудистую диссоциацию ТТГ на субъединицы не увенчались успехом.

Регуляция секреции

Секреция ТТГ контролируется двумя основными факторами: 1 — эффектами тиреоидных гормонов по механизму обратной связи и 2 — стимулами, опосредуемыми ЦНС и секрецией тиротропин-рилизинг гормона (ТРГ) и соматостатина. Между секрецией тиреоидных гормонов и тиротропина существует очень тонкая обратная связь, которая функционирует не только при резких изменениях уровней тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3), наблюдаемых при гипо- или гипертиреозе, но и при небольших колебаниях со­держания этих гормонов в нормальных границах. Эффекты обрат­ной связи затрагивают как исходную, так и стимулируемую ТРГ секрецию ТТГ и опосредуются ингибиторным механизмом, вклю­чающим синтез белка в тиротрофах. Введение небольших коли­честв тироксина, которые даже не приводят к превышению верх­ней границы нормальных колебаний уровня Т4 в плазме, могут снижать реакцию ТТГ на ТРГ, а небольшое снижение уровня тиреоидных гормонов путем кратковременного приема йодида внутрь достаточно для повышения как исходной, так и стимулируемой ТРГ секреции ТТГ. В качестве носителей обратной связи, замы­кающейся на тиротрофах, активны как Т4, так и Т3. Так, у боль­ных с различными хроническими заболеваниями, у которых со­держание Т4 в плазме нормально, а уровень Т3 снижен из-за тор­можения активности дейодиназы на периферии, концентрация ТТГ нормальна. С другой стороны, введение Т3 на фоне нормаль­ного содержания Т4 в плазме легко подавляет секрецию ТТГ.

Нормальное функционирование гипофизарно-гироидной оси за­висит от состояния ЦНС. Нарушение нормальных гипоталамо-ги­пофизарных связей путем повреждения гипоталамуса или перерез­ки ножки гипофиза лишает тиротрофы способности секретировать ТТГ в ответ на снижение уровня тиреоидных гормонов. Помимо этой тонической роли гипоталамуса, существует и опосредованный центральными механизмами эффект температуры. При снижении температуры окружающей среды или тела возникает опосредован­ная нервными влияниями секреция ТТГ, которая приводит к уве­личению секреции тиреоидных гормонов и повышению калоригенеза. Стимулирующее влияние холода на секрецию ТТГ легко наблюдать у крыс, но у человека оно проявляется только в период родов при снижении окружающей температуры в момент выхода плода из матки, а также у детей, подвергающихся гипотермии в связи с операциями на сердце. С возрастом и созреванием симпа­тической нервной системы роль гипофизарно-тиреоидной оси в острой метаболической адаптации к холоду, по-видимому, уменьша­ется.

Участие ТРГ в вызываемой охлаждением секреции ТТГ было показано в исследованиях с пассивной иммунизацией, в которых введение антисыворотки к ТРГ блокировало повышение уровня ТТГ в плазме охлаждаемых крыс [43]. Опыты на крысах с гипотиреозом показали, что острое «выключение» ТРГ лишь частично тормозит секрецию ТТГ в ответ на острое снижение уровня тиреоидных гормонов [44]. В связи с этим роль ТРГ в регуляции гипо­физарно-тиреоидной оси можно рассматривать как модулирующую в отношении порога и интенсивности секреторной реакции ТТГ на снижение уровня тиреоидных гормонов. В отличие от этого гипо­таламическая секреция соматостатина под действием тиреоидных гормонов увеличивается, а при гипотиреозе уменьшается [45], что усиливает непосредственное действие тиреоидных гормонов на ги­пофиз.

На секрецию ТТГ влияют также глюкокортикоиды, эстрогены и гормон роста. Кортизол оказывает тормозящее действие на ис­ходную и стимулируемую ТРГ секрецию ТТГ, причем после от­мены глюкокортикоидов возникает феномен «отдачи», и секреция ТТГ усиливается. Имеются косвенные данные о возможности угне­тающего действия глюкокортикоидов и на секрецию ТРГ.

Эстрогены не изменяют исходного уровня ТТГ, но повышают его реакцию на ТРГ. Это проявляется усиленной реакцией, наблю­даемой: 1 — у женщин по сравнению с мужчинами; 2 — в течение поздней фолликулярной фазы менструального цикла в период высокого уровня эстрадиола и 3 — при предварительном введении эстрогенов мужчинам. Не ясно, определяет ли этот эффект эстро­генов большую частоту тиреоидной патологии у женщин.

Соматостатин тормозит секрецию ТТГ, действуя на тиротрофы. Физиологическая роль этого пептида доказывается повышением уровня ТТГ после введения животным антисыворотки к сомато­статину [ 46]. Соматостатин угнетает повышение уровня ТТГ ночью у здоровых людей и снижает его повышенный уровень у больных первичным гипотиреозом. Лечение детей с соматотронной недостаточностью предположительно гипоталамического происхож­дения гормоном роста иногда осложняется развитием гипотиреоза, связанного со снижением секреции ТТГ в ответ на введение ТРГ. Предполагается, что в основе тормозящего эффекта гормона роста лежит стимуляция секреции соматостатина, который и угнетает реакцию ТТГ на ТРГ.

содержание   ..  9  10  11  ..