содержание   ..  1  2  3  4  5  6  7  8  9  10    ..

Глава 7.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРЕДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА

ГИПОФИЗ

АНАТОМИЯ

Гипофиз располагается в основании черепа в седловидной костной полости, называемой турецким седлом, которая является частью основной кости. Передний отдел седла состоит из лежащего по средней линии бугорка седла и передних откло­ненных отростков, являющихся задними проекциями крыль­ев основной кости. Сзади седло ограничено спинкой седла,, боковые углы которого образуют задние отклоненные от­ростки. Крыша седла образована утолщенным выпячиванием твердой мозговой оболочки —диафрагмой седла, прикреп­ляющейся к отклоненным отросткам. Наружный слой твердой моз­говой оболочки входит внутрь седла, образуя надкостницу гипо­физарной ямки. Через отверстие в этой мембране, которая может быть несплошной или решетчатой, проходит ножка гипофиза с со­путствующими кровеносными сосудами (рис. 7—1).

Форма гипофиза варьирует от яйцевидной, когда поперечный диаметр превышает продольный, до полностью сферической. Кон­фигурация гипофиза определяется формой турецкого седла, что в придает размерам железы некоторую вариабельность. Отмечена также зависимость строения турецкого седла от возраста и пола. В связи с этим нередко принимаемые за норму размеры его 10х13х6 мм следует считать как средние. По рентгенологическим данным, средний объем гипофиза составляет около 600 мм³, хотя эта величина может существенно колебаться [1]. Масса гипофиза варьирует от 0,5 до 0,7 г, причем у женщин она несколько больше,. чем у мужчин. Во время беременности масса передней доли гипо­физа, обычно составляющая 75% от массы всей железы, может увеличиваться вдвое.

КРОВОСНАБЖЕНИЕ И ИННЕРВАЦИЯ

Современные исследования с использованием сканирующей элек­тронной микроскопии коррозионных препаратов сосудов наряду с прямыми наблюдениями за направлением кровотока по сосудам воротной системы и определением концентрации гипофизарных гормонов в них привели к пересмотру прежних представлений о кровоснабжении гипофиза. Гипофиз получает артериальную кровь из внутренних сонных артерий через анастомозирующую сеть вет­вей виллизиева круга (артериальный круг большого мозга) и верхние средние и нижние артерии гипофиза (рис. 7—2). Эта сеть со­судов формирует уникальное воротное кровообращение, связываю­щее срединное возвышение и гипофиз. Ветви первых трех сосудов, анастомозируя друг с другом, образуют капиллярные петли (на­ружное сплетение) на внешней части срединного возвышения (во­ронка) и верхней части ножки гипофиза. Эти петли вместе с капиллярами из внутренних слоев срединного возвышения (внут­реннее сплетение) переходят в несколько длинных воротных сосу­дов, которые пересекают ножку гипофиза, главным образом по ее передней поверхности и оканчиваются плотной сетью синусоидаль­ных капилляров в передней доле гипофиза. Средние и нижние артерии гипофиза, обеспечивающие кровоснабжение ножки гипо­физа и задней его доли, не проникают по пути в вещество передней доли. Таким образом, передняя доля гипофиза, очевидно, не имеет прямого артериального кровоснабжения, а вся артериальная кровь вначале проходит через сплетение воротных сосудов [2].

Рис, 7—1. Схематическое изображение расположения гипофиза человека по отношению к окружающим структурам. Подробное описание в тексте.

Венозный отток из гипофиза может происходить по несколь­ким путям. Редкие латеральные вены, по-видимому, не играют су­щественной роли в дренировании передней доли гипофиза. Другие вены сливаются с венами заднего гипофиза и направляются в пещеристый синус. Они, однако, имеют недостаточные размеры, чтобы обеспечить отток всей крови, поступающей в гипофиз. Ве­нозная кровь переднего гипофиза поступает в капиллярное русло заднего гипофиза, которое соединяется как с длинными, так и с короткими воротными сосудами на задней части ножки гипофиза. В этих сосудах наблюдается ретроградный кровоток из заднего гипофиза в срединное возвышение, а концентрация гормонов пе­редней доли гипофиза намного превышает их уровень в системной циркуляции. Таким образом, большая доля венозного оттока из аденогипофиза направляется, по-видимому, обратно в мозг по со­судам, идущим вдоль ножки гипофиза.

Рис. 7—2. Васкуляризация гипофиза обезьяны-резус (вид сзади), реконструи­рованная по фотографиям коррозионных препаратов после внутривенного введения метил-метакрилата.

В — воронка: СВ — стебель воронки: 0В — отросток воронки- ГТ — гипоталамус-ВАГ — верхние артерии гипофиза; САГ — средняя артерия гипофиза- НАГ нижняя артерия гипофиза: ВСА — внутренняя сонная артерия, ДВВ — длинная воротная вена: КС — кавернозный синус. Можно видеть отсутствие прямого артеоиального кровоснабжения передней доли гипофиза и скудный венозный отток (только через ножку гипофиза (стебель воронки)

Кровоток, направленный из гипоталамуса в гипофиз, является основой воротно-сосудистой хемотрансмиттерной гипотезы гипоталамической регуляции функций передней доли гипофиза (см. главу 6). Ретроградный кровоток обеспечивает ве­роятный путь замыкания обратной гормональной связи переднего гипофиза с гипоталамусом. Кровоток в переднем гипофизе состав­ляет 0,8 мл/г в 1 мин, что превышает кровоток во всех тканях млекопитающих.

Иннервация переднего гипофиза крайне скудна и представлена почти исключительно постганглионарными симпатическими волок­нами, сопровождающими разветвления артериол и оканчивающи­мися на кровеносных сосудах. Однако существует мало доказа­тельств изменения скорости кровотока в гипофизе при изменениях активности симпатической нервной системы. Описаны также нерв­ные связи между задней и передней долями гипофиза, хотя их функция неизвестна.

ЭМБРИОЛОГИЯ

Анализ эмбриогенеза гипофиза во многом способствует пониманию анатомического распределения в нем клеток разного тина, разви­тия различных врожденных аномалий, а также образования и на­правления роста гипофизарных опухолей. Железистая часть гипо­физа— аденогипофиз — образуется из кармана Ратке, пред­ставляющего собой впячивание эктодермы верхнего отдела глотки, который в конце концов соединяется с выбуханием области III же­лудочка промежуточного мозга развивающегося эмбриона. Эта часть промежуточного мозга дифференцируется в нейрогипо­физ или заднюю долю гипофиза. Тот участок кармана Ратке, ко­торый не контактирует с промежуточным мозгом, увеличивается, образуя переднюю долю гипофиза. На ранних стадиях развития два латеральных выроста ткани из передних долей сливаются по средней линии и распространяются вдоль ножки гипофиза. У жи­вотных некоторых видов эта структура, называемая туберальной частью, образует полный окружающий ножку чехол, но у человека она ограничена группой клеток, располагающихся вдоль передней области ножки гипофиза. Та часть кармана Ратке, кото­рая непосредственно контактирует с нейрогипофизом, развивается менее интенсивно, чем противоположная стенка кармана, и образу­ет промежуточную долю. У животных некоторых видов, например у крыс, эта доля и в зрелом возрасте сохраняется в виде отдельно­го анатомического образования, которое легко распознать. У чело­века же клетки промежуточной доли смешиваются с клетками передней доли и образуют объединенную структуру, называемую дистальной частью.

Клетки промежуточной доли, развиваясь, приобретают способ­ность секретировать кортикотропин (АКТГ), меланоцитстимулирующий гормон (МСГ), липотропин и эндорфины, тогда как клет­ки передней доли начинают секретировать гормон роста (СТГ), пролактин, АКТГ, тиротропный (ТТГ), лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны. Недавно получен­ные при микрохирургическом удалении опухолей гипофиза данные свидетельствуют о том, что эмбриогенез клеток, вовлеченных в патологический процесс, в определенной степени позволяет пред­видеть локализацию гормонально активных опухолей.

У человека полость кармана Ратке облитерирует, заполняясь развивающимся гипофизом. На границе нейрогипофиза могут со­храняться остатки этой полости в виде щели или небольших запол­ненных коллоидом кист, которые у детей выражены четче, чем у взрослых. Уже на очень ранней стадии развития врастание мезен­химы, образующей основную кость, нарушает контакт кармана Ратке с передней частью глотки. Однако даже у взрослых в основ­ной кости или вблизи нее может сохраняться несколько клеток нижней части кармана, которые образуют так называемый гло­точный гипофиз. Эти клетки содержат секреторные гранулы, в которых присутствуют по крайней мере СТГ и пролактин, при­чем не исключено, что в условиях удаления или разрушения дис­тальной части данная структура может обнаруживать заметную эндокринную функцию.

Закладка гипофиза у плода человека впервые выявляется на 4—5-й неделе беременности, причем его клеточная дифференци­ровка происходит очень быстро; базофильные клетки появляются на 7-й, а ацидофильные—на 9—10-й неделе. Дифференцируется и гипоталамус, где на 13-й неделе удается наблюдать флуоресцен­цию моноаминов в срединном возвышении, а вскоре развивается первичное сплетение воротных сосудов. К 20-й неделе гипоталамо-гипофизарная ось выглядит уже вполне зрелой.

Секреторные гранулы в гипофизе плода удавалось наблюдать уже в конце I триместра беременности, а уже на 7-й неделе иммунохимически определяются гормоны гипофиза. Имеются убеди­тельные данные (заключающиеся главным образом в снижении массы надпочечников у анэнцефалов и деформации гениталий в связи с избыточной секрецией АКТГ и надпочечниковых андроге­нов при адреногенитальном синдроме) о значении секреции гормо­нов передней доли гипофиза и ее регуляции со стороны ЦНС на ранних стадиях внутриутробного развития. Однако истинное функ­циональное созревание — это постепенно развивающийся феномен, причем многие аспекты регуляции по принципу обратной связи формируются только на протяжении постнатальной жизни.

ТИПЫ КЛЕТОК

Передний гипофиз состоит из клеток разных типов, в каждом из которых происходит преимущественный синтез, накопление и сек­реция особого гормона (гормонов). За последнее десятилетие широ­кое применение новых гистохимических реакций, электронной мик­роскопии и, что более важно, иммуноцитохимических методов исследования в корне изменило методы идентификации клеток передней доли гипофиза. Классические способы окраски, приме­нявшиеся в течение многих лет, позволили выделить три типа кле­ток: ацидофильные, базофильные и хромофобные. Применение гистохимических красителей обнаружило глпкопротеиновую при­роду продуктов базофильных клеток, а комбинация методов позво­лила установить, что как базофилы, так и ацидофилы бывают клетками различных типов [4]. Было выделено не только два типа ацидофильных клеток, секретирующих СТГ и пролактин, но и не­сколько типов базофильных клеток. Считается, что бета₁- и бета₂-клетки секретируют ТТГ и АКТГ, a дельта₁- и дельта₂-клетки — ЛГ и ФСГ. Описаны также дельта₃-клетки, но их функция неизвестна, и они могли бы яв­ляться стволовыми. Baker [5] тщательно сравнил методики, приме­няемые для морфологической характеристики клеток передней доли гипофиза. Однако с расширением использования комплексных гис­тохимических методов окрашивания применение букв греческого алфавита для обозначения разных типов клеток все более запуты­вало картину и в настоящее время не практикуется.

К другим недостаткам обычной световой микроскопии относит­ся то, что с ее помощью часто бывает невозможно провести разли­чия между неоднотипными хромофобными клетками, на долю ко­торых приходится более половины клеток переднего гипофиза. Так, при световой микроскопии очень трудно отличить кортпкотропин-секретирующие клетки, гранулы которых слишком малы и рассея­ны, чтобы их можно было увидеть, от клеток других типов, находя­щихся в состоянии активной секреции, когда они становятся дегранулированными. С помощью же электронной микроскопии удалось показать, что: 1 — секреторные гранулы и структура некоторых клеточных органелл, особенно эргастоплазмы, в клетках разного типа сильно варьируют; 2 — размеры секреторных гранул в клет­ках каждого типа могут существенно меняться в зависимости от функционального состояния клетки. Другим способом идентифика­ции разных типов клеток явилась иммуноцитохимия с помощью антител, меченных пероксидазой, причем использование этого спо­соба ограничивается только специфичностью применяемых анти­сывороток. Так, с помощью антисыворотки к лютеинизирующему гормону человека можно и не найти различий между гонадотрофами и тиротрофами, поскольку все три гликопротеиновых гормона обладают общей a-субъединицей (см. следующий раздел); в то же время антисыворотка к b-субъединице ЛГ должна быть специфич­ной именно для гонадотрофов, так как b-субъединпца ТТГ хими­чески отличается от нее. К сожалению, функциональная морфоло­гия и иммуноцитохимия клеток не всегда совпадают, что порожда­ет некоторую неопределенность в отношении надежности предло­женных ранее классификаций, основанных на морфологических признаках. Далее приводится характеристика каждого из из­вестных типов клеток в передней доле гипофиза.

Соматотрофы: клетки, секретирующие гормон роста

На обычных препаратах, окрашенных гематоксилин-эозином соматотрофы выглядят ацидофильными клетками, а при окраске крезазановым методом Ромейса они приобретают красный цвет. Секреция СТГ этими клетками впервые была заподозрена на том осно­вании, что они преобладают в аденомах гипофиза у больных с акромегалией. Присутствие в них СТГ было подтверждено иммунофлуоресцентными и иммуноцитохимическими методами, а при электронной микроскопии в них обнаружили гранулы диаметром примерно 300—400 нм. Соматотрофы располагаются в основном в латеральных частях передней доли гипофиза.

Рис. 7—3. Иммуногистохимическое окрашивание лактотрофов здорового че­ловека с применением антисыворотки к пролактину человека. Пролактиновые гранулы небольшого размера (средний диаметр 185 нм), которые ка­жутся черными, отличаются от неокрашенных гранул в правом верхнем и левом нижнем участках поля зрения. На врезке можно видеть, что иммунохимическая (пероксидаза-антипероксидаза) окраска выявляет лишь мелкие гранулы; остальные окрашиваются только тетраокисыо осмия (лю­безно предоставлено Т. Duello, Университет штата Колорадо).

Лактотрофы: пролактинсекретирующие клетки

Лактотрофы формируют второй тип ацидофильных клеток. Их можно отличить от соматотрофов по неравномерной и грубой зер­нистости, видимой под световым микроскопом, иному окрашива­нию при использовании крезазановой методики и сродству к эритрозину красному при тетрахромовом методе окраски. Иммуноло­гические методы с применением антисыворотки к пролактину человека подтвердили присутствие пролактина в секреторных гра­нулах, которые при электронной микроскопии имеют меньшие размеры, чем гранулы соматотрофов (рис. 7—3). Лактотрофы рас­полагаются в латеральной части передней доли гипофиза, обычно периферичнее соматотрофов. У беременных и плода процент лакто­трофов увеличивается, что отражает эффекты повышенного уровня эстрогенов. Увеличение размеров гипофиза при беременности прак­тически целиком обусловлено пролиферацией лактотрофов.

Тиротрофы: ТТГ-секретирующие клетки

Эти клетки, интенсивно воспринимающие базофильную окраску и имеющие форму многогранника, локализуются преимущественно вокруг переднего края гипофиза вблизи средней линии, хотя могут обнаруживаться и в более глубоких слоях железы. Секреторные гранулы тиротрофов имеют меньшие размеры, чем гранулы сомато- и лактотрофов (диаметр их составляет 50—100 нм), и большую неоднородность в отношении плотности [7]. В условиях нормы на долю тиротрофов приходится около 6% клеток переднего гипо­физа. Однако при первичном гипотиреозе («тиропривное» состоя­ние) эти клетки подвергаются выраженной гипертрофии, и в них возникают характерные для повышенной секреторной активности ультраструктурные изменения, в том числе расширение эндоплаз­матической сети и гипертрофия пластинчатого комплекса. Число секреторных гранул резко уменьшается, что указывает на сниже­ние внутриклеточных запасов гормона. Такие гистологические осо­бенности клеток легко различимы и обусловили появление термина «клетки тиреоидэктомин». В условиях длительной недостаточности тиреоидных гормонов может наблюдаться и неопластическая транс­формация [8, 9].

Гонадотрофы: ЛГ- и ФСГ-секретирующие клетки

Вначале считалось, что ЛГ и ФСГ продуцируются разными базо­фильными клетками. Однако в настоящее время, исходя из резуль­татов иммуноцитохимических исследований с антисыворотками, специфичными по отношению к b-субъединицам разных гонадотро­пинов, большинство авторов полагают, что эти гормоны продуци­руются одними и теми же клетками. Гонадотрофы расположены в глубине латеральной части передней доли гипофиза рядом с аци­дофильными клетками. После хирургической кастрации наблюда­ется гиперплазия гонадотрофов и изредка формирование опухолей из них, тогда как при беременности в связи с продукцией хориони­ческого гонадотропина число этих клеток уменьшается.

Кортикотрофы: АКТГ-секретирующие клетки

По вопросу о том, секретируются ли АКТГ и МСГ одними и теми же или разными клетками, существуют большие разногласия. Эти клетки или клеточные группы вначале относили к хромофобным, но позднее было показано, что по характеру своего окрашивания они являются базофильными. С помощью антисыворотки к анти­генным детерминантам АКТГ, отсутствующим в молекуле МСГ, было показано, что кортикотрофы эмбриологически происходят из промежуточной доли гипофиза, но чаще всего перемещаются в срединную мукоидную область передней доли. Другая группа кортикотрофов в процессе развития, по-видимому, мигрирует в те участки задней доли, которые контактируют с передней долей и туберальной частью. При ультраструктурных исследованиях обна­ружили сильно варьирующие по размерам гранулы. Клетки, лока­лизующиеся в передней доле, имеют скудную зернистость, они сравнительно плохо окрашиваются, тогда как кортикотрофы, лежа­щие в промежуточной и задней долях, содержат очень крупные и электронно-плотные гранулы. В настоящее время можно считать, по-видимому, что не только МСГ и АКТГ, но и b-эндорфин присут­ствуют в одних и тех же клетках; это может объяснить частую согласованность изменений уровней указанных гормонов в крови в условиях изменения функции коры надпочечников. Недавно по­лученные доказательства существования общего предшественника этих гормонов делают понятным их присутствие в одной и той же клетке [11].

В условиях повышенного содержания глюкокортикоидов, будь то эндо- или экзогенных, кортикотрофы дегранулируют и в них происходит гиалинизация микротрубочек, известная под названием гиалнновой дегенерации Крука. Участки отложения гиалина теряют способность связывать антитела к АКТГ. При не­достаточности функции надпочечников число скудно гранулиро­ванных базофильных клеток в передней доле гипофиза увеличива­ется, тогда как число интенсивно окрашивающихся базофильных клеток промежуточной и задней доли уменьшается, что указывает на физиологическое значение первых (а не вторых) для секреции АКТГ.

Прочие типы клеток

В зависимости от методики окрашивания число хромотрофных клеток в передней доле гипофиза, видимое под световым микроско­пом, варьирует от 15 до 40%. Многие из этих клеток в зависимо­сти от красителя напоминают либо базофилы, либо ацидофилы и получили название амфофилов. Хотя при электронной микроско­пии в них может обнаруживаться небольшое число секреторных гранул, пока не удалось установить какую бы то ни было их роль в секреции гормонов. Возможно, что они представляют собой ак­тивно секретирующие или даже покоящиеся дегранулированные клетки, но не исключено, что они являются недифференцирован­ными примитивными секреторными клетками. Клетки этого типа присутствуют в гиперсекретирующих опухолях гипофиза.

Подобно этому при иммуноцитохимическом окрашивании анти­телами ко всем известным гипофизарным гормонам клетки адено­гипофиза в значительном проценте случаев остаются неокрашенными. Некоторые из этих клеток могли бы секретировать какие-то другие, пока не охарактеризованные гипофизарные гормоны, та­кие, как фактор роста яичников, экзофтальмический фактор или диабетогенный полипептид.

Наконец, небольшое число клеток имеет звездчатую форму, располагается в виде структур, напоминающих примитивные фолликулы, а их отростки часто оканчиваются в периваскулярных пространствах. Секреторные гранулы в них встречаются редко, и их функция также не установлена.

Таблица 7—1. Классификация гормонов передней доли гипофиза

ГОРМОНЫ ПЕРЕДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА

Существует 6 гормонов передней доли гипофиза с установленной структурой, известной функцией и точными методами определения каждого из них в тканях и биологических жидкостях. Эти гормоны имеют полипептидную природу и могут быть подразделены на три основные категории, каждая из которых обладает своеобразными особенностями: семейство кортикотропина (АКТГ, МСГ, липотропин и близкие пептиды), гликопротеиновые гормоны (ЛГ, ФСГ, ТТГ и сходный с ними хорионический гонадотропин) и соматомаммотропные гормоны (СТГ, пролактин и сходный с ними плацен­тарный лактоген). Сравнение химических характеристик этих гор­монов приведено в табл. 7—1.

Пептиды, родственные кортикотропину

Химия

Адренокортикотропный гормон (кортикотропин, АКТГ) представ­ляет собой одноцепочечный пептид, состоящий из 39 аминокислот. У животных всех изученных до сих пор видов 24Г -концевые ами­нокислоты (конец молекулы, содержащий свободную аминогруппу, которая традиционно считается занимающей положение 1) одина­ковы, но на С-конце (конец молекулы, содержащий свободную кар­боксильную группу) имеются видовые различия, хотя, как прави­ло, и небольшие. Биологическая активность определяется N-концевой частью, состоящей из 18 аминокислот, присутствие которых необходимо для полной биологической активности. Однако быстрое разрушение AKTГ_1-18 in vivo требует более длинной аминокислотной последовательности, а именно AKTГ_1-24, чтобы обеспечить биологическую активность гормона у человека.

Часть молекулы АКТГ входит в состав близких пептидов. Два из них являются фрагментами АКТГ: a-меланоцитстимулирующий гормон (a-МСГ), идентичный AKTГ_1-13 с ацетилированным N-концом, и кортикотропинподобный пептид промежуточной доли (КПППД), идентичный АКТГ_18-39. Кроме того, в состав b-липотропина (бета-ЛПГ) входит гептапептидная последовательность (бета-ЛПГ_47-53), идентичная АКТГ_4-10. Эта последовательность при­сутствует также в нескольких пептидах, являющихся фрагмента­ми b-ЛПГ: g-ЛПГ (бета-ЛПГ_1-38) и b-МСГ (бета-ЛПГ_41-58). Строение этих пептидов представлено на рис. 6—8.

У животных тех видов, у которых промежуточная доля дости­гает более полного развития (например, у крысы, овцы) в основ­ном обнаруживаются а-МСГ и КПППД. В гипофизе человека они выявляются только в период внутриутробной жизни, когда отчет­ливо представлена промежуточная доля. Гипофиз синтезирует b-ЛПГ, который содержит структуры g-ЛПГ, b-МСГ и b-эндорфи­на. В гипофизе человека найдены b-ЛПГ, g-ЛПГ и b-эндорфин, но b-МСГ до сих пор не обнаружен. Ранее высказываемые предполо­жения о присутствии химически обособленного b-МСГ (содержа­щего 22-аминокислотную последовательность) оказались неверны­ми и были связаны с посмертным протеолизом в ходе экстракции, применяемой для очистки этого вещества. Кроме того, было пока­зано, что иммунологическая реактивность, приписываемая b-МСГ в плазме человека и определяемая обычно с помощью антител к неочищенному АКТГ, которые могут перекрестно реагировать с b-ЛПГ, имеет молекулярный размер, совпадающий с таковым b-ЛПГ и/или g-ЛПГ [12]. Истинный b-МСГ присутствует, по-види­мому, только у тех видов животных, у которых существует отдель­ная промежуточная доля гипофиза.

Биосинтез

Исследования биосинтеза АКТГ в интактном гипофизе крупного рогатого скота и в клетках опухоли гипофиза мыши показали, что этот гормон образуется как часть крупной молекулы предшествен­ника с молекулярной массой около 29000 [13] (рис. 7—4). Это ве­щество содержит углеводный компонент [14], и небольшие колеба­ния его молекулярной массы, наблюдаемые некоторыми исследова­телями, обусловлены, вероятно, различиями в содержании углевода, а не аминокислот. Присутствие углевода в молекуле предшествен­ника АКТГ помогает понять базофильное окрашивание АКТГ-секретирующих клеток. Предшественник постепенно расщепляется, образуя молекулы в 21 000 и 4500 дальтон, причем последняя пред­ставляет собой 39-аминокпслотный мономер. Недавно проведенные на бесклеточных белоксинтезирующих системах исследования по­казали, что соединение с молекулярной массой 29 000 дальтон слу­жит предшественником и 91-аминокислотного b-ЛПГ. Таким образом, данные об идентификации АКТГ и МСГ н даже b-ЛПГ в одной и той же клетке с помощью нммуноцитохимических методик с антителами к неперекрывающимся частям молекулы могут объясняться присутствием общего предшественника. Пока не вы­явлены специфические ферменты (эндопептидазы), ответственные за расщепление предшественника, вопрос о том, действительно ли все молекулы меньших размеров (т. е. рассматриваемые далее АКТГ, b-ЛПГ, а также эндорфины и энкефалины) присутствуют в отдельной клетке в качестве обособленных форм, может быть ре­шен лишь гипотетически. Очевидно также, что общпй гептапептид (АКТГ4-ю) должен располагаться по крайней мере в двух разных участках молекулы предшественника, поскольку последовательно­сти АКТГ и b-ЛПГ не перекрываются.

Рис. 7—4. Путь биосинтеза гормонов, родственных АКТГ и b-ЛПГ. Единая иРНК направляет трансляцию полипептида-предшественника, содержащего аминокислотную последовательность N-концевого фрагмента (предположи­тельно являющегося гормоном, но функция которого пока не установлена), АКТГ, a-, b- и g-меланоцитстимулирующего гормона (g-МСГ), кортикотропинподобного пептида промежуточной доли КПППД (АКТГ_18-38), b-ЛПГ, метэнкефалина и b-эндорфина. По мере синтеза этого белка-предшественника он гликозилируется (показано черными кружками). Последовательность «сигнального пептида», необходимая для трансляции и проникновения бел­ка-предшественника в эндоплазматический ретикулум, отщепляется. Таким образом, наиболее рано определяемая в клетке форма молекулы имеет мо­лекулярную массу около 29000 и содержит углевод в указанных положе­ниях. Эта молекула затем подвергается дополнительным процессам глико­зилирования, которое может происходить либо на N-концевом фрагменте (левая часть рисунка), либо на ее участке, содержащем последовательность АКТГ (правая часть рисунка), образуя формы с молекулярной массой 34000 и 32000. Белые кружки обозначают последующую модификацию угле­водной боковой цепи. Первый протеолитический этап включает отщепление b-ЛПГ от С-концевого участка предшественника; b-ЛПГ может затем пре­вращаться в b-эндорфин. Хотя b-эндорфин содержит аминокислотную после­довательность и мет-энкефалина, продукция этого пептида в гипофизе не показана. Протеолиз фрагментов, остающихся после отщепления b-ЛПГ, приводит к отщеплению N-концевого участка, молекулярная масса которого зависит от содержания в нем сахара, и к образованию АКТГ, который так­же присутствует в гликозилированной (13000 дальтон) и негликозилиро­ванной (4500 дальтон) формах [Herbert Е. и соавт. — In. Martini L., Ganong F. (eds), Frontiers in Neuroendocrinology.—New York, Raven Press (в печати)].

содержание   ..  1  2  3  4  5  6  7  8  9  10    ..