содержание   ..  1  2  3   ..

Глава 2. 

ОЧЕРК ЭВОЛЮЦИИ, ФУНКЦИИ И ОРГАНИЗАЦИИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

ВВЕДЕНИЕ

Существование человека как вида зависит от возможности со­хранения жизненно важных функций и способности к размноже­нию. Эти процессы требуют тщательной регуляции гомеостаза, Важно, например, обладать механизмами накопления энергии в ее быстрой утилизации. В такой регуляции принимают участие различные физиологические системы (сердечно-сосудистая, пе­ченочная, легочная и др.). Координация разнообразных процес­сов в столь различных системах требует существования механиз­мов распознавания таких факторов, как уменьшение поступления-пищи и изменение условий окружающей среды (например, изме­нения температуры, присутствие потенциальной опасности и др.). Необходимо также, чтобы поступающая информация передава­лась различным органам, что обеспечивает нужную реакцию их, В передаче этой важнейшей информации принимают участие-нервная и эндокринные системы. Если нервная система, как пра­вило, для этой цели использует химические передатчики, высво­бождаемые окончаниями нервов в непосредственной близости к. клеткам-мишеням, что эндокринные железы продуцируют гормо­ны в кровь. Эти регуляторные сигналы доставляются к другим тканям-мишеням, запрограммированным на возможность ответа на них. В настоящей главе мы обсудим проблему эволюции гор­монов (как регуляторных молекул) и эндокринных желез. Корот­ко будут описаны гормоны с точки зрения их классификации, синтеза и секреции, а также оказываемого ими действия. Нако­нец, мы рассмотрим некоторые аспекты и проблемы организации эндокринной системы, облегчающей возможность тонкой «настрой­ки» регуляции метаболизма.

ЭВОЛЮЦИЯ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ

Несмотря на то что действия гормонов отличаются своеобразием, на молекулярном уровне механизмы их действия обнаруживают сходство с механизмами действия других регуляторных лигандов[1], таких, как нейромедиаторы или простагландины. Это обусловле­но тем, что такие механизмы сформировались на основе более ранних, созданных более простыми формами жизни. В связи с этим обсуждение эволюции действия гормонов требует некоторо­го анализа эволюции общих закономерностей регуляции.

ПРОСТАЯ И СЛОЖНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ

Tomkins [1] предложил удобный способ оценки регуляции внут­риклеточных процессов. Он разделил ее на простую и сложную. Простая регуляция предполагает регуляцию ферментативных или иных процессов, важных для осуществления той или иной по­следовательности метаболических реакций, самими химическими веществами, участвующими в этих реакциях. Примером такой ре­гуляции служит осуществляемое по принципу обратной связи ин­гибирование активности фермента продуктом реакции. Tomkins подчеркнул, однако, что если регуляция ограничена простыми механизмами, то это должно было бы уменьшать возможность выживания, поскольку, если регуляторные лиганды сами явля­ются важными промежуточными продуктами реакции, резкие из­менения их концентрации могли бы подвергать организм опасно­сти. Таким образом, существует необходимость в более тонких механизмах регуляции метаболизма. Это (сложная регуляция) предполагает использование клетками таких регуляторных ли­гандов, которые не являются ни реагирующими веществами, ни продуктами регулируемого процесса. Такие лиганды поэтому могут не иметь никакой видимой связи с химическими вещества­ми, участвующими в реакции. Например, циклический аденозин-3`,5`монофосфат (цАМФ) играет регуляторную роль в мета­болизме глюкозы и гликогена (см. главы 4 и 10), но химически отличается от этих углеводов.

ПРОИСХОЖДЕНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ ЛИГАНДОВ

Для того чтобы лиганд мог играть роль в сложной регуляции, прежде всего необходимо, чтобы менялась его концентрация в тех условиях внешней среды, при которых стимуляция регули­руемых им биохимических реакций создавала бы преимущества для организма.

Tomkins [1] предположил далее, что регуляторная роль таких лигандов, как цАМФ, могла бы обусловливаться тем обстоятель­ством, что они накапливаются в качестве побочных продуктов реакций, протекающих обычно с незначительной скоростью, но ускоряющихся в условиях ингибирования основных метаболиче­ских превращений предшественников этих лигандов. Например, аденозинтрифосфат (АТФ) обычно превращается в аденозиндифосфат (АДФ) или аденозинмонофосфат (АМФ). Эта реакция может протекать сопряженно с другими, такими, как превраще­ние глюкозы в глюкозо-6-фосфат. В условиях дефицита глюкозы ее фосфорилирование и, соответственно, превращение АТФ в АДФ могло бы тормозиться. При этом большее количество АТФ ока­залось бы доступным для альтернативных превращений, таких, как образование цАМФ. В таких условиях цАМФ мог бы ста­новиться «символом» дефицита глюкозы в том смысле, что он накапливался бы при снижении уровня сахара.

Коль скоро существует механизм регуляции уровня лиганда соответствующими стимулами, появляется необходимость создания механизма воздействия лиганда на соответствующую метаболи­ческую реакцию (или реакции). Это предполагает необходимость взаимодействия лиганда с другими молекулами в клетке. Связы­вающие белки для таких продуктов, как цАМФ, вероятно, уже существовали к моменту появления этих продуктов, поскольку должны были присутствовать ферменты, образующие лиганд при связывании с его предшественниками [1]. Если бы такие белки подверглись модификации, обусловившей приобретение активности (или активностей), позволяющей воздействовать на метаболиче­ские реакции, и если бы эта активность (активности) при свя­зывании с лигандом увеличивалась, то налицо были бы все эле­менты сложной регуляции. Генетические явления (мутация, деле­ция генной последовательности или включение дополнительных генных последовательностей) могли бы придать генам соответст­вующих белков способность кодировать синтез молекул с необхо­димыми регуляторными свойствами. Присутствие регуляторных белков должно обеспечивать любым клеткам преимущество в борь­бе за существование, так как они способствуют клеточным реак­циям, направленным на преодоление возникающей угрозы (напри­мер, дефицит глюкозы), явившейся причиной образования регуля­торного лиганда. Например, некоторые бактерии (Escherichia coli) при низкой концентрации глюкозы накапливают цАМФ [I]. Этот нуклеотид стимулирует затем продукцию ферментов, которые метаболизируют другие углеводы, такие, как галактоза и лактоза.

Описанные эффекты поэтому обеспечивают мобилизацию других углеводных ресурсов, которые могут утилизироваться организмом в условиях отсутствия глюкозы. Таким образом, цАМФ — ключе­вой медиатор действия гормонов и нервных сигналов у человека — возник в качестве регулятора метаболизма у гораздо более просто организованных видов.

Регуляторные лиганды могут становиться символами субстрат­ного дефицита и в других обстоятельствах. Гуанозинтетрафосфат («магическое пятно») регулирует у бактерий белковый обмен [1, 2]. Он образуется из ГТФ, используемого в процессах биосинтеза. белка. Как подчеркнул Tomkins [1], при ограниченной доступ­ности аминокислот на синтез белка должно было бы уходить. меньше ГТФ и поэтому могло было бы образовываться большее количество «магического пятна». Таким путем накопление нуклеозидтетрафосфата могло бы символизировать дефицит амино­кислот. Тогда, если только предсуществуют дополнительные эле­менты регуляторной системы, «магическое пятно» могло бы способствовать смягчению первоначального воздействия (амино­кислотного дефицита) за счет, например, стимуляции распада-других белков, являющихся источником аминокислот. Rousseam и Baxter [2] предположили, что в условиях торможения метабо­лизма или утилизации холестерина по обычным путям может включаться регуляция продукции стероидных гормонов. Рост кле­ток сопряжен с включением холестерина в состав мембран. Когда в результате действия любого из множества факторов рост ока­зывается заблокированным, могло бы наблюдаться большее пре­вращение холестерина в другие молекулярные формы, такие, как стероидные гормоны. Таким образом, стероиды могли бы, как это и есть в действительности (особенно в отношении половых стероидов), приобретать значение символов для регуляции роста клеток. Продукцию стероидов могут увеличивать и другие фак­торы. Возможно, например, что при снижении уровня углеводов (рис. 2—1) и, следовательно, образующегося из них пирувата нарушается утилизация ацетил-СоА в окислительных процессах через цикл лимонной кислоты и в процессах липогенеза. Это могло бы привести к большему поступлению ацетил-СоА в реак­цию: ацетил-СоА® холестерин® стероиды. Такая последователь­ность событий могла бы объяснить, каким образом глюкокорти­коиды стали символами дефицита глюкозы [2] и приобрели роль в метаболизме, которую они играют ныне, повышая продукцию глюкозы и увеличивая содержание сахара за счет торможения его поглощения некоторыми тканями. У человека глюкокортикои­ды в регуляции углеводного обмена играют гораздо меньшую роль, чем такие гормоны, как инсулин и глюкагон. Однако хотя продукция глюкокортикоидов у человека и не очень чутко реаги­рует на изменение уровня сахара в крови, тяжелая гипогликемия все же приводит к резкому увеличению секреции этих стероидов, а у других животных (лосось) глюкокортикоиды играют более важную роль в регуляции уровня сахара в крови [2, 3].

Рис. 2—1. Метаболические взаимосвязи между глюкозой, ацетил-СоА и стероидными гормонами. Цифрами обозначе­ны три главные пути превра­щения ацетил-СоА. Жирные и пунктирные стрелки указыва­ют соответственно на преиму­щественные и минорные ме­таболические превращения в условиях дефицита глюкозы.

ОМГ-СоА — оксиметилглютарил-СоА (Baxter, Rousseau [2]).

Конечно, не все символы, контролирующие метаболизм, ре­гулируются простым увеличением их синтеза. В регуляции го­меостаза большое участие принимают и ионы, такие, как Са²⁴ , Mg²⁺, К⁺ и Сl^– (см. главу 4). В этих случаях изменения мета­болизма приводят не к образованию ионов, а к изменению их концентрации в некоторых клеточных пространствах (цитозоле, митохондриях, саркоплазматическом ретикулуме и др.). Напри­мер, дефицит глюкозы или других субстратов мог бы обусловли­вать нехватку АТФ или изменение соотношения АТФ/АДФ, что в свою очередь должно было бы влиять на активность транспорт­ных систем, участвующих в поддержании ионных концентраци­онных градиентов по обе стороны мембраны. Взаимодействуя с определенными белками, как было описано, ионы затем могли бы приобрести регуляторную роль.

ПРОИСХОЖДЕНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ БЕЛКОВ

Белки, принимающие участие в регуляции метаболизма, сами мо­гут служить лигандами (например, пептидные гормоны), т. е. взаимодействовать с другими белками, такими, как гормональные рецепторы, оказывая регуляторное действие. Другие регуляторные белки такие, как рецепторы гормонов или регуляторная субъ­единица протеинкиназы (фермент, активируемый цАМФ), обла­дают активностями, контролируемыми связыванием регуляторных лигандов (т. е. гормонов и цАМФ соответственно) (см. главу 4). Для того чтобы активности белков этого класса могли специфи­чески регулироваться лигандами, такие молекулы прежде всего должны обладать участками, специфически (и, как правило, с вы­соким сродством) связывающими лиганд, что придает молекулам способность отличать лиганд от других химических соединений. Кроме того, белок должен обладать такой структурой, чтобы в результате связывания лиганда его конформация могла менять­ся, т. е. обеспечивать возможность оказания регуляторного дей­ствия. Например, у млекопитающих специфическое связывание цАМФ с регуляторной субъединицей отдельных протеинкиназ приводит к уменьшению сродства связи этой субъединицы с ка­талитической субъединицей фермента (см. главу 4). Это обус­ловливает диссоциацию обеих белковых субъединиц фермента. Каталитическая субъединица, освободившись из-под ингибиторного действия регуляторной субъединицы, активируется и ката­лизирует фосфорилирование белков. Фосфорилирование изменяет свойства определенных белков, что сказывается на процессах, на­ходящихся под контролем цАМФ. Взаимодействие стероидных гормонов со своими рецепторами вызывает в последних такие конформационные изменения, которые придают им способность связываться с клеточным ядром (см. главу 4). Это взаимодейст­вие изменяет и другие свойства рецепторов, важные для опосредования эффекта стероидных гормонов на транскрипцию опреде­ленных видов мРНК.

Для того чтобы обладать столь специализированными и вы­сокоспецифическими функциями, белки в результате эволюции генов, определяющих их аминокислотную последовательность, должны были приобрести ту структуру, которую они имеют в настоящее время. В некоторых случаях в процессе принимают участие и другие гены, кодирующие синтез продуктов, модифи­цирующих сами регуляторные белки (например, путем гликозилирования). Поскольку эволюция генов, по-видимому, происхо­дила за счет таких механизмов, как мутация предсуществующих генов и рекомбинация участков различных генов (о чем говори­лось), это наложило определенные ограничения на эволюцию белка. С эволюционной точки зрения, вероятно, было бы проще видоизменить присутствующие структуры, чем создавать совер­шенно новые гены. В связи с этим существование некоторой го­мологии в аминокислотных последовательностях различных бел­ков может и не быть неожиданностью, так как их гены могли возникнуть вследствие эволюции общих предшественников. По­скольку, как отмечалось выше, участки белков, приспособленные для связывания регуляторных лигандов, таких, как цАМФ и сте­роиды или их аналоги, уже должны были существовать ко вре­мени появления этих лигандов, легко представить себе, как мо­дификация генов таких белков может привести к синтезу других белков, сохраняющих высокую специфичность связывания регу­ляторного лиганда.

На рис. 2—2 приведена одна из гипотетических схем эволю­ции примитивной глюкотрансферазы в три существующие типа регуляторных белков: бактериальный цАМФ-связывающий белок (CAP или CRP), регулирующий транскрипцию нескольких генов, кодирующих ферменты, которые принимают участие в метабо­лизме лактозы [4], а также цАМФ-связывающий белок млекопи­тающих, который регулирует активность цАМФ-зависимой про­теинкиназы, опосредующей действие цАМФ у человека (см. гла­ву 4), и аденилатциклазу (см. главу 4). Применительно к бактериальному белку и киназе АТФ-связывающие участки при­митивной глюкокиназы эволюционировали в направлении при­обретения большей специфичности связывания цАМФ. Бактери­альный белок приобрел также дополнительную полинуклеотид (ДНК)-связывающую способность. Эволюция киназы предполага­ет приобретение глюкофосфотрансферазной способности фосфорилировать белки. Наконец, из глюкокиназы путем замены АДФ-генерирующей функции на цАМФ-генерирующую могла бы об­разоваться и аденилатциклаза. Эти заключения не могут не быть сугубо гипотетическими; тем не менее они показывают, как могла осуществляться молекулярная эволюция перечисленных регуля­торных белков.

Рис. 2—2. Предположительное происхождение цАМФ-зависимой протеинки­назы, аденилатциклазы и бактериального цАМФ-связывающего регулятор­ного белка (Baxter, MacLeod [4]).

Хотя многие детали в картине эволюции белков отсутствуют, имеющиеся в настоящее время сведения о структуре белков и генов дают некоторые основания для анализа вопроса о том, про­изошли ли гены некоторых полипептидных гормонов из общего гена-предшественника [5]. Отдельные полипептидные гормоны можно сгруппировать по структурному сходству. Нет ничего уди­вительного в том, что гормоны, относящиеся к одной группе, мо­гут обладать и сходством вызываемых ими физиологических эф­фектов, а также сходным механизмом действия. Так, гормон роста (СТГ), пролактин и хорионический соматомаммотропин (плацентарный лактоген) характеризуются высокой степенью го­мологии аминокислотной последовательности. Гликопротеидные гормоны — тиротропный гормон (ТТГ), хорионический гонадо­тропин человека (ХГЧ), фолликулостимулирующий (ФСГ) и лю­теинизирующий (ЛГ) гормоны — состоят из двух субъединиц, каждый, одна из которых (А-цепь) идентична или почти иден­тична у всех гормонов данной группы [4]. Аминокислотная после­довательность субъединиц В в различных гормонах, хотя и не идентична, но имеет структурную гомологию. Вероятно, именно эти различия В-цепей имеют решающее значение для придания специфичности взаимодействию каждого гормона с его тканью-мишенью. Инсулин обнаруживает некоторые структурные анало­ги и обладает общей биологической активностью с другими фак­торами роста, такими, как соматомедин и неподавляемая инсулиноподобная активность (НИПА) [6].

Что касается группы гормонов, к которой принадлежит гор­мон роста, то нуклеотидная последовательность мРНК, кодирую­щих их синтез, частично выяснена [5]. Для каждой аминокисло­ты необходимы три нуклеотида в ДНК (и, следовательно, в транс­крибируемой с нее мРНК). Хотя данному триплету нуклеотидов; (кодон) соответствует именно данная аминокислота, для одной и той же аминокислоты могут существовать несколько кодонов. Та­кая «вырожденность» генетического кода обусловливает возмож­ность большей или меньшей гомологии нуклеотидных последова­тельностей двух данных генов, определяющих структуру двух гормонов, чем имеется в белках. Так, если два белка обладают случайной гомологией аминокислотной последовательности, то по­следовательности нуклеиновых кислот могли бы обнаруживать большие различия. Однако в отношении генов, кодирующих син­тез гормонов группы соматотропина, это не так; гомология по­следовательности нуклеиновых кислот выше, чем гомология ами­нокислотной последовательности [5]. Гормон роста человека и хорионический соматомаммотропин, которые имеют 87% гомоло­гию аминокислотных последовательностей, в своих мРНК имеют 93% гомологию последовательностей нуклеиновых кислот. Гормо­ны роста человека и крысы обладают 70% гомологией аминокис­лотных последовательностей, а их мРНК обнаруживают 75% го­мологию последовательности нуклеиновых кислот. В некоторых участках мРНК гормона роста крысы и хорионического соматомаммотропина человека (мРНК двух разных гормонов у двух биологических видов) гомология составляет 85% (рис. 2—3). Та­ким образом, лишь минимальные изменения оснований в ДНК обусловливают различия гормонов. Следовательно, эти данные подтверждают заключение о том, что гены таких гормонов об­разовались в ходе эволюции из общего предшественника. С по­зиций изложенных представлений о символах и вызываемых ими реакциях существенно, что каждый из трех гормонов данной группы обладает влиянием на рост (см. далее). Гормон роста представляет собой фактор, определяющий линейный рост. Про­лактин играет важную роль в процессах лактации и тем самым обеспечивает рост новорожденного. Хорионический соматомаммотропин, хотя его физиологическое значение точно не установле­но, может оказывать существенное влияние на внутриутробный рост, направляя поступающие в организм матери пищевые веще­ства на рост плода [7].

Рис. 2—3. Гомология аминокислотных (АК) последовательностей в гормоне роста крысы (ГРК) и хорионическом соматомаммотропине человека (пла­центарный лактоген человека, ПЛЧ) и последовательностей нуклеиновых кислот в матричных РНК, кодирующих синтез этих двух гормонов. Назва­ния аминокислот даны в сокращении, равно как и названия нуклеиновых кислот. Показана область, соответствующая аминокислотной последова­тельности 134—149. Негомологичные нуклеиновые и аминокислоты подчерк­нуты (Baxter и сотр. [5]). У — уридин, Ц — цитозин, А — аденозин, Г — гуанозин.

РАСПОЗНАВАНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ ЛИГАНДОВ КЛЕТКАМИ-МИШЕНЯМИ

Дифференцировка различных органов и систем придает им «узнавательную» (рецепторную) функцию по отношению к каждому классу влияющих на них гормонов и способность специфически реагировать после того, как рецептор связал соответствующий гормон. Рецепторы, отличающие отдельные гормоны от других химических соединений, во всех известных случаях являются белками, хотя могут содержать и другие химические вещества (например, углеводы) (см. главу 4). Эти рецепторы предполо­жительно эволюционировали тем же путем, что и другие регуля­торные белки. Рецепторы связывают активные гормоны опреде­ленного класса (обычно такая связь характеризуется высоким сродством). Некоторые гормоны связываются рецепторами, при­сутствующими лишь в весьма ограниченном числе тканей; рецеп­торы к другим гормонам представлены очень широко [4] (см. главу 4). Например, рецепторы адренокортикотропина (АКТГ) содержатся в ткани надпочечников, а в клетках других типов их крайне мало. В то же время рецепторы инсулина и глюкокорти­коидов представлены в клетках большинства типов. Таким обра­зом, рецепторы представляют собой лишь одну из детерминант реакции ткани на гормон. Должны существовать и пострецептор­ные механизмы; Связывание гормона с рецептором побуждает клетки, располагающие такими пострецепторными элементами, реагировать конкретным образом. Типы клеток столь дифферен­цировались, что реакция одной ткани (или одного типа клеток этой ткани) на данный гормон может отличаться от реакции других клеток или тканей. Такая дифференцировка предполагает, очевидно, различие клеточных факторов, локализующихся ди­стальнее рецепторов, которые в различных тканях-мишенях для гормонов данного класса, по-видимому, одинаковы.

ЭВОЛЮЦИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

С момента появления многоклеточных организмов клетки нача­ли выделять белки и другие лиганды, которые могли бы влиять на другие клетки. Во многих обстоятельствах оказывается доста­точной связь между близко расположенными клетками. Однако с появлением более сложных форм жизни возникла необходимость в большем разнообразии видов связи, которая осуществляется те­перь специализированными клетками нервной и эндокринной си­стем; эти клетки посылают регуляторные сигналы, достигающие более отдаленных участков тела.

Центральная нервная система (ЦНС) появилась в ходе эво­люции как средоточие механизмов регуляции и координации функций организма. По мере её развития многие процессы по­пали под регуляцию, осуществляемую непосредственным контак­том нерва с клеткой. На более ранних этапах эволюции (у бес­позвоночных) существует прямая связь ЦНС со всеми перифе­рическими клетками, и нейромедиаторы или посредники могут выделяться в ближайшее окружение клетки-мишени [8]. Этот механизм сохранился и у более высоко организованных организ­мов как автономная нервная система, но по мере усложнения и развития видов он оказался уже недостаточным для обеспечения возможности выживания.

По мере того как способ непосредственного контакта нерва с клеткой становился все более непрактичным, возникла очевидная необходимость в следующем этапе усложнения: секреции регу­ляторных молекул, предназначенных действовать в более отда­ленных местах. Первым процессом такого рода явилась прямая нейросекреция гормонов из ЦНС или из специализированных эф­фекторов, развившихся в виде выростов нервных окончаний. Пер­вый из этих механизмов представлен непосредственным высво­бождением нейросекреторных гранул из нервных клеток у бес­позвоночных (см. Schaarer [8]), а последний — клетками задней доли гипофиза, из которой выделяется вазопрессин, и клетками мозгового слоя надпочечников, секретирующими адреналин. Од­новременно клетки, происходящие из нервного гребешка и обла­дающие нейросекреторными элементами, мигрировали в другие области организма, как правило, к передней и средней кишке и их выпячиваниям, превращаясь в ЦНС-подобные клетки, секре­тирующие те же самые нейромедиаторы или пептиды [9, 10]. Это объясняет присутствие соматостатина, вазоактивного интестиналь­ного пептида (ВИП), нейротензина, субстанции Р и др. в кишеч­нике и поджелудочной железе, присутствие содержащих нейро­секреторные гранулы клеток Кульчицкого в бронхах, а также параэндокринную локализацию клеток, способных поглощать и декарбоксилировать предшественники аминов (APUD-система) [9] (см. главу 6). Это может лежать и в основе возникновения гормонально-активных опухолей легких, кишечника и поджелу­дочной железы.

Вероятная необходимость в создании более высоких концен­траций многих гормонов в определенных местах [например, кор­тизола для регуляции активности фенилэтиламин-М-метилтрансферазы (ФЭМТ) в мозговом слое надпочечника, тестостерона для регуляции сперматогенеза в яичках и эстрогенов для образова­ния желтого тела, инсулина и глюкагона для регуляции пече­ночной продукции глюкозы] могла обусловить локализацию сек­ретирующих их желез в областях, отдаленных от ЦНС. Развились дополнительные средства регуляции уже самих этих желез, вклю­чающие образование органов, продуцирующих промежуточные гормоны, которые могли бы локализоваться вблизи ЦНС и более легко контролироваться ею. Так, передняя доля гипофиза разви­лась в непосредственной близости к ЦНС, что позволяет ее гор­мональной секреции находиться под контролем рилизинг-гормонов, синтезируемых мозгом (см. главу 6).

Поскольку ЦНС развивалась как гормонопродуцирующая си­стема, тот факт, что в ней сохраняется эксперссия генов некото­рых гормонов, наблюдаемая преимущественно в эндокринных же­лезах, локализованных вне ЦНС (например, генов, кодирующих синтез общего предшественника АКТГ и b-эндорфина, СТГ и ре­нина), может и не вызывать удивления (см. главы 6 и 7). Кроме того, сохранение вне мишеней эффектов гипофизарных гормонов (например, острого инсулинотропного и липолитического эффек­тов АКТГ) (см. главу 7), которые у человека, по-видимому, не имеют физиологического значения, может отражать роль этих гормонов на более ранней стадии филогенеза, в период их веро­ятной секреции непосредственно ЦНС.

В процессе эволюции происходили и два других процесса, способствующих интеграции эндокринной системы. Во-первых, по­явились воротные венозные системы (печеночная и гипофизар­ная), что позволило локализовать действие гормонов в соответствии с концентрацией и специфичностью тканевых рецепторов. Во-вторых, была обеспечена различная степень восприимчивости гормонов к разрушению в плазме, что играет важную роль в ограничении продолжительности их действия. Гормоны, секре­тируемые в воротные системы, обычно имеют короткий период полужизни в плазме; это создает возможность быстрой и эффек­тивной элиминации гормона в условиях избыточного поступления в системную циркуляцию неиспользованных в органах-мишенях их количеств.

Хотя существуют и расхождения, но процесс онтогенетическо­го развития в некоторых чертах повторяет филогенез в плане миграции ткани нервного гребешка в другие области организма а динамики роли ЦНС и эндокринных желез в интеграции ре­акций на изменения окружающей среды (например, реакция ТТГ на снижение окружающей температуры, что происходит, в част­ности, при родах, исчезает после первого года жизни) (см. гла­ву 7). Основные различия между двумя процессами обусловлены, вероятно, практическим отсутствием изменений окружающей сре­ды в период онтогенеза.

БИОСИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ ГОРМОНОВ

В процессе эволюции для интеграции метаболизма появились раз­личные химические типы гормонов. Стероиды (в том числе ви­тамин D) и простагландины имеют липидную природу. Гормоны щитовидной железы и катехоламины представляют собой амино­кислоты или их аналоги. Полипептидные гормоны, естественно, являются белками. В каждую из этих крупных химических групп входят гормоны, отличающиеся друг от друга своей структурой.

Первичная структура полипептидных гормонов определяется последовательностью нуклеиновых кислот в генах, которая на­правляет их экспрессию. Как уже отмечалось, в некоторых случа­ях эти гормоны удается объединить в подгруппы по гомологии аминокислотной последовательности и сходству физиологического действия. Для образования гормонов важное значение имеет и посттрансляционная модификация первичного продукта трансля­ции мРНК, которая может включать протеолиз и гликозилирова­ние (см. главу 3). Обычно N-концевая часть молекулы синтези­рованного белка существенна для его проникновения в эндо­плазматический ретикулум, откуда он секретируется. Эта область («сигнальный пептид» или «пре»-участок) секретируемых белков имеет гидрофобные свойства, и как правило, отщепляется в про­цессе или вскоре после трансляции. Это происходит, например, при превращении прегормона роста в СТГ или препроинсулина в проинсулин. Может встречаться и протеолиз другого типа. На­пример, АКТГ (39 аминокислотных остатков) образуется из мо­лекулы предшественника, состоящей примерно из 285 аминокис­лотных остатков (см. главы 6 и 7). В процессе протеолиза этого предшественника могут образовываться также b-липотропин, b-эндорфин, b-меланоцитстимулирующий гормон (бета-МСГ), a-МСГ, метионин-энкефалин и по меньшей мере два других белка. Таким образом, одна и та же мРНК может обеспечивать образование нескольких гормонов. Проинсулин также подвергается дальней­шему протеолизу, в результате которого образуется более актив­ный инсулин. АКТГ, ФСГ, ТТГ, ЛГ и ХГЧ подвергаются глико­зилированию. Присутствие углеводного компонента может сни­жать скорость распада гормона в плазме и тем самым увеличи­вать срок его биологической активности.

В отношении стероидов метаболические модификации, начи­нающиеся с холестерина, обеспечивают появление многих соеди­нений, из которых образуются андрогены, эстрогены, минерало-, глюкокортикоиды и прогестины. Эти модификации включают от­щепление боковых цепей, гидроксилирование, восстановление в ароматизацию. Характер образующегося гормона и соответствен­но специализация тканей в отношении продукции отдельных гор­монов определяются концентрацией различных обеспечивающих такие превращения ферментов, которая в разных стероидпродуцирующих тканях (надпочечники, яичники, яички и др.) различ­на. На определенном пути биосинтеза, как правило, образуются-несколько стероидных промежуточных продуктов. Например, на пути биосинтеза кортизола могут образоваться и выделяться в кровь прогестерон, дезоксикортикостерон, 11-дезоксикортизол к кортикостерон. Таким образом, секреция любой стероидпродуцирующей тканью не одного, а нескольких стероидов является пра­вилом. Очевидно, что дефицит любого фермента, принимающего участие в процессе образования гормона, может приводить к по­вышению секреции предшественников, что в свою очередь могло бы иметь неблагоприятные последствия. Например, при синдроме недостаточности 17-гидроксилазы нарушается превращение дезоксикортикостерона в 11-дезоксикортизол и кортикостерона в кор­тизол. Образующиеся вследствие этого избыточные количества-11-дезоксикортикостерона могут вызывать повышение артериаль­ного давления.

Тиреоидные гормоны — тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) образуются в щитовидной железе из тироглобулина — белка, со­стоящего примерно из 5000 аминокислотных остатков. В этом белке содержится около 120 тирозильных остатков. Их фенольные группы йодируются в различной степени, а йодированные остатки конденсируются. Протеолитическое расщепление приво­дит к высвобождению Т4 и меньшего количества Т3.

Катехоламины вырабатываются в мозговом слое надпочечни­ков и в нервной ткани путем ряда реакций модификации, начи­нающихся с тирозина. Эта молекула гидроксилируется и декарбоксилируется (образование норадреналина), а при образовании адреналина — метилируется.

Вообще говоря, эндокринные железы секретируют гормоны в такой форме, которая проявляет активность в тканях-мишенях. Однако в некоторых случаях к окончательному образованию ак­тивной формы гормона приводят его метаболические превращения в периферических тканях. Например, тестостерон — главный про­дукт яичек — в периферических тканях превращается в дигидротестостерон. Именно этот стероид определяет многие (но не все) андрогенные эффекты. Витамин D, синтезируемый в коже или поступающий с пищей, прежде чем образуется окончательная ак­тивная форма гормона — 1,25-диоксихолекальциферол, подверга­ется последовательному гидроксилированию в печени и почках. Основным активным тиреоидным гормоном является Т3; щитовид­ная железа продуцирует некоторое количество Т3, но основное количество этого гормона образуется в результате монодейодирования Т4 в Т3 в периферических тканях.

СЕКРЕЦИЯ ГОРМОНОВ, ИХ ДОСТАВКА К КЛЕТКАМ-МИШЕНЯМ И МЕТАБОЛИЗМ

Механизмы секреции гормонов, их доставки к клеткам-мишеням и метаболического клиренса имеют решающее значение для пра­вильного функционирования эндокринной системы (см. главу 3). Способ секреции стероидных гормонов изучен недостаточно, но известно, что эти гормоны накапливаются в тех тканях, в ко­торых они вырабатываются. Тиреоидные гормоны, катехоламины и пептидные гормоны «пакуются» в гранулы, образующиеся из эндоплазматического ретикулума. Слияние этих гормонсодержащих пузырьков с клеточной мембраной приводит к высвобожде­нию гормонов в кровь.

Во многих случаях определенная часть циркулирующих в крови гормонов связана с белками плазмы. Однако вообще гово­ря гормоны в физиологических концентрациях находятся в рас­творимом состоянии, и нет данных, которые свидетельствовали бы о сколько-нибудь обязательной роли таких связывающих бел­ков в гормональном эффекте. Причины, обусловившие их суще­ствование, неизвестны. Обычно активной является, по-видимому, свободная, а не связанная с белками плазмы фракция гормона; связывание в плазме, очевидно, ограничивает, а не повышает возможность действия гормона на клетку-мишень [4] (см. гла­ву 3). В некоторых случаях белки, связывающие гормон с вы­соким сродством, «секвестрируют» основную часть присутствую­щего в плазме гормона. Примерами служат тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) и тироксинсвязывающий преальбумин (ТСПА), которые связывают тиреоидные гормоны, а также кортииюстероидсвязывающий глобулин (КСГ, или транскортин), кото­рый связывает кортизол. Холестерин тоже можно рассматривать как гормон, поскольку он синтезируется в печени, переносится с кровью [будучи связан главным образом с липопротеинами низ­кой плотности (ЛПНП)] к периферическим тканям и ингибиру­ет свой собственный биосинтез. Он может представлять собой исключение из приведенных обобщений: этот стероид совершен­но нерастворим и ЛПНП выступают в роли переносчика гормона.

В общем катехоламины и полипептидные гормоны очень не­долго живут в крови (t_1/2 = несколько минут), тогда как тиреоидные и стероидные гормоны покидают кровяное русло с меньшей скоростью (t_1/2 = oт 30 мин до нескольких суток). Тиреоид­ные и стероидные гормоны в целом действуют медленно и участвуют преимущественно в более долговременной регуляции метаболизма. В отличие от этого, полипептидные гормоны и ка­техоламины во многих случаях оказывают очень быстрое дей­ствие и полезны для индукции немедленных реакций [4]. На­пример, адреналин быстро вызывает расширение бронхов, тогда как глюкокортикоиды вызывают этот эффект через несколько ча­сов. Таким образом, чтобы обеспечить быстрые и резкие измене­ния количества полипептидных гормонов и катехоламинов, быст­рое исчезновение их из крови с эволюционной точки зрения це­лесообразно.

ИНТЕГРАЦИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

Поддержание гомеостаза у многочисленных организмов требует одновременного и координированного управления большим чис­лом функций. Например, реакция испуга, в которой может уча­ствовать мышечная активность, предполагает мобилизацию уси­лий мышечно-скелетного аппарата. Для этого необходимо при­вести в готовность и легочную и сердечно-сосудистую системы. Все это требует мобилизации энергетических источников, которая вместе с тем не должна нарушать жизненно важных функций организма. Так возникли механизмы высвобождения глюкозы из гликогена. Дополнительно включаются другие механизмы для со­хранения сахара в крови на определенном уровне за счет уве­личения продукции глюкозы, стимуляции альтернативных путей получения энергии (например, мобилизация жировых запасов) и снижения потребления глюкозы тканями, не испытывающими немедленной потребности в субстрате. Во всех этих адаптивных процессах эндокринная система участвует путем: 1 — интеграции реакций на каждый гормон; 2 — координации одновременно про­текающих реакций с помощью нескольких гормонов; 3 — оказа­ния противоположных по знаку, уравновешивающих, влияний с помощью других гормонов и 4 — включения механизмов прекра­щения реакций.

ГОРМОНАЛЬНЫЙ ДОМЕН: ИНТЕГРИРОВАННЫЕ ЭФФЕКТЫ ГОРМОНОВ ОПРЕДЕЛЕННОГО КЛАССА

Как уже отмечалось, продукция регуляторных лигандов может контролироваться изменениями уровня субстрата, не имеющего структурного сходства с лигандом. Подчеркивалось также, что регуляция такими лигандами процессов, направленных на ком­пенсацию первоначального сдвига, могло создавать особое эволю­ционное преимущество. Способность к выживанию могла бы уве­личиваться еще в большей степени, если бы лиганд мог одно­временно контролировать не один, а много процессов. В действительности именно так и происходит. У Е. coli цАМФ регулирует не только активность ферментов, метаболизирующих лактозу, но в равной степени и метаболизм галактозы и других. углеводов [1, 2, 4]. Таким образом, накопление цАМФ, обуслов­ленное дефицитом глюкозы, может стимулировать целую группу реакций, причем все они направлены на преодоление первона­чального сдвига. Неудивительно, что и в многоклеточных орга­низмах гормоны вызывают интегрированные группы реакций. По­мимо одновременной стимуляции нескольких процессов внутри; данной клетки, одновременно могут стимулироваться и многие органы.

У млекопитающих на примере эффектов цАМФ и некоторых гормонов, стимулирующих его накопление, можно наблюдать ко­ординацию реакций, вызываемых гормонами в различных систе­мах органов. Адреналин (действуя через b-адренорецепторы) и глюкагон (действуя путем связывания с глюкагоновыми рецеп­торами) активируют печеночную аденилатциклазу, стимулирую­щую накопление цАМФ (см. главу 4) [4]. Затем нуклеотид сти­мулирует гликогенолиз и ингибирует синтез гликогена. Он сти­мулирует также глюконеогенез и тем самым продукцию глюкозы. В жировых клетках адреналин стимулирует липолиз,,. что обеспечивает поступление в кровь свободных жирных кис­лот (альтернативного по отношению к глюкозе источника энер­гии) и глицерина, который может превращаться в глюкозу [4]. Адреналин ингибирует также поглощение глюкозы жировыми клетками и с помощью цАМФ, образующегося в ответ на его действие, стимулирует гликогенолиз в мышцах. В лимфоидной ткани и фибробластах цАМФ ингибирует поглощение глюкозы; он тормозит также синтез белка и стимулирует его распад [11]. Все эти реакции направлены на повышение уровня сахара в кро­ви и обеспечение присутствия глюкозы в таких условиях, как голодание или испуг.

РАСШИРЕНИЕ ГОРМОНАЛЬНОГО ДОМЕНА

Неудивительно, что такие координированные регуляторные сети,. однажды сформировавшись, закрепились в эволюции, так как му­тации, повреждающие любой из их центральных элементов, долж­ны были оказывать пагубное влияние. С другой стороны, прида­ние регуляторным лигандам дополнительных функций, обеспечи­вающих организму преимущества, эволюционно могло произойти достаточно легко. Например, реакции на дефицит глюкозы могли принести очевидную пользу организму, попавшему в условия тре­воги или другие стрессорные ситуации. Так, благодаря секреции катехоламинов концентрация цАМФ повышается в период опас­ности, а этот нуклеотид, помимо своего влияния на метаболизм глюкозы, побуждает сердечно-сосудистую и дыхательную системы усиленно функционировать. Таким образом, цАМФ приобрел бо­лее широкое символическое значение («тревога»), которое может и не иметь очевидной связи с тем символом («дефицит глюкозы»), на роль которого он предназначался первоначально. Такое «дуб­лирование» в «метаболическом коде» напоминает соответствующее явление в генетическом коде [2]. Если данный сигнал, Haпример дефицит глюкозы (аналогичный кодону генетического кода), всегда определяет появление данного символа, например. цАМФ (аналогично тому, как кодон определяет аминокислоту), то данный символ (аминокислота) может служить отражением более чем одного сигнала (кодона).

СИНЕРГИЗМ ГОРМОНОВ: МОБИЛИЗАЦИЯ МНОГИХ ГОРМОНОВ ДЛЯ ИНДУКЦИИ КООРДИНИРОВАННЫХ РЕАКЦИЙ

Легко понять, каким образом в ходе эволюции в роли факторов,. реагирующих на определенный метаболический сигнал, например дефицит глюкозы, в конце концов стали выступать регуляторные молекулы разных видов. Действительно, в сохранении глюкозы принимают участие гормоны разных классов (например, адрена­лин, глюкагон, глюкокортикоиды, СТГ), и концентрация всех этих гормонов в плазме при тяжелой гипогликемии повышается (хотя в обычных физиологических условиях вовсе не концентрация глю­козы в крови является основным фактором, контролирующим про­дукцию адреналина, СТГ и глюкокортикоидов). Глюкокортикои­ды, например, усиливают глюконеогенез и продукцию глюкозы в печени, снижают поглощение глюкозы периферическими тканями (лимфоидной, жировой и фибробластами), ускоряют распад белка я тормозят его синтез в фибробластах и таких тканях, как жи­ровая, мышечная и лимфатическая. Они также подобно цАМФ стимулируют липолиз. Таким образом, концентрация глюкозы в крови повышается за счет обеднения субстратом некоторых тканей. Однако глюкоза становится доступной для немедленного ис­пользования другими тканями и в особенности мозгом, сохране­ние функций которого имеет решающее значение для выживания и зависит от субстрата; эта ткань не является мишенью катабо­лического действия глюкокортикоидов.

АНТАГОНИЗМ ГОРМОНОВ: БОЛЕЕ ТОНКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА

Во многих случаях реакциям на воздействие гормонов противо­стоят реакции на воздействие другого гормона (гормонов). Это создает дополнительную возможность прекращения или уменьше­ния интенсивности реакции и более тонкой регуляции метаболиз­ма. Инсулин противодействует повышающим уровень глюко­зы влияниям адреналина, глюкагона, глюкокортикоидов, a-адренергических агонистов и СТГ. Он стимулирует поглощение глюкозы, а также синтез жира и гликогена. Одновременно он тормозит синтез глюкозы, липолиз и гликогенолиз. Кроме того, юн стимулирует синтез белка и ингибирует его распад. Прогесте­рон блокирует некоторые эффекты эстрогенов. Тирокальцитонин снижает уровень Са²⁺ в сыворотке крови, тогда как паратиреоидный гормон (ПТГ) повышает его.

В некоторых случаях антагонизм проявляется не во всех от­ношениях. Например, хотя эффекты инсулина в большинстве сво­ем противоположны эффектам глюкокортикоидов, действие обоих гормонов направлено на усиление накопления гликогена. Как а-,. так и b-адренергические агонисты стимулируют гликогенолиз и глюконеогенез [4], хотя два класса этих гормонов могут оказы­вать противоположное влияние на сосудистые, мышечные и гор­мональные (например, секреция инсулина) реакции. Причина,, по которой гормоны двух разных классов могут быть синергистами в одних отношениях и антагонистами в других, хотя и не всег­да очевидна, но может быть понята с позиций уже проанализи­рованной возможной эволюции множественных связей между символами и доменами реакций.

РЕГУЛЯЦИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНОВ

В общем основным фактором, регулирующим уровень гормона в крови, является скорость его поступления в кровоток. Этот про­цесс контролируется влияниями, способными быстро менять ско­рость секреции гормона и (обычно медленнее) скорость его био­синтеза. Далее, при более длительной стимуляции может возни­кать гипертрофия и/или гиперплазия эндокринной железы. В не­которых случаях продукция гормона контролируется в основном субстратом, уровень которого регулируется этим гормоном. На­пример, поступление инсулина в кровь жестко связано с кон­центрацией глюкозы в плазме, а секреция ПТГ — с уровнем Са²⁺ в ней. В отношении других гормонов это не так. Продукция сте­роидных и тиреоидных гормонов регулируется уровнем соответст­вующих тропных гормонов (АКТГ, ЛГ, ХГЧ, ТТГ), продукция и секреция которых (за исключением ХГЧ) контролируется ЦНС через гипоталамические рилизинг-гормоны.

В большинстве случаев на продукцию гормона может влиять не один, а несколько стимулов, хотя какому-либо из них принад­лежит роль главного регулирующего фактора. Например, хотя продукция АКТГ имеет циркадный характер, определяемый контролирующим действием ЦНС, многие стимулы различного ро­да (шок, гипогликемия, резкое возбуждение) могут вмешиваться в этот процесс (хотя бы через ту же ЦНС) и повышать продук­цию тропного гормона. Подобно этому, хотя продукция инсулина регулируется главным образом уровнем глюкозы в крови, симпа­тическая активность или содержащиеся в крови аминокислоты также могут оказывать на нее влияние.

Во многих случаях гормоны или их эффекты оказываются сти­мулами, тормозящими по принципу обратной связи свою собст­венную продукцию. Глюкокортикоиды и Т3 ингибируют соответ­ственно продукцию АКТГ и ТТГ. Снижение уровня глюкозы под Действием инсулина угнетает секрецию инсулина. Повышение уровня Са²⁺ под влиянием ПТГ тормозит секрецию этого гор­мона.

Взятые в целом перечисленные виды влияний позволяют ко­ординирование поддерживать гормональную продукцию на опре­деленном уровне (например, в исходном состоянии) и обеспечи­вают возможность реакции эндокринной системы на другие сти­мулы, когда оказывается полезным отказаться от обычной регу­ляции гомеостаза.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КЛАССА ГОРМОНОВ

Как правило, гормоны классифицируют в соответствии с их ме­таболическими эффектами. Хотя такая классификация представ­ляется весьма простой, на деле она встречается с определенными трудностями. Кортизол, например, в физиологических концен­трациях может обладать таким же влиянием на солевой обмен, что и альдостерон или дезоксикортикостерон. Следует ли считать ато глюкокортикоидным действием? Инсулин в высоких концен­трациях может вызывать тот же эффект, что и соматомедин [6].

Считать ли это действие инсулиноподобным или соматомединоподобным? Объяснение этого перекрывания активностей сводится к тому, что инсулин при его достаточной концентрации может связываться с рецептором соматомедина и тем самым действовать через этот рецептор, а кортизол может связываться и действовать через минералокортикоидный рецептор, опосредующий эффект альдостерона [4, 6]. В этих положениях скрывается способ оцен­ки гормональных эффектов и их классификации по характеру рецепторов, которые опосредуют определенные реакции [4]. На самом деле такой способ классификации гормональных эффектов уже давно используют в фармакологии. Например, эффекты ка­техоламинов классифицируют либо как a-, либо как b-адренерги­ческие, а b-адренергические дальше подразделяют на b₁- и b₂-эффекты. Таким образом, рецепторы, опосредующие гормональ­ные влияния, можно характеризовать, исходя из непосредственного исследования их связывающей способности и характера реак­ций, являющихся результатом связывания с ними гормонов. В эн­докринологии рецепторы обычно называются по названию основного гормона или класса гормонов, осуществляющих через них свое действие (инсулиновые, андрогенные рецепторы, рецеп­торы АКТГ и др.). Это позволяет легко описывать феноменоло­гию действия гормонов одного класса через рецепторы другого класса (например, глюкокортикоидное действие кортизола через минералокортикоидные рецепторы или инсулиновое действие инсулина через соматомединовые рецепторы), причем есть обстоя­тельства, при которых такие эффекты могут иметь значение.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ

За прошедшие два десятилетия было получено огромное число сведений о механизмах действия гормонов [4], хотя многие важ­ные подробности (например, каким образом стероидно-рецептораые комплексы влияют на транскрипционную активность хрома­тина, какова природа «второго медиатора» действия инсулина) пока не выяснены. Эти механизмы удобнее анализировать, объ­единив гормоны в следующие группы: 1 — полипептидные гормо­ны, катехоламины и рилизинг-факторы; 2 — стероидные гормоны, в том числе витамин D, и 3 — тиреоидные гормоны (см. главу 4).

Полипептидные гормоны, катехоламины и рилизинг-факторы связываются с рецепторами, локализованными на поверхности клеток. В большом числе случаев связывание гормонов с их ре­цепторами приводит к активации аденилатциклазы. Это спра­ведливо для b-адренергических агонистов, глюкагона, АКТГ, гор­монов гликопептидной группы (ХГЧ, ФСГ, ТТГ, ЛГ), некоторых рилизинг-гормонов (ЛГ-РГ, ТРГ), ПТГ, кальцитонина (вероят­но), МСГ, вазопрессина (АДГ), фактора роста нервов (ФРН). Вследствие активации аденилатциклазы происходит накопление цАМФ. Как уже отмечалось, цАМФ активирует специфические протеинкиназы (называемые цАМФ-зависимыми протеинкиназа­ми), фосфорилирующие различные белки в специфических мес­тах. Белки, измененные в результате фосфорилирования, и опо­средуют затем гормональные эффекты.

Во многих случаях ближайшие этапы реакции между взаи­модействием гормона с рецепторами клеточной поверхности и био­логическим ответом клетки неизвестны. По-видимому, цАМФ не принимает участия в этих гормональных эффектах. Главными кандидатами на роль опосредующих факторов в этих случаях яв­ляются стимуляция гормонорецепторным комплексом других ви­дов ферментативной активности (других видов киназ, гуанилатциклазы, АДФ-рибозилирующей активности и др.) или ионных (например, кальциевых) потоков. К гормонам, действующим та­ким образом, относятся инсулин, соматомедины и близкие к ним факторы, такие, как активность, стимулирующая размножение клеток (АСРК) и неподавляемая инсулиноподобная активность (НИПА), другие факторы роста, такие, как эритропоэтин, фактор роста фибробластов (ФРФ), фактор роста эпидермиса (ФРЭ), группа гормонов СТГ (СТГ, хорионический соматомаммотропин и пролактин), а-адренергические агонисты, некоторые рилизинг-гормоны, такие, как соматостатин, а также окситоцин и ангио­тензин.

Заслуживают упоминания и две другие черты рецепторов по­липептидных гормонов и катехоламинов. Во-первых, гомологич­ный гормон обычно снижает (отрицательно регулирует) чувстви­тельность клеток к нему. Как правило, это обусловливается в основном вызываемым гормоном уменьшением числа своих соб­ственных рецепторов. Однако гормон может также снижать кле­точную чувствительность к себе самому, влияя на компоненты реакции, локализующиеся дистальнее рецептора. Такая отрица­тельная регуляция представляет собой механизм аутомодуляционного типа, который накладывается на другие механизмы инте­грации. Возможно, это может служить и епоеобом защити организма от чрезмерного воздействия гормонов при их высоком содержании в случае резкой и длительной стимуляции их про­дукции. Однако это общее правило имеет и исключения, и в неко­торых случаях гормоны могут повышать клеточную чувствитель­ность к своему действию (например, ангиотензин и надпочечни­ки, пролактин и молочная железа). Во-вторых, поверхностные гормонорецепторные комплексы могут подвергаться «интернализации» в пузырьках внутри клетки. В отношении ЛПНП этот ме­ханизм оказывается существенным для ингибирования холестери­ном своего биосинтеза. После сплавления пузырьков с внутрикле­точными лизосомами, содержащими ферменты, холестерин может отщепляться от «интернализированных» ЛПНП и в свободном виде действовать внутри клетки с помощью пока не выявленных рецепторов. В отношении полипептидных гормонов и катехолами­нов роль «интернализации» гормона неизвестна. Имеющиеся дан­ные свидетельствуют о том, что в некоторых случаях «интернализация» не является обязательным условием гормонального эф­фекта (например, для гормонов, активирующих аденилатциклазу); активно исследуется вопрос, не играет ли она роли в доставке гормона к внутриклеточным местам действия в других случаях. Однако «интернализация» может принимать участие в процессах деградации гормона и/или рецептора.

Стероидные гормоны, по крайней мере в большинстве случа­ев, действуют, очевидно, внутриклеточно. Они проникают в клет­ку с помощью неизвестных механизмов, но, возможно, путем пассивной диффузии и связываются с внутриклеточными рецеп­торами, которые по своей локализации могут быть как цитоплаз­матическими, так и ядерными. Взаимодействие гормона с рецеп­тором вызывает конформационные изменения последнего, позво­ляющие ему связываться с ядерным хроматином. Связавшись с хроматином, гормонорецепторный комплекс может увеличивать (или уменьшать) образование специфических мРНК. Меха­низм (ы), с помощью которого эти комплексы влияют на транс­крипцию, не известен. Продукты трансляции образующихся спе­цифических мРНК и обусловливают реакцию на стероидный гор­мон. Например, таким продуктом мог бы быть фермент,. принимающий участие — в глюконеогенезе. Возможны также неза­висимые от ядра эффекты стероидных гормонов (например, быст­рое ингибирование глюкокортикоидами секреции АКТГ), но их механизмы выяснены недостаточно.

Тиреоидные гормоны, по-видимому, также проникают в клетку и связываются с рецепторами, локализованными в ядерном хро­матине. В отличие от того, что наблюдают у стероидных гормо­нов, рецепторы тиреоидного гормона находятся в хроматине неза­висимо от присутствия или отсутствия гормона; активный гормон (главным образом, Т3) не способствует связыванию рецептора с хроматином. Взаимодействие гормона с рецептором каким-то не­известным способом регулирует (вероятно, путем стимуляции транскрипции ДНК в мРНК) уровень специфических мРНК, про­дукты трансляции которых и определяют реакцию на тиреоидный гормон. В этом случае также имеются некоторые данные о воз­можности независимого от ядра действия тиреоидного гормона, что давно уже служит предметом интенсивных исследований.

Поскольку для проявления своих эффектов стероидные и тиреоидные гормоны, как правило, требуют индукции синтеза РНК и белка, неудивительно, что реакции на эти гормоны обычно раз­виваются медленнее, нежели многие из тех, которые вызываются полипептидными гормонами. Это положение, вместе с уже изло­женными, подчеркивает тот факт, что указанные гормоны чаще участвуют именно в долгосрочных видах модуляции метаболизма.

ГОРМОНЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИЮ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

В какой-то мере гормоны можно группировать и по характеру вызываемых ими реакций. Эти реакции также можно соотносить с действием групп гормонов, обладающих взаимоуравновешиваю­щими эффектами. Поскольку, однако, каждый гормональный до­мен в процессе эволюции приобрел множество функций, постоль­ку приводимая далее классификация, хотя она, возможно, и по­лезна с позиций оценки некоторых механических и физиологиче­ских параметров, по необходимости чересчур упрощена и, вне всякого сомнения, неполна.

ГОРМОНЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА МЕЖУТОЧНЫЙ ОБМЕН И РОСТ

Общий характер действия гормонов этой группы уже был описан, причем особенный упор был сделан на эффекты глюкокортикои­дов. Например, глюкокортикоиды, катехоламины, простагландин E₁ (не ясно, являются ли простагландины гормонами в строгом смысле слова) и глюкагон способствуют сохранению содержания глюкозы и в некоторых случаях оказывают катаболическое и антианаболическое действие на ткани. Глюкокортикоиды (в избы­точных количествах) угнетают и рост. В отличие от этого, инсу­лин и некоторые факторы роста, в том числе соматомедины, НИПА, АСРК, ФРЭ и ФРФ, вызывают эффекты противополож­ного типа с определенной степенью стимуляции роста и утилиза­ции углеводов [4, б]. Андрогены, прогестины и эстрогены также обладают определенными свойствами факторов роста, хотя про­гестерон в физиологических концентрациях может препятствовать проявлению некоторых эффектов эстрогенов. Гормон роста, про­лактин и плацентарный лактоген в свою очередь проявляют ак­тивность в отношении влияния на рост, хотя эти реакции пол­ностью или частично могут быть обусловлены стимуляцией про­дукции таких факторов роста, как соматомедины [4, 6]. Действи­тельно, те эффекты СТГ и хорионического соматомаммотропина, которые не опосредуются соматомедином (соматомединами), об­разующимся под их влиянием, скорее относятся к углеводосохраняющему типу с тенденцией к стимуляции гипергликемии, по­вышенного липолиза и др. Интересно, что поверхностноактивные гормоны углеводосохраняющей группы активируют аденилатцик­лазу, тогда как соответствующие гормоны ростстимулирующей группы таким эффектом не обладают [4]. Таким образом, подоб­но ситуации у бактерий цАМФ используется некоторыми гормо­нами для мобилизации углеводов.

ГОРМОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ВЫСОКОСПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫМИ ФУНКЦИЯМИ: ТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ

Интеграция эндокринной системы требовала появления в эволю­ции таких гормонов, которые были бы специально предназначены для регуляции желез, специализированных в отношении продук­ции других гормонов. Так обстоит дело с ТТГ, который регули­рует продукцию тиреоидных гормонов, ХГЧ, регулирующим про­дукцию прогестерона, ФСГ, играющим важную роль в созревании фолликулярных клеток и клеток Сертоли, с ЛГ, который регули­рует продукцию прогестерона в женском организме и продукцию тестостерона в мужском, АКТГ, регулирующим продукцию глю­кокортикоидов, ангиотензином, регулирующим продукцию альдо­стерона, ренином, стимулирующим продукцию ангиотензина[2], а также с гипоталамическими рилизинг-гормонами. В некоторых случаях появлялись гормоны с высокоспециализированными функ­циями, в главные задачи которых не входила регуляция продук­ции других гормонов. Так обстоит дело с регулирующим пигмент­ный обмен МСГ и окситоцином, участвующим в регуляции сокра­щения матки. Как правило, гормоны играют и дополнительную роль. Это положение иллюстрируется значением ЛГ, ФСГ и ХГЧ в регуляции отдельных сторон нормального менструального цикла и/или беременности. Тем не менее число тканей-мишеней для гормонов этих классов по большей части ограничено. В большин­стве случаев эти тропные гормоны активируют аденилатциклазу, но некоторые из них (ангиотензин, соматостатин, окситоцин), по-видимому, действуют другим путем.

ГОРМОНЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ МИНЕРАЛЬНЫЙ И ВОДНЫЙ ОБМЕН

Альдостерон, вазопрессин, ПТГ, кальцитонин и витамин D явля­ются гормонами, которые по большей части приобрели специфи­ческие функции в регуляции уровня ионов и воды. Механизмы их действия разнообразны, но распространенность тканей-мишеней для каждого класса весьма ограничена. Однако это не единственные гормоны, влияющие на обмен жидкостей и электролитов; на него могут влиять, например, и глюкагон, и глюкокортикоиды, и катехоламины.

ГОРМОНЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИЮ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Гормоны, влияющие на сердечно-сосудистую и дыхательную сис­темы, как правило, обладают также другими важными метаболи­ческими эффектами. Многие элементы этих систем преимущест­венно контролируются ЦНС, изменяясь под действием катехол­аминов и ацетилхолина, высвобождаемых нервными окончаниями. Конечно, выделяемый мозговым слоем надпочечников адреналин также может оказывать a- и b-адренергическое действие на сер­дечно-сосудистую и дыхательную системы. Глюкокортикоиды, эстрогены, глюкагон, простагландины и другие гормоны в свою очередь оказывают соответствующее действие. Ангиотензин, о ко­тором уже упоминалось в связи с его способностью регулировать обмен электролитов через стимуляцию продукции альдостерона, является и наиболее мощным из известных сосудосуживающих агентов, и его продукция регулируется ренином. Брадикинин — наиболее мощный из известных сосудорасширяющих факторов — образуется из белка-предшественника под влиянием фермента калликреина, который может также регулировать выделение ре­нина.

ГОРМОНЫ РАЗВИТИЯ

Центром обсуждения до сих пор служила главным образом регу­ляция гомеостаза у зрелых организмов. Однако гормоны играют решающую роль и в репродуктивной биологии, а также в про­цессах постнатального роста и развития. Действительно, большин­ство упомянутых гормонов оказываются важными на определен­ных стадиях развития. В некоторых случаях (например, в отно­шении СТГ) не ясно, необходим ли вообще гормон в зрелом организме, даже если его метаболические эффекты позволяют от­нести его к группе гормонов, влияющих на межуточный обмен.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В кратком очерке мы рассмотрели эволюционные, функциональ­ные и организационные стороны эндокринной системы. Для того чтобы сделать это, нам потребовалось описать физиологическое действие гормонов и молекулярные механизмы, которые они «вы­брали» для осуществления своего действия.

Эндокринная система использует многие регуляторные меха­низмы, существующие у представителей низших форм жизни, в частности способность специфических изменений в окружающей клетки среде регулировать концентрации лигандов (связывающихся молекул). Эти лиганды взаимодействуют с другими молеку­лами клетки (белками, ДНК и др.), влияя на них таким образом  который предполагает изменение клеточного метаболизма. Для та­кой регуляции используются различные виды регуляторных ли­гандов [ионы, аминокислоты и их аналоги, нуклеотиды, стероиды и их аналоги, липиды (например, простагландины) и белки]. Во многих случаях специфические стимулы среды приводят к из­менению концентрации лигандов, которые поэтому приобрели зна­чение «символов» определенных метаболических состояний (на­пример, дефицит глюкозы). Естественный отбор затем обусловил приобретение такими «символами» регуляторных свойств, позво­ляющих им влиять на клеточный метаболизм в полезном для клетки или организма направлении. В ходе дальнейшей эволюции эти молекулы распространяли свое влияние на все более широ­кие домены, т. е. на различные процессы, с тем, чтобы все нор­мализующие влияния, необходимость в которых символизирует молекула, могли осуществляться координированным образом.

Для передачи информации между клетками в многоклеточных организмах сформировались нервная и эндокринная система. Ес­ли у относительно просто устроенных живых организмов имелась возможность непосредственной связи нервных волокон со всеми клетками, то у более сложных организмов это оказалось менее практичным. В результате нервная система как главный коорди­натор функций организма приобрела способность секретировать регуляторные молекулы (гормоны), переносимые с циркулирую­щей кровью. Очевидно, существовала целесообразность специали­зации эндокринных желез, способных продуцировать эти гормоны, и в ходе дальнейшей эволюции эти железы мигрировали из нерв­ной системы. В некоторых случаях они локализовались там, где гормоны могли специально поступать в высоких концентрациях к отдельным органам.

Гормоны синтезируются в эндокринных железах под центральнонервным, гормональным и другим (например, метаболическим) контролем. Полипептидные гормоны представляют собой продук­ты трансляции специфических мРНК. Эти продукты обычно под­вергаются процессингу путем протеолитического расщепления а иногда модифицируются другими способами, например гликози­лированием. Тиреоидные, стероидные гормоны и катехоламины об­разуются в результате серии химических реакций, катализируе­мых ферментами, которые обычно специфичны для определенной эндокринной железы. Затем эти гормоны циркулируют в плазме крови (часто в связанном с белками плазмы виде), достигая тка­ней-мишеней. В некоторых случаях в периферических тканях происходит дальнейшая модификация секретируемого железой продукта, которая приводит к окончательному образованию актив­ной формы гормона. В плазме и периферических тканях происхо­дит также распад гормонов.

Способность тканей-мишеней распознавать гормоны определя­ется присутствием в них рецепторных белков, которые специфи­чески связывают гормон. Как правило, это взаимодействие обус­ловливает изменение конформации рецептора, что «запускает» последующие этапы реакции на гормон. Отдельные типы клеток запрограммированы на определенные реакции, индуцируемые со­стоянием данного рецептора. Через данный класс рецепторов обычно могут действовать несколько гормонов, а иногда гормон может действовать через рецепторы нескольких классов (напри­мер, адреналин действует через a- и b-адренергические рецепто­ры). В связи с этим, вероятно, легче всего классифицировать действие гормонов путем описания эффектов, опосредуемых кон­кретными классами рецепторов (a- и b-адренергическими, инсу­линовыми, глюкокортикоидными и др.). Рецепторы для полипеп­тидных гормонов и катехоламинов локализуются на поверхности клеток (причем гормонорецепторные комплексы иногда могут по­ступать внутрь клетки—«интернализация»), и во многих случа­ях изменение их состояния может влиять на мембранные функ­ции (например, на активность фермента аденилатциклазы), пе­редавая информацию в клетку. Рецепторы тиреоидных и стероид­ных гормонов обнаруживаются внутри клеток, и связывание гор­монов с ними может изменять метаболизм, влияя на концентра­цию отдельных видов мРНК.

Поскольку гормоны влияют на любую систему органов и столь широко участвуют в регуляции метаболизма, любая их клас­сификация с позиций физиологических эффектов является чрез­мерным упрощением. Тем не менее иногда это делать полезно (например, тропные гормоны, стимулирующие продукцию других гормонов; гормоны, влияющие на углеводный обмен, и др.). Такая группировка позволяет обнаружить некоторые общности в меха­низмах действия гормонов и совокупностях вызываемых ими ре­акций. Это полезно и при рассмотрении организации эндокринной системы, проявляющейся координированными реакциями отдель­ных гормонов и групп их, продукция которых может находиться под жестким контролем. Она проявляется также другими меха­низмами, такими, как торможение гормональной продукции, пре­кращение реакции на гормон или снижение клеточной чувстви­тельности к гормонам. Наконец, действие других гормонов, сти­мулируемых первыми прямо или опосредованно через их аффекты, оказывает уравновешивающее действие, что позволяет более точно регулировать метаболизм.

содержание   ..  1  2  3   ..