содержание   ..  10  11  12  13  14  ..

ГИПОПИТУИТАРИЗМ

В основе гипопитуитаризма могут лежать различные причины,, приводящие к частичной или полной утрате функций передней а задней долей гипофиза. Клинические проявления гипопитуитариз­ма широко варьируют в зависимости от возраста в момент забо­левания, скорости его развития, вовлечения в процесс того или иного гормона и степени нарушения его секреции, равно как и от характера первичного патологического процесса. В своей наиболее легкой форме гипопитуитаризм может в течение многих лет оста­ваться нераспознанным, тогда как при полном выпадении гормо­нальной секреции может возникнуть угроза для жизни больного-и потребоваться неотложная помощь.

ЭТИОЛОГИЯ

Гипопитуитаризм можно разделить на первичный и вторичный» Первичный гипопитуитаризм является следствием отсутствия или разрушения секретирующих гормон клеток гипофиза. тогда как вторичный обусловлен дефицитом стимулирующих влияний на секрецию гипофизарных гормонов, вызванных нарушением сосудистых и/или нервных связей с мозгом на уровне ножки гипофиза, гипоталамуса.или внегипоталамических областей ЦНС. Недостаточность секреции гормонов передней доли гипофиза в таких случаях является результатом отсутствия соответствующих рилизинг-факторов, тогда как снижение секреции гормонов задней доли — результатом отсутствия синтеза и аксонального транспор­та гормонов из места их образования в переднем гипоталамусе; последняя проблема подробнее рассматривается в главе 9.

В табл. 7—6 перечислены различные заболевания, сопровож­дающиеся гипопитуитаризмом. В силу того что больной с гипо­питуитаризмом может предстать во многих обликах невозможно надежно оценить вероятность развития гипопитуитаризма при том или ином патологическом процессе.

ПЕРВИЧНЫЙ ГИПОПИТУИТАРИЗМ

Впервые связь между клиническими проявлениями гипопитуита­ризма и ишемическим некрозом гипофиза установил Simmoncb [89] в своем классическом описании случая тяжелого послеродово­го сепсиса, хотя первое описание острого некроза гипофиза по­явилось годом раньше [90]. Sinunonds подчеркнул термин «кахексия» и в течение многих десятилетий этот симптом ошибочно считали важным признаком заболевания. В действительности же как было установлено впоследствии, у единственного истощенного больного, фотография которого переходила из руководства в руководство, гипофиз не был изменен, и, по всей вероятности, он страдал нервной анорексией. Широкие исследования Sheehan [91] впервые позволили четко разграничить некроз гипофиза и гипопитуитаризм. Было показано, что следствием ишемического некроза и инфаркта гипофиза, часто развивающегося в результате послеродового кровотечения и сосудистого коллапса, является фиброз этой железы. Были представлены также доказательства того, что кахексия не обязательно или не часто встречающееся проявление этого заболевания. Механизм развития острого ишемического некроза не совсем ясен, но большинство исследователей считают, что он развивается вследствие спазма сосудов гипофиза. То ли изменения в гипофизе во время беременности, сопровождающиеся заметным увеличением его размера под действием эстрогенов, увеличивают чувствитель­ность его сосудов к сосудосуживающим влияниям, то ли сама же­леза становится чувствительнее к гипоксии — неизвестно. Однако некроз гипофиза чаще всего развивается сразу после родов и свя­зан с тяжелым кровотечением и снижением артериального давле­ния. Гипопитуитаризм той или иной степени развивается почти у 32% женщин, в родах перенесших кровотечение и сосудистый коллапс [92]. Степень некроза гипофиза и последующего гипопи­туитаризма зависит от тяжести кровопотери. Наиболее важным указанием на развитие некроза гипофиза служит отсутствие спо­собности к лактации в послеродовом периоде и восстановления менструального цикла. Однако в силу медленного развития кар­тины гипопитуитаризма и часто неполного его клинического про­явления сохранение способности к послеродовой лактации не ис­ключает, по крайней мере частичной, гипофизарной недостаточно­сти. Расхождение частоты встречаемости ишемического некроза гипофиза и гипопитуитаризма делает очевидным существование больших резервных возможностей передней доли железы. Клини­ческие проявления гипопитуитаризма не возникают до тех пор, пока не будет разрушено 70—75% ткани аденогипофиза, хотя при современных методах тестирования гормональной функции сни­жение гипофизарных резервов, вероятно, можно обнаружить при менее выраженной деструкции железы. Для развития полного гипопитуитаризма необходимо, чтобы было разрушено не менее 90% всего гипофиза. В связи с этим у многих больных с некрозом гипофиза минимальные признаки гипопитуитаризма могут быть не выявлены в течение длительного времени или вообще не обнару­жены.

Таблица 7—6. Патологические состояния, приводящие к гипопитуитаризму

В последние 40 лет в связи с улучшением акушерской помощи синдром гипофизарного некроза стал встречаться гораздо реже. Следует подчеркнуть, однако, что значительная кровопотеря и шок, будучи важными предрасполагающими факторами, все же не являются абсолютно необходимым условием развития этого синдрома. Ишемический некроз гипофиза может развиться при многих других патологических состояниях, хотя и с весьма низкой частотой. Его находили при аутопсии у 2% умерших больных сахарным диабетом [93], хотя у большинства из них клинические признаки гипопитуитаризма отсутствовали. Развитие гипопитуита­ризма у больных диабетом может существенно снижать потреб­ность в инсулине главным образом вследствие дефицита глюко­кортикоидов. Некроз гипофиза описан при эпидемической гемор­рагической лихорадке, но быстро наступающая смерть больных препятствовала оценке функции гипофиза у них. Его наблюдали также при других заболеваниях, в том числе при малярии, воспа­лении височной артерии, гемохроматозе, серповидноклеточной анемии, менингите, эклампсии, тяжелых авитаминозах, а иногда и в отсутствии какой-либо предрасполагающей болезни [94]. У некоторых больных гипофиз был достаточно разрушен, чтобы обусловить клинические проявления гипопитуитаризма, тогда как у других больных для выявления нарушений гормональной се­креции требовалось провести подробное обследование.

В настоящее время наиболее частой причиной гипопитуита­ризма с множественной гормональной недостаточностью среди взрослого населения является опухоль гипофиза (что подробнее рассматривается далее). Параселлярные опухоли также могут инвазировать турецкое седло и вызывать такие разрушения гипофи­за, которые обусловят гипопитуитаризм. К аналогичному разруше­нию могут приводить и аневризмы внутричерепных ветвей внут­ренней сонной артерии, причем, чтобы отличить аневризму от интраселлярной опухоли гипофиза, часто требуется провести ан­гиографию сонных артерий.

Гипопитуитаризм в той или иной степени может явиться ре­зультатом кровоизлияния в гипофиз (апоплексия гипофиза), свя­занного с функционирующими или нефункционирующими опухо­лями этой железы. Клинические проявления кровоизлияния широ­ко варьируют. Если кровоизлияние происходит постепенно, приводя к сдавлению гипофиза, то преобладают симптомы гипо­питуитаризма, если же остро, то оно проявляется головной болью, офтальмоплегией и явлениями субарахноидального раздражения. В типичных случаях у больных появляются признаки внезапного роста предсуществующей аденомы гипофиза. Состояние большин­ства больных улучшается без немедленного хирургического вме­шательства, хотя в некоторых случаях появляется необходимость коррекции зрительных нарушений. У большинства больных про­исходит определенное снижение функции передней доли гипофиза [95], но функция задней доли почти всегда сохраняется. В тече­ние острого периода следует проводить лечение глюкокортикои­дами.

С изменением структуры заболеваемости и прогрессом в лече­нии инфекционных болезней за несколько последних десятилетий классические причины гипопитуитаризма, такие, как туберкулез и сифилис, стали встречаться крайне редко. С другой стороны, признаки гипофункции гипофиза начали выявляться при более подробном обследовании больных с другими заболеваниями. Почти у 50% больных с гемохроматозом, у которых частым и ранним симптомом является снижение половой функции, обнаруживаются признаки нарушения секреции гонадотропинов [96]. У некоторых больных отмечается также недостаточность коры надпочечников вследствие нарушения секреции АКТГ. Причина этих нарушений заключается в отложении железа в гипофизе, что часто наблюдается при гемохроматозе. Иногда причиной гипопитуитаризма могут быть также иммунологические повреждения гипофиза [97].

Все чаще причиной гипопитуитаризма (как первичного, так и вторичного) становится применение ионизирующего излучения при лечении злокачественных новообразований органов головы и шеи (рак носоглотки, опухоли мозга, профилактическое облуче­ние черепа при лейкозе) [98, 99]. Наиболее частым проявлением гипопитуитаризма у детей в этих случаях бывает задержка роста или отсутствие полового созревания, тогда как у взрослых на пер­вый план выступают симптомы гонадотропной недостаточности. Гипопитуитаризм можно обнаружить через 6—12 мес после облу­чения в дозе 3000 рад (30 Дж/кг). Интактный гипофиз у детей, по-видимому, более чувствителен к облучению, чем у взрослых, у которых для разрушения гипофиза при раке молочной железы или диабетической ретинопатии приходится применять значи­тельно большие дозы облучения — 10 000—18 000 рад (100— 180 Дж/кг). Для лечения опухолей гипофиза применяют облуче­ние в дозе 4500—5000 рад (45—50 Дж/кг), причем в ближайшие сроки после него гипопитуитаризм встречается относительно редко (см. далее). Однако для определения истинной частоты ятроген­ного гипопитуитаризма в этих случаях требуется обследование облученных больных в отдаленные сроки.

В ходе хирургического лечения опухолей гипофиза или в слу­чае воздействия на него при раке молочной железы или диабети­ческой ретинопатии иногда приходится удалять всю железу, что вызывает пангипопитуитаризм, требующий неотложного лечения.

Гипопитуитаризм нередко сопровождает синдром первичного «пустого» турецкого седла, который подробнее рассматривается в разделе об опухолях гипофиза. Хотя среди больных с этим синд­ромом встречались лица, у которых при исследовании эндокрин­ных функций была обнаружена недостаточность одного или не­скольких гипофизарных гормонов, но частота клинического (предъявление жалоб) гипопитуитаризма в этих случаях обычно не превышает 10% [100, 101].

Гипопитуитаризм может встречаться и вне всякой видимой первичной патологии, причем чаще всего при этом наблюдается недостаточность одного или нескольких, но не всех, гипофизарных гормонов. Хотя такие случаи обычно встречаются спорадически, но имеются сообщения об аутосомных или Х-сцепленных рецес­сивных вариантах гипопитуитаризма с уменьшенным, нормаль­ным или даже слегка увеличенным турецким седлом [102—104]. Проявления и подробная характеристика различных видов идио­патического гипопитуитаризма изложены далее при описании не­достаточности отдельных гормонов гипофиза.

При хронической почечной недостаточности установлено нару­шение секреции ТТГ и гонадотропинов, обусловленное сочетанны­ми дефектами на гипофизарном и гипоталамическом уровнях [105, 106]. Конкретный фактор (факторы), вызывающий эти де­фекты, пока не известен, но пересадка почки, по-видимому, лик­видирует такие нарушения.

ВТОРИЧНЫЙ ГИПОПИТУИТАРИЗМ

Вторичный гипопитуитаризм может явиться следствием многочи­сленных нарушений ЦНС, общим результатом которых является прекращение нормального поступления в гипофиз факторов, регу­лирующих его активность. Отдифференцировать первичный гипо­питуитаризм от вторичного при отсутствии четких заболеваний гипофиза или ЦНС часто, но не всегда удается путем применения доступных в настоящее время рилизинг-факторов — ТРГ и ГнРГ. Критерии, на основании которых нарушения секреции СТГ, про­лактина и АКТГ считают следствием патологии ЦНС, а не само­го гипофиза, описаны в разделе, посвященном лабораторным ана­лизам у больных с гипопитуитаризмом.

Ножка гипофиза чаще всего вовлекается в патологический про­цесс вследствие травмы. При переломах основания черепа ножка иногда разрывается, что приводит к перерыву как нервных, так и сосудистых связей гипофиза. Сильное сдавление ножки с нару­шением кровотока в воротных сосудах и развитием гипопитуита­ризма могут вызывать параселлярные опухоли и аневризмы. Ино­гда вместо гипофизэктомии производят перерезку ножки гипо­физа с целью вызвать гипопитуитаризм. Результаты этой операции отличаются от результатов гипофизэктомии тем, что: 1 — уровень пролактина благодаря выпадению действия гипоталамического пролактинингибирующего фактора часто повышается и остается повышенным, если только сохраняется кровоснабжение, достаточ­ное для обеспечения жизнедеятельности лактотрофов; 2 — если на месте пересечения ножки не оставить какой-либо преграды, то развивающаяся неоваскуляризация иногда приводит к восстанов­лению воротного кровообращения и функции гипофиза.

Гипопитуитаризм обусловливается и такими поражениями ЦНС, особенно гипоталамуса, которые сопровождаются нарушени­ем секреции рилизинг-факторов. Воспалительные заболевания, та­кие, как саркоидоз и инфильтративные процессы, в том числе бо­лезни отложения липидов и эозинофильная гранулема, часто приводят к нарушению секреции ТТГ, гонадотропинов, СТГ и реже — АКТГ и вазопрессина. Уровень пролактина нередко по­вышается, что подтверждает супраселлярную локализацию про­цесса. Частота множественной гормональной недостаточности как при этих, так и при других повреждениях гипоталамуса зависит от их размеров и локализации. Чем ближе к границе срединного возвышения, где проявляется туннельный эффект гипоталамуса, тем больше вероятность развития множественной гормональной недостаточности.

При тяжелых повреждениях черепа часто травмируется и ги­поталамус. Признаки гипопитуитаризма нередко наблюдаются у больных с длительной комой [ 107], причем улучшение неврологи­ческого статуса обычно (но не всегда) сопровождается восстанов­лением функции гипофиза, хотя часто сохраняются остаточные явления его гипофункции.

Вещества, применяемые для лечения злокачественных ново­образований (например, винкристин), могут оказывать токсичес­кое влияние и на гипоталамус, приводя к нарушению секреции гипофизарных гормонов. Функциональные нарушения секреции АКТГ и гонадотропинов могут встретиться также при длительном лечении глюкокортикоидами и применении оральных контрацеп­тивов вследствие постоянного торможения выделения специфичес­ких рилизинг-факторов по механизму усиленной отрицательной обратной связи. Эти нарушения обычно обратимы, хотя для вос­становления функции гипофиза может потребоваться довольно длительное время. Восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы после удаления аденомы коры надпочечников может происходить в течение 18—24 мес; такого же срока может требовать восстановление циклической овуляции после отмены оральных контрацептивов. Хотя при длительном приеме экзогенных тиреоидных гормонов у эутиреоидных лиц уда­ется наблюдать временное снижение гипофизарного резерва ТТГ, клинические признаки гипотиреоза в таких случаях наблюдаются редко.

К нарушению функции гипофиза могут приводить опухоли ги­поталамуса и III желудочка или поражение гипоталамуса лимфоматозными и лейкозными инфильтратами. При успешном лече­ний основного заболевания можно добиться некоторого восстанов­ления функций гипофиза.

Как и при первичном гипопитуитаризме, снижение секреции гормонов гипофиза может возникать и при таких нарушениях в ЦНС, которые не сопровождаются какими-либо субъективными или объективными признаками. В этих случаях гормональная не­достаточность может быть изолированной или множественной, и заболевание может проявляться в любом возрасте. Наиболее час­той причиной недостаточности гормона роста в детстве, будь то изолированная его недостаточность или сочетающаяся с недоста­точностью ТТГ, гонадотропинов или АКТГ, является пока еще не идентифицированное нарушение секреции соответствующих гипо­таламических рилизинг-факторов. У взрослых чаще всего наблю­дается нарушение секреции гонадотропинов (гипоталамический гипогонадизм или гипоталамическая аменорея). Как у детей, так и у взрослых гипоталамический гипопитуитаризм может являться следствием эмоциональных сдвигов и быть поэтому обратимым.

Дисфункция гипоталамуса, приводящая к нарушению секре­ции гонадотропинов, может возникать при резких изменениях массы тела. Как недоедание, так и выраженное ожирение часто сопровождаются аменореей, сохраняющейся до восстановления нормальной массы тела. У больных с нервной анорексией наблю­дается снижение секреции гонадотропинов и иногда ТТГ. Хотя уменьшение массы тела играет самостоятельную роль в патогене­зе эндокринных расстройств, в нем принимают участие и другие пока еще не известные факторы, поскольку аменорея часто пред­шествует уменьшению массы тела и может сохраняться после ее восстановления.

При пинеаломах описано как преждевременное половое созре­вание, так и гипогонадизм. Предполагается, что опухоль секрети­рует ингибитор гонадотропинов, химическая природа которого по­ка не известна. Подробнее эти расстройства рассматриваются в следующей главе.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Признаки и симптомы гипопитуитаризма варьируют в зависимо­сти от степени снижения секреции отдельного гипофизарного гор­мона и скорости развитая заболевания. На оба этих фактора влия­ет причина заболевания. При полном или тотальном пангипопитуитаризме, который наблюдается, например, после хирургической гипофизэктомии, тяжелого кровоизлияния в гипофиз или отмены гормонотерапии у гипофизэктомированных лиц, клинические проявления могут возникать уже через несколько часов (несахарный диабет) или дней (недостаточность функции надпочечников). При частичном гипопитуитаризме, чаще наблюдающемся при опухолях или инфильтративных процессах, признаки и симптомы прогрес­сируют медленно и могут быть неопределенными и неспецифиче­скими, что в течение длительного времени не позволяет поставить диагноз. Разнообразные клинические проявления гипопитуитариз­ма целесообразнее описать, рассмотрев вначале эффекты недоста­точности отдельных гипофизарных гормонов, а затем — взаимо­действие этих эффектов.

Адренокортикотропный гормон

Недостаточность АКТГ проявляется снижением функции коры надпочечников и многие признаки и симптомы недостаточности функции надпочечников одинаковы независимо от того, связана она с поражением гипофиза или самих надпочечников. Обычно при этом наблюдают слабость, постуральную гипотензию и обез­воживание, хотя истинный аддисонический криз возникает редко в силу частичной независимости ренин-ангиотензин-альдостероновой системы от секреции АКТГ. Так, при гипопитуитаризме се­креция альдостерона, хотя и снижается, но в меньшей степени, чем при первичной надпочечниковой недостаточности. Могут воз­никать также тошнота, рвота и резкая гипертермия. Иногда вслед­ствие нарушения глюконеогенеза наблюдается гипогликемия, осо­бенно после длительного голодания и/или приема умеренного количества алкоголя. У больных с изолированным дефицитом АКТГ гипогликемия может быть единственным симптомом забо­левания. В отличие от больных с первичной недостаточностью функции надпочечников, при которой секреция АКТГ повышена, при дефиците АКТГ редко встречается гиперпигментация. В дей­ствительности могут наблюдаться даже депигментация и сниже­ние степени загара при солнечном облучении. Поскольку секреция АКТГ часто выпадает не полностью, соответствующие симптомы у больных могут появляться только в периоды стресса (например, при хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых инфекцион­ных заболеваниях), что в течение длительного времени затрудня­ет постановку диагноза. Нарушение экскреции воды при водной нагрузке, наблюдаемое при аддисоновой болезни, встречается и при недостаточности АКТГ, но выражено слабее и часто маски­руется одновременной недостаточностью вазопрессина (см. далее). Прекращение секреции надпочечниковых андрогенов у мужчин мало влияет на общее состояние, если сохранена функция семен­ников. Однако у женщин это может определять снижение либидо и играет главную роль в патогенезе выпадения волос под мышка­ми и на лобке.

Тиротропный гормон

Состояния тиреоидной недостаточности, вызываемые снижением секреции ТТГ, называют вторичным или гипофизарным гипотиреозом. Клинические проявления первичного и вторичного гипотиреоза, как правило, не отличаются друг от друга, за исключением тя­жести течения. У больных с дефицитом ТТГ нарушается толе­рантность к холоду, появляются запоры, сухость и бледность кожных покровов, замедление психических процессов, брадикар­дия и хриплый голос. Истинная микседема отмечается очень ред­ко; нечасто встречается также гиперхолестеринемия и каротинемия. Может отмечаться как усиление, так и уменьшение менст­руальных кровотечений. Недостаточность ТТГ, возникающая в детстве, приводит к резкой задержке роста, резистентной к лече­нию СТГ. У некоторых больных с изолированной недостаточ­ностью ТТГ наблюдали псевдогипопаратиреоз [ 108].

Лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны

Дефицит гонадотропинов у женщин проявляется аменореей и кли­ническими признаками эстрогенной недостаточности, в том числе атрофией молочных желез, сухостью кожи и снижением секреции влагалища, что часто становится причиной нарушения супруже­ских отношений. Может наступить и снижение либидо. У мужчин выпадение гонадотропной функции гипофиза сопровождается уменьшением размера яичек, которые становятся мягкими и отно­сительно нечувствительными к давлению, а также симптомами снижения продукции андрогенов, к которым относится снижение либидо и потенции, замедление вторичного роста волос на соот­ветствующих участках тела и уменьшение мышечной силы. Не­достаточность гонадотропинов, развивающаяся до периода поло­вого созревания или во время этого периода, приводит к полному или частичному отсутствию вторичных половых признаков. При изолированной недостаточности гонадотропинов или при сохране­нии секреции СТГ отсутствие вызываемого половыми стероидами закрытия эпифизарных зон в длинных костях обусловливает чрезмерный рост конечностей, что придает больному евнухоидный вид.

Гормон роста

Нарушение секреции СТГ у взрослых не сопровождается сколько-нибудь значительной клинической симптоматикой. Хотя СТГ об­ладает отчетливой метаболической активностью, но включение ряда компенсаторных механизмов при выпадении его эффектов маскирует клинические проявления дефицита этого гормона. У больных с дефицитом СТГ нарушается толерантность к угле­водам, что связано с гипоинсулинемией. Однако это состояние резко отличается от сахарного диабета, прежде всего отсутствием микроангиопатии. СТГ принимает участие в заживлении ран, в силу чего можно ожидать (хотя это и не доказано), что при не­достаточности СТГ сращение костей при переломах потребует большего времени. Недостаточность СТГ у детей сопровождается задержкой роста. У них часто наблюдается и гипогликемия нато­щак, которая становится постоянным симптомом при сочетании с недостаточностью АКТГ [109].

Пролактин

Единственным клиническим проявлением недостаточности про­лактина служит отсутствие послеродовой лактации.

Вазопрессин

Отсутствие секреции антидиуретического гормона обусловливает синдром несахарного диабета, подробно рассматриваемый в гла­ве 9. Почки теряют способность реабсорбировать воду, что при­водит к полиурии и полидипсии, и без увеличения потребления жидкости (что часто встречается у больных со спутанным созна­нием) может развиться тяжелая дегидратация. Больные страдают от сильной жажды, которая удовлетворяется предпочтительно ле­дяной водой. При дефиците АКТГ полиурия может и не прояв­ляться, так как для экскреции свободной воды необходимы глю­кокортикоиды. Развитие полиурии в процессе проведения пробы с АКТГ или после начала лечения глюкокортикоидами служит веским указанием на сочетанную недостаточность вазопрессина и АКТГ.

Окситоцин

Отсутствие окситоцина у человека не сопровождается клинической симптоматикой. У беременных с пангипопитуитаризмом начина­ется родовая деятельность, и роды протекают нормально, несмотря на отсутствие этого гормона.

Общая симптоматика

У больных с гипопитуитаризмом кожа часто теряет нормальный тургор и становится восковидной. Нередко наблюдается морщи­нистость ее, особенно вокруг рта и глаз, что преждевременно ста­рит больного. Упитанность обычно сохраняется, а кахексия, кото­рую Simmonds первоначально считал проявлением этого заболева­ния, была, вероятно, следствием нервной анорексии. Часто развивается умеренная анемия, обычно нормоцитарная, но иногда гипохромная или макроцитарная. Наиболее важным фактором па­тогенеза анемии является недостаточность тиреоидных гормонов, хотя определенная роль принадлежит, по-видимому, и снижению секреции тестостерона, а также нарушению продукции эритропо­этина. Гипопитуитаризм сопровождается изменениями психики, причем умственная отсталость или апатия наблюдались почти у половины больных, описанных Sheehan и Summers [ 110]. К дру­гим симптомам нарушения психики относятся маниакальность и иногда параноидные психозы.

У больных гипопитуитаризмом без сахарного диабета в анам­незе углеводный обмен, как правило, почти не нарушается. На­против, развитие гипопитуитаризма у больных диабетом, нуждаю­щихся в лечении инсулином, приводит к выраженному снижению потребности в этом гормоне (часто на 20—50% от исходной дозы) и повышает наклонность к гипогликемическим реакциям. Эти изменения сохраняются даже на фоне полной заместительной терапии глюкокортикоидами, что указывает на важную роль СТГ, а также адреналина.

Относительная частота различных проявлений гипопитуита­ризма зависит от причины этого расстройства. В публикациях по­следних лет описывают больных с опухолями гипофиза, которые на сегодня считают наиболее частой причиной гипопитуитаризма. Хотя результаты различных наблюдений и не полностью совпа­дают, но, по-видимому, раньше всего и поэтому чаще прекращает­ся секреция СТГ, а затем гонадотропинов. Дефицит АКТГ и ТТГ встречается реже и развивается на более поздних стадиях забо­левания. Однако возможность существования моногормональной или избирательной гипофизарной недостаточности резко ограни­чивает информативность оценки функции этой железы по резуль­татам исследования одного—двух гормонов.

Изолированная гормональная недостаточность

Нередко дефицит отдельных гормонов гипофиза может встречать­ся даже без видимых анатомических изменений железы. Призна­ки и симптомы таких состояний описаны ранее. Недостаточность ТТГ и гонадотропинов часто невозможно клинически отличить от первичного снижения секреции гормонов желез-мишеней, тогда как дифференцировать недостаточность АКТГ от первичной над­почечниковой недостаточности помогает отсутствие гиперпигмен­тации и пристрастия к соленому. Чаще всего встречается изолиро­ванный дефицит СТГ, являющийся болезнью детства и юношест­ва. Локализацию первичного нарушения при изолированной гормональной недостаточности гипофиза обычно удается опреде­лить лишь при тщательном обследовании больного.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Гипопитуитаризм можно спутать с болезнями двух категорий. К первой относится гормональная недостаточность, обусловленная первичной гипофункцией периферических желез или нарушения­ми в той области ЦНС, которая принимает участие в нейроэндо­кринной регуляции (гипоталамус). Вторая же охватывает забо­левания, имеющие ряд общих с гипопитуитаризмом признаков и симптомов, но не связанных с гипофункцией эндокринных желез.

Гипофункция периферических желез внутренней секреции и гипоталамуса

Изолированную недостаточность гипофизарных гормонов следует отличать от первичной недостаточности функции щитовидной, надпочечных или половых желез. Как уже отмечалось, симпто­матика в этих случаях может полностью совпадать с симптомати­кой гипопитуитаризма. Последний особенно трудно дифференци­ровать от множественной недостаточности периферических желез (например, синдром Шмидта, при котором сочетается недостаточ­ность функции щитовидной и надпочечных желез). Последний диагноз можно предположить на основании признаков «аутоиммунности» заболевания, наличия сахарного диабета, монилиаза или гипопаратиреоза и семейного характера этой патологии. Хотя степень гормональной недостаточности при первичном поражении периферических желез зачастую больше, чем при гипопитуитариз­ме, это не может служить дифференциально-диагностическим кри­терием, поскольку не исключена возможность неполной недоста­точности функции периферической железы.

Характерным для первичной надпочечниковой недостаточности признаком служит гиперкалиемия, обусловленная снижением се­креции альдостерона. При гипопитуитаризме же секреция альдо­стерона сохраняется в достаточной степени, чтобы предотвратить повышение уровня калия в сыворотке. В этих случаях отсутству­ют также характерные для аддисоновой болезни гиперпигментация и потребность в соли. У некоторых больных с первичной недоста­точностью функции половых желез может отмечаться расхожде­ние между степенью нарушения секреции гормонов (андрогенов или эстрогенов), с одной стороны, и сперматогенеза или овуля­ции — с другой. При гипопитуитаризме обе функции половых желез обычно снижаются в равной степени. Первичная яичнико­вая недостаточность, будь то физиологическая (менопауза) или патологическая, часто, но не всегда, обусловливает некоторые характерные симптомы (горячие приливы), которые отсутствуют при вторичном по отношению к недостаточности гонадотропинов выпадении функции яичников.

Гипопитуитаризм следует отличать также от поражений ЦНС, сопровождающихся нарушением секреции рилизинг-факторов. На основании неэндокринной симптоматики, например аносмии при синдроме Каллманна или прогрессирующего ожирения, можно предположить внегипофизарное происхождение заболеваний. В дифференциальной диагностике этих нарушений решающая роль принадлежит, однако, лабораторным методам исследования, что подробнее рассматривается в следующей главе.

Неэндокринные расстройства

Гипопитуитаризм часто подозревают у больных с хроническим недоеданием или заболеванием печени, у которых отмечаются сла­бость, сонливость, непереносимость холода и снижение либидо. Как уже подчеркивалось, кахексия не является характерным при­знаком гипопитуитаризма, и она должна указывать на другое заболевание. С гипопитуитаризмом часто путают нервную анорек­сию, которая встречается главным образом у молодых женщин. Полезными дифференциально-диагностическими признаками слу­жат резкое уменьшение массы тела, характерные расстройства психики и сохранение волос в подмышечной и лобковой областях. При хронической недостаточности питания и нервной анорексии секреция СТГ и АКТГ не только не снижается, но иногда даже повышается. Подробнее это состояние рассматривается в следую­щей главе.

Диагностические методы

Диагноз гипопитуитаризма должен устанавливаться с помощью адекватно и тщательно проводимого исследования секреции гор­монов гипофиза, так как именно на этом основании принимают решение о пожизненной заместительной гормонотерапии. Исследо­вания должны быть направлены на решение двух вопросов: 1 — снижена ли секреция гипофизарных гормонов; 2 — каков генез заболевания — гипофизарный или внегипофизарный. Кроме того, для выяснения причины гипопитуитаризма необходимы и неэн­докринологические (нейроанатомические) исследования. Послед­ние обсуждаются в разделе, посвященном опухолям гипофиза.

Диагностические методы исследования, направленные на оцен­ку гормональной функции передней доли гипофиза, за последние годы претерпели существенные изменения и продолжают пересматриваться. Косвенные тесты, с помощью которых определяют функцию гипофиза, такие, как показатели углеводного обмена или оценка состояния желез-мишеней путем инъекции гипофизарных гормонов, уступают место непосредственному определению уровня (в крови) гормонов гипофиза. Разные лаборатории располагают разными возможностями, но в большинстве случаев исследования могут выполняться если не в отдельных лечебных учреждениях, то в центральных лабораториях.

В настоящем разделе рассматриваются способы определения 6 основных гормонов передней доли гипофиза, а также пути диф­ференциации области первичного поражения (гипофиз или вне-гипофизарные ткани). Обсуждаются показания к применению раз­личных тестов, их преимущества и недостатки. В конце главы описаны специфические детали каждого метода и теста.

Гормоны передней доли гипофиза удобно разделить на две категории: 1 — для которых можно установить локализацию на­рушения секреции—гипофиз или ЦНС (гипоталамус); к ним относятся ТТГ, пролактин и часто ЛГ и ФСГ; 2 — в отношении которых можно оценить состояние только всей нейроэндокринной гипоталамо-гипофизарной оси (АКТГ и СТГ).

Адренокортикотропный гормон

Для оценки секреции АКТГ давно используют определение уровня кортизола в плазме и 17-ОН-кортикостероидов (17-ОН-КС) в мо­че. Хотя интерпретация результатов соответствующих определений требует уточнения состояния самой коры надпочечников, эти ме­тоды сохраняют свое значение в силу малой доступности надеж­ных способов определения АКТГ в плазме. Для определения уровня 17-OH-KG и 17-кетостероидов (17-КС) необходимо акку­ратно собрать суточную мочу. Этот метод постепенно вытесняется методами определения гормонов в плазме, в которой вначале из­меряли общее содержание кортикоидов, а позднее начали опреде­лять непосредственно кортизол. Поскольку дефицит АКТГ кли­нически проявляется недостаточностью коры надпочечников, опре­деление кортизола в плазме является полезным диагностическим приемом. Гипопитуитаризм можно подозревать в том случае, если утром в плазме содержится менее 100 мкг/л кортизола или в ус­ловиях стресса менее 200 мкг/мл. В отличие от больных с первич­ной недостаточностью функции надпочечников больные с гипопи­туитаризмом могут не предъявлять никаких жалоб даже при уровне кортизола в плазме, близком к нижней границе чувстви­тельности метода.

Для того чтобы расценить снижение уровня кортизола как следствие низкой (абсолютная недостаточность) или нормальной (относительная недостаточность) секреции АКТГ, нужно показать, что введение АКТГ (250 мкг синтетического АКТГ 1-24) способно повысить содержание кортизола в плазме, тогда как стимулы, требующие участия всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико­вой оси, неэффективны. Необходимо помнить, что у больных с длительной недостаточностью АКТГ обычно развивается атрофия надпочечников, и поэтому реакция на острую стимуляцию АКТГ у них может и отсутствовать. Это иногда используется для косвен­ной оценки секреции АКТГ и, по-видимому, тесно коррелирует с реакцией надпочечников на инсулиновую гипогликемию (см. далее). Введение длительно действующего кортикотропина (цинк-кортикотропина или АКТГ-гель) или непрерывная внутри­венная инфузия АКТГ в течение 3 дней почти всегда восстанав­ливает острую реакцию на АКТГ до нормы.

Рис. 7—9. Реакция СТГ и кортизола плазмы у здоровых лиц на гипо­гликемию, вызванную введением инсулина в дозе 0,1 ЕД/кг внутри­венно (стрелка). Для адекватной стимуляции уровень глюкозы в кро­ви должен снизиться на 50% (или до 400 мгл).

Если уровень кортизола находится в пределах нормы и сохра­няется реакция на АКТГ, то состояние гипоталамо-гипофизарного звена можно оценить путем: 1 — проведения инсулинотолерантного теста с регистрацией реакции на гипогликемический стресс; 2 — стимуляции бактериальным пирогеном (другой вид централь­но опосредуемого стресса); 3 — введение метирапона (метопирона), что позволяет выяснить реакцию на «выпадение» эффектов кортизола по механизму отрицательной обратной связи; 4 — введе­ния вазопрессина, который, как полагают, высвобождает кортикотропин-рилизинг фактор из срединного возвышения и, возможно, сам АКТГ из гипофиза (последний эффект легко показать in vitro, но все еще неизвестно, существует ли он у человека in vivo). Эффект инсулиновой гипогликемии определяется нормальной акти­вацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в ответ на глюкопению в ЦНС (рис. 7—9). Адекватная стимуляция предпо­лагает необходимость снижения уровня сахара в крови на 50% (или до 400 мг/л). У здоровых лиц при этом появляются адре­нергические симптомы гипогликемии (потоотделение, тахикардия,, легкое беспокойство, головная боль), что указывает на достаточ­ную степень снижения уровня глюкозы в крови. У больных с ожирением, диабетом взрослых, акромегалией или другими состо­яниями, характеризующимися инсулинорезистентностью, может потребоваться увеличение стандартной дозы инсулина (0,1 ЕД/кг внутривенно) до 0,15—0,2 ЕД/кг, тогда как у больных с подозре­нием на панпитуитаризм рекомендуется уменьшить дозу инсулина до 0,05 ЕД/кг. Инсулиновую пробу не следует проводить у боль­ных с подозрением на аддисонову болезнь или у лиц, у которых налицо четкие признаки и симптомы недостаточности функции надпочечников.

Давно известно, что пирогены клеточной оболочки бактерий активируют гипоталамо-гипофизарную ось, и после введения эн­дотоксина Е. coli, Salmonella или Pseudomonas (пиромен) через 2—4 ч повышается уровень кортизола в плазме на 50—100%. У некоторых больных с клиническими проявлениями недостаточ­ности коры надпочечников сохраняется реакция на пироген, что указывает на нарушение механизма высвобождения АКТГ, а не на уменьшение количества самого АКТГ. Основным недостатком пирогенной стимуляции является развитие у большинства больных умеренно выраженных лихорадки, озноба, миалгии и головной боли, что снизило популярность этого теста.

Метопирон нарушает биосинтез кортизола в коре надпочечни­ков, блокируя гидроксилирование 11-дезоксикортизола и препят­ствуя действию кортизола по механизму обратной связи на ЦНС и гипофиз. Введение метопирона приводит к активации гипота­ламо-гипофизарной оси и накоплению 11-дезоксикортизола в кро­ви и тетрагидро-11-дезоксикортизола в моче. Последний представ­ляет собой 17-ОН-КС и его можно определить, используя стан­дартные методы. Для определения исходных показателей дважды последовательно собирают суточную мочу, на 3-й день внутрь вводят метолирон, а на следующий день вновь собирают мочу. У здоровых лиц содержание 17-ОН-КС в моче на 3-й и 4-й день вдвое превышает исходный уровень, тогда как у больных с пора­жением гипоталамуса или гипофиза могут наблюдаться различ­ные изменения этой реакции. Изменения всасывания метопирона в желудочно-кишечном тракте, ускоренное разрушение его в орга­низме больных, получающих дифенилгидантоин (дилантин), и затруднения, часто встречаемые при попытках аккуратного и полного сбора мочи, снизили энтузиазм, с которым вначале отно­сились к этой пробе. Кроме того, в процессе ее проведения у больных с резким снижением секреции кортизола иногда наблю­даются признаки недостаточности коркового слоя надпочечников (в первую очередь снижение артериального давления). Как и инсулиновую гипогликемию, этот тест не следует проводить у больных с подозрением на первичную недостаточность функции надпочечников.

Появление радиоиммунологических методов определения 11-дезоксикортизола в плазме позволило сократить время проведения метопиронового теста: метопирон вводят в течение 4 ч (35 мг/кг внутривенно) и регистрируют повышение уровня 11-дезоксикор­тизола в плазме на 4-м и 5-м часу. Эффективность метопироновой блокады биосинтеза кортизола легко проверить по снижению уровня кортизола в плазме в период инфузии. Кратковременность. процедуры и одновременное введение солевого раствора позволяют предотвратить развитие гипотонии. Важно подчеркнуть, что боль­ные не должны при этом подвергаться лечению глюкокортикоидами, так как тест основан на воспроизведении кратковременной не­достаточности коры надпочечников.

Вазопрессин стимулирует секрецию АКТГ прежде всего за счет высвобождения гипоталамического кортикотропин-рилизинг фактора. У некоторых больных с повреждением ЦНС на фоне на­рушения реакций на метопирон или инсулин реакция на вазо­прессин может сохраняться. Побочные эффекты вазопрессина (главным образом гипертензия) делают эту процедуру потенци­ально опасной у больных с поражением коронарных артерий.

При выборе того или иного теста (тестов) нужно руководство­ваться практическими соображениями. Тест проводят для уточ­нения диагноза у больных с подозрением на относительную недо­статочность функции надпочечников, т. е. у лиц, у которых может развиться неадекватная реакция на стресс. Реакция, кортизола на инсулиновую гипогликемию соответствует его реакции на хирурги­ческий стресс и, по мнению автора, именно этот тест является средством выбора. Он позволяет одновременно оценивать секре­цию и другого гипофизарного гормона (СТГ). Реакция на внут­ривенное введение метопирона коррелирует с реакцией на инсу­линовую гипогликемию и составляет поэтому разумную альтернативу ей. Положительная реакция на вазопрессин отмеча­лась и у больных, не реагирующих на хирургический стресс, что делает эту пробу наиболее полезной при попытках охарактеризо­вать природу недостаточности АКТГ, развивающейся вследствие нарушений в ЦНС.

Повышение доступности надежных способов определения АКТГ должно в будущем повысить также точность и надежность описанных диагностических тестов. В настоящее время расхожде­ния данных, получаемых в разных лабораториях, требуют тща­тельной проверки границ колебаний реакции АКТГ в норме.

В отличие от диагноза первичной недостаточности функции надпочечников, который относительно легко установить независи­мо от того, получал ли больной при первичном обследовании за­местительную терапию, предшествующее лечение глюкокортикои­дами, подавляющими функцию гипоталамуса и гипофиза, может сильно затруднять обследование больного с подозрением на гипо­питуитаризм. Подавляющее действие их особенно сказывается на результатах метопироновой стимуляции, но может также искажать данные других тестов. Снижение или отсутствие реакции на лю­бой стимул у больного, длительно лечившегося глюкокортикоида­ми, требует очень осторожной интерпретации. Глюкокортикоиды, если это возможно, следует отменять по крайней мере за 1 мес до проведения соответствующих проб.

Тиреотропный гормон

Исходный уровень ТТГ в плазме у здоровых людей часто нахо­дится в области нижней границы чувствительности методов опре­деления и поэтому не может служить критерием различий между нормой и сниженной секрецией этого гормона. В качестве косвен­ного показателя секреции ТТГ используют уровень Т4 в плазме. Нормальное содержание Т4 исключает полное (хотя не обязатель­но частичное) нарушение секреции ТТГ. Повышение уровня ТТГ (по крайней мере в 2—3 раза выше верхней границы нормы) при снижении содержания Т4 и Т3 в плазме указывает на сохранность тиротропной функции гипофиза. Патологические изменения в ги­пофизе дифференцируют от таковых в гипоталамусе, оценивая ре­акцию ТТГ на введение максимальной стимулирующей дозы ТРГ (500 мкг; рис. 7—10). У здоровых лиц максимальный уровень ТТГ регистрируется на 15—30-й минуте после введения ТРГ, при­чем он обычно не менее чем вдвое превышает верхнюю границу исходных значений. Снижение или отсутствие реакции указывает на уменьшение гипофизарного резерва. У больных, у которых сни­жение секреции ТТГ определяется гипоталамической патологией, реакция на ТРГ часто повышена. Еще более характерным для этого состояния является запаздывание пика реакции, который регистрируется на 60—120-й минуте [ 112]. Важно предусмотреть отмену лечения тиреоидными препаратами не менее чем за 1 мес до проведения пробы с ТРГ, чтобы исключить возможность подав­ляющего действия тиреоидных гормонов на реактивность тиротрофов по отношению к ТРГ.

Рис. 7—10. Реакции ТТГ и пролактина плазмы на введение ТРГ в дозе 500 мкг внутривенно (показано стрелкой) здоровым мужчинам и женщинам. Использо­ванная доза обеспечи­вает максимальную ре­акцию. У больных с гипоталамическими на­рушениями наблюдается задержка реакции ТТГ (Hershinan J. M., Pit­man J. A., Jr. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1970, 31, 457; Jacobs L. et al. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1973, 36, 1068 в модифи­кации) .

1 — пролактин; 2 — ТТГ.

Резервы ТТГ можно оценивать путем определения его реакции на отмену кратковременно проведенного лечения глюкокортикои­дами (дексаметазон). Однако эта методика не имеет преимуществ перед более легко выполнимой пробой с ТРГ. Проба со стимуля­цией холодом не нашла применения для оценки резервов ТТГ у человека; не была доказана и целесообразность попыток блокады действия Т4 (путем введения пролитиоурацила) на гипофиз по механизму отрицательной обратной связи.

Рис. 7—11. Реакции ЛГ и ФСГ плазмы у здоро­вого человека на введе­ние гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в дозе 250 мкг внутривен­но (показано стрелкой). Реакция ЛГ (1) выше и достигает пика раньше, чем реакция ФСГ (2). Реакция ЛГ (но не ФСГ) у здоровых жен­щин зависит от стадии менструального цикла, причем наибольшая ре­акция регистрируется в период овуляции (по данным Snyder P. и соавт., J. din. Endocrinol. Metah., 1975, 41, 938 в модификации).

Лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны

Исходный уровень ЛГ и ФСГ у больных с гипопитуитаризмом часто неотличим от нижней границы нормального их содержания у мужчин и женщин в фолликулиновой фазе цикла. У женщин с клиническими проявлениями гипогонадизма при низком или не­определимом уровне эстрадиола в плазме (менее 30 пг/мл) или у мужчин с гипогонадизмом при низком уровне тестостерона в плазме (менее 3 нг/мл), если гипогонадизм обусловлен первич­ным поражением яичек, содержание ЛГ и ФСГ повышено. В связи с этим гипопитуитаризм можно подозревать у больных с гипого­надизмом только при нормальном содержании ЛГ и ФСГ. Однако различить гипофизарную и супрагипофизарную (гипоталамичес­кую) локализацию первичного процесса, обусловившего снижение секреции гонадотропинов, сложнее, и это никогда не удается сде­лать с достаточной определенностью. Можно проводить следующие три вида обследования: 1 — прямую стимуляцию гипофиза ГнРГ (который в момент написания этой книги был доступен в США только в качестве средства для научных исследований); 2 — на­рушение действия эстрогенов по механизму отрицательной обрат­ной связи с помощью кломифена; 3 — воспроизведение у женщин действия эстрогенов по механизму положительной обратной связи на секрецию ГнРГ с помощью экзогенных гормонов.

Инъекция ГнРГ в наиболее часто применяемой дозе (100 мкг внутривенно) приводит к повышению уровня ЛГ в плазме, кото­рый по меньшей мере в 3 раза, а часто и в 10 раз, превышает исходный, причем пик реакции регистрируется через 15—30 мин после введения (рис. 7—11). Реакция ФСГ, менее выраженная, обнаруживает сходную временную динамику, хотя иногда и запа­здывает [113]. У больных с гипопитуитаризмом, несмотря на клинические проявления гипогонадизма, можно наблюдать любые изменения реакций гонадотропинов: они могут быть в пределах нормы, сниженными или даже отсутствовать в зависимости от степени деструкции гонадотрофов. В отличие от этого у больных с первичным гипогонадизмом повышен не только исходный уро­вень гонадотропинов, но и их реакция на ГнРГ. У больных с не­функционирующими опухолями гипофиза несколько чаще отсут­ствует реакция ЛГ, нежели ФСГ [114]. Повторное введение ГнРГ таким больным не увеличивает степени реакции ЛГ и ФСГ, что указывает на нарушение остаточной секреторной способности гонадотрофов. При дефиците лишь ФСГ реакция ЛГ на ГнРГ ос­тается в пределах нормы, тогда как реакция ФСГ снижается или полностью отсутствует.

У больных с недостаточностью гонадотропинов гипоталамичес­кого происхождения реакции ЛГ и ФСГ на ГнРГ также могут быть в пределах нормы, сниженными, полностью отсутствовать или даже усиливаться. Характер реакции ЛГ, по-видимому, осо­бенно зависит от эндогенной секреции ГнРГ, повторные инъекции которого часто восстанавливают сниженную или отсутствующую реакцию ЛГ до нормы. Таким образом, хотя снижение или отсут­ствие реакции ЛГ и ФСГ на ГнРГ и не позволяет разграничить повреждения гипоталамуса от повреждений гипофиза, но появ­ление реакции после повторных инъекций ГнРГ указывает на сохранность функционального резерва гипофиза и на повреждение гипоталамуса в качестве причины заболевания [ 115].

Оценка гипоталамического звена нейроэндокринной регуляции секреции гонадотропинов предполагает проверку отрицательных и положительных влияний эстрогенов по механизму обратной связи у женщин и отрицательного влияния эстрогенов и тестостерона по механизму обратной связи у мужчин. Кломифенцитрат — слабый эстроген, химически близкий трианизилхлорэтану (ТАХЭ), спо­собен конкурировать с эстрадиолом за связь с рецепторами в мат­ке, гипофизе и гипоталамусе. При введении взрослым женщинам, у которых уровень эстрогенов находится почти в пределах нормы, кломифен действует как антагонист эстрогенов и стимулирует высвобождение эндогенного ГнРГ, что приводит к секреции гона­дотропинов. Если установлено, что последняя не нарушена (нор­мальная реакция на ГнРГ), то отсутствие реакции гонадотропинов на кломифен (100 мг в день в течение 5 дней) свидетельствует о нарушении гипоталамической реакции на блокаду отрицатель­ного действия эстрогенов по механизму обратной связи.

Положительное действие эстрогенов по механизму обратной связи, обнаруживаемое при повышении уровня эстрадиола в тече­ние по меньшей мере 24 ч (путем инъекции длительно действую­щего эстрогенного препарата, например эстрадиола бензоата или эстрадиола валерата, или путем непрерывной инфузии эстрадио­ла), приводит к повышению содержания ЛГ (но обычно не ФСГ) предположительно за счет влияния на высвобождение ГнРГ, кото­рое достигает максимума на 4—5-й день. У ановуляторных женщин при нормальном уровне гонадотропинов нарушение реакции на экзогенное введение эстрадиола указывает на гипоталамический дефект восприятия действия эстрогенов по механизму положитель­ной обратной связи. Такой дефект обычно наблюдается у больных с гиперпролактинемией.

У мужчин эстрогены оказывают только тормозное влияние на секрецию ЛГ и их применение не имеет диагностической ценно­сти. Однако кломифен оказывается полезным в качестве пробы на сохранность действия тестостерона по механизму отрицательной обратной связи. После введения кломифена в дозе 100 или 200 мг в день на протяжении 6—7 дней уровень ЛГ у здоровых мужчин по крайней мере вдвое превышает исходный. В связи с этим кло­мифен находит применение как тест на состояние гипоталамо-гипофизарной оси, если только уровень эндогенного тестостерона оказывается не ниже 1 нг/мл.

Гормон роста

Дефицит СТГ важно установить у низкорослых детей, когда рас­сматривается вопрос о назначении им эндогенного гормона, У взрослых это имеет большое значение в качестве доказательства приобретенности гипопитуитаризма, что обычно наблюдают при опухолях гипофиза. Исходный уровень СТГ и особенно его содер­жание в плазме через 60—90 мин после наступления сна нередко позволяет отдифференцировать детей с дефицитом СТГ от здоро­вых детей по частоте «вспышек» секреции этого гормона. Кон­центрация в плазме 6 нг/мл или выше служит признаком нормаль­ной секреции СТГ. У взрослых, у которых исходный уровень гормона ниже, а «секреторные вспышки» реже, обычно не удается отличить больных с дефицитом СТГ от здоровых лиц без помощи. стимуляционных тестов.

Наиболее надежным стимулом секреции СТГ является инсу­линовая гипогликемия (см. рис. 7—9). Уровень СТГ через 60— 90-мин достигает пика, который составляет 10 нг/мл или выше. Примерно у 20% здоровых лиц обнаруживают субнормальную ре­акцию, и для установления диагноза необходимо применять вто­рой стимул. При введении аргинина (0,5 г/кг при максимальной дозе 30 г) в той же степени повышается содержание СТГ у 70% здоровых людей, причем лица мужского пола чаще не реагируют на него. Хотя предварительное введение эстрогенов и усиливает реакцию СТГ, по практическим соображениям этим методом поль­зуются редко. L-Дофа (0,5 г внутрь) стимулирует секрецию СТГ у 60—70% здоровых лиц до уровня не менее 6 нг/мл, причем максимальная реакция наблюдается через 60—150 мин. Примерно у 15—20% обследуемых появляются легкая или умеренная тош­нота и рвота в силу фармакологической стимуляции рвотного центра. Эндотоксин Pseudomonas (пироген), но не другие бакте­риальные пирогены, стимулирует секрецию СТГ в той же степени, что и другие агенты, но из-за побочных эффектов, описанных в, литературе, он в настоящее время не применяется. Другие стиму­лы, в том числе пропранолол с глюкагоном и синтетический .AKTГ_1--24, не обладают какими-либо преимуществами перед опи­санными выше. В связи с этим при отсутствии реакции на инсу­лин в качестве второго стимула следует применять L-дофа или .аргинин. При дефиците и других гормонов передней доли гипо­физа и особенно в случае приобретенного заболевания гипофиза достаточным доказательством дефицита СТГ служит отсутствие реакции на единственный стимул. Следует подчеркнуть, что при ожирении реакция этого гормона обычно отсутствует независимо от используемого стимула, причем это наблюдается у тучных де­тей даже при нормальном линейном росте. Реакции СТГ наруша­ются также при гипотиреозе, причем после лечения тироксином они часто восстанавливаются до нормы.

Пролактин

Нижняя граница содержания пролактина в плазме здоровых лиц совпадает с границей чувствительности большинства методов оп­ределения этого гормона. Наиболее простым и полезным способом доказательства сохранности функции лактотрофов служит про­верка реакции пролактина на стимуляцию ТРГ, которая достига­ет пика одновременно с реакций ТТГ (через 15—30 мин). При этом можно определить обе гормональные функции гипофиза ь .помощью одного и того же стимула. У больных с подозрением на .недостаточность пролактина и нормальной реакцией этого гормона на ТРГ состояние гипоталамо-гипофизарной оси в целом можно оценить с помощью антагонистов дофаминовых рецепторов, из ко­торых чаще всего применяется хлорпромазин (аминазин) в дозе 25 мг внутримышечно. Повышение уровня пролактина в 2—3 раза через 30—60 мин указывает на сохранность гипоталамо-гипофи­зарной регуляции, тогда как нарушение этой реакции свидетельст­вует об изменении нейроэндокринного контроля секреции пролак­тина. Чаще всего этот тест применяют у больных с гиперпролак­тинемией, что изложено в разделе, посвященном опухолям гипо­физа. Реакция пролактина на инсулиновую гипогликемию также является показателем состояния гипоталамо-гипофизарной оси [116]. Интерпретация сниженной реакции (повышение уровня гормона менее чем в 2 раза) требует выяснения реакции пролак­тина на ТРГ.

ЛЕЧЕНИЕ

Заместительную терапию при гипопитуитаризме следует планиро­вать отдельно для каждого гормона, четко очерчивая задачи лече­ния. Применение гормонов передней доли гипофиза в терапевти­ческих целях ограничивается СТГ при задержке роста и гонадо­тропинами для индукции овуляции или сперматогенеза, что об­суждается ниже. Использование гипоталамических рилизинг-гормонов и/или их синтетических аналогов в настоящее время все еще не вышло из стадии изучения, хотя будущий прогресс в этой области обещает большие перемены в современных терапевтичес­ких подходах к больным со вторичным гипопитуитаризмом. Одна­ко чаще всего лечение заключается в замещении секреции пери­ферических желез с помощью природных гормонов или их синте­тических аналогов.

Адренокортикотропный гормон

Больных с дефицитом АКТГ лечат глюкокортикоидами коры над­почечников. Для большинства больных в нормальных условиях достаточным оказывается лечение кортизоном (25 мг внутрь) или гидрокортизоном (20 мг внутрь), которые назначают в дробных дозах. Поскольку секреция альдостерона происходит относительно независимо от гипофиза, заместительная терапия минералокорти­коидами не является необходимой. Почти всегда можно применять более дешевый преднизон (5 мг внутрь). Некоторые больные нуж­даются в полной заместительной терапии глюкокортикоидами (37,5 мг кортизона или 7,5 мг преднизона), хотя у других при этом могут возникать признаки передозировки стероидов (синдром Кушинга). В условиях стресса (острые заболевания с высокой температурой, умеренные или тяжелые травмы и др.) дозу их следует увеличивать в 2—3 раза и по мере выхода больного из состояния стресса постепенно снижать ее. Если больной не может принимать лекарственные препараты через рот, следует вводить стероиды парентерально [гидрокортизона гемисукцинат (солюкортеф) в дозе 100 мг одномоментно внутримышечно или внутривенно или кортизона ацетат длительно в дозах 50—100 мг внутримы­шечно каждые 12 ч]. При остром лечении всех больных с тяжело протекающим гипопитуитаризмом требуется та же доза гидрокор­тизона (100—300 мг/сут), что и при первичной недостаточности функции надпочечников. Поскольку у некоторых больных с дли­тельно текущим гипопитуитаризмом на фоне полных заместитель­ных или более высоких доз глюкокортикоидов развивается эйфо­рия или даже психотические реакции, следует применять лишь минимальные поддерживающие дозы. При выезде в районы, где трудно рассчитывать на неотложную медицинскую помощь, боль­ные должны брать с собой стероиды для инъекций на случай ост­рой необходимости. Если больным предстоит операция, то они должны получать то же лечение, что и больные с первичной над­почечниковой недостаточностью, т. е. гидрокортизона гемисукци­нат 50 мг внутримышечно каждые 6 ч или кортизона ацетат 100 мг внутримышечно каждые 12 ч, начиная с вечера накануне операции, причем это лечение следует продолжить и в ближайшем послеоперационном периоде, постепенно снижая дозы до поддер­живающих.

Решение о назначении больному глюкокортикоидов следует принимать на основании низкого исходного уровня кортизола или симптоматики надпочечниковой недостаточности при нормальном уровне кортизола, но нарушении реакции на стимуляцию. Труд­нее принять решение в отношении больных с частичным дефици­том АКТГ без клинической симптоматики вне стресса. При пра­вильном обучении многие больные этой группы могут обходится без поддерживающей заместительной терапии глюкокортикоидами и нуждаться в ней только в периоды стресса. Исходя из практи­ческого медицинского опыта, этим больным в особенности, да и всем больным, получающим поддерживающую глюкокортикоид­ную терапию, рекомендуется носить специально идентификацион­ные браслеты.

Реакция на лечение достаточно быстрая и зачастую очень вы­ражена, и многие больные только ретроспективно осознают недо­могание и слабость, которые были у них до начала лечения. При­менение глюкокортикоидов может способствовать также клиниче­скому выявлению несахарного диабета, проявляющегося полиури­ей и полидипсией. Лечение несахарного диабета см. в главе 9.

Тиреотропный гормон

Больных с дефицитом ТТГ лечат так же, как и больных с пер­вичным гипотиреозом. Показания к лечению основываются не на оценке резерва ТТГ, поскольку у больных с нарушением реакции ТТГ на ТРГ или отсутствием этой реакции уровень тироксина в сыворотке может быть в пределах нормы, а именно на снижении уровня тироксина в сыворотке. Предпочтительное лечение заклю­чается в применении L-тироксина в дозе 0,15—0,2 мг/сут, хотя у некоторых больных достаточными оказываются и меньшие дозы. При подборе необходимой дозы ориентируются на клиническое состояние больных с периодическим (через определенные интер­валы) определением содержания тироксина в сыворотке. В отли­чие от первичного гипотиреоза определение уровня ТТГ в плазме не имеет существенного значения.

Перед началом лечения тиреоидными гормонами крайне важно корригировать выраженную недостаточность функции надпочеч­ников; потребность в заместительной глюкокортикоидной терапии у больных с частичной надпочечниковой недостаточностью может появиться только после начала заместительной терапии тиреоид­ными гормонами. При тяжелом или длительно текущем гипотиреозе лечение следует начинать с малой дозы тироксина (0,025 мг/сут), постепенно повышая ее до поддерживающей. Таких больных предпочтительней лечить трийодтиронином, начиная с дозы 5 мкг/сут и увеличивая ее постепенно каждые 4—7 дней до 50 мкг/сут, после чего можно переходить на поддерживающую до­зу тироксина. Длительное введение больному трийодтиронина не рекомендуется, поскольку короткий период полужизни его обус­ловливает более быстрое появление симптомов тиреоидной недоста­точности, если больной по той или иной причине не примет пре­парат.

У больных с гипоталамическим гипотиреозом после введения ТРГ через рот нормализуется уровень тироксина в плазме. Однако» это лечение не имеет преимуществ перед лечением самим тирокси­ном и не рекомендуется в качестве поддерживающей терапии.

Лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны

Восстановление функции половых желез означает как замещение» секреции половых стероидов, так и лечение бесплодия.

У женщин в пременопаузе заместительная терапия эстрогена­ми показана по многим причинам, в том числе для сохранения; вторичных половых признаков, т. е. размеров молочных желез, а. также тургора и функционирования желез влагалища и вульвы,. профилактики остеопороза и, возможно, поражения коронарных. артерий, а также сохранения общего самочувствия. Можно приме­нять различные препараты эстрогенов, включая этинилэстрадиол в дозе 5—20 мг/сут и конъюгированные эстрогены (премарин) в» дозах 0,6—1,25 мг/сут. Следует назначать наименьшую дозу, спо­собную вызвать желаемые клинические эффекты. Учитывая воз­можность развития кистозных изменений в молочных железах и,. что более важно, недавно полученные (хотя пока и противоречи­вые) данные о том, что у женщин, длительно получающих эстро­гены, частота развития рака эндометрия увеличивается в 5— 10 раз, гормон следует принимать только 25 дней в течение месяца на фоне приема в течение не менее 5 дней прогестинового агента,, например медроксипрогестерона в дозе 5—10 мг/сут, который вы­зывает менструальные кровотечения и предотвращает гиперплазию-эндометрия. Альтернативно можно применять один из перораль­ных контрацептивных препаратов, содержащих количество эстро­генов, эквивалентное не более 25 мкг эстрадиола в сутки. Неизве­стно, имеется ли у больных с гипопитуитаризмом повышенный? риск развития тромбоэмболии, гиперлипидемии и нарушения толе­рантности к углеводам, который наблюдают при использовании пероральных контрацептивов здоровыми женщинами. Однако преимущества восстановления нормальной физиологической функ­ции оправдывают применение заместительной эстрогенной терапии у этих женщин. Все еще существуют противоречия по вопросу о том, сохраняются ли преимущества заместительной терапии после срока ожидаемой менопаузы, т. е. после 45—50 лет. Правильное решение требует откровенной беседы с больной в отношении всех> опасностей и .преимуществ соответствующего лечения.

Хотя лечение эстрогенами обычно приводит к восстановлению-у женщин с гипопитуитаризмом возможности половой жизни и чувства удовлетворения половым актом, что считается результа­том местных тканевых изменений, но либидо, сниженное в силу отсутствия надпочечниковых андрогенов, часто не восстанавлива­ется. Его восстановления можно добиться путем инъекций не­больших доз длительно действующего андрогена, например тесто­стерона энантата (тестэнат) в дозе 50 мг каждые 1—2 мес, или приема активного при пероральном применении флуоксиместрона в дозах 5—10 мг 1—2 раза в неделю. Следует применять наимень­шую эффективную дозу, чтобы избежать развития гирсутизма. Важно специально интересоваться либидо, так как больные не всегда добровольно говорят об этом и могут считать, что сниженное либидо не поддается лечению.

Восстановления способности к деторождению можно добиться у большого процента женщин с дефицитом гонадотропинов. У мно­гих больных с недостаточностью гонадотропинов гипоталамиче­ского происхождения лечение цитратом кломифена приводит к овуляции. Если этого не происходит, а также если отмечается первичная гипофизарная патология, почти у 75% больных эффект вызывается сочетанным применением препаратов ФСГ и ЛГ. Ле­чение начинают с ежедневных инъекций менотропинов (пергонал), содержащих большие количества ФСГ, препаратов мочи, по­лученной от женщин в постменопаузе, для того чтобы вызвать рост и созревание фолликулов, о чем судят по содержанию эстра­диола в плазме. Когда уровень эстрадиола превысит 1200 нг/мл (обычно через 2 нед), инъецируют хорионический гонадотропин человека, чтобы вызвать овуляцию. Этот вид лечения дорогостоя­щий и, кроме того, может вызвать многоплодие. Его следует про­водить только под наблюдением врача, обладающего опытом в этом отношении.

У взрослых мужчин заместительную терапию тестостероном можно проводить либо путем внутримышечного введения длитель­но действующего препарата тестостерона, например тестостерона энантата (тестэнат) или тестостерона ципионата в дозе 200 мг каждые 3—4 нед, либо с помощью флуоксиместрона — единствен­ного имеющегося перорально используемого препарата, легко вса­сывающегося в желудочно-кишечном тракте. Однако в силу изме­нений его всасывания он зачастую оказывается менее эффектив­ным, чем тестостерон, введенный парентерально. Перорально применяемые препараты у небольшого процента больных вызыва­ют развитие холангита и гепатита, тогда как парентерально вве­денный тестостерон не вызывает этих осложнений. Все это свиде­тельствует в пользу предпочтительного лечения парентерально вводимыми препаратами, которые к тому же более дешевы. Целью лечения тестостероном является полное восстановление андрогенизации, которая включает рост волос на лице, общее повышение силы мышц, либидо и потенции. Передозировка препаратов со­провождается задержкой соли и воды, что приводит к отеку, а также чрезмерным сексуальным возбуждениям, приапизмом, ноч­ными кошмарами и иногда гинекомастией и появлением угрей; по­ведение становится агрессивным. У лиц с генетическим предрас­положением к облысению оно может появиться у мужчин с гипо­питуитаризмом, леченных тестостероном. Лечение андрогенами детей с задержкой роста следует по возможности откладывать, чтобы не вызвать преждевременного закрытия эпифизарных ще­лей и не ограничить возможности линейного роста в будущем.

Восстановление либидо и потенции может требовать лечения тестостероном в течение многих месяцев; этот срок зависит от длительности существования гипогонадизма. У некоторых больных с дефицитом гонадотропинов, развившимся до полового созрева­ния, вообще не удается добиться полной андрогенизации. У других больных может возникнуть проблема изменения пола. При дли­тельном существовании гипогонадизма появляются нарушения психосоциального поведения, которые могут влиять на весь образ жизни больного, в том числе на род занятий и выбор партнера для половой жизни. Изменения либидо и общие поведенческие сдвиги в результате заместительной терапии могут привести к появлению серьезных проблем адаптации как в сексуальном, так и в иных отношениях. До начала заместительной терапии необходимо тща­тельно взвесить возможность развития соответствующих ослож­нений.

Бесплодие у мужчин с гипопитуитаризмом, как и у женщин, поддается сочетанному лечению менотропинами и ХГЧ, но его следует проводить в течение не менее 2—3 мес, и эффект дости­гается менее чем у 50% больных. В последнее время проведен ряд клинических испытаний с ГнРГ, который следует назначать в виде повторных инъекций в течение 3 мес, а также с его новыми аналогами, эффективными при интраназальном введении. Таким образом открывается прекрасная перспектива более удобного и менее дорогостоящего лечения больных гипоталамическим гипо­питуитаризмом. Предлагается также хранить сперму, полученную от способных к оплодотворению мужчин, которым предстоит по­тенциально опасная операция на гипоталамо-гипофизарной обла­сти, в специальном банке. В соответствующих условиях такая сперма сохраняет жизнеспособность в течение нескольких лет.

Гормон роста

В настоящее время дефицит СТГ лечат только при выраженной задержке роста, у детей в пубертатном периоде, когда у них еще не закрылись эпифизарные щели длинных костей. Единственным доступным препаратом является получаемый из гипофизов чело­века, взятых при аутопсии. СТГ распределяется Национальным агентством гипофизарных препаратов, а также начинает посту­пать в продажу. Обсуждение подробностей лечебного применения СТГ в настоящем разделе опускается. С учетом высокого сходства двух гормонов в структурном и функциональном отношении предпринимались многочисленные попытки применения плацен­тарного лактогена вместо СТГ. Хотя первые результаты были обнадеживающими, в настоящее время очевидно, что плацентар­ный лактоген не имеет терапевтической ценности.

Проводятся исследования, направленные на поиски биологи­чески активного ядра плацентарного лактогена и, если они увен­чаются успехом, то в будущем может быть получен более богатый источник лечебного средства. Поскольку считается, что у боль­шинства детей с дефицитом гормона роста имеются достаточные-запасы гормона в гипофизе, но отсутствует соответствующий ме­ханизм его высвобождения, выделение, расшифровка структуры и в конце концов, синтез СТГ-рилизинг фактора также могут при­вести к получению эффективного средства терапии. У взрослых людей с гипопитуитаризмом, получающих заместительную терапию тиреоидными, надпочечниковыми и половыми гормонами, отсутст­вуют какие бы то ни были клинические или биохимические приз­наки нарушений, которые можно было бы отнести за счет недо­статочности СТГ, и поэтому нет убедительных показаний для применения данного гормона в качестве заместительной терапии.

Пролактин

Крайне малая в настоящее время доступность пролактина препят­ствует его использованию даже в целях научных исследований. За исключением отсутствия послеродовой лактации, проявления дефицита пролактина если и существуют, то в настоящее время неизвестны. Сообщалось, что у женщин с нарушением послеродо­вой лактации повторное .введение ТРГ увеличивает продукцию мо­лока [177]. Хотя этот вид терапии и может найти применение в некоторых странах, но в США он имеет ограниченное значение.

содержание   ..  10  11  12  13  14  ..