содержание   ..  10  11  12  13  ..

ГОРМОН РОСТА

Действие

Гормон роста получил свое название потому, что он увеличивает линейный рост тела, что можно наблюдать при введении его з течение нескольких дней гипофизэктомированным животным. Это­му гормону принадлежит также важная роль в регуляции мета­болических процессов. Взаимосвязь между метаболическими эф­фектами СТГ и увеличением массы тела выяснена лишь в огра­ниченной степени. Эффекты СТГ можно группировать по тканям, в которых они проявляются, по времени начала (острые или за­паздывающие) и по типу возникающих изменений метаболизма (например, анаболические или диабетогенные).

Введение СТГ гипофизэктомированным животным или людям с недостаточностью гормона роста приводит через несколько дней к положительному азотистому балансу, снижению продукции мо­чевины, уменьшению содержания жира в организме и снижению скорости утилизации углеводов, что проявляется снижением ды­хательного коэффициента. После однократной инъекции СТГ на­блюдаются двухфазные эффекты. Вначале происходит снижение концентрации глюкозы, свободных жирных кислот и аминокислот в крови. Через несколько часов уровни глюкозы и аминокислот нормализуются, а содержание свободных жирных кислот прибли­жается к норме. Большинство этих эффектов, хотя и менее выра­женные, можно наблюдать и у здоровых лиц.

Механизм указанных изменений широко изучали путем воз­действия СТГ на изолированные ткани in vitro или путем извле­чения и исследования тканей через различное время после введе­ния гормона in vivo. Многие острые эффекты СТГ в изолирован­ных тканях напоминают эффекты инсулина. В мышцах и печени СТГ повышает поглощение аминокислот и включение их в белок. Этот процесс обусловливается острым ускорением трансляции пред­существующих РНК, а не синтезом новых молекул РНК, хотя по­следний также активизируется. В мышцах и жировой ткани СТГ стимулирует поглощение глюкозы, активируя процесс облегченной диффузии, и усиливает ее утилизацию. В жировой ткани СТГ препятствует липолитическому действию катехоламинов и стиму­лирует синтез РНК и митохондриального белка.

За исключением синтеза белка в мышцах, все эти инсулинопо­добные эффекты СТГ удается показать при использовании концентраций гормона, близких к физиологическим; такие эффекты развиваются через 10—30 мин после добавления гормона и харак­теризуются феноменом рефрактерности: через 3—4 ч после своего возникновения эффект затухает и его не удается воспроизвести вновь путем внесения в систему дополнительных количеств гормо­на. Специфическую для СТГ рефрактерность можно снять с по­мощью средств, влияющих на синтез РНК или белка.

Одновременно с исчезновением острых эффектов СТГ начина­ют проявляться его запаздывающие эффекты. К ним относится 1 — ускорение мобилизации жирных кислот из жировой ткани вследствие усиления липолиза триглицеридов; 2 — повышение чувствительности к липолитическому действию катехоламинов и 3 — торможение как поглощения, так и утилизации глюкозы вследствие замедления декарбоксилирования пирувата. Все эти поздние эффекты сохраняются в течение многих часов, обнаружи­вают аддитивность при дополнительных воздействиях СТГ и фор­мируют основу «диабетогенного» действия гормона роста на угле­водный и липидный обмен.

Введение СТГ оказывает на секрецию инсулина сложное и, по-видимому, трехфазное влияние. Вначале происходит усиление секреции инсулина, которое является, вероятно, прямым эффек­том СТГ на b-клетки и может наблюдаться уже в пределах 5 мин после инъекции как у здоровых лиц, так и у больных с недоста­точностью гормона роста [65]. В течение последующих 1—5 ч об­наруживается незначительное торможение секреции инсулина, ме­ханизм которого до конца не ясен [66]. Спустя еще более дли­тельное время наблюдается более выраженное и продолжительное повышение секреции, которое служит проявлением не прямого влияния СТГ, а вторичной реакции на нарушение утилизации глю­козы. При достаточно длительном введении СТГ, особенно в при­сутствии других факторов, таких, как глюкокортикоиды или со­ответствующая генетическая предрасположенность, может раз­виться выраженный диабет. После отмены СТГ описанные изменения исчезают, что указывает на отсутствие чрезмерного по­вреждения секреторной способности b-клеток.

Далеко не все эффекты СТГ, наблюдаемые после его инъекций интактным животным, можно воспроизвести при воздействии гор­мона на ткани in vitro. Кроме того, хотя связывание СТГ с мем­бранными рецепторами различных тканей, включая печень, мо­лочную железу и моноциты крови, и легко показать, но корреля­ция его биологических эффектов с рецепторным связыванием менее очевидна, чем в отношении других гормонов. Тот факт, что СТГ стимулирует включение радиоактивного сульфата в протеогликаны хряща посредством индукции вторичного «сульфирую­щего фактора» [67], породил представление о присутствии в нор­мальной плазме ряда СТГ-зависимых ростовых факторов, стиму­лирующих клеточные процессы роста не только скелета, но и мягких тканей. Впоследствии был предложен термин «соматоме­дин» для обозначения посредника более широкого спектра биоло­гической активности СТГ [68]. Этот посредник весьма подобен и, вероятно, идентичен фактору, называемому НИПАр [неподавляе­мая (антителами к инсулину) инсулиноподобная активность, ра­створимая (в этаноле)], который представляет собой пептид с молекулярной массой около 7500, обладающий многими свойства­ми инсулина, в том числе способностью связываться с инсулиновыми рецепторами фибробластов цыпленка, а также проявляющий зависимость от СТГ и сульфирующую активность в отношении хряща. Соматомедин, наиболее схожий с НИПАр, получил на­звание соматомедина-А. Идентифицированы также имеющий более кислую реакцию белок примерно того же размера — соматомедин-С и меньший по размерам пептид (5400 дальтон) — соматомедин-В. Позднее эти пептиды стали называть ИФР (инсули­ноподобные факторы роста), что отражает их общие биологические свойства. В настоящее время начинает проясняться роль этих пептидов в опосредовании эффектов на секрецию СТГ по меха­низму обратной связи, а также в опосредовании эффектов самого

СТГ

СТГ обладает многими влияниями на рост органов (вызывая, например, гипертрофию сердца и почек), а также на продукцию и метаболизм отдельных гормонов (например, продукцию альдо­стерона и ренина и превращение тироксина в трийодтиронин). Подробнее все эти эффекты рассматриваются в другом разделе.

Определение

Биологические методы. Вначале методы определения СТГ основы­вались на его способности увеличивать линейный рост гипофизэк­томированных крыс. Затем была разработана более чувствитель­ная методика, основанная на измерении ширины эпифизарного хряща большеберцовой кости у гипофизэктомированных крыс. Хотя этот метод (тибиа-тест) остается наиболее надежным спосо­бом определения биологической активности СТГ, экстрагируемого из гипофиза, его чувствительность невелика (около 10 мкг), что не позволяет применять его для определений уровня СТГ в плаз­ме. Кроме того, на результаты соответствующих определений вли­яют многие другие факторы, что делает данный способ относи­тельно неспецифичным в отношении грубых экстрактов гипофиза. До настоящего времени отсутствует цитохимическая методика оп­ределения СТГ.

Радиоиммунологические методы. Эти методы являются стан­дартными для определения СТГ в жидкостях организма. Антитела к СТГ человека легко получить у кролика, и результаты приме­нения этих методов в разных лабораториях согласуются между собой. Чувствительность метода позволяет определять обычно ме­нее 10 пг, что более чем достаточно для определения исходных уровней гормона в циркуляции. Перекрестные реакции с любым другим гипофизарным гормоном отсутствуют, но практически все антитела к СТГ обнаруживают перекрестную реакцию с плацентарным лактогеном, который имеет очень сходную структуру (см. рис. 7—7). В силу весьма высокого уровня плацентарного лактогена при беременности обычные радиоиммунологические определе­ния СТГ в этот период оказываются ненадежными.

Радиорецепторные методы. Предложен радиорецепторный ме­тод определения СТГ человека с помощью плазматических мем­бран печени крольчих, находящихся в периоде середины беремен­ности. Хотя этот метод и менее чувствителен, чем радиоиммуно­логический, но он позволяет определять содержание СТГ в плазме. Однако он недостаточно специфичен, поскольку дает значитель­ную перекрестную реакцию с пролактином. Радиорецепторный метод применяется для выявления молекул СТГ с измененными биологическими свойствами, которые присутствуют, например, при акромегалии [69].

Уровень гормона в гипофизе и плазме

Гипофиз. На долю СТГ в гипофизе человека приходится прибли­зительно 2% влажной массы, что составляет 8—10 мг, хотя совре­менные методы и не позволяют экстрагировать весь присутствую­щий в железе гормон. Его содержание у мужчин и женщин почти одинаково и существенно не зависит от возраста. Каждые сутки высвобождается менее 5% СТГ, содержащегося в гипофизе, при­чем считается, что значительная часть гормона подвергается раз­рушению в гипофизе, даже не будучи секретированной.

Плазма. Уровень СТГ в плазме взрослого человека в покое на­тощак обычно не достигает 2 нг/мл, а иногда оказывается ниже границы чувствительности метода. У женщин содержание СТГ не­сколько выше, чем у мужчин, причем при физической работе, ког­да оно повышается у лиц обоего пола, эта разница становится более отчетливой. В конце внутриутробной жизни и в течение нескольких первых дней после родов уровень СТГ очень высок (часто выше 50 нг/мл). В течение нескольких последующих не­дель он резко снижается, оставаясь чуть выше, чем у взрослых.

Только очень небольшая часть присутствующего в плазме СТГ экскретируется почками в иммунологически выявляемой форме. Концентрация СТГ в моче отражает его уровень в сыворотке, по­вышается в условиях гиперсекреции СТГ и снижается при гипо­питуитаризме, но диагностическая ценность этого показателя при нарушениях секреции СТГ невелика.

Метаболический клиренс и секреция

Из плазмы СТГ элиминируется главным образом печенью и в меньшей степени почками. Период полужизни СТГ в сыворотке составляет, 20—25 мин [70], а скорость метаболического клирен­са — примерно 110 мл/м² в 1 мин с небольшими колебаниями при состояниях, характеризующихся его избыточной или недостаточ­ной продукцией [71]. При гипотиреозе и диабете находили сни­жение скорости метаболического клиренса СТГ. В связи с этим, за исключением указанных состояний, изменение уровня СТГ в плазме точно отражает изменение скорости секреции гормона. У здоровых мужчин скорость секреции СТГ составляет примерно 350 мкг/м² в сутки, тогда как у женщин в пременопаузе эта вели­чина достигает 500 мкг/м² в сутки.

Регуляция секреции

Секреция СТГ регулируется как рилизинг- (СТГ-РФ), так и ин­гибирующим (соматостатин) факторами гипоталамического про­исхождения. В нормальных физиологических условиях как нерв­ные, так и иные механизмы регуляции секреции СТГ замыка­ются, по-видимому, на уровне высвобождения одного или обоих факторов, а не прямо влияют на секрецию СТГ на уровне гипо­физа. Поскольку в настоящее время высвобождение этих факторов из гипоталамуса in vivo в физиологических условиях не поддается определению, то о таком высвобождении судят по их конечному эффекту — изменению секреции СТГ.

Факторы, влияющие на секрецию СТГ, суммированы в табл. 7—4. Поскольку исходные концентрации СТГ столь часто нахо­дятся вблизи нижней границы возможностей определения, для де­монстрации тормозных эффектов нередко требуется одновремен­ное использование стимулирующего агента.

Нервная. К нервным стимулам, влияющим на секрецию СТГ, относятся как физические и психические стрессы, так и факторы, определяющие его эпизодическую секрецию и не связанные ни со стрессом, ни с видимыми метаболическими изменениями, что чаще регистрируется у детей и молодых лиц, чем у взрослых. Связан­ные с состоянием сна (суточные) вспышки секреции СТГ наибо­лее выражены в детстве, когда они наблюдаются и во время днев­ного сна, а с возрастом постепенно затухают (рис. 7—8). Уста­новлено, что ночью секретируется 70% от общего суточного количества СТГ. Эти «вспышки» секреции гормона появляются, по-видимому, в начале глубокого сна, поскольку они отсутствуют, если человека будят перед наступлением III и IV стадий сна. Внимательный анализ такой связи у некоторых здоровых лиц при патологических состояниях, сопровождающихся изменениями медленноволнового сна и секреции СТГ, а также при воздействии фармакологических средств (например, имипрамина, флуразепама, метилскополамина и медроксипрогестерона), которые способны блокировать реакцию СТГ, позволил заключить, что ночная секре­ция СТГ — это процесс, часто начинающийся одновременно с на­ступлением сна, но не прочно связанный с нервными механизмами, определяющими развитие медленноволнового сна.

Метаболическая. Изменение концентраций энергетических ве­ществ в крови и, что более важно, внутри клеток играет сущест­венную роль в регуляции секреции СТГ. Увеличение содержания сахара в крови, будь то вследствие перорального или внутривен-ого введения глюкозы, подавляет секрецию СТГ. Этот феномен широко используется в диагностике акромегалии. Напротив, сни­жение уровня глюкозы в крови (а точнее — внутриклеточного ме­таболизма глюкозы), будь то вследствие действия инсулина или глюкозотолерантного теста в нисходящую фазу, стимулирует се­крецию СТГ. Значение внутриклеточного метаболизма сахара иллюстрируется стимулирующим эффектом введения 2-дезоксиглюкозы, вызывающей гипергликемию с одновременной внутри­клеточной глюкопенией за счет блокады фосфорилирования глю­козы. На сегодняшний день инсулиновая гипогликемия служит наиболее надежным стимулом, позволяющим оценить секреторную способность соматотрофов. Важными детерминантами реакции СТГ является как абсолютный уровень глюкозы, так и скорость снижения ее концентрации, поскольку быстрое уменьшение со­держания глюкозы с гипергликемического уровня до нормы также может вызывать секрецию СТГ. В вентральном гипоталамусе об­наружены чувствительные к глюкозе нейроны, которые, как счи­тают, «запускают» секрецию СТГ-РФ.

Таблица 7—4. Факторы, влияющие на секрецию гормона роста

 Угнетающие эффекты некоторых факторов можно наблюдать только в присут­ствии стимуляторов.

Рис. 7—8. Изменения во время сна секреции пролактина (1) и СТГ (2). Повышение уровня СТГ сопровождает начало медленноволнового сна (ЭЭГ—стадии III и IV), который обычно наступает через 90—120 мин после засыпания. В отличие от этого, кривая секреции пролактина имеет пилообразную форму, причем максимальный уровень регистрируется в кон­це периода сна или вскоре после пробуждения (Sassin J. и соавт., Science, 1973, 177, 1205). REM — фаза быстрого движения глаз; стрелки указывают на время приема пищи.

Пероральное введение отдельных аминокислот (аргинина, ли­зина, лейцина и др.), смеси аминокислот или белков стимулирует выброс СТГ. Повышение уровня свободных жирных кислот в плазме, вызываемое путем инфузии жировой эмульсии с гепарином (для активации липопротеиновой липазы), остро подавляет секрецию СТГ. Напротив, быстрое уменьшение содержания сво­бодных жирных кислот стимулирует секрецию СТГ. Механизм действия аминокислот и свободных жирных кислот, равно как и конкретные точки приложения их действия в ЦНС, еще предстоит выяснить.

Гормональная. На секрецию СТГ различными путями влияют многие гормоны. Эстрогены усиливают секреторную реакцию гор­мона роста на действие многих стимулов, что наблюдается и в отношении пролактина, гонадотропина и ТТГ. Считается, что про­гестерон подавляет секрецию СТГ, но доказательства тому весьма ограничены. Реакции СТГ на стимуляцию тормозятся экзогенны­ми глюкокортикоидами, эндогенным гиперкортизолизмом, гипер-и гипотиреозом. Хотя показано, что как стероиды, так и тироксин оказывают свое действие непосредственно на соматотрофы, дейст­вие это, по всей вероятности, более сложно и может включать влияния и на гипоталамус, и на образование соматомединов (кото­рое угнетается эстрогенами и глюкокортикоидами) и на другие эффекты СТГ. Сам СТГ по механизму обратной связи оказывает тормозное действие на собственную секрецию, хотя пока не из­вестно, является ли это действие непосредственным или оно опо­средовано каким-либо промежуточным веществом (например, со­матомедином или одним из субстратов метаболизма). В пользу последней точки зрения свидетельствует существование карлико­вости Ларона [73], при которой резистентность к действию СТГ (дефект на рецепторном или пострецепторном уровне) сопровож­дается повышением уровня СТГ в крови.

Некоторые пептидные гормоны (вазопрессин, АКТГ и отдель­ные его фрагменты, а также a-МСГ) остро повышают секрецию СТГ. В настоящее время их эффект следует считать фармакологи­ческим, который обусловлен, вероятно, взаимодействием этих пептидов с рецепторами СТГ-РФ на соматотрофах. В отличие от этого глюкагон влияет на секрецию СТГ не сразу и его действие, по всей вероятности, опосредуется изменениями углеводного об­мена.

Нейротрансмиттеры и нейрофармакологические препараты. Многочисленные данные о нейрохимической медиации секреции СТГ и об эффектах веществ, обладающих нейрофармакологической активностью, подробно рассматриваются в других публикациях [74, 75]. Многочисленные сведения, касающиеся секреции СТГ у человека, можно суммировать следующим образом: независимо от характера действующих факторов их эффекты опосредуются в ЦНС, а конкретнее — в гипоталамусе одним или несколькими ней­ротрансмиттерами, которые в конце концов обусловливают высво­бождение СТГ-РФ или соматостатина. Некоторые существующие в литературе противоречия могут, вероятно, объясняться тем фак­том, что эти нейротрансмиттеры высвобождаются локально и что для воспроизведения реакции необходимо возбуждение не одного, а двух или более нейронов с участием не одного, а нескольких нейротрансмиттеров (см. главу 6). Возможно также, что нейро­трансмиттер, опосредующий стимулирующую реакцию в одной цепи нейронов, в другой опосредует тормозную реакцию. Имеются указания на роль почти всех классических нейротрансмиттеров (норадреналин, адреналин, дофамин, серотонин и ацетилхолин) в регуляции секреции СТГ. b-Адренергические рецепторы опосреду­ют, по-видимому, ингибиторные, а a-рецепторы — стимулирующие влияния. Так, b-рецепторные антагонисты (например, пропранолол) усиливают, а a-рецепторные антагонисты (например, фенто­ламин) подавляют действие различных стимулов. Однако неспе­цифичность большинства применяемых в .клинике антагонистов рецепторов заставляет с осторожностью относиться к интерпрета­ции отдельных результатов. Дофаминергические рецепторы опос­редуют стимулирующие влияния, и такие агенты, как L-дофа (ближайший предшественник дофамина), апоморфин и бромкриптин (агонист дофаминовых рецепторов), стимулируют, тогда как хлорпромазин (аминазин )и пимозид (антагонисты дофаминовых рецепторов) препятствуют реакциям СТГ на многочисленные сти­мулы. Серотонинергические рецепторы также опосредуют стиму­лирующие метаболические сигналы, а возможно, и сигналы, обу­словливающие секрецию СТГ, связанную со сном, хотя по этому вопросу еще имеются разногласия. В регуляции связанной со сном секреции СТГ участвуют, по-видимому, и холинергические меха­низмы. Аналоги энкефалина стимулируют секрецию СТГ [76], но роль эндогенных энкефалинов в регуляции секреции этого гормо­на пока не ясна. Кроме того, имеются данные о стимулирующем влиянии на его секрецию ГАМК-ергических нейронов [77].

ПРОЛАКТИН

Действие

Основной мишенью действия пролактина служит молочная железа, где он в сочетании с другими гормонами стимулирует развитие специфической ткани и лактацию. Пролактин необходим для нормального развития молочных желез у животных многих видов, но у человека его важность в этом отношении пока не ус­тановлена. Патологическое увеличение секреции пролактина обыч­но не сопровождается увеличением размеров молочных желез, а у мужчин гинекомастия развивается на фоне нормального уровня пролактина. Во время беременности пролактин в сочетании с эст­рогенами, прогестероном и плацентарным лактогеном и в присут­ствии инсулина и кортизола обеспечивает дальнейшее развитие молочных желез, что приводит в конце концов к выработке мо­лока. Пролактин специфически стимулирует синтез белков, в том числе лактальбумина, а также жиров и углеводов молока. В ин­тактной ткани молочной железы были найдены и частично оха­рактеризованы рецепторы пролактина, которые локализуются на альвеолярных поверхностях клеток. Рецепторы пролактина выявлены также в ткани печени и почек, причем пролактин, по-ви­димому, может увеличивать число своих собственных рецепторов.

Начало лактации после родов обусловлено резким снижением уровня эстрогенов и прогестерона плацентарного происхождения. Действительно, эстрогены, будучи синергистами пролактина в отношении стимуляции развития молочных желез, одновременно являются его антагонистами в отношении влияния на лактацию. Этот феномен служит основой применения эстрогенов для угнете­ния лактации в послеродовом периоде, а также объясняет частое появление галактореи у женщин с гиперпролактинемией после прекращения приема оральных контрацептивов.

Для поддержания начавшейся лактации требуется непрерыв­ная секреция пролактина. Ее торможение с помощью фармаколо­гических или хирургических средств приводит к прекращению лактации. Секреция пролактина, стимулируемая актом сосания, в течение послеродового периода постепенно снижается до нормаль­ного уровня. Однако истинный рефлекс «выброса» молока опосре­дуется не пролактином, а секрецией окситоцина задней долей гипофиза. Окситоцин вызывает сокращение миоэпителпальных клеток вокруг терминальных ацинарных долек, которые выталки­вают содержащееся в них молоко в протоки между дольками.

У крыс пролактин необходим для поддержания секреторной активности желтого тела и поэтому играет роль в сохранении бе­ременности на ее ранних стадиях. У человека этот эффект, по-видимому, не является обязательным, хотя для продукции проге­стерона клетками гранулезы человека все же нужны небольшие количества пролактина [78]. Высокий его уровень, напротив, обу­словливает прогрессирующее торможение секреции прогестерона. Пролактин вместе с ФСГ и ЛГ присутствует в фолликулярной жидкости, причем есть данные, согласно которым он может бло­кировать стимулирующее влияние ФСГ на секрецию эстрогенов развивающимся граафовым пузырьком.

Помимо своего влияния на физиологию репродуктивной систе­мы, пролактин у животных некоторых видов оказывает действие на поведение, а также на водно-электролитный обмен, хотя в от­ношении человека данные о подобных эффектах пока не слишком убедительны. У птиц и мышей пролактин усиливает проявления материнского инстинкта, что играет существенную роль в жиз­ненном цикле этих видов. Хотя у человека повышенный уровень пролактина сопутствует многим психическим ощущениям (см. да­лее), усиление секреции гормона является, по-видимому, следст­вием, а не причиной таких ощущений. У млекопитающих некото­рых видов пролактин снижает также экскрецию натрия, калия и воды почками и потенцирует эффекты альдостерона и вазопрес­сина. Попытки обнаружить эти эффекты у человека пока не увен­чались успехом.

Метаболические эффекты пролактина у гипофизэктомирован­ных животных напоминают таковые гормона роста и включают стимуляцию синтеза белка, калоригенеза и образования в хряще хондроитинсульфата. Введение овечьего пролактина людям с дефицитом гормона роста вызывает задержку азота, гиперкаль­циурию, мобилизацию липидов, нарушение толерантности к угле­водам и некоторый рост скелета. У больных с гиперпролактинеми­ей можно наблюдать и гиперинсулинемию, свидетельствующую об инсулинорезистентности, которая исчезает после подавления се­креции пролактина [79].

Методы определения

Биологические методы. Стимулирующее влияние пролактина на зобный мешок голубей легло в основу биологического определения этого гормона, применявшегося в течение многих лет. Чувстви­тельность биологического определения удалось повысить путем регистрации синтеза лактозы или казеина в молочных железах мышей в середине беременности. Эти методы обеспечили получе­ние многих данных о содержании пролактина в плазме, но впос­ледствии все же были вытеснены радиоиммунологическими мето­дами.

Радиоиммунологические методы. Уже вскоре после идентифи­кации пролактина человека в качестве отдельного гормона был разработан метод его радиоиммунологического определения с ис­пользованием антител к овечьему пролактину, которые дают пе­рекрестную реакцию с гормоном человека [80]. В настоящее вре­мя вместо гетерологичных антител в соответствующих методах используют гомологичные антитела к пролактину человека. Спе­цифичность этих методов относительно высока, и сколько-нибудь значительная перекрестная реакция с СТГ или плацентарным лактогеном человека отсутствует.

Радиорецепторные методы. Разработаны также радиолигандные методы определения пролактина, в которых чаще всего ис­пользуют мембраны молочных желез беременных крольчих [81]. Хотя эти методы достаточно чувствительны для определения уровней пролактина в плазме, надежность их ограничивается тем, что мембраны связывают и СТГ, который вытесняет радиоактив­ный пролактин. Как и в отношении СТГ, сравнение результатов радиоиммунологического и радиорецепторного определений может помочь различить биологически активный и биологически неактив­ный пролактин, что имеет существенное значение при некоторых клинических состояниях.

Уровень гормона в гипофизе и плазме

Гипофиз. По данным радиоиммунологических определений в ги­пофизе человека содержится приблизительно 100 мкг пролактина. Это количество значительно меньше, чем количество СТГ (при­мерно 10% от содержания СТГ) и, кроме того, по отношению к СТГ меньше, чем у большинства видов млекопитающих. Приве­денная цифра вызывает некоторые сомнения в отношении полноты экстракции, поскольку в сутки секретируется в несколько раз больше пролактина, чем содержится в гипофизе (см. далее), что отличается от ситуации в отношении других гормонов передней доли гипофиза.

Плазма. Уровень пролактина в плазме, определяемый в раз­ных лабораториях, варьирует, причем в последние годы с приме­нением более специфических антисывороток к пролактину наме­тилась тенденция к снижению находимых его концентрацией. Средний уровень пролактина составляет примерно 5 нг/мл у муж­чин и 8 нг/мл у женщин, и, по данным большинства лабораторий, верхняя граница его содержания достигает 15—20 нг/мл. Пролак­тин в плазме удается определить у всех здоровых людей.

У плода уровень пролактина в плазме очень высок и после 20-й недели беременности может превышать 300 нг/мл. В момент родов в крови пупочной вены содержится больше пролактина, чем в материнской крови, что убедительно свидетельствует о секреции пролактина именно плодом. У анэнцефалов определяют аналогич­ные концентрации гормона, что указывает на необязательность сохранности гипоталамуса для развития пролактинсекретирующей функции плода. Пролактин секретируется также хориондецидуальной тканью плаценты, и в амниотической жидкости он содер­жится в высокой концентрации [82].

За несколько первых месяцев жизни содержание пролактина у новорожденных снижается до уровня, наблюдаемого у взрослых. Половые различия в содержании пролактина возникают в пубер­татном периоде и обусловливаются главным образом эффектами эстрогенов. У женщин в менопаузе уровень пролактина снижа­ется. Его реакции почти на все стимулы секреции пролактина у женщин выше, чем у мужчин, а введение эстрогенов мужчинам усиливает эти реакции. На протяжении беременности содержание пролактина непрерывно увеличивается вплоть до родов, после ко­торых оно начинает снижаться, и даже при продолжающемся кормлении грудью через несколько месяцев возвращается к уров­ню, характерному для небеременных.

Метаболический клиренс и секреция

Ограниченная доступность пролактина человека препятствует ши­роким исследованиям скорости метаболического клиренса этого гормона. Данные, полученные с помощью меченого пролактина, свидетельствуют о том, что скорость его метаболического клиренса составляет примерно 40 мл/м² в 1 мин или около Уз таковой СТГ [83]. Почки определяют приблизительно 25% клиренса пролак­тина, а остальная его часть, как считают, осуществляется печенью. Период полужизни пролактина в плазме равен примерно 50 мин, т. е. почти в 3 раза превышает таковой СТГ. Скорость секреции пролактина, вычисляемая на основании результатов изучения ме­таболического клиренса, составляет примерно 400 мкг в сутки, Регуляция секреции

В отличие от того что наблюдают в отношении других гормонов передней доли гипофиза, нейроэндокринная регуляция продукции пролактина имеет в основном ингибиторный характер. Нарушение целостности гипоталамо-гипофизарной оси, будь то вследствие перерезки ножки гипофиза, разрушения гипоталамуса или пере­садки гипофиза (у экспериментальных животных) в другую об­ласть организма, приводит к повышению секреции пролактина. Выделение гипоталамического ингибитора (пролактинингибирующий фактор, или ПИФ) находится под дофаминергическим контролем и, по мнению некоторых исследователей, им может быть сам дофамин. Дофамин обнаруживается в крови воротных сосу­дов гипофиза крыс и связывается со специфическими рецепторами на лактотрофах, что приводит к непосредственному торможению секреции пролактина. Однако дофамин, образующийся вне мозга, по-видимому, играет минимальную роль в регуляции секреции пролактина.

Как и в отношении гормона роста, существует двойная регуля­ция секреции пролактина: стимулирующий и тормозной компо­ненты. Вначале стимулирующим фактором, выделение которого контролируется серотонинергическими механизмами, принято было считать ТРГ, столь же сильно стимулирующий секрецию пролак­тина, что и ТТГ. Рецепторы лактотрофов связывают ТРГ, который активирует аденилатциклазу и увеличивает как синтез, так и се­крецию пролактина. Однако опосредуемая нейроэндокринными механизмами секреция пролактина и ТТГ чаще не совпадает, чем оказывается согласованной; например, при охлаждении повыша­ется секреция ТТГ, но не пролактина, а у кормящей женщины, а также при стрессе повышается секреция пролактина, но не ТТГ. Эти данные свидетельствуют о том, что пролактинстимулирующим фактором является не ТРГ. Отличный от ТРГ гипоталамический фактор, стимулирующий секрецию пролактина, уже описан, но его структура и физиологическая роль еще ждут своей оценки [84].

Факторы, влияющие на секрецию пролактина, перечислены в табл. 7—5. К физиологическим стимулам, кроме упомянутых бе­ременности и кормления грудью, относятся раздражение соска молочной железы как у мужчин, так и у женщин и половые сно­шения (что отчасти также связано с раздражением соска молочной железы). Легко можно наблюдать повышение секреции пролакти­на во время сна, начинающееся через 60—90 мин после засыпа­ния. Вспышки секреции пролактина продолжаются в течение все­го периода сна, что обусловливает максимальное содержание гор­мона в плазме через 5—8 ч после засыпания. В отличие от того что наблюдают в отношении СТГ, секреция пролактина проис­ходит не во время глубокого сна (стадии III и IV) (см. рис. 7— 8). Напряженная физическая работа также стимулирует секрецию пролактина, возможно, с помощью тех же механизмов, которые участвуют в стимуляции секреции СТГ, поскольку, подобно секреции последнего, выделение пролактина стимулируется в условиях гипогликемии и часто тормозится в условиях гипергликемии.

Таблица 7—5. Факторы, влияющие на секрецию пролактина

¹ Эффект наблюдается не всегда

На секрецию пролактина влияют многие гормоны. Эффекты эстрогенов замыкаются непосредственно на лактотрофах, заклю­чаются в повышении как исходной, так и стимулируемой секреции и могут наблюдаться в течение 2—3 дней. Глюкокортикоиды сни­жают реакцию пролактина на ТРГ, причем их действие также локализуется на уровне гипофиза. При введении тиреоидных гор­монов не изменяется исходный уровень пролактина, но подавля­ется его реакция на ТРГ. Эта реакция усиливается при гипотиреозе, снижается при гипертиреозе и нормализуется при адекватном лечении этих состояний. У небольшого числа больных с первич­ным гипотиреозом отмечается гиперпролактинемия, а у некото­рых — и галакторея.

Уровень пролактина изменяется под влиянием разнообразных средств, обладающих нейрофармакологической активностью [74]. Все вещества, повышающие дофаминергическую активность, на­пример L-дофа (предшественник), бромокриптин и апоморфин (дофаминергические агонисты), а также сам дофамин, подавляют секрецию пролактина. Дофамин влияет непосредственно на гипо­физ, тогда как другие агенты действуют как на гипофизарном, так и на центральном уровнях. Антагонисты рецепторов дофамина, к которым относятся прежде всего нейролептики, фенотиазины [хлорпромазин (аминазин), прохлорперазин] и бутирофенолы (галоперидол), повышают уровень пролактина и иногда вызывают галакторею. Пролактинповышающие эффекты этих соединений тесно коррелируют с их антипсихотической активностью [85], хотя максимальная стимуляция секреции пролактина наблюдается под влиянием более низких доз, чем те, которые необходимы для воспроизведения психотропных эффектов, несмотря на данные, указывающие на различия дофаминовых рецепторов в гипофизе и ЦНС [.86]. Сходным стимулирующим действием обладает и ре­зерпин, снижающий запасы катехоламинов в ЦНС.

G-аминомасляная кислота (ГАМК) непосредственно не влияет на секрецяю пролактина, но недавно полученный аналог ГАМК мусцимол, проникающий через гематоэнцефалический барьер после системного введения, стимулирует выделение про­лактина [77]. Влияние гистамина на секрецию пролактина изу­чено недостаточно. Циметидин, блокатор гистаминовых Н2-рецепторов, равно как и сам гистамин, стимулируют выделение пролакти­на, действуя опосредованно через центральные механизмы, что указывает на сложную роль этого нейротрансмиттера [87, 88а]. Поскольку блокаторы серотониновых рецепторов угнетают реак­ции пролактина на стресс и кормление грудью, считается, что в этих реакциях принимают участие и серотонинергические меха­низмы. Опиаты и эндорфины повышают секрецию пролактина [76].

Усиление секреции пролактина при хирургическом стрессе наиболее отчетливо проявляется в условиях операций, производи­мых под общей анестезией, и эта реакция частично (хотя и не полностью) может быть результатом применения определенного анестезирующего средства. Повышение секреции пролактина, на­блюдаемое после травм грудной клетки и операций на органах грудной полости, также может обусловливаться не только стрес­сорными механизмами, но и стимуляцией афферентных нервов, отходящих от области соска молочной железы.

У 65% больных с хронической почечной недостаточностью, на­ходящихся на гемодиализе, встречается гиперпролактинемия, при­чем у женщин при этом часто развивается галакторея [88Ь].

У таких больных обнаруживают нарушение реакций пролактина на кратковременное дофаминергическое угнетение, а также на стимуляцию ТРГ и хлорпромазином (аминазин). Хотя при; уремии тормозится метаболический клиренс пролактина, но по­вышается скорость его секреции, что свидетельствует о наруше­нии в системе обратной связи [83]. Пересадка почки обычно со­провождается нормализацией уровня пролактина.

содержание   ..  10  11  12  13  ..