содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  ..

ОПУХОЛИ ГИПОФИЗА, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ ГИПЕРСЕКРЕЦИЕЙ ГОРМОНОВ

С помощью радиоиммунологического определения гормонов в кро­ви можно показать, что опухоли гипофиза в своем большинстве являются гиперфункционирующими, хотя у некоторых больных повышение уровня гормонов может и не сопровождаться какими-либо клиническими симптомами, а является лишь биохимическим маркером опухоли. Опухоли секретируют (в порядке убывающей частоты) пролактин, СТГ, АКТГ, ТТГ и ФСГ. Хотя обычно каж­дая опухоль состоит из клеток одного типа и происходит избыточ­ная продукция одного гормона, но нередко наблюдают и сочетание гиперсекреции СТГ или АКТГ с гиперсекрецией пролактина. При гиперфункционирующих опухолях гипофиза часто одновременно имеются опухоли островков поджелудочной железы, карциноидные опухоли и опухоли околощитовидных желез, что формирует синд­ром множественной эндокринной неоплазии (I тип).

Принципы лечения гормонсекретаирующих опухолей гипофиза отличаются от таковых при нефункционирующих опухолях в том плане, что лечение, достаточное для остановки роста опухоли, мо­жет не приводить к торможению гормональной секреции. Кроме того, в качестве альтернативного метода лечения возможна и ле­карственная (нейрофармакологическая) терапия, направленная на гиперсекрецию гормона. В этом разделе излагаются особенности гормонсекретирующих опухолей и подчеркиваются различия их лечения по сравнению с нефункционирующими опухолями.

ГИПОФИЗАРНЫЕ ОПУХОЛИ, СЕКРЕТИРУЮЩИЕ ГОРМОН РОСТА: АКРОМЕГАЛИЯ

Гиперсекреция СТГ связана обычно с опухолью гипофиза, которая примерно у 20% больных содержит эозинофильные, а у осталь­ных — хромофобные гранулы. Однако с помощью электронной ми­кроскопии в сочетании со специальными методами цитохимиче­ской и иммунохимической окраски СТГ-содержащие секреторные гранулы удается обнаружить почти во всех хромофобных опухолях [155]. Присутствие или отсутствие заполненных СТГ секреторных гранул в клетках опухоли не коррелирует с уровнем СТГ в плазме, а отражает соотношение между способностью клетки хранить гор­мон, с одной стороны, и синтезировать и секретировать его — с другой. Отсутствие секреторных гранул указывает, однако, на от­носительно меньшую дифференцированность опухоли, что в свою очередь отражается на скорости ее роста. Действительно, эозино­фильные аденомы обычно имеют меньшие размеры, растут мед­леннее и создают возможность длительного развития признаков и симптомов гиперсекреции СТГ, тогда как хромофобные опухоли часто обнаруживают более быстрый рост и сопровождаются симп­томами экспансии опухолевой массы при меньшей выраженности признаков гиперсекреции СТГ.

Признаки и симптомы

Классические проявления СТГ-секретнрующих опухолей обуслов­ливаются одним или более из следующих трех факторов: экспанси­ей опухоли, недостаточностью гипофизарных гормонов и гиперсе­крецией СТГ. Клинические признаки, определяющиеся первыми двумя факторами, уже рассматривались, их частота у больных с СТГ-секретирующими опухолями в прошлом была весьма значи­тельна. С появлением возможности более ранней диагностики эти признаки встречаются относительно реже.

Рис. 7—14. Лицо 43-летней женщины с акромегалией, болеющей в течение 15 лет. Разрастание мягких тканей вокруг глаз, носа и рта привело к огру­бению черт лица. Видны увеличенные слезные мешки, утолщенные кож­ные складки и фиброзные узелки (acrochordon).

Признаки и симптомы гиперсекреции СТГ обычно появляются после 20—30 лет жизни и развиваются медленно. Ранее всего проявляющимися признаками служат отеки и гипертрофия мягких тканей, распространяющиеся на конечности и лицо (рис. 7—14). Фотографии, полученные с 10—20-летним интервалом, часто сви­детельствуют о прогрессирующих изменениях внешнего вида боль­ного. Изменения конечностей наиболее выражены в области ки­стей и стоп: пальцы становятся лопатообразными, а увеличение объема мягких тканей приводит к необходимости постоянно уве­личивать размер колец, перчаток и обуви. Кожа утолщается и ста­новится грубой, а выраженность кожных складок усиливается. Может развиваться генерализованный гирсутизм и усиливаться пигментация. У 1/4 больных появляются кожные фиброзные узелки и иногда отмечается acanthosis nigricans. Часто усиливается секре­ция сальных желез, обусловливающая жирность кожи и образо­вание кист, а также дольчатость языка. У больных с наиболее активной акромегалией проявляется повышенная потливость, слу­жащая чувствительным клиническим показателем активности процесса. Костные изменения развиваются медленнее и включают в себя утолщение кортикального слоя костей, образование костных наростов и шипов в области концевых фаланг. Гипертрофическая артропатия, сопровождающаяся утолщением и в конце концов дегенерацией суставных хрящей, и гипертрофия связок вызывают появление симптомов, варьирующих от легкой артралгии до дефор­мирующего артрита, ведущего к инвалидности. Заметно увеличи­вается нижняя челюсть, что приводит к прогнатизму и значитель­ному выступанию нижних резцов. Кроме того, часто уве­личиваются промежутки между зубами. Костные края черепа утолщаются и часто разрастаются лобные, скуловые и носовые кости. Костные пазухи, как правило, увеличиваются в размере, что вместе с гипертрофией голосовых связок приводит к появле­нию низкого голоса. Гипертрофия слизистых оболочек обусловли­вает иногда закупорку слуховых труб и развитие серозного воспа­ления среднего уха.

Если гиперсекреция СТГ начинается в детстве до слияния эпи­физарных пластинок, то увеличение роста обычно бывает пропор­циональным, что приводит к истинному гигантизму. Вследствие частого развития гипогонадизма закрытие эпифизарных щелей за­паздывает, и срок возможного роста удлиняется. Рост наиболее известного «гипофизарного» гиганта (гигант Альтон) достигал 3 м. Чаще приходится наблюдать больных со смешанными чер­тами гигантизма и акромегалии, что отражает сохранение гипер­секреции гормона роста в зрелом возрасте. По современным дан­ным, СТГ-секретирующие опухоли составляют 20% всех диагно­стируемых в детстве аденом гипофиза [156].

Часто отмечается периферическая нейропатия, обусловленная сочетанием: 1 — сдавления нервов вследствие разрастания окру­жающих связок и фиброзной ткани, что чаще всего сказывается на срединном нерве (запястный туннельный синдром) и реже — на спинномозговых нервных корешках и cauda equina; 2 — демие­линизации аксонов периферических нервов в связи с пролифера­цией периневральных и субэпиневральных элементов, что приво­дит к возможности пальпировать нервы [157]. У больных акромегалией появляются парестезии и потеря чувствительности, а также характерная слабость проксимальных мышечных групп, которая обычно выражена умеренно, но может приводить к инва­лидности. Гистологическая картина мышечной ткани у большин­ства больных меняется относительно мало, хотя в отдельных слу­чаях имеются признаки дегенерации мышц.

Длительная гиперсекреция СТГ приводит к генерализованной висцеромегалии, захватывающей слюнные железы, печень, селе­зенку и почки. Увеличение слюнных желез проявляется клиниче­ски, тогда как гипертрофия других органов, как правило, не дает клинической симптоматики. Так, значительная гепатоспленомегалия указывает обычно на то, что больной страдает одновременно каким-либо другим заболеванием [158]. Гипертрофия почек со­провождается повышением как секреторной, так и реабсорбцион­ной функции.

При акромегалии нередко отмечается гипертрофия и гипер­функция других эндокринных желез. Распространенным призна­ком является тиромегалия с аденоматозными изменениями, хотя истинная гиперфункция щитовидной железы встречается редко. Интерпретация результатов проб на функцию щитовидной железы осложняется снижением уровня тироксинсвязывающего глобулина и повышением содержания тироксинсвязывающего преальбумина в сыворотке. Часто как проявление синдрома множественной эн­докринной неоплазии (I тип) наряду с опухолями островков под­желудочной железы и карциноидными опухолями встречается ги­перплазия околощитовидных желез и образование аденом в них, что объясняет нередко наблюдаемые гиперкальциурию и почеч­нокаменную болезнь. Роль карциноидных и островковоклеточных опухолей в патогенезе акромегалии подробнее обсуждается далее. Галакто-, аменорея и снижение либидо связаны обычно с гиперсекрецией пролактина опухолью гипофиза, что может встречаться почти у 1/3 больных. Патофизиология этих проявлений обсуждается в разделе, посвященном пролактинсекретирующим опухолям. Ино­гда наблюдаемое снижение уровня тестостерона в плазме может быть следствием гиперпролактинемии, но в определенной степени обусловлено и уменьшением содержания тестостеронсвязывающего глобулина в сыворотке.

Некоторые разногласия существуют по поводу влияния СТГ на сердечно-сосудистую систему. Это связано с небольшим числом обследуемых больных, различием способа их подбора и методов обследования. В возрасте между 40 и 50 годами у больных часто развивается гипертония, но обычно она незначительно выражена и поддается лекарственному лечению. При аутопсии, как правило, находят кардиомегалию, но, по-видимому, не существует характер­ной для акромегалии формы поражения сердца [159]. Выражен­ная сердечная недостаточность развивается главным образом у больных с гипертонией и не обнаруживает четкой корреляции с другими показателями гиперсекреции гормона роста. Однако у больных с акромегалией чаще встречаются сердечно-сосуди­стые заболевания, характеризующиеся повышенной смертностью [160].

Увеличение массы тела не является распространенным призна­ком акромегалии. Ожирение наблюдается менее чем у 1/3 больных. Однако давно известны нарушения углеводного обмена при этом заболевании, обусловленные диабетогенными эффектами гормона роста. Часто наблюдаются нарушение толерантности к глюкозе и гиперинсулинемия, а диабет (определяемый как гипергликемия натощак) встречается примерно у 25 % больных, в основном у лиц с семейным анамнезом заболевания; это указывает на то, что ак­ромегалия может просто способствовать проявлению скрытого генетического предрасположения. В силу инсулинорезистентности часто возникает потребность в больших дозах инсулина, причем у некоторых больных отмечается склонность к кетозу. Несмотря на эти нарушения, диабетические сосудистые осложнения при ак­ромегалии крайне редки. Хотя могут развиваться небольшие про­явления ретинопатии, значительное снижение зрения, недостаточ­ность функции почек вследствие диабетической нефропатии, пе­риферическая диабетическая нейропатия и сосудистая недостаточ­ность даже при длительном течении болезни встречаются лишь в исключительных случаях.

При обследовании больных с акромегалией как до лечения, так и после него иногда приходится встречаться с типичными для дли­тельно текущего заболевания изменениями конечностей и черт ли­ца, но лишь с небольшими признаками свежих метаболических нарушений. В этих случаях болезнь либо действительно неактивна в результате инфаркта опухоли (с апоплексией гипофиза или без нее), либо эффекты гиперсекреции гормона роста вышли на плато. Чтобы отличить одно от другого, необходимо определить уровень гормона роста в плазме.

Данные лабораторных исследований

Существует множество косвенных показателей гиперсекреции СТГ, которые больше не используются или их регистрируют толь­ко для дополнительной информации, поскольку имеются надежные методы определения уровня СТГ в крови. Часто отмечают повыше­ние содержания неорганического фосфора в сыворотке, равно как и канальцевой реабсорбции фосфата. Обычно наблюдается гипер­инсулинемия с нарушением глюкозотолерантности или без него; повышен также уровень соматомединов независимо от способа их определения. Рентгенологические изменения включают в себя об­разование костных шипов в области концевых фаланг, увеличение синусов и утолщение пяточного бугра. Если появляется гиперкаль­циемия, то она указывает на гиперпаратиреоз и синдром множест­венной эндокринной неоплазии.

Диагноз акромегалии ставят на основании повышенного уровня СТГ в плазме и отсутствия его нормальной реакции на стимули­рующие и тормозящие агенты. Верхняя граница нормального со­держания СТГ составляет 5 нг/мл у мужчин и 10 нг/мл у женщин. У больных с акромегалией уровень СТГ может колебаться от верх­ней границы нормы до 1000 нг/мл и более. Этот уровень обычно отражает секреторную активность опухоли, но не обязательно про­должительность заболевания или тяжесть его клинической симп­томатики. Поскольку даже у здоровых детей и молодых лиц уро­вень СТГ спорадически может повышаться почти до 30 нг/мл, при исходном уровне его, ненамного превышающем эту цифру, следует проводить динамические исследования секреции гормона. Секре­ция СТГ при акромегалии по многим параметрам и качественно отличается от нормальной. При акромегалии отсутствует тормо­зящее влияние принятой внутрь глюкозы, которая у здоровых лиц вызывает снижение уровня СТГ (у мужчин ниже 2 нг/мл, а у женщин ниже 5 нг/мл), причем проверка этой реакции служит наиболее надежным способом подтверждения диагноза. Следует учитывать, однако, что у больных с акромегалией уровень СТГ в плазме под действием глюкозы может снижаться, оставаться не­измененным или даже парадоксально увеличиваться. Изменения уровня СТГ при приеме глюкозы наблюдаются у 70—80% боль­ных с акромегалией [161а]. Однако даже в тех случаях, когда этот уровень снижен, он не достигает предела нормальных колебаний.

Недавно проведенные исследования свидетельствуют о том, что при радиоиммунологическом определении содержания соматоме­дина С в крови получают результаты, теснее коррелирующие с клиническими проявлениями гиперсекреции СТГ, чем при опре­делении самого СТГ. Однако для того чтобы оценить пользу таких определений для диагностики и лечения акромегалии, необходимы дальнейшие наблюдения [161Ь].

У 70—80% больных акромегалией (но не у здоровых лиц) уровень СТГ в плазме повышается в ответ на введение ТРГ, при­чем этот тест в отношении диагностики столь же надежен, что и тест с глюкозой [162]. Увеличение содержания СТГ в плазме наблюдается также после введения ГнРГ, хотя как величина этой реакции, так и ее частота обычно оказываются меньшими, чем в отношении реакции на ТРГ. У некоторых больных акромегалией отмечается н реакция (иногда парадоксальная) на инсулиновую гипогликемию или введение аргинина, но соответствующие пробы не имеют диагностического значения. После введения L-ДОФА у большинства больных акромегалией в отличие от нормы уровень СТГ [163] снижается. Этот эффект можно удвоить апоморфином и системной инфузией дофамина; он обусловливается непосредст­венным тормозящим влиянием дофаминергических средств на опухоль. К другим отличиям секреции СТГ у больных акромегали­ей от таковой у здоровых людей относятся отсутствие его выброса в течение глубоких стадий сна и тенденция к более широким спон­танным колебаниям его уровня, что указывает на прерывистую секреторную активность опухоли.

Дифференциальный диагноз

Клинические проявления акромегалии трудно спутать с призна­ками какого-либо другого заболевания. Гораздо чаще приходится сталкиваться с вопросом о том, обусловлен ли вид больного (в ос­новном изменение конечностей и черт лица) текущей акромегали­ей или заболевание, имевшее место в прошлом, в настоящее время неактивно. Для постановки диагноза неактивной акромегалии мо­гут потребоваться динамические исследования секреции СТГ с применением не одного, а нескольких агентов (например, глюко­зы, ТРГ, L-ДОФА). Гигантизм в детстве встречается н при отсут­ствии гиперсекреции СТГ (церебральный гигантизм), а иногда может обусловливаться чрезмерной продукцией соматомедина.

Уровень СТГ повышается и обнаруживает реакцию на ТРГ у больных хронической почечной недостаточностью, циррозом пече­ни, при голодании, нервной анорексии и белковокалорической не­достаточности питания. Однако это не создает трудностей для диагностики, поскольку отсутствуют клинические проявления ак­ромегалии. Повышенный уровень СТГ наблюдается н при карли­ковости Ларона [164], при которой, по-видимому, нарушается продукция соматомединов, хотя у таких детей определяются кли­нические признаки дефицита, а не избытка СТГ.

Рис. 7—15. Возможные нейроэндокринные нарушения в патогенезе СТГ-секретирующих опухолей гипофиза. а — нормальная регуляция секреции СТГ по принципу обратной связи, которая опосредуется самим СТГ или каким-то интермедиатором (возможно, соматомеди­ном) и предположительно сводится к стимуляции выделения соматостатина и тор­можению выделения СТГ-рилизинг фактора; б — изменения, развивающиеся при образовании опухоли гипофиза de novo. Повышение секреции СТГ должно было бы тормозить выделение СТГ-рилпзпнг фактора и стимулировать выделение соматоста­тина, подавляющего функцию нормальных соматотрофов. Следовательно, чтобы про­должать секретировать избыточное количество СТГ. опухоль гипофиза должна об­ладать резистентностью к соматостатину. Секреция СТГ при акромегалии тормозится экзогенным соматостатином, но ее чувствительность к этому фактору по сравнению с нормальной секрецией выяснена недостаточно; в — изменения при гипоталамиче­ском генезе заболевания. Предполагается, что первичная гиперсекреция СТГ-рили­зинг фактора приводит к гиперплазии соматотрофов и в конце концов к образованию опухоли. Это означает также нарушение тормозного влияния по механизму обратной связи на выделение СТГ-рилизинг фактора, аналогичное нарушение выделения со­матостатина или относительную резистентность опухоли к действию соматостатина. 1 — СТГ-секретпрующая опухоль.

Повышение уровня СТГ с характерными для акромегалии признаками наблюдали при опухолях центральной нервной систе­мы (например, эпендиомы III желудочка, глиомы гипоталамуса), изредка вследствие эктопической продукции СТГ бронхогенным раком легких [165], а недавно и в сочетании с карциноидными островковоклеточными опухолями, удаление которых приводило к нормализации уровня СТГ и ремиссии акромегалии [166—169]. Некоторые из этих опухолей содержат СТГ-рплизинг фактор [169, 170].

Патогенез акромегалии: патология гипоталамуса или гипофиза

Существуют значительные разногласия по вопросу о том, являет­ся ли акромегалия первичным гипофизарным заболеванием, обус­ловленным развитием автономной опухоли, или она имеет гипо­таламическое (или иное центрально-нервное) происхождение, связанное с избыточной секрецией СТГ-рилизинг фактора (или, возможно, со снижением секреции соматостатина) (рис. 7—15).

В пользу гипоталамического происхождения заболевания свидетельствует следующее: 1 — у большинства больных акромегали­ей секреция СТГ не автономна, а реагирует на стимулы, опосре­дуемые гипоталамусом, такие, как глюкоза, инсулиновая гипогли­кемия и аргинин. Это означает, что соматотрофы, несмотря на свое опухолевое перерождение, сохраняют способность реагировать на сигналы, поступающие из гипоталамуса; 2 — опухоли гипотала­муса, сопровождающиеся гиперсекрецией СТГ и акромегалией, свидетельствуют о возможном участии в процессе СТГ-рилизинг фактора; 3—в плазме больных акромегалией присутствует СТГ-рилизинг активность, проявляющаяся в опытах in vitro [171— 173]; 4 — акромегалия, вызываемая СТГ-секретирующими опухо­лями, исчезает после удаления бронхиальных карциноидных или островковоклеточных опухолей, которые содержат СТГ-рилизинг фактор [169—170]. Таким образом, гиперсекреция СТГ и даже опухоль гипофиза могут развиваться в ответ на длительную сти­муляцию СТГ-рилизинг фактором; 5 — кроме того, реакции СТГ на ингибирование глюкозой и стимуляцию инсулином при про­верке после удаления СТГ-секретирующих аденом обычно оста­ются нарушенными, даже если исходный уровень СТГ находится в пределах нормы [174]; б—наконец, секреция СТГ при акро­мегалии изменяется под влиянием нейрофармакологических аген­тов (a-адренергических антагонистов и b-адренергических агони­стов) [175], которые, как считают, действуют в пределах ЦНС. Все эти аргументы свидетельствуют о гипоталамическом проис­хождении гиперсекреции СТГ, но не исключают возможность образования в конце концов автономной опухоли гипофиза.

Данные о первично гипофизарном генезе СТГ-секретирующих опухолей основаны на двух наблюдениях: 1 — в некоторых случа­ях после полного удаления опухоли наступала нормализация не только уровня СТГ, но и его секреторных реакций на сигналы, опосредованные нервной системой [176]; 2 — гистологическое ис­следование ткани аденогипофиза, окружающей опухоль, не обна­руживает признаков гиперплазии соматотрофов [177].

Противоречивость данных не позволяет в настоящее время прийти к определенному заключению. Однако вполне возможно, что существует две подгруппы акромегалии, одна из которых име­ет гипоталамическое, а другая — гипофизарное происхождение. Разделить эти две группы можно, вероятно, с помощью детального обследования больного до удаления опухоли и в различные перио­ды после ее удаления, хотя для окончательного ответа могут по­требоваться специфические методы определения в крови СТГ-рили­зинг фактора и соматостатина гипоталамического происхождения.

Лечение

Существует три вида лечения акромегалии: хирургическое, облу­чение и лекарственная (фармакологическая) терапия. Как и у больных с нефункционирующими опухолями гипофиза, необходи­мо учитывать последствия распространения опухолевой массы внутри черепа, необходимость сохранения остаточной функции гипофиза и заместительную терапию при дефиците гормонов. Гиперсекреция СТГ опухолью не меняет оснований для лечения гипофизарных опухолей. В данном разделе обсуждается эффектив­ность различных видов лечения главным образом в отношении нор­мализации уровня СТГ и смягчения клинической симптоматики его гиперсекреции. Задачи лечения заключаются в коррекции метабо­лических нарушений, ликвидации по возможности изменений мягких тканей и приостановке нарастания костно-мышечных осложнений. Может быть отмечена и некоторая регрессия костных изменений, но это встречается относительно редко. Сообщалось, что снижение уровня СТГ благоприятно влияет на предсуществую­щие сердечно-сосудистые заболевания, хотя и не у всех больных. В настоящее время лечение акромегалии не зависит от того, имеет она гипоталамическое или гипофизарное происхождение. Однако до начала лечения, направленного на гипофиз, необходимо тща­тельно рассмотреть возможность развития внегипофизарной опу­холи (карцинодная или из островков поджелудочной железы), удаление которой может ликвидировать гиперсекрецию СТГ.

Хирургическое вмешательство

Хирургическое удаление СТГ-секретирующих опухолей с помощью транссфеноидального или фронтального доступа является быстрым и эффективным методом лечения акромегалии. Показания и про­тивопоказания к операции, в том числе сопряженные с ней опасно­сти, не отличаются от таковых при нефункционирующих опу­холях, за тем исключением, что если диагноз акромегалии уста­новлен, хирургическое вмешательство оправдано даже при минимальных рентгенологических данных. Эффективность опера­ции, варьирующая в разных группах больных, достигает 92%, если ее критерием считать снижение содержания СТГ в плазме до нормы [177]. Некоторые несовпадения этого показателя [146, 178—180] можно объяснить различиями в понимании разными авторами термина «нормализация» уровня СТГ (например, исход­ный уровень 10 нг/мл или 5 нг/мл, либо уровень его после приема глюкозы 5 нг/мл). Эффективность нормализации уровня СТГ на­ходится в обратной зависимости от размеров опухоли; если раз­меры опухоли превышают 2 см, что далеко не всегда позволяет осуществить избирательное удаление ее, то результаты оказыва­ются гораздо менее благоприятными. Хотя размеры опухоли не обязательно связаны с уровнем СТГ в крови, вероятность норма­лизации его содержания в плазме существенно ниже в тех слу­чаях, когда до операции оно превышает 100 нг/мл. Почти у всех больных, у которых удалось добиться умеренного снижения уров­ня СТГ, наступает ремиссия клинических симптомов и метаболи­ческих изменений, характерных для акромегалии. Однако эти показатели не всегда коррелируют со степенью гиперсекреции

СТГ, и у некоторых больных клинические проявления могут пол­ностью исчезать даже при сохранении повышенного уровня СТГ. Таким образом, уровень СТГ в плазме является наиболее объек­тивным критерием оценки эффективности лечения. Рецидив опу­холи у больных, у которых удалось нормализовать уровень СТГ, встречается редко (примерно в 5% случаев) и почти всегда на протяжении 1-го года после операции [147, 177, 179]. При более крупных опухолях, когда для нормализации уровня СТГ может потребоваться удаление почти всего аденогипофиза, целесообраз­но оставлять достаточное количество ткани, чтобы сохранить функ­цию передней доли гипофиза, а затем применить послеоперацион­ную лучевую терапию.

Лучевая терапия

Для первичного лечения акромегалии в настоящее время приме­няют две формы наружного облучения. Обычное (супервольтное) облучение, доступное в большинстве крупных медицинских цент­ров, предполагает использование пучка фотонов с энергией 1 МэВ или выше при дозе воздействия на гипофиз 40—50 Дж/кг. Облу­чение проводят дробными дозами с интервалами 4—6 нед. Само­стоятельным методом может служить лечение тяжелыми части­цами (протонный пучок), при котором энергия излучения дости­гает гораздо большей величины (340—900 МэВ), а доза облучения—несколько выше (45—65 Дж/кг). Обычная супервольтная лучевая терапия не требует предварительной пневмоэнцефалографии пли артериографии и реже сопровождается нежела­тельными побочными эффектами (в плане повреждения внегипофизарных структур), чем облучение тяжелыми частицами. Пред­полагается, что в первом случае реже развивается и гипопитуита­ризм. Облучение тяжелыми частицами не показано при опухолях со значительным супрасселярным распространением, поскольку при этом усиливается опасность повреждения зрительного нерва.

Оба метода дают сравнимые результаты в отношении смягче­ния клинической симптоматики и снижения уровня СТГ, причем нормальный его уровень через 2 года после облучения наблюдает­ся у 70—80% больных. Отмечалось, что использование протонного облучения дает лучшие результаты через 5—10 лет, но пока число больных, наблюдавшихся на протяжении такого периода, неве­лико.

Из-за различия групп больных, леченных хирургическим и лу­чевым методом, прямое сравнение эффективности этих двух ме­тодов достаточно, сложно, но общее впечатление таково, что они дают примерно одинаковые результаты. Главное их различие за­ключается в скорости нормализации уровня СТГ и возможности утраты других гипофизарных функций. Сравнивать частоту рецидивов также весьма трудно, поскольку в настоящее время из­менились размеры опухолей, удаляемых хирургическим путем, а срок послеоперационного наблюдения в большинстве случаев стал короче. В качестве способа снижения частоты рецидивов рекомен­дуется после хирургического удаления СТГ-секретирующих опу­холей применять облучение [154]. Эта рекомендация, по-видимо­му, оправдана в случаях сохранения гиперсекреции СТГ после-операции. У тех же больных, у которых после операции уровень СТГ нормализовался, вероятно, нет необходимости к дополнитель­ной лучевой терапии.

Фармакотерапия

Началом фармакотерапии акромегалии явилось применение гор­монов, которые, как предполагалось, противодействуют перифери­ческим эффектам СТГ (эстрогены) или каким-то не полностью понятным образом тормозят секрецию СТГ опухолью (прогесте­рон). Иногда наблюдалась некоторая регрессия клинических симп­томов заболевания, хотя у большинства больных эффект, если и отмечался, то был минимальным. Секрецию СТГ при акромегалии тормозит соматостатин [181], но для этого необходима непрерыв­ная внутривенная инфузия его.

Данные о том, что пероральный прием L-ДОФА остро подав­ляет секрецию СТГ при акромегалии [163], послужили основой попыток применения этого средства для хронического торможения секреции гормона. Частичного торможения удавалось достигнуть, но кратковременность действия этого вещества и частые побочные

Y Y эффекты применения его в нужных дозах препятствуют широко­му распространению этого метода лечения. Однако 2-a-бромэргокрпптин (бромкриптин) — производное эрготалкалоидов с выра­женной дофаминергической активностью, изучавшееся первона­чально как средство подавления секреции пролактина, обладает при акромегалии мощным снижающим СТГ действием [182]. Хотя бромкриптин может проникать через гематоэнцефалический барьер и проявлять центральную дофаминергическую активность, его действие на секрецию СТГ при акромегалии обусловлено непо­средственным воздействием на опухоль, что можно показать in vitro.

Реакция на бромкриптин, выражающаяся в снижении уровня СТГ в плазме до нормы, наблюдается примерно у 80% больных акромегалией [183]. Необходимые дозы колеблются от 2,5 до 15 мг/сут; их вводят в два приема. Иногда отмечают незначитель­ное снижение артериального давления и появление тошноты (вследствие центральных эффектов этого вещества), но со време­нем эти симптомы, как правило, исчезают и их обычно удается предотвратить, начиная лечение с небольшой дозы вечером и по­степенно увеличивая ее до получения нужного эффекта. Опыт длительного применения бромкриптина у нескольких больных по­казывает, что оп сохраняет эффективность при непрерывном приеме в течение 7 лет. Отмена бромкриптина сопровождается возобновлением гиперсекреции СТГ и поэтому лечение следует продолжать в течение неопределенно длительного времени. Бром криптин уменьшает размеры экспериментально вызванных опухо­лей у крыс [184], а у человека он обладает не только подавляю­щей секрецию гормона, но и противоопухолевой активностью [185—188]. Однако пока не будут получены результаты его при­менения у достаточного числа больных, использование бромкриптина в качестве противоопухолевого средства не должно выходить за рамки эксперимента. Таким образом, лечение бромкриптином показано у больных, у которых операция ц/илп облучение либо не нормализуют уровень СТГ, либо противопоказаны.

Установлено, что уровень СТГ у больных акромегалией остро снижается и под влиянием блокаторов серотониновых рецепторов. Однако терапевтическое значение этих средств пока не известно.

ОПУХОЛИ, СЕКРЕТИРУЮЩИЕ ПРОЛАКТИН: СИНДРОМ АМЕНОРЕИ — ГАЛАКТОРЕИ

Клинические проявления пролактинсекретирующих опухолей бы­ли известны задолго до идентификации пролактина в качестве отдельного гормона. Галакторею и аменорею классифицировали вначале по развитию их в послеродовом периоде (синдром Киари— Фроммеля) или вне его (синдром Аумады—Дель Кастильо или Форбса—Олбрайта). Длительное наблюдение за больными обеих этих групп, особенно последней, показало, что у значительного их числа в конце концов появляются признаки опухоли гипофиза. С появлением радиоиммунологического метода определения про­лактина было установлено не только высокое содержание этого гормона в циркуляции больных без видимых признаков опухоли ги­пофиза, но и отсутствие галактореи у значительного числа больных с гипофизарной опухолью и гиперпролактинемией. Действительно, частота повышения уровня пролактина при аденомах гипофиза ко­леблется от 60 до 80%, что выше, чем для любого другого гипофи­зарного гормона [123]. В настоящее время все чаще у больных с аменореей, нерегулярностью менструальных циклов или бесплоди­ем находят необъяснимую гиперпролактинемию в отсутствие анатомических признаков опухоли гипофиза (идиопатическая ги­перпролактинемия) .

При обычных методах окрашивания пролактинсекретирующие опухоли гипофиза часто выглядят хромофобными, и именно поэто­му большинство гипофизарных опухолей ранее считали нефункционирующими. С помощью иммуногистохимического окрашивания почти во всех этих опухолях удается обнаружить пролактин [155].

Признаки и симптомы

У женщин с гиперпролактинемией отмечают галакторею, наруше­ния менструальной функции или бесплодие. Для развития галак­тореи, кроме пролактина, необходимы и половые стероиды, и поэтому она не является обязательным признаком гиперпролакти­немии. Галакторея часто встречается у лиц, принимающих перо­ральные контрацептивы, и еще чаще после прекращения их прие­ма. Считается, что появление галактореи определяется острым снижением уровня эстрогена и прогестерона у лиц, молочные же­лезы которых «подготовлены» предыдущим сочетанным воздейст­вием половых стероидов и гиперпролактинемии, что происходит и в физиологических условиях в ближайшем послеродовом периоде. Частота галактореи у больных с пролактинсекретирующими опу­холями гипофиза колеблется от 50 до 90% [189—191] и отражает степень гиперпролактинемии, зависящую от сроков распознавания заболевания.

Аменорея или олигоменорея с нарушением цикличности встре­чаются у 60—90% женщин с гиперпролактинемией и почти у всех женщин, у которых отмечены рентгенологические признаки опухо­ли гипофиза. Аменорея может предшествовать галакторее и нао­борот, причем один симптом опережает другой на месяцы или годы. Гиперпролактинемия могла бы препятствовать нормальному функционированию системы гипоталамус—гипофиз—гонады на трех уровнях. Во-первых, пролактин может подавлять продукцию прогестерона клетками гранулезы в яичнике [192]. Однако яич­ники у женщин с гиперпролактинемией сохраняют способность реагировать на экзогенный гонадотропин, что свидетельствует об интактности яичниковой функции. Во-вторых, пролактин мог бы действовать в самом гипофизе, тормозя реакцию гонадотропинов на ГнРГ. Это опять-таки маловероятно, ибо, согласно многочислен­ным наблюдениям, реакция гонадотропинов на ГнРГ у женщин с гиперпролактинемией находится в пределах нормы или усилена [193, 194]. Наконец, гиперпролактинемия может тормозить (и действительно тормозит) ультрациркадную секрецию ЛГ, которая определяется пульсирующим выделением эндогенного ГнРГ [195]. Гиперпролактинемия, угнетает также стимулирующее влияние эстрогенов на секрецию гонадотропинов по механизму положи­тельной обратной связи [196, 197], а возможно, и реакцию по ме­ханизму отрицательной обратной связи. Таким образом, наиболее вероятной причиной гипогонадизма при гиперпролактинемии яв­ляется нарушение секреции ГнРГ гипоталамусом, обусловленное либо самим пролактином, либо теми первичными нейроэндокрин­ными нарушениями, которые вызвали гиперпролактинемию (см. ниже). Помимо отсутствия овуляции, у больных с гиперпролакти­немией обычно отмечается гипоэстрогенемия, сопровождающаяся снижением секреции влагалищных желез, что приводит к нару­шению супружеских отношений и может обусловливать снижение либидо. У некоторых женщин с гиперпролактинемией отмечается нерезко выраженный гирсутизм, связанный с повышенной про­дукцией надпочечниками дигидроэпиандростерона сульфата [198].

Главными клиническими проявлениями гиперпролактинемии у мужчин являются импотенция и утрата либидо [199]. В отличие от женщин, у которых симптомы гиперпролактинемии часто от­мечаются при едва заметных опухолях гипофиза, у мужчин к моменту обращения к врачу пролактинсекретирующие опухоли обычно достигают достаточно крупных размеров. Уровень тестостерона постоянно снижается, и нарушение у мужчин, как и у женщин локализуется, по-видимому, в гипоталамусе, поскольку функция клеток Лейдига, оцениваемая с помощью введения ХГЧ, равно как и реакция ЛГ и ФСГ гипофиза на ГнРГ остаются в пределах нормы. Отсутствие повышения уровня ЛГ на фоне низ­кой концентрации тестостерона в таких условиях указывает на нарушение эндогенной секреции ГнРГ, аналогично тому, что на­блюдается у женщин. Импотенция определяется не только сни­жением продукции тестостерона, но отчасти и другими факторами  так как заместительная терапия только тестостероном часто ока­зывается неэффективной в плане восстановления потенции. У не­которых мужчин с гиперпролактинемией наблюдается также олигоспермия [198, 200, 201]. Снижение уровня пролактина до нормы обычно нормализует как либидо, так и число сперматозоидов [201].

Данные лабораторных исследований

Уровень пролактина в плазме у больных с пролактинсекретирую­щими опухолями варьирует, начиная от цифр, чуть превышающих верхнюю границу нормы (15—20 нг/мл), до 10000 нг/мл и более. Содержание пролактина выше 200 нг/мл почти всегда указывает на опухоль гипофиза. При повторном проведении у одного и того же больного обнаруживают значительные колебания уровня про­лактина, свидетельствующие о том, что, как и при акромегалии, опухоль секретирует гормон прерывисто. Часто наблюдается также отсутствие связанного со сном повышения уровня пролактина, но этот вид нарушений не имеет диагностического значения при про­лактинсекретирующих опухолях.

При динамическом исследовании секреции пролактина обнару­живают ряд различий у здоровых лиц и больных с опухолями, но обычно невозможно с уверенностью отличить опухоль гипофиза от других причин гиперпролактинемии. Реакция пролактина на ТРГ у больных с пролактинсекретирующими опухолями в процентном отношении снижена по сравнению с нормой, но абсолютные реак­ции у таких больных могут либо вообще отсутствовать, либо не отличаться от нормы. Объяснение нарушенной реакции (в тех случаях, когда это наблюдается) заключается в том, что опухоль секретирует гормон с максимальной скоростью и не поддается дальнейшей стимуляции, или в том, что мембраны опухолевых клеток утрачивают рецепторы к ТРГ.

Реакция пролактина на хлорпромазин (аминазин) или другие блокаторы дофаминовых рецепторов у больных с опухолями поч­ти всегда отсутствует. Эти вещества действуют как на уровне ЦНС, так и на уровне гипофиза, либо снижая секрецию ПИФ (дофамина?), либо блокируй дофаминовые рецепторы в самом ги­пофизе.

Отсутствие повышения секреции пролактина свидетельствует либо о том, что опухоль не реагирует на тормозной сигнал, либо о том, что сам этот сигнал снижен или отсутствует. Однако хлорпромазин (аминазин) не влияет на секрецию пролактина и у боль­ных с гипоталамическими нарушениями, и его применение не ока­зывает помощи в диагностике. L-ДОФА и дофамин у большинства больных с опухолями гипофиза подавляют секрецию пролактина в той же степени, что и у здоровых лиц [193, 202], хотя у неко­торых больных секреция его не подавляется [203]. К сожалению, у больных, у которых наиболее четко проявляются нарушения ре­акций на все три агента, уровень пролактина резко повышен и имеются бесспорные рентгенологические признаки опухоли гипо­физа, а у больных с умеренным повышением уровня пролактина (например, менее 100 нг/мл) и нормальными рентгенологическими данными реакции гормона на эти агенты, как правило, не позво­ляют сделать определенное заключение.

Рис. 7—16. Различное влия­ние центральной и пери­ферической дофаминергиче­ской стимуляции на секре­цию пролактина у здоро­вых людей и больных с пролактинсекретирующими опухолями. Введение одно­го L-ДОФА в силу цент­рального и периферическо­го декарбоксилирования приводит к образованию дофамина (ДА), который подавляет секрецию про­лактина у здоровых и боль­ных. Предварительное вве­дение карбидофа (перифе­рический ингибитор дофа-декарбоксилазы — ИДД) ог­раничивает прирост ДА после действия L-ДОФА на ЦНС. Отсутствие подавления секреции пролак­тина у больных с опухолями свидетельствуют о нарушении опосредованно­го ДА центрального механизма торможения (Fine S., Frohraan L. A. J. Clin. Invest, 1978, 61, 973 в модификации).

1 — введенние L-ДОФА и ИДД 8 больным с опухолью; 2 — введение L-ДОФА 10 здоровым: 3—введение L-ДОФА и ИДД 10 здоровым: 4 — введение L-ДОФА 8 больным с опухолью.

Непрерывные поиски методов выявления больных с пролак­тинсекретирующими опухолями привели к разработке других по­тенциально полезных подходов. Введение L-ДОФА в сочетании с ингибитором дофа-декарбоксилазы (карбидофа) обусловливает торможение декарбоксилирования дофа на периферии и повышен­ное поглощение L-ДОФА ЦНС. Длительное подавление секреции пролактина под влиянием комбинации этих агентов у здоровых лиц указывает на опосредованное через ЦНС тормозящее дейст­вие L-ДОФА. У больных с пролактинсекретирующими опухолями тормозящий эффект этих соединений заметно ослабляется, что сви­детельствует о нарушении центрального эффекта L-ДОФА [202] (рис. 7—16). Первые данные, полученные в этом направлении, указывают, однако, на то, что у больных с идиопатической гипер­пролактинемией реакции пролактина не отличаются от таковых у больных с опухолями.

Антагонист Н2-рецепторов гистамина циметидин увеличивает у здоровых лиц секрецию пролактина, действуя опосредованно че­рез ЦНС [87, 88а]. Имеющиеся немногочисленные данные свиде­тельствуют о том, что больные с пролактинсекретирующими опу­холями не реагируют на циметидин [88а].

Опубликованы данные о том, что номифензин (ингибитор об­ратного захвата дофамина синаптосомами) тормозит секрецию пролактина у здоровых женщин и при послеродовой гиперпролак­тинемии, но лишь у небольшого числа больных с идиопатической гиперпролактинемией или пролактинсекретирующими опухолями [204а, 204b]. Необходим дальнейший опыт применения этого аген­та, прежде чем можно будет определить степень его полезности для диагностики пролактинсекретирующих опухолей до появления рентгенологических изменений.

Дифференциальный диагноз

Пролактинсекретирующие опухоли присутствуют, вероятно, у большинства больных с хроническим повышением уровня пролак­тина, у которых это не находит других объяснений. Бесспорный диагноз пролактинсекретирующей опухоли требует выявления не только гиперпролактинемии, но и нейрорентгенологических приз­наков опухоли, причем последние чаще всего отмечаются у боль­ных с чрезмерным повышением уровня пролактина. У больных, у которых уровень пролактина в крови превышает 200 нг/мл, этот диагноз будет почти наверняка правильным даже при отсутствии изменений на томограммах, а динамические пробы, направленные на определение секреции пролактина, в таких случаях, как пра­вило, будут давать патологические результаты. У больных, у ко­торых уровень пролактина в крови ниже 200 нг/мл, увеличивается необходимость обнаружения нейрорентгенологических изменений для принятия решения в отношении лечения. В литературе часто пользуются терминами «микроаденома» и «макроаденома» по отношению к пролактинсекретирующим опухолям. В об­щем смысле они отражают клиническую оценку размеров гипофи­зарной опухоли, основанную на нейрорентгенологических данных, и тем самым легкость постановки диагноза. К сожалению, эти термины неточны, применяются разными авторами для обозначе­ния разных понятий, и их смысл меняется по мере того, как более новые и тонкие нейрорентгенологические методики позволяют об­наруживать все меньшие участки эрозии или деформации турец­кого седла. Следует отдавать себе отчет в том, что эти термины применяются для обозначения разных стадий одного и того же процесса.

При отсутствии рентгенологических признаков опухоли гипо­физа у больных с гиперпролактинемией необходимо учитывать воз-

Таблица 7—10. Дифференциальный диагноз гиперпролактинемии

I.          Пролактинсекретирующая опухоль гипофиза

II.          Фармакологические средства

А. Ингибиторы синтеза моноаминов (a-метилдофа)

Б. Средства, снижающие запасы моноаминов (резерпин)

В. Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены)

Г. Ингибиторы захвата моноаминов (трициклические антидепрессанты) Д. Эстрогены (оральные контрацептивы) Е. Наркотики (морфин, героин)

III.         Изменения ЦНС

А. Воспалительные/инфильтративные заболевания (саркоидоз, гистио­цитоз)

Б. Травматические (разрыв ножки гипофиза) В. Неопластические (гипоталамические или параселлярные опухоли)

IV.        Прочие

А. Гипотиреоз

Б. Недостаточность функции почек

В. Цирроз

Г. Опухоли неэндокринных тканей с эктопической продукцией гормона

Д. Повреждения стенок грудной клетки

Е. Повреждения спинного мозга

V.         «Идиопатическая гиперпролактинемия»

 можность других причин повышения уровня гормона (табл. 7— 10). При тщательном опросе больного в анамнезе можно обнаружить прием препаратов, способных вызывать гиперпролак­тинемию. К этим препаратам относятся прежде всего вещества, влияющие на центральную дофаминергическую регуляцию, или эстрогенсодержащие средства. Из таких веществ в настоящее вре­мя чаще всего применяют психотропные антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены) и трициклические антидепрессанты, гипотензивные средства (a-метил­дофа, резерпин), антигистаминные фенотиазины (меклизин) и противорвотные (метоклопрамид, прохлорперазин), а также перо­ральные контрацептивы. Галакторею наблюдали и у наркоманов, пользующихся героином; она может появиться при стимуляции энкефалиновых рецепторов в ЦНС.

Гиперпролактинемия, обусловленная уменьшением тормозных влияний ЦНС на секрецию пролактина,, может быть результатом и первичных изменений в ЦНС, приводящих к нарушению цело­стности гипоталамо-гипофизарной оси. Гиперпролактинемия и галакторея наблюдаются иногда вследствие гранулематозных по­вреждений гипоталамуса при саркоидозе. Эти симптомы обычно поддаются лечению противовоспалительными средствами. Часто сопровождаются гиперпролактинемией инфильтративные наруше­ния, такие, как эозинофильная гранулема. В таких случаях обычно выявляются и другие признаки дисфункции гипоталамуса, в част­ности несахарный диабет, который редко встречается при неболь­ших опухолях гипофиза. К гиперпролактинемии вследствие трав­мы ножки гипофиза могут привести повреждения черепа, связан­ные с переломами основной кости или проникающими ранениями.

Подобно этому, гиперпролактинемию наряду с признаками гипо­питуитаризма могут вызывать параселлярные опухоли (менингиомы, глиомы зрительного нерва, краниофарингиомы) или опухоли, образующиеся внутри гипоталамуса (эпендимомы).

У больных с гипотиреозом часто обнаруживается болезненность молочных желез и иногда галакторея. Хотя обычно уровень про­лактина находится в пределах нормы, он может и повышаться. При длительном гипотиреозе может развиться увеличение гипофиза, ошибочно диагностируемое как опухоль этого органа. В отличие от больных с пролактинсекретирующими опухолями при гипотиреозе реакция пролактина на ТРГ повышена.

У 60—70% больных с хронической недостаточностью функции почек уровень пролактина повышается, достигая 150 нг/мл. Реак­ция пролактина на ТРГ нарушается, но в отличие от того, что на­блюдают при опухолях гипофиза, введение дофа и дофамина не приводит к острому снижению уровня гормона, что свидетельству­ет о дефекте в самих лактотрофах [88а]. Эти сдвиги, равно как и гиперпролактинемия, сохраняются при гемодиализе, но исчезают после пересадки почки.

Повышение уровня пролактина в 2—3 раза наблюдалось при циррозе печени, особенно у больных с печеночной энцефалопатией [205а]; это считают результатом образования ложных нейротранс­миттеров, роль которых подозревается и в других проявлениях за­болевания со стороны ЦНС.

Продукцию пролактина наблюдали в раковых опухолях легких и почек [205Ь], хотя эктопическая секреция этого гормона все же весьма редка.

Галакторею и гиперпролактинемию можно зарегистрировать после повреждений спинного мозга и стенок грудной клетки (ожо­ги, разрезы, опоясывающий лишай), когда в процесс вовлекаются 4—6-й межреберные нервы, стимуляция которых вызывает вне-родовую лактацию [206, 207]. Анестезия межреберных нервов уменьшает уровень пролактина и часто лактацию [207].

При отсутствии всех этих нарушений, а также анамнестичес­ких указаний на прием соответствующих лекарственных препара­тов больной, у которого повышен уровень пролактина в плазме и отсутствуют изменения в области турецкого седла на томограмме, представляет собой трудную диагностическую проблему. Для опи­сания такого состояния применяют термин «идиопатическая гиперпролактинемия», но разграничить «функциональ­ное» нарушение секреции пролактина и скрытую пролактинсекре­тирующую опухоль нелегко. Гиперпролактинемия и/или галакто­рея часто наблюдаются у женщин с сохранностью менструального цикла или с аменореей после прекращения приема пероральных контрацептивов или в течение длительного периода после родов. У некоторых из этих женщин в конце концов появляются анато­мические признаки опухоли гипофиза, тогда как у других это со­стояние сохраняется на протяжении многих лет или восстанавли­вается нормальная секреция пролактина. Поскольку опухоли гипо­физа можно найти у женщин с анамнезом галактореи в течение 20 лет (независимо от нарушений менструального цикла), не ис­ключено, что у большинства больных с идиопатической гиперпро­лактинемией имеются такие опухоли, но слишком малого разме­ра, чтобы их можно было обнаружить. Результаты динамических исследований секреции пролактина у этих больных, сходные с та­ковыми у больных с опухолями гипофиза [193, 203], подтвержда­ют такую возможность. Чрезвычайную важность приобретает не­прерывное наблюдение за этими больными с периодическими то­мографией турецкого седла и определением пролактина в плазме.

У больных с галактореей, но нормальным уровнем пролактина, при динамических исследованиях его секреции обычно получают нормальные результаты; вероятность опухоли гипофиза у них мала и можно прогнозировать сохранение овуляторных менстру­альных циклов и фертильности. У этой группы лиц отмечается, вероятно, наиболее распространенный тип внеродовой галактореи, обусловленной, по-видимому, повышенной чувствительностью мо­лочных желез к нормальному уровню пролактина в плазме. Обыч­но эта форма галактореи проявляется сохранением послеродовой лактации или возникает после прекращения приема пероральных контрацептивов.

Патогенез пролактинсекретирующих опухолей патология гипоталамуса или гипофиза

Общепринято, что в основе гиперпролактинемии, появляющейся после отмены пероральных контрацептивов или сохраняющейся в течение чрезмерного срока после родов, по всей вероятности, лежит дисфункция ЦНС (гипоталамуса). Идиопатическую гиперпролак­тинемию также считают результатом нарушения гипоталамо-гипо­физарных дофаминергических механизмов [208]. Разногласия су­ществуют по вопросу о том, является ли это нарушение промежу­точным состоянием, в конце концов приводящим к образованию аденомы, и локализуется ли дефект дофаминергической системы в гипоталамической тубероинфундибулярной области или на ре­цепторах лактотрофов (рис. 7—17).

В пользу гипоталамического происхождения свидетельствуют следующие данные: 1 — антагонисты дофаминовых рецепторов (например, аминазин), нарушающие дофаминергическую пере­дачу в ЦНС и повышающие уровень пролактина у здоровых людей, у больных с пролактинсекретирующими опухолями неэффектив­ны, что указывает на отсутствие или уменьшение эндогенного дофаминергического тонуса [127, 203]; 2—нарушение реакции пролактина на ТРГ, характерное для больных с пролактинсекрети­рующими опухолями, можно воспроизвести и у здоровых лиц пу­тем предварительного введения им антагониста дофаминовых ре­цепторов (метоклопрамид) [209], что указывает на необходимость дофаминергического тонуса для нормальной реакции пролактина и на другие стимулы; 3 — секреция пролактина опухолью, как правило, может тормозиться инфузией дофамина, который дейст-

Рис. 7—17. Возможные нейроэндокринные нарушения в патогенезе пролак­тинсекретирующих опухолей гипофиза. а — нормальная регуляция секреции пролактина по принципу обратной связи. которая опосредуется самим пролактином или каким-то пока неизвестным интермедиатом и предполагает стимулирующее влияние на выделение дофамина (ДА) и/или другого пролактинингибирующего фактора (ПИФ) и тормозное влияние на выделение пролактин-рилизинг фактора (ПРФ): б — изменения, которые должны были бы наблюдаться при развитии опухоли гипофиза de novo. Повышенная секре­ция пролактина должна была бы подавлять выделение ПРФ .и стимулировать выде­ление ДА—ПИФ, приводя к гипофункции нормальных лактотрофов. Следовательно. опухоль гипофиза, чтобы сохранить гиперсекрецию пролактина, должна обладать определенной резистентностью к тормозным влияниям ДА или ПИФ. Поскольку пролактинсекретирующие опухоли (1) нормально реагируют на экзогенное подавле­ние дофамином, эта модель требует существования особого ПИФ, не являющегося дофамином; в — изменения, которые должны были бы наблюдаться при гипоталамиче­ской этиологии заболевания. Предполагается, что первично возникает гиперсекреция ПРФ или снижение секреции ДА—ПИФ, что приводит к гиперплазии лактотрофов и в конце концов к образованию опухоли. Это означает также нарушение тормозно­го влияния на выделение ПРФ по механизму обратной связи, аналогичное наруше­ние выделения ДА—ПИФ или относительную резистентность к эффектам ПИФ.

 вует непосредственно на гипофиз, или L-ДОФА, который как на периферии, так и в ЦНС превращается в дофамин. Однако если с помощью карбидофа в дозах, не проникающих через гематоэнце­фалический барьер, затормозить периферическое декарбоксилиро­вание дофа, то L-ДОФА перестает угнетать секрецию пролактина, хотя у здоровых лиц в аналогичных условиях его тормозной эф­фект сохраняется; 4 — введение бромкриптина здоровым лицам снижает уровни дофамина, норадреналина и адреналина в крови опосредованно через центрально-нервный механизм, тогда как у больных с пролактинсекретирующими опухолями ни до операции, ни, возможно, после операции (в условиях нормализации уровня пролактина) такого снижения не наблюдается [210]. После опе­рации сохраняется и отсутствие центрального дофаминергического подавления секреции пролактина. Таким образом, хотя гиперпро­лактинемия вызывает изменения в кругообороте дофамина в ги­поталамусе [211], эти наблюдения указывают на то, что наруше­ния центральной дофаминергической функции в определенной мере не зависят от гиперпролактинемии; 5 — предварительные данные о том, что циметидин стимулирует секрецию пролактина (через центральный механизм) у здоровых лиц, но не у большин­ства больных с пролактинсекретирующими опухолями [88а], ука­зывают на центральный гистаминергический дефект при этих опу­холях; 6—почти у 1/3 больных с пролактинсекретирующими аде­номами находят гиперплазию лактотрофов, что подтверждает ги­потезу о первичной гиперфункции как причине последующего образования опухоли [212]; 7—опубликованы предварительные данные о присутствии в сыворотке больных с пролактинсекрети­рующими опухолями пролактин-рилизинг активности [213], кото­рые, если они будут подтверждены, явятся важным доказатель­ством «гипоталамической» гипотезы.

В противовес перечисленным аргументам одна важная группа данных свидетельствует в пользу гипофизарного происхождения заболевания. После успешного удаления микроаденом нормализу­ется секреция пролактина, восстанавливаются менструальный цикл и фертильность. В связи с этим можно полагать, что ликви­дация гиперпролактинемического состояния нормализует вторично нарушенную секрецию гонадотропинов. Однако проведено лить очень немного детальных нейрофармакологических исследований секреции пролактина у оперированных больных с нормальным уровнем этого гормона в плазме, а данные об эффектах блокаторов дофаминовых рецепторов не всегда совпадают [127, 214]. Имеются также ограниченные сведения о частоте рецидивов опухолей и/или гиперпролактинемии у больных, уровень пролактина у которых удалось нормализовать. Сохранение периодичности менструаций, о чем часто сообщают, еще не позволяет ответить на этот вопрос, так как возобновление гиперпролактинемии не всегда сразу вызы­вает аменорею [215]. Указывалось также, что торможение секре­ции пролактина агонистом дофамина бромкриптином ликвидирует клиническую симптоматику и тем самым свидетельствует о роли гипофиза в патогенезе процесса. Однако бромкриптин оказывает существенное действие на ЦНС, и роль этих центральных эффек­тов не может быть исключена.

Хотя в большинстве случаев результаты нейрофармакологиче­ских исследований свидетельствуют в пользу гипоталамического генеза пролактинсекретирующих опухолей гипофиза, в настоящее время этот вопрос нельзя считать полностью решенным и для от­вета на него необходимы детальные исследования и катамнестические наблюдения за больными, подвергающимися различным видам лечения. Не исключено, что будет показано образование одних пролактинсекретирующих опухолей de novo, а других — вследствие изменений гипоталамических влияний. В этих случаях центральные нарушения, приводящие к гиперпролактинемии, мо­гли бы сохраняться даже после ликвидации гиперпролактинемии и ее последствий с помощью бромкриптина.

Лечение

Лечение пролактинсекретирующих опухолей является предметом значительных разногласий. Отчасти это связано с недавними ус­пехами в области транссфеноидальной микрохирургии и фармакотерапии, но в еще большей степени обусловлено нехваткой инфор­мации о естественном течении заболевания. В частности, во-пер­вых, неизвестна частота, с которой у больных с идиопатической гиперпролактинемией болезнь прогрессирует до появления приз­наков опухоли; во-вторых, неизвестна частота, с которой у больных с гиперпролактинемией и рентгенологическими признаками не­большой опухоли последняя увеличивается в размерах до степени появления признаков супраселлярного роста или нарушения дру­гих функций передней доли гипофиза, и, в-третьих, недостаточно сведений о том, может ли сохраняющаяся дисфункция гипотала­муса, если она играет роль в развитии гиперпролактинемии и об­разовании аденомы, приводить иногда к рецидиву опухоли или лечение, направленное на ЦНС, может обусловить регрессию ги­перпролактинемии и роста опухоли.

Пока на эти вопросы нет ответов, современная терапия исходит из следующих положений: сама по себе гиперпролактинемия не приводит к отдаленным последствиям, за исключением бесплодия или профузной галактореи у женщин, что составляет личную или социальную проблему, а также к снижению либидо и потенции у мужчин; при обнаружении опухолей гипофиза их следует уда­лять или разрушать с помощью облучения, так как без лечения они могут увеличиваться в размерах, вероятность нормализации уровня пролактина после хирургической операции тем меньше, чем больше размер опухоли и предоперационный уровень пролак­тина, и поэтому откладывание решения об операции увеличивает возможность ее неблагоприятного исхода; значительный процент больных нуждается в фармакотерапии даже после хирургического или лучевого лечения.

Хирургическое вмешательство

В настоящее время наиболее распространенным методом лечения пролактинсекретирующих опухолей является их транссфеноидальное микрохирургическое удаление. Все в большем проценте слу­чаев приходится иметь дело с небольшими, но заметными адено­мами, располагающимися в передней доле гипофиза сбоку и сни­зу. Многие аденомы обладают капсулой и могут быть отделены от окружающей ткани. Некоторые хирурги считают, что аппликация на несколько секунд спирта на ложе опухоли после ее удаления способствует разрушению всех оставшихся опухолевых клеток. В значительном числе случаев, однако, особенно при опухолях, размеры которых превышают 10 мм, опухоль нечетко отграничена от окружающей ткани, содержит некротические или геморрагичес­кие участки или имеет кистозную природу. Киста может сообщать­ся с субарахноидальным пространством и создавать картину ча­стично «пустого» турецкого седла. В таких случаях вероятность нормализации уровня пролактина гораздо меньше, и некоторые хирурги рекомендуют при этих опухолях ипсилатеральную гемигипофизэктомию.

В силу разного состава групп больных и, что более вероятно, различия в методике оперативного вмешательства эффективность хирургической помощи, оцениваемая по нормализации уровня пролактина и спонтанному восстановлению менструаций, широко варьирует. Общепринято, что наиболее высокие результаты полу­чаются при меньших опухолях (с размерами менее 10 мм или при уровне пролактина перед операцией менее 200 нг/мл) [126, 127, 216]. У таких больных эффективность хирургического вмешатель­ства достигает 94% [127], хотя в большинстве случаев она все же несколько ниже. При более крупных опухолях результаты менее благоприятны; хотя снижение уровня пролактина наблюдается обычно в 70—80% случаев, нормализуется он лишь у 20—30% больных. Нередко даже при казалось бы полном удалении опухоли уровень пролактина остается повышенным. Связано это с непол­нотой удаления опухоли или ее мультицентрическим ростом, ги­перплазией окружающей ткани или измененным кровоснабжением нормальных лактотрофов, трудно определить без длительных катамнестических наблюдений.

При небольших аденомах даже при сохранении послеопераци­онной гиперпролактинемии облучение после операции обычно не рекомендуют; им пользуются лишь при опухолях, обнаруживаю­щих признаки инвазивного роста или не поддающихся полному удалению.

Лучевая терапия

Первичное лечение пролактинсекретирующих опухолей с помощью внешнего облучения применяется реже, чем хирургическое, и по­этому имеются лишь ограниченные сведения о его влиянии на секрецию пролактина [191]. Тем не менее уровень пролактина в таких случаях снижается, по-видимому, медленнее и в меньшей степени, чем после операции. Рентгенотерапию (с последующей фармакотерапей) вместо операции рекомендуют проводить боль­ным с гиперпролактинемией и минимальными рентгенологически­ми изменениями турецкого седла, которые желают забеременеть [217]. Основанием для такого лечения служит риск роста опухоли во время беременности у женщин с клиническими признаками пролактинсекретирующей аденомы, которые не получали предше­ствующего лечения. Однако чтобы окончательно оценить эффек­тивность такого подхода, необходимы длительные катамнестические наблюдения.

Фармакотерапия

Крупным шагом вперед в лечении гиперпролактинемии явилось применение 2-а-бромэргокриптина (бромкриптин) — производного алкалоидов спорыньи, обладающего мощной активностью агониста дофамина в отношении дофаминовых рецепторов мозга и гипо­физа [183]. Опыт использования этого вещества, накопленный за последние 7 лет, свидетельствует о его эффективности в плане снижения уровня пролактина примерно на 80—90% почти у всех больных с гиперпролактинемией независимо от ее этиологии. Пол­ная нормализация содержания пролактина наиболее вероятна опять-таки у больных с его исходным уровнем менее 200 нг/мл. Бромкриптин действует непосредственно на лактотрофы, что мож­но видеть in vitro [84, 219], хотя нельзя исключить и его вторич­ного действия на ЦНС. Эффект бромкриптина характеризуется быстрым началом (через несколько часов) и малой продолжитель­ностью, так что отмена препарата приводит к восстановлению ги­перпролактинемии. Во многих случаях, даже при сохранении не­сколько повышенного уровня пролактина, уменьшается или исче­зает галакторея. Подобно этому восстановление цикличности менструаций и фертильности может произойти и без полной норма­лизации уровня пролактина.

Большинству больных необходима доза препарата 2,5— 7,5 мг/сут, назначаемая дробно. Лечение начинают с наименьшей дозы, которую постепенно увеличивают до получения нужного эффекта. В некоторых случаях приходится применять 15 мг/сут. К побочным эффектам относятся главным образом тошнота и рво­та вследствие раздражения рвотного центра и иногда гипотензия также вследствие влияния бромкриптина на центральные меха­низмы регуляции артериального давления. У некоторых больных это препятствует применению препарата. Необходимо тщательно подбирать его дозу.

Ко времени написания настоящей книги комиссия по пищевым и лекарственным веществам США одобрила применение бром­криптина только в случае синдрома аменореи—галактореи при отсутствии опухоли гипофиза в течение ограниченного срока (6 мес) и не в качестве средства, повышающего фертильность. Однако большинство больных, принимающих этот препарат, наме­реваются забеременеть. Из-за недостаточности сведений, которые позволили бы исключить его тератогенный эффект, рекомендуется прекращать прием бромкриптина, как только удастся подтвердить беременность. Главное опасение, появляющееся при лечении бромкриптином для создания возможности забеременеть у женщин с опухолями гипофиза, заключается в том, что при физиологичес­ком увеличении размеров гипофиза в ходе беременности может увеличиваться и размер опухоли, что может сопровождаться суп­раселлярным ее распространением и появлением симптомов сдав­ления перекреста зрительных нервов. У больных без исходного увеличения турецкого седла такие осложнения, хотя и встреча­ются, но относительно редко. Нерезко выраженные нарушения полей зрения, появляющиеся при беременности, у большинства больных успешно лечат консервативным методом, а именно вновь используют прием бромкриптина, хотя у некоторых больных может появиться необходимость в хирургическом вмешательстве.

Опыт применения бромкриптина показал, что он эффективен при лечении больных с сохраняющейся после неполного удаления опухоли гиперпролактинемией, причем это справедливо как для женщин, так и для мужчин [199], у которых сочетание гипофи­зарных и центральных влияний препарата восстанавливает уро­вень тестостерона в плазме и потенцию. Бромкриптин эффективен, по-видимому, и у мужчин с идиопатической гиперпролактинемией и импотенцией [220]. Предварительно полученные данные свиде­тельствуют также о его способности прекращать послеродовую лактацию и облегчать предменструальное напряжение, хотя в этом отношении необходимы дальнейшие клинические наблюдения.

Наиболее важный вопрос заключается в том, обладает ли бромкриптин каким-либо противоопухолевым действием на про­лактинсекретирующие аденомы. Несколько недавно опубликован­ных описаний случаев и комментариев к ним убедительно свиде­тельствуют о том, что бромкриптин может снижать не только уровень пролактина, но и размеры опухоли [185—188], что пока­зано в отношении агонистов дофамина на модели эксперименталь­ных пролактинсекретирующих опухолей у крыс [184]. Прежде чем можно будет рекомендовать этот вид лечения, необходимо провести тщательно контролируемое исследование, хотя уже в настоящее время следует учитывать такую возможность (порознь или в сочетании с облучением) у больных, которым противопо­казано хирургическое удаление опухоли. Бромкриптин эффекти­вен и у женщин, у которых во время беременности произошло супраселлярное распространение опухоли [218].

Антагонисты серотониновых рецепторов также снижают уро­вень пролактина у больных с гиперпролактинемией, но возмож­ность их применения в качестве лечебных средств не изучена.

ОПУХОЛИ, СЕКРЕТИРУЮЩИЕ АКТГ: БОЛЕЗНЬ КУШИНГА

Первым зависимость двусторонней гиперплазии коры надпочеч­ников и клинических проявлений избыточной продукции корти­зона от аденомы гипофиза предположил Кушинг [221]. Небольшие размеры этих опухолей и редкость, с которой их удается выявить к моменту появления у больного признаков и симптомов гипер­плазии надпочечников, обусловили концентрацию внимания на коре надпочечников как на месте первичного поражения. Однако современные данные, полученные при транссфеноидальней опе­рации, свидетельствуют о том, что АКТГ-секретирующие опухоли встречаются почти во всех случаях гиперплазии коры надпочеч­ников (болезнь Кушинга). Появление опухолей гипофиза после двусторонней адреналэктомии по поводу болезни Кушинга впер­вые было описано Nelson и соавт. [222], обнаружившими повыше­ние адренокортикотропной активности в плазме и постулировав­ших возможность развития АКТГ-секретирующей опухоли вслед­ствие адреналэктомии. В то же время разнообразные нейроэндо­кринные нарушения, наблюдаемые при болезни Кушинга, а также реакции гипофизарных гормонов на нейрофармакологические средства позволяют предполагать центрально-нервное проис­хождение этого заболевания.

Опухоли гипофиза при болезни Кушинга и синдроме Нельсона обладают либо базофильными (около 80% случаев), либо хромофобными свойствами. В настоящее время известно, что предше­ственник АКТГ с молекулярной массой 31000 является глико­протеином и что способность опухолевых клеток окрашиваться основными красителями определяется присутствием в них этого гликопротеина. С помощью иммуногистохимических реакций со­держание АКТГ можно обнаружить как в базофильных, так и в хромофобных опухолях. Кроме того, в опухолевой ткани и крови больных с АКТГ-продуцирующими опухолями показано присут­ствие b-ЛПГ и b-эндорфина [31].

Базофильные аденомы находят в 5—7% гипофизов, получен­ных при аутопсии умерших, у которых при жизни отсутствовали признаки гиперсекреции АКТГ. Не функционирующие опухоли этого типа могут синтезировать АКТГ, который никогда не по­ступает в кровь, а подвергается внутриклеточному (лизосомному) разрушению, возможно, из-за дефекта секреторного механизма в клетках опухоли [118]. Секретирующие АКТГ опухоли обычно доброкачественны, однако, в отличие от других опухолей передней доли гипофиза, иногда могут обнаруживать истинно злокачест­венные свойства, метастазируя как в ЦНС, так и вне ее [223, 224].

Признаки и симптомы

Клинические проявления АКТГ-секретирующих опухолей можно разделить на две группы: связанные с гиперплазией коры надпо­чечников и повышенной продукцией кортизола и обусловленные вненадпочечниковыми эффектами АКТГ и родственных пептидов. Гиперкортизолемия имеет одни и те же признаки и симптомы не­зависимо от того, обусловлена она гипофизарной или внегипофизарной секрецией АКТГ, аденомами коры надпочечников или введением экзогенного кортизола. К этим признакам относятся в основном перераспределение жира на туловище, гипертония, диабет, аменорея, гирсутизм, угри, остеопороз и компрессионные переломы, мышечная слабость, фиолетового цвета стрии, ломкость капилляров, плохое заживление ран, сниженная устойчивость к инфекциям и поведенческие нарушения.

Повышение секреции АКТГ и, вероятно, b-ЛПГ приводит к усилению пигментации подобно тому, что встречается при адди­соновой болезни. Кожа темнеет на участках, испытывающих дав­ление (коленные, локтевые и межфаланговые суставы, области но­шения пояса и бретелек бюстгальтера), и вокруг сосков, в обла­сти гениталий и слизистых оболочек, а также в местах образования свежих рубцов. Поскольку секреция АКТГ опухолью не полностью автономна, а частично подавляется при гиперкортизолемии, на ранних стадиях болезни гиперпигментация не достигает значи­тельной степени и становится наиболее выраженной после адре­налэктомии, когда уровень АКТГ может резко повыситься. Ги­перпигментация является ведущим признаком синдрома Нельсона и внегипофизарных АКТГ-продуцирующих опухолей. Хотя фраг­менты АКТГ и эндорфины оказывают выраженное влияние на ЦНС, поведенческие нарушения, наблюдаемые при болезни Ку­шинга (эйфория, снижение потребности в сне,, а иногда истинные психозы), могут, вероятно, обусловливаться повышенным уровнем кортизола в плазме.

Благодаря более ранней диагностике и лечению частота рас­пространенных симптомов роста самой опухоли гипофиза (голов­ная боль, нарушение зрения, гипопитуитаризм) в настоящее вре­мя снижается.

Данные лабораторных исследований

Здесь будут рассмотрены главным образом результаты исследо­ваний, применяемых для диагностики АКТГ-секретирующих опу­холей, а не для дифференциальной диагностики гиперфункции коры надпочечников. У больных с такими опухолями повышен уровень АКТГ и кортизола в плазме, усилена экскреция с мочой кортизола и метаболитов адренокортикальных стероидов, нару­шено влияние кортизола по механизму отрицательной обратной связи и расстроена нейроэндокринная регуляция (в основном периодичность) секреции не только АКТГ, но и гормона роста и пролактина.

Содержание АКТГ в плазме повышено примерно у 50% боль­ных с болезнью Кушинга [24, 225]. Верхняя граница нормы в от­ношении уровней гормона колеблется от 80 до 100 пг/мл, но в разных лабораториях могут получать неодинаковые цифры. На­дежность лабораторного исследования играет важнейшую роль в таких определениях. Суточные колебания уровня АКТГ отсутст­вуют, и даже при нормальном абсолютном его содержании оно оказывается повышенным по отношению к концентрации корти­зола в крови. У большинства больных с болезнью Кушинга повы­шены утренние показатели содержания кортизола в плазме. Верхняя граница колебаний этих показателей составляет 250 мг/л утром и 150 мг/л вечером. Суточные размахи, наблюдаемые у здоровых лиц, при болезни Кушинга отсутствуют, и поэтому по­вышение уровня кортизола в плазме чаще наблюдается в вечер­нее время. Из показателей экскреции с мочой суточная экскреция свободного кортизола наиболее надежно выявляет различия меж­ду нормальной и повышенной функцией коры надпочечни­ков [226]. Нормальные значения не достигают 100 мкг/сут. Содер­жание 17-ОН-кортикостероидов (17-ОКС) — обычно менее инфор­мативный показатель, но его также можно использовать. Верхняя граница его нормальных колебаний составляет 10—12 мг/сут в зависимости от метода исследования. Определение 17-кетостероидов (17-КС) мало что дает для диагностики болезни Кушинга, но имеет значение при дифференциальной диагностике синдрома

Кушинга. Хотя исследование суточной мочи имеет преимущест­во перед исследованием одиночной пробы крови, так как позво­ляет интегрально оценивать секрецию кортизола, полнота сбора мочи при использовании этого исследования в качестве метода первичного обследования у амбулаторно наблюдаемых больных иногда вызывает сомнения. Чтобы проверить это, следует изме­рять объем мочи и уровень креатинина в ней.

Наиболее надежным общедоступным показателем, позволяю­щим разграничить норму, болезнь Кушинга и опухоль надпочеч­ника, служит эффективность отрицательной обратной связи в си­стеме гипоталамус — гипофиз — надпочечники. Основой соответ­ствующего теста является характерное снижение чувствительно­сти секреции АКТГ гипофизарными опухолями к тормозному действию кортизола. При использовании этой пробы в качестве метода первичного обследования дексаметазон в дозе 1 мг вводят в 11 ч вечера, а уровень кортизола в плазме определяют в 8 ч утра следующего дня. При содержании кортизола в плазме менее 50 мкг/л диагноз опухоли гипофиза исключается, тогда как при более высоком уровне его необходимы дальнейшие исследования. Стандартный тест на подавление дексаметазоном [227] предпола­гает сбор последовательных порций мочи в течение суток до вве­дения дексаметазона и в течение каждых 2 сут его введения в дозе 2 и 8 мг/сут. У здоровых лиц малая доза дексаметазона сни­жает содержание свободного кортизола в моче до уровня менее 20 мкг/сут, а 17-ОКС — до уровня менее 3 мг/сут. У больных с АКТГ-секретирующими опухолями снижение этих показателей при малой дозе отсутствует, но при большой все еще составляет не менее 50%. Отсутствие снижения при введении даже большой дозы указывает на опухоль надпочечников. Следует подчеркнуть  однако, что это правило имеет исключения. У некоторых больных с АКТГ-секретирующими опухолями подавление удается наблю­дать лишь при использовании дексаметазона в дозе 32 мг/сут.

Стимуляция оси гипоталамус — гипофиз метопироном обнару­живает при болезни Кушинга повышенную реакцию коры надпо­чечников, что проявляется повышением чувствительности всей этой системы как к сигналам, опосредованным ЦНС, так и к вы­ключению отрицательной обратной связи. Реакция кортизола на инсулиновую гипогликемию, наоборот, снижается.

В случае появления сомнений в отношении диагноза помощь в разграничении двусторонней гиперплазии надпочечников вслед­ствие АКТГ-секретирующих опухолей и аденом надпочечников может оказать сканирование надпочечников с радиоактивным йодхолестерином. Обычно в этом не возникает необходимости.

У больных с подозрением на АКТГ-продуцирующую опухоль следует производить томографию турецкого седла, хотя необхо­димо помнить, почти у 40% таких больных при этом вообще могут не обнаруживаться изменения, а у больных, у которых выявля­ются рентгенологические изменения, локализация опухоли может не соответствовать их местоположению [225].

Дифференциальный диагноз

Примерно у 80% больных с синдромом Кушинга (без учета боль­ных, у которых симптоматика обусловлена введением экзогенных гормонов) последний является следствием АКТГ-секретирующей опухоли гипофиза. Примерно у 15% больных встречается опу­холь надпочечников, а у остальных этот синдром связан с про­дукцией АКТГ эктопической опухолью. Диагноз ставят на осно­вании ускорения секреции кортизола, изменения результатов те­ста на подавление дексаметазоном, повышения уровня кортизола в плазме и гиперреактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочеч­никовой системы в отсутствие каких бы то ни было признаков другого новообразования и независимо от данных томографии ту­рецкого седла. Диагностика проходит два основных этапа. Первый заключается в дифференциации гиперадренокортицизма от со­стояний, характеризующихся клиническими признаками этого за­болевания, но без нарушения секреции стероидов, а второй — в исключении состояний, при которых гиперадренокортицизм не зависит от патологии гипоталамуса или гипофиза. Одним из со­стояний, заслуживающих специального рассмотрения, является синдром эктопической продукции АКТГ. Чаще всего эктопиче­ская продукция АКТГ осуществляется мелкоклеточными раками легких, карциноидными опухолями и опухолями островков под­желудочной железы. Заболевание своими клиническими и биоло­гическими особенностями может имитировать зависимую от гипо­физа болезнь Кушинга, хотя у больных со злокачественными опухолями часто отсутствует увеличение массы тела и ведущую роль приобретает гипокалиемия. Проба с дексаметазоном обнару­живает различную степень торможения. Некоторые из опухолей секретируют не АКТГ (или не только АКТГ), а КРФ [228], что может объяснить сходство динамических реакций. Удаление опу­холей полностью устраняет биохимические и клинические нару­шения.

Утрата периодичности секреции кортизола, отсутствие тормо­зящего эффекта дексаметазона и часто некоторое повышение уровня кортизола в плазме наблюдается при стрессе, в периоды тяжелых переживаний и при эмоциональных расстройствах, осо­бенно депрессивных состояниях. С биохимических позиций может оказаться невозможным отличить таких больных от лиц с АКТГ-секретирующими опухолями, хотя клинические признаки, как правило, отсутствуют.

Генез АКТГ-секретирующих опухолей: патология гипоталамуса или гипофиза

Многие аргументы, изложенные в связи с СТГ- и пролактинсекре­тирующими опухолями, сохраняют силу и в отношении АКТГ-се­кретирующих опухолей. Кушинг считал, что это заболевание имеет гипофизарное происхождение, но последующие наблюде-

 Рис. 7—18. Возможные нейроэндокринные нарушения в патогенезе АКТГ- секретирующих опухолей (I). а — нормальная регуляция секреции АКТГ по принципу обратной связи которая опосредуется кортизолом и предполагает его тормозящее влияние как на гипофиз так и на гипоталамус (возможно, и на другие участки ЦНС). Влияние на гипоталамус приводит к угнетению секреции кортикотропин-рилизинг фактора (КРФ) а влияние на гипофиз — к угнетению реакции АКТГ на КРФ; б — изменения,- кото­рых следовало бы ожидать в случае развития опухоли гипофиза de novo. Усиление секреции АКТГ и кортизола должно было бы тормозить секрецию КРФ и его действие на опухоль. Следовательно, опухоль гипофиза должна обладать опреде­ленной резистентностью к тормозящему действию кортизола, чему имеется мно­жество подтверждений; в — изменения, которых следовало бы ожидать при разви­тии первичных нарушений гипоталамуса. Повышение секреции КРФ должно было бы вызвать гиперплазию кортикотрофов и в конце концов образование опухоли. Кроме того, это означает нарушение тормозного действия кортизола на секрецию КРФ по механизму отрицательной обратной связи, а также возможную резистентность к тормозящему влиянию кортизола на действие КРФ.

 ния указали на возможность первичной локализации процесса в ЦНС (рис. 7-18).

Гипотеза гипоталамического генеза основана на следующих наблюдениях: 1 — на аутопсии у умерших в результате болезни Кушинга выявляются повреждения паравентрикулярных и супра­оптических ядер гипоталамуса [229]; есть также сообщения о бо­лезни Кушинга, связанной с опухолями ЦНС и повышенным внутричерепным давлением, симптомы которой исчезали после удаления опухоли; 2 — на аутопсии у умерших в результате бо­лезни Кушинга в 10—25% случаев в гипофизе находят гипер­плазию базофилов, а, согласно позднее полученным данным, в 87% гипофизов, удаленных транссфеноидально по поводу болезни Кушинга, имелась диффузная или узелковая гиперплазия корти­котрофов, тогда как опухоли были найдены в 73% случаев [177]. Аналогичные изменения происходят в гипофизе больных с син­дромом Нельсона; 3 — сходство симптомов болезни Кушинга (ут­рата периодичности секреции АКТГ и кортизола и ослабление тормозного влияния глюкокортикоидов) с симптомами, наблюдае­мыми при первичных нарушениях в ЦНС, свидетельствует об общности патогенеза обоих состояний, опосредованных повыше­нием секреции КРФ, причем появление аналогичных симптомов при КРФ-продуцирующих опухолях легких подтверждает эту точ­ку зрения; 4 — исследования периодических явлений (секреция СТГ и пролактина и процент времени, занятого медленноволновым сном) также указывают на первичность нарушений в ЦНС. Периодичность секреции пролактина утрачивается при болезни, но не при синдроме Кушинга [230], а отсутствие периодичности секреции СТГ и кортизола и укорочение медленно волнового сна [231], что встречается у больных с активной болезнью Ку­шинга, исчезают после нормализации уровня кортизола вследст­вие хирургического лечения только в некоторых случаях; 5 — ре­акции некоторых больных болезнью Кушинга на нейрофармакологические средства, такие, как блокатор серотониновых рецепто­ров ципрогептадин [232], который, как показано в опытах на жи­вотных, влияет на центральную регуляцию секреции АКТГ, убе­дительно свидетельствуют в пользу первичной роли ЦНС в пато­генезе заболевания.

Главный довод в пользу гипофизарного происхождения болез­ни Кушинга заключается в том, что избирательная аденомэктомия в процессе транссфеноидальной хирургической операции приводит вначале к недостаточности секреции АКТГ, а затем к восстанов­лению функции гипоталамо-гипофизарной системы [225, 233, 234]. Нарушение секреции АКТГ считают следствием подавления АКТГ-секретирующей опухолью функции нормальных кортико­трофов подобно тому, что наблюдают после удаления аденомы коры надпочечников. Восстановление не только секреции корти­зола, но и нормальной суточной периодичности и чувствительно­сти к подавлению глюкокортикоидами свидетельствует в пользу гипофизарного происхождения болезни. Поскольку глюкокорти­коиды могут подавлять секрецию АКТГ не только на уровне цен­трально-нервных механизмов, но и на уровне гипофиза, наруше­ние чувствительности к эффектам обратной связи, наблюдаемое при АКТГ-секретирующих опухолях, не противоречит мнению о гипофизарном генезе.

Главным препятствием для решения вопроса служит ограни­ченность числа больных, леченных разными методами, и относи­тельно небольшая продолжительность катемнестического наблю­дения в большинстве случаев. Так остается неизвестной частота рецидива после гипофизарной аденомэктомии. Не исключено также, что существует болезнь Кушинга двух типов, один из ко­торых имеет гипофизарный генез, а другой обусловлен чрезмер­ной секрецией КРФ. Расхождение результатов хирургического лечения больных разных групп, а также их реакции на фармакотерапию согласуется с представлением о двоякой этиологии за­болевания. Ответ на вопрос может дать разработка чувствитель­ного и специфичного метода определения КРФ в крови.

ЛЕЧЕНИЕ

Из всех гиперфункционирующих опухолей гипофиза АКТГ-секретирующие являются наиболее четким показанием для радикаль­ного лечения, поскольку они сопровождаются симптомами дли­тельной гиперфункции коры надпочечников. Хотя Кушинг вна­чале показал эффективность лечения, направленного на гипофиз, но впоследствии основное внимание уделялось надпочечникам. Однако благодаря успехам транссфеноидальных хирургических вмешательств гипофиз вновь занял центральное место в качестве объекта лечения. Одновременное усовершенствование средств фармакотерапии, направленной как на надпочечники, так и на ЦНС, обеспечило врачам возможность выбора. Прежде чем на­чинать лечение, направленное на надпочечники, гипофиз или ЦНС, необходимо провести тщательное исследование для исклю­чения внегипофизарных АКТГ- или КРФ-секретирующих опухо­лей, удаление которых может привести к излечению болезни Кушинга.

Хирургическое вмешательство

До недавнего времени чаще всего применяемой методикой была двусторонняя адреналэктомия. Предпринимаемые в прошлом по­пытки оставлять часть одного надпочечника, чтобы сохранить остаточную функцию коркового слоя, были оставлены из-за час­того развития рецидивов заболевания вследствие гиперплазии оставленного фрагмента под действием продолжающейся и уси­ливающейся секреции АКТГ. Подобно этому попытки трансплан­тировать надпочечниковую ткань в легко доступные участки тела (например, в предплечье), хотя и были успешными в некоторых случаях [235, 236], но либо удовлетворительная функция транс­плантата устанавливалась лишь через несколько лет, либо возни­кала повторная гиперплазия. После нормализации уровня корти­зола с помощью частичной адреналэктомии секреция АКТГ резко увеличивалась из-за уменьшения тормозного эффекта гиперкортизолемии по механизму обратной связи. Со временем при­мерно у 10% больных проявлялись АКТГ-секретирующие опухо­ли, характеризующиеся генерализованной гиперпигментацией [224]. Срок между адреналэктомией и появлением опухоли широ­ко варьирует (от 1 года до 16 лет), причем в небольшом проценте случаев опухоль может прорастать окружающие ткани и даже метастазировать [237]. Хотя в качестве меры профилактики при адреналэктомии предлагалось облучать гипофиз, немногочислен­ные данные свидетельствуют о недостаточной эффективности этого способа [224].

Наиболее рациональным методом в настоящее время является транссфеноидальный подход с аденомэктомией [177, 225, 238]. В отличие от того что наблюдают в отношении других гиперфунк­ционирующих опухолей гипофиза, в данном случае операция показана при установлении диагноза даже у больных с неизме­ненным на томограмме турецким седлом. Опухоль может иметь крайне малые размеры (2—3 мм) и располагаться в любых участ­ках передней доли гипофиза [225], а не только по средней линии, как отмечалось ранее [146]. Хотя одни хирурги, учитывая час­тоту мультицентрических очагов гиперплазии, рекомендуют пол­ное удаление передней доли гипофиза [177], большинство из них считают предпочтительной в качестве первой операции простую аденомэктомию. При этом методе эффективность операции, судя по послеоперационному снижению гиперсекреции кортизола, до­стигает 80—90% [225, 238]. После операции обычно появляются симптомы гипофункции коры надпочечников, требующие приме­нения заместительной глюкокортикоидной терапии; это считают результатом подавления опухолью гипоталамо-гипофизарной оси подобно тому, что наблюдается после удаления аденомы надпо­чечников. Время, необходимое для восстановления функции этой оси, может достигать 2 лет, а частота рецидивов остается неиз­вестной. Результаты операции у больных с синдромом Нельсона не столь обнадеживающи; уменьшение гиперпигментации и сни­жение уровня АКТГ наблюдается лишь в 30% случаев [225].

Лучевая терапия

В качестве основного метода лечения АКТГ-секретирующих опу­холей гипофиза можно применить и обычную рентгенотерапию. Эффективность этого метода, согласно недавно полученным ре­зультатам обследования большой группы детей с болезнью Ку­шинга, составляет 80% [239]. Облучение пучком протонов приво­дит к снижению секреции кортизола у 90% больных и полностью нормализует его уровень примерно у 60% [150, 153]. Применяе­мые дозы облучения (от 60 до 150 Дж/кг) выше, чем при других опухолях гипофиза. Динамические реакции гипоталамо-гипофи­зарной оси после облучения изучены недостаточно, хотя частота рецидивов, по-видимому, довольно низка.

Фармакотерапия

Для лечения болезни Кушинга применяются фармакологические средства, действующие либо на биосинтез кортизола в надпочеч­никах (аминоглютетимид, метопирон, о,pр-DDD или используе­мое в эксперименте средство трилостан), либо на метаболизм нейротрансмиттеров в ЦНС. Различия в механизме действия, применяемых дозах, эффективности и побочных эффектах инги­биторов синтеза стероидов не описаны в данном разделе. Внача­ле они применялись как основной способ лечения, направленного на надпочечники, затем—в качестве дополнительного средства при облучении гипофиза, а в настоящее время — как альтерна­тивный метод при противопоказаниях к операции или ее безус­пешности, а также для нормализации уровня кортизола перед операцией.

Сочетание облучения с ингибиторами биосинтеза стероидов позволяет быстрее добиться нормализации секреции кортизола, чем применение одного облучения, и обеспечивает особенно обна­деживающие результаты у больных с умеренно выраженной кли­нической симптоматикой.

Метопирон при отсутствии других видов лечения обладает быстрым эффектом, но иногда вызывает гирсутизм [240], а у не­которых больных наблюдается «феномен ускользания», т. е. при уменьшении действия кортизола по механизму отрицательной обратной связи усиливающаяся секреция АКТГ преодолевает блокаду синтеза стероидов. Метопирон, назначаемый вместе с аминоглютетимидом и дексаметазоном, является эффективным средством подавления секреции кортизола как на короткий, так и на длительный срок [241]. Такое сочетание рекомендовалось для нормализации секреции кортизола до хирургического удале­ния АКТГ-секретирующей аденомы. Хотя у большинства боль­ных этого, вероятно, не требуется, в некоторых выраженных слу­чаях заболевания предварительная медикаментозная терапия может снижать опасность операции. С другой стороны, о,рp-DDD обладает гораздо более медленным действием и применяется преимущественно для длительного лечения в меньших дозах, чем рекомендуется при раке надпочечников [242].

Большее понимание нейротрансмиттерной регуляции секреции АКТГ обусловило возможность применения ряда нейрофармакологических средств для снижения его секреции за счет изменения центральных механизмов. Использование дофаминергических средств (L-ДОФА и бромкриптина) приводит к получению нечет­ких результатов [243, 244]; у большинства больных реакция на эти препараты либо незначительна, либо полностью отсутствует. Учитывая многочисленные данные о роли серотонина в опосредо­вании стимуляции секреции АКТГ (см. главу 6), для лечения бо­лезни Кушинга с обнадеживающими результатами был применен ципрогептадин — блокатор серотониновых рецепторов [232]. При этом наблюдении снижение уровня АКТГ и кортизола в плазме, восстановление скорости секреции кортизола, подавляющего эф­фекта дексаметазона и суточной периодичности. Одновременно с биохимическими нарушениями наступала ремиссия клиниче­ской симптоматики. Суточные дозы составляли 24—32 мг, а по­бочные эффекты сводились к сонливости и гиперфагии. Устранить последнюю, особенно у детей, может быть трудно. Наибольшая эффективность лечения достигала 50%, причем на фоне лечения у некоторых больных развивались рецидивы, а при отмене пре­парата это наблюдалось во всех случаях. В настоящее время невозможно предсказать, у кого из больных ципрогептадин ока­жется эффективным. Положительный эффект этого препарата наблюдался у больных с синдромом Нельсона. Ципрогептадин применялся и в качестве дополнительного средства у больных, получавших лучевую терапию, и способствовал более быстрому наступлению эффекта.

ОПУХОЛИ, СЕКРЕТИРУЮЩИЕ ТИРОТРОПНЫЙ ГОРМОН

ТТГ-секретирующие опухоли гипофиза встречаются весьма ред­ко, и в литературе имеются главным образом описания отдельных случаев, а не данные об их проценте среди гиперфункционирую­щих опухолей. При гистологическом исследовании они представ­ляют собой обычно хромофобные аденомы, хотя с помощью иммуногистохимических методик в них удается обнаружить присут­ствие ТТГ. Эти опухоли выявляются, как правило, при обследо­вании больных с гипертиреозом при повышенном, а не нормаль­ном или сниженном уровне ТТГ в плазме [245, 246]. Клинические проявления складываются из симптомов роста опухолевой массы (что может отсутствовать, если опухоль мала) и симптомов тиреотоксикоза. Описаны также опухоли, состоящие из различных типов клеток гипофиза, которые секретируют не только ТТГ, но одновременно и СТГ или пролактин.

При этих опухолях секреция ТТГ не всегда автономна. Хотя одновременное повышение уровня ТТГ и тироксина свидетельст­вует об утрате ингибиторного влияния последнего на гипофиз по механизму отрицательной обратной связи, снижение уровня ти­роксина с помощью метимазола часто сопровождается дальней­шим повышением секреции ТТГ [246], что напоминает ситуацию в отношении АКТГ-секретирующих опухолей гипофиза. Реакция ТТГ на ТРГ варьирует, проявляясь лишь у некоторых больных [247], и в отличие от больных с первичным гипотиреозом, у кото­рых L-ДОФА подавляет секрецию ТТГ, в данном случае описано отсутствие эффекта L-дофа. У больных с ТТГ-секретирующими и «не функционирующими» опухолями наблюдали также повышен­ный уровень a-субъединицы гликопротеиновых гормонов [248].

Опухоли, секретирующие ТТГ, следует дифференцировать от увеличения турецкого седла и повышения уровня ТТГ вследст­вие длительного гипотиреоза. Эту группу больных легко можно отличить по субнормальному уровню тироксина и снижающему действию экзогенного тироксина на повышенный уровень ТТГ. Труднее отличить больных с повышенным содержанием ТТГ и гипертиреозом, но без признаков опухоли гипофиза [249, 250]. Счи­тается, что у таких больных имеется не опухоль, а резистент­ность гипофиза к действию тироксина по механизму обратной связи, хотя возможность существования небольшой, клинически невыявленной, опухоли исключить нельзя.

При выявлении опухоли лечение должно быть направлено на гипофиз. Однако у больных с симптомами тиреотоксикоза важно до операции подавить секрецию тироксина с помощью фармаколо­гических средств, чтобы обеспечить эутиреоидное состояние.

содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  ..