содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  ..

Глава 9.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА

ГОРМОНЫ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА

АНАТОМИЯ

Нейрогипофиз представляет собой удлиненное выпячивание вен­трального гипоталамуса, непосредственно контактирующее с зад­ней и дистальной частью аденогипофиза [I]. У взрослых мужчин и женщин масса нейрогипофиза составляет приблизительно 100 мг, и его можно разделить на две части, соединенные корот­кой ножкой, проходящей сквозь диафрагму турецкого седла. Верхнюю часть называют по-разному: воронкой или срединным возвышением, а нижнюю — инфундибулярным отростком или pars nervosa. Обе части снабжаются кровью из ветвей верхней и нижней гипофизарных артерий, отходящих от задней коммуникантной и внутрикавернозной части внутренних сонных артерий. В pars nervosa артериолы распадаются на местные капиллярные сети, которые дренируются непосредственно в яремную вену че­рез венозные синусы (турецкого седла, кавернозные и боковые). В воронке первичные капиллярные сети сливаются в другую си-

Рис. 9—1. Нейрогипофиз и его основные нервные связи.

НГ — нейрогипофиз; АГ — аденогипофиз: ДТС — диаф­рагма турецкого седла; ПЗН — перекрест зрительных нервов: СОЯ — супра­оптическое ядро: ПВЯ — паравентрикулярное ядро ОР — осморецептор; БР — волюм- и барорецептор ЯСТ — ядро солитарного тракта: РЦ — рвотный центр.

 стему — воротные вены, которые перед впадением в системную циркуляцию перфузируют аденогипофиз.

Под микроскопом нейрогипофиз выглядит как густо перепле­тенная сеть капилляров, питуицитов и безмякотных нервных во-лолон, содержащих большое число электронно-плотных гранул. Эти нейросекреторные нейроны берут начало главным образом в крупноклеточных ядрах супраоптической и паравентрикулярной областей гипоталамуса [2]. Большинство аксонов направляется отсюда вентрально и каудально и оканчивается луковицеобразными расширениями на капиллярных сетях, пронизывающих все части нейрогипофиза, в том числе ножку и воронку (рис. 9—1). Последняя служит местом окончания и других нейросекреторных нейронов, влияющих на переднюю долю гипофиза, путем высво­бождения стимулирующих или тормозящих факторов в воротные вены. Играют ли аналогичную роль нейрогипофизарные нейроны воронки — неизвестно. Существует и особый еще меньший отдел нейрогипофиза, который проецируется на III и, вероятно, боко­вые желудочки мозга [1, З]. По-видимому, из него секрет, выделя­ется непосредственно в СМЖ, но окончательно его функция не установлена [4].

ХИМИЯ

Единственно известными гормонами, секретируемыми нейрогипо­физом взрослого человека, являются вазопрессин и окситоцин. Их структура впервые была расшифрована du Vigneaud с сотр. более 20 лет назад [5]. Каждый из этих гормонов представляет собой нонапептид, состоящий из шестичленного кольца, замкну­того дисульфидным мостиком, и трехчленной концевой части, терминальная карбоксильная группа в которой амидирована (рис. 9—2). Вазопрессин отличается от окситоцина только при­сутствием фенилаланина на месте изолейцина в кольце и аргинина на месте лейцина в концевой части молекулы. Эти два гор­мона обнаружены у всех млекопитающих, за исключением под­отряда Suina, у некоторых видов которого образуется вариант вазопрессина, содержащий в 8-й позиции лизин вместо аргини­на [6]. Окситоцин обнаружен также у многих видов птиц, пре­смыкающихся, амфибий и костистых рыб. Однако вместо вазо­прессина гипофиз позвоночных, не относящихся к классу млеко­питающих, содержит аргининвазотоцин. Его структура отличается от структуры вазопрессина только присутствием в 3-й позиции изолейцина, а биологические эффекты обоих соединений одинако­вы. Поскольку вазотоцин — это единственный нонапептидный гор­мон, находимый у некоторых филюмов древних позвоночных, его считают предшественником, из которого в процессе эволюции вследствие мутации и удвоения генов образовались окситоцин и вазопрессин.

Рис. 9—2. Аминокислотная последовательность окситоцина, вазопрессина и синтетического аналога— 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессина (ДДАВП).

Синтез большого числа структурных аналогов вазопрессина и окситоцина позволил точнее выяснить зависимость между их конформацией и биологической активностью [7]. Хотя изменение почти любой части молекулы может сказываться на трехмерной структуре и биологической активности, наиболее важными для узнавания и связывания гормона его рецептором считают боко­вые цепи в 3, 4, 7 и 8-й позиции, тогда как замещения в 5-й по­зиции влияют на собственную активность молекулы. При замене в 8-й позиции L-аргинина на D-аргинин отношение антидиурети­ческого эффекта вазопрессина к его прессорной активности резко увеличивается. Эта модификация наряду с удалением терминаль­ной аминогруппы цистеина образует 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин (ДДАВП) (см. рис. 9—2) — клинически применяе­мый аналог, обладающий более длительной и сильной антидиуре­тической активностью [8].

Вазопрессин и окситоцин откладываются в нейрогипофизе в виде нерастворимых комплексов с белками-носителями, получив­шими название нейрофизинов. Acher и сотр. [9] впервые отделили эти нейрофизины от активных гормонов более 20 лет назад. Одна­ко лишь недавно удалось получить отдельные нейрофизины в до­статочно чистом виде, чтобы определить их физикохимические свойства [10]. У человека и большинства млекопитающих иммуно­логически и хроматографически выделены нейрофизины двух основных типов. Один из них находится исключительно в гранулах, содержащих окситоцин, а второй — только в гранулах, содержа­щих вазопрессин. Оба представляют собой, по-видимому, одноце­почечные полипептиды с исходной молекулярной массой пример­но 10000, но в концентрированных растворах легко образуют ди­меры и тетрамеры. Нейрофизин каждого типа одинаково хорошо связывает окситоцин и вазопрессин. Это свидетельствует о том, что специфические связи с гормонами, обнаруживаемые in vivo, обусловлены анатомической компартментализацией. Оптимум рН для связывания гормонов с нейрофизином составляет 5, 2—5, 8,. а К—приблизительно 2-10⁵. Такие параметры обеспечивают пол­ную диссоциацию комплекса нейрофизин — гормон в плазме. Ча­стично определена аминокислотная последовательность ряда ней­рофизинов, причем выявлена значительная внутренняя гомоло­гия той части молекулы, которую считают местом связывания гормонов.

БИОСИНТЕЗ И СЕКРЕЦИЯ

Вазопрессин и окситоцин синтезируются в клеточным телах суп­раоптических и паравентрикулярных ядер, упаковываются в гра­нулы с соответствующими нейрофизинами и транспортируются по аксонам к их конечным расширениям, где и хранятся до сво­его высвобождения [2, 11]. Хотя каждый гормон продуцируется особой популяцией нейронов [12], механизмы биосинтеза того и другого, по-видимому, одинаковы. Включение аминокислот в ва­зопрессин требует участия рибосом и проходит, вероятно, через-этап синтеза макромолекулярного предшественника или прогор­мона, который в процессе транспорта расщепляется с образова­нием активного нонапептида [11]. Синтез гормонов как механи­чески, так и анатомически тесно связан, по-видимому, с синтезом соответствующего нейрофизина. Так, крысы линии Brattleboro с наследственным отсутствием способности к синтезу вазопрес­сина лишены также соответствующего нейрофизина [12]. И на­оборот, многие злокачественные опухоли, которые в процессе дедифференцировки приобретают способность к синтезу вазопрес­сина и/или окситоцина, содержат и соответствующие нейрофизи­ны [13]. Скорость синтеза гормонов увеличивается под действием стимулов, усиливающих их секрецию, таких, как дегидратация. Однако по крайней мере у крыс эта компенсаторная реакция раз­вивается лишь постепенно и часто выражена не в той степени, чтобы полностью компенсировать повышенную скорость секре­ции. Запасы вазопрессина в нейрогипофизе при хронической сти­муляции его секреции, что наблюдается в условиях длительного воздержания от питья, обычно резко истощаются.

Процесс упаковки гормона со своим нейрофизином в гранулы и транспорта их по аксону выяснен не полностью. Гранулы окру­жены мембраной и у некоторых видов животных образуются, по-видимому, из пластинчатого комплекса в перикарионе. Транспорт может осуществляться с помощью особого феномена аксонального тока, наблюдаемого в других нервных структурах, или какого-то более быстрого механизма с участием микротрубочек.

Секреция гормона и связанного с ним нейрофизина осущест­вляется, очевидно, с помощью зависимого от кальция процесса экзоцитоза, аналогичного описанному для других нейросекретор­ных систем [14]. Согласно этой точке зрения, процесс «запускает­ся» распространением по нейрону электрического импульса, ко­торый вызывает деполяризацию клеточной мембраны, приток кальция, слияние секреторных гранул с мембраной и выталкива­ние их содержимого.

РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ

Известно, что на секрецию вазопрессина влияют многие факто­ры [15—17]. Наиболее важным из них в физиологических условиях является, вероятно, осмотическое давление жидких сред организ­ма. Влияние этого фактора на секрецию вазопрессина опосреду­ется осморецептором, расположенным в переднем гипоталамусе вблизи, но отдельно от супраоптических и паравентрикулярных, ядер [18] (см. рис. 9—1). Функциональные свойства осморецептора напоминают таковые дискретного или «установочного» рецеп­тора (рис. 9—3). Когда осмоляльность плазмы удерживается ни­же определенного минимума или пороговой величины, содержание вазопрессина в ней постоянно находится на минимальном или неопределимом уровне. Если осмоляльность превышает этот порог, то уровень вазопрессина в плазме круто повышается прямо про­порционально ее осмоляльности. Наклон линии, отражающей

Рис. 9—3. Зависимость содержания вазопресси­на (ВП) в плазме от ее осмоляльности у здоро­вого взрослого человека и больного с полиурией различной этиологии (перепечатано с разре­шения из публикации Robertson и соавт. [18]).

Черные кружки — здоро­вые лица (25 человек) черные квадраты — 2 боль­ных первичной полидипси­ей: черные треугольники— 2 больных нефрогенным не­сахарным диабетом; круж­ки с точкой — 8 больных гипофизарным несахарным диабетом.

 связь этих двух переменных, указывает на чрезвычайную чувст­вительность системы осморегуляции. Он свидетельствует о том, что изменения осмоляльности плазмы в среднем на 1 % достаточ­но, чтобы вызвать существенные сдвиги в секреции вазопрессина.

Система осморегуляции способна реагировать не только чутко, но и весьма точно [18]. При обследовании некоторых взрослых лиц в тщательно контролируемых условиях положения тела и физической активности уровень вазопрессина в плазме и ее осмо­ляльность почти всегда обнаруживают тесную корреляцию. Срав­нительно широкий разброс, который характеризует зависимость между уровнем вазопрессина в плазме и ее осмоляльностью в популяции здоровых взрослых лиц (см., рис. 9—3), обусловлен в основном индивидуальными особенностями настройки и чувстви­тельности системы. Причины таких индивидуальных различий осморегуляторной функции во многом не известны. На «устано­вочную» точку осморецептора влияют гемодинамические пара­метры (см. ниже), но нормальные колебания объема или давле­ния крови, вероятно, не столь велики, чтобы на их счет можно было отнести различие в порогах, варьирующих от 270 до 290 мосмоль/кг. Некоторое увеличение чувствительности систе­мы может быть связано с возрастом, но опять-таки возрастной фактор не единственный, поскольку даже у молодых лиц чувст­вительность может различаться в 5 раз. Роль пола и/или половых гормонов неизвестна. В одном из исследований не было найдено-разницы в осморегуляторной функции между мужчинами и нор­мально менструирующими женщинами, тогда как в другом у женщин и получавших эстрогены мужчин чувствительность си­стемы оказалась более высокой [16].

Осморецептор неодинаково чувствителен к различным раство­ренным в плазме веществам [15, 16, 18]. Натрий и его анионы, в норме определяющие более 95% общего осмотического давления плазмы, наиболее сильные из известных веществ, стимулирующих секрецию вазопрессина. Весьма эффективны и некоторые сахара, такие, как маннитол и сахароза, по крайней мере при внутривен­ном введении. В отношении этих веществ, таким образом, меха­низм регуляции обладает свойствами истинного осморецептора. С другой стороны, повышение осмоляльности плазмы за счет мочевины или глюкозы практически не стимулирует секрецию вазопрессина. Все еще не известно, каким образом и почему осморецептор столь эффективно различает разные виды растворен­ных в плазме веществ. Согласно современным представлениям, сигналом, стимулирующим осморецептор, служит снижение содер­жания внутриклеточной жидкости под действием осмотических сил. Если эта гипотеза верна, то способность данного растворен­ного вещества стимулировать секрецию вазопрессина должна бы­ла бы находиться в обратной зависимости от скорости, с которой оно попадает из плазмы в осморецептор [15]. В течение длитель­ного времени считали, что эта скорость проникновения опреде­ляется проницаемостью мембраны клеток самого осморецептора, но недавно проведенные исследования указывают на важную роль и гематоэнцефалического барьера [19].

Какова бы ни была функциональная или анатомическая осно­ва специфичности осморецептора, она имеет важное практическое значение, так как ограничивает диагностическую ценность номо­грамм (см. рис. 9—3) теми клиническими ситуациями, в которых уровень мочевины и глюкозы в плазме находится в пределах нормы. Это означает также, что ни осмоляльность плазмы, ни концентрация в ней натрия порознь не может служить универ­сальной точкой отсчета при .оценке осморегуляции секреции ва­зопрессина. Пока не будет проверена способность других при­сутствующих в плазме растворенных веществ (глицерин, ацетон или аминокислоты) влиять на секрецию вазопрессина, наиболее надежным подходом как в клинических, так и в эксперименталь­ных исследованиях должно быть определение осмоляльности плазмы и концентрации в ней натрия.

На секрецию вазопрессина могут влиять также изменения объема или давления крови. Эти гемодинамические влияния опо­средуются в основном афферентными волокнами, идущими от барорецепторов предсердий и дуги аорты и достигающими ствола мозга в составе блуждающего и языкоглоточного нервов (см. рис. 9—1). Точная локализация, число и характер связей, кото­рыми эти сигналы передаются в нейрогипофиз, неизвестны, но в них, вероятно, принимают участие первичные синапсы в ядре солитарного тракта продолговатого мозга с вторичными проекция­ми на ядра медиодорсальной области заднего гипоталамуса [20].

Рис. 9—4. Зависимость уровня ва­зопрессина в плазме от процента снижения артериального давле­ния (АД) у здоровых взрослых лиц и больных с идиопатической постуральной гипотензией. У здо­ровых взрослых лиц АД снижа­ли с помощью инфузии триметафана (арфонада) [21] или ортостаза сразу же после кровопуска­ния [22].

Светлые кружки — ортостаз после кровопускания; черные кружки — инфузия триметафана: светлые тре­угольники — идиопатическая орто­статическая гипотензия.

Здесь сигналы, по-видимому, интегрируются и в составе дорсального продольного пучка достигают нейросекреторных нейронов переднего гипоталамуса.

Функциональные свойства этой гемодинамической системы регуляции представлены зависимостью между уровнем вазопрес­сина в плазме и изменениями артериального давления (рис. 9—4). У здоровых взрослых лиц резкое снижение артериального давле­ния любым из нескольких способов приводило к повышению уровня вазопрессина в плазме на величину, примерно соответст­вующую степени достигаемой гипотензии. В отличие от того что наблюдается в системе осморегуляции, эта зависимость между стимулом и реакцией носит отчетливый двухфазный или криво­линейный характер. Так, хотя эпизоды умеренно тяжелой гипо­тензии почти всегда сопровождаются очень значительным повы­шением уровня вазопрессина в плазме, снижение артериального давления даже на 10% обычно не оказывает такого эффекта. Ре­гуляция секреции вазопрессина у человека изменением объема крови изучена недостаточно, но разные данные, полученные при обследовании человека и в эксперименте у животных, едино­гласно указывают на то, что регулируемые объемом механизмы реагируют двухфазным, или криволинейным образом, точно так же, как барорегуляторная система [1б]. Так, кровопускание в ко­личестве 500 мл, или примерно 7% от общего объема крови, ни­когда не приводит к изменению уровня вазопрессина в плазме у здоровых взрослых лиц, находящихся в положении лежа. Верти­кальное положение, при котором центральный или эффективный объем крови уменьшается на 8—15%, обычно вызывает 2—3-крат­ное повышение содержания вазопрессина в плазме. Сочетание кровопускания с ортостазом, которое обычно снижает централь­ный объем крови настолько, что это сопровождается некоторым снижением артериального давления, почти всегда увеличивается уровень вазопрессина в плазме в 2—3 раза. Относительно малая чувствительность секреции вазопрессина к небольшим колеба­ниям общего объема крови отчетливо отличается от очень высо­кой эффективности осмотических стимулов (рис. 9—5). Эту раз­ницу необходимо учитывать при анализе регуляции водного ба­ланса и интерпретации результатов ряда широко применяемых диагностических проб на секрецию вазопрессина.

Рис. 9—5. Схематическое изображение зависимо­сти стимул—реакция в отношении уровня вазо­прессина (ВП) в плазме и процента изменения осмоляльности плазмы (1) общего объема кро­ви (2) и артериального давления (3) у здоро­вых взрослых лиц. У экспериментальных жи­вотных получены в прин­ципе такие же, но более детализированные кри­вые в отношении всех трех стимулов [15].

Стрелкой указаны исход­ные показатели.

Изменения объема или давления крови достаточно значитель­ные, чтобы сказаться на секреции вазопрессина, не обязательно ограничивают влияние осморегуляторной системы [16, 18]. Их эф­фект, по-видимому, сводится лишь к изменению «настройки» этой системы, что увеличивает или снижает действие данного осмоти­ческого стимула (рис. 9—6). Так, даже в условиях значительной гиповолемии и/или гипотензии уровень вазопрессина в плазме все еще может снижаться или повышаться при соответствующих изменениях осмоляльности плазмы. Этот вид взаимодействия меж­ду осмотическими и гемодинамическими стимулами может иметь важные физиологические и патофизиологические последствия. Он свидетельствует также о том, что эти две системы регуляции, хотя и различаются по локализации и функции, но в конце концов

Рис. 9—6. Схематическое изображение зависимости между уровнем вазопрессина (ВП) в плазме и ее осмоляль­ностью в условиях раз­личного объема крови и/или давления. Жирная линия — нормоволемическое и нормотензивное состояние. Цифры со знаком «минус» ука­зывают на процент снижения, а со знаком «плюс» — процент повы­шения объема и давле­ния крови. замыкаются на одной и той же популяции нейросекреторных нейронов. Как и где происходит такая интеграция — совершенно неизвестно, но, вероятно, в ее осуществлении участвует один или несколько интернейронов, связывающих осморецептор с нейро­секреторными клетками [18].

Секрецию вазопрессина могут стимулировать и разнообраз­ные факторы, не связанные с осмотическим давлением или гемо­динамикой. Одним из наиболее действенных факторов, по крайней мере у человека, является тошнота [16]. Путь опосредования этого эффекта не полностью ясен, но, вероятно, включает хеморецепторную триггерную зону в area postrema продолговатого мозга (см. рис. 9—1). Он может активироваться различными вещества­ми и процедурами (апоморфин, никотин, алкоголь и рвотный по­зыв). Их эффект на секрецию вазопрессина проявляется немед­ленно и крайне интенсивен. Даже при преходящей тошноте, не сопровождающейся рвотой или изменениями артериального давле­ния, нередко можно наблюдать повышение уровня вазопрессина в 100—1000 раз. Предварительное введение флуфеназина (фторфеназин), галоперидола или прометазина (дипразин) [23] в дозах, достаточных для предотвращения тошноты, полностью снимает реакцию вазопрессина. У грызунов, конституционально не спо­собных к рвоте, резко снижена и реакция вазопрессина на апо­морфин и другие рвотные стимулы.

Менее эффективным, но столь же постоянным стимулом сек­реции вазопрессина, является острая гипогликемия [15, 24]. Ре­цепторы и пути, опосредующие этот эффект, неизвестны, но, по-видимому, отличаются от таковых для осмотических, гемодина­мических и рвотных воздействий [25]. Чувствительность этой реакции оценена не точно, но, вероятно, аналогична таковой в отношении гормонов передней доли гипофиза. Снижение уровня глюкозы в плазме натощак на 50% У здоровых взрослых лиц, как правило, повышает содержание вазопрессина в плазме в 2—4 ра­за, а у крыс — даже в 10 раз. Величина реакции может зависеть также от скорости снижения уровня глюкозы в плазме, посколь­ку, несмотря на сохранение гипогликемии в течение 1 ч и более, уровень вазопрессина обычно быстро нормализуется. Фактором, «запускающим» секрецию вазопрессина, может быть внутрикле­точное содержание глюкозы или одного из ее метаболитов, так как 2-дезоксиглюкоза также является мощным стимулом секре­ции этого гормона [26, 27].

К регуляции секреции вазопрессина причастна и система ренин — ангиотензин [17, 18, 28]. Ангиотензин, вероятно, дейст­вует на одну или несколько областей в ЦНС, поскольку он ока­зывается наиболее эффективным при инъекции непосредственно в желудочки мозга или мозговые артерии. Уровень ренина и/или ангиотензина в плазме, необходимый для стимуляции секреции вазопрессина, не установлен, но, вероятно, достаточно высок. Практически во всех опубликованных до сих пор работах ангио­тензин вводили в дозах, повышающих давление, но тем не менее уровень вазопрессина в плазме повышался лишь в 2—4 раза. Не­известно, активируется ли когда-либо эндогенная система ренин— ангиотензин в такой степени, чтобы это могло стимулировать секрецию вазопрессина. Та же неопределенность существует в отношении изоренинов, обнаруженных в мозге и СМЖ.

Давно считают, что неспецифический стресс, вызываемый та­кими факторами, как боль, эмоции или физическая нагрузка, усиливает секрецию вазопрессина [29]. Однако не было показано, опосредуется ли этот эффект особым путем или он является следствием какого-то вторичного стимула, например гипотензии и/или тошноты, которые могут обусловливаться вазовагальным рефлексом на боль или сильную эмоцию. По крайней мере у крыс разнообразные стрессоры, активирующие гипофизарно-надпочечниковую систему, не влияют на уровень вазопрессина в плазме, если они в то же время не снижают артериального давления [16]. Неизвестно, обладают ли животные других видов большей чувст­вительностью к повреждающим факторам как таковым. Резкое повышение уровня вазопрессина, вызываемое манипуляциями на брюшной полости у человека и собак, находящихся под наркозом, считают результатом раздражения ноцицептивных путей [30, 31], но столь же вероятным объяснением могло бы служить опосре­дование этого эффекта рвотным рефлексом [16]. Решение этих вопросов важно для понимания регуляции секреции вазопрессина особенно у больных с неадекватной секрецией его в сочетании с тяжелыми болевыми ощущениями.

Секреция вазопрессина изменяется и под действием различ­ных лекарственных средств и гормонов (табл. 9—1) [17, 32]. Мно­гие стимуляторы, например изопротеренол (изадрин), никотин и апоморфин, действуют, вероятно (по крайней мере отчасти), че­рез снижение артериального давления и/или тошноту [16, 17, 23]. Другие, например гистамин, брадикинин, простагландины, b-эн­дорфин, большие дозы морфина и внутривенное введение цикло-

Таблица 9—1. Лекарственные вещества и гормоны, влияющие на секрецию и эффект вазопрессина

I. Влияние на секрецию А. Стимулирующее

1.    Ацетилхолин

2.    Никотин

3.    Апоморфин

4.    Морфин (высокие дозы)

5.    Адреналин

6.    Изопротеренол (изадрин)

7.    Гистамин

8.    Брадикинин

9.    Простагландины

10.   бета-Эндорфин

11.   Циклофосфамид (цикло­фосфан) внутривенно

12.   Винкристин

13.   Инсулин

14.   2-Дезоксиглюкоза

15.   Ангиотензин 16; Хлорпропамид? 17. Клофибрейт? 18. Карбамазепин?

Б. Тормозное

1. Алкоголь

2. Норадреналин

3. Флуфеназин (фторфеназин)

4. Галоперидол

5. Прометазин (дипразин)

6. Оксилорфан, буторфанол, мор­фин (низкие дозы)

7. Фенитоин (дифенин) внутри­венно?

8. Глюкокортикоиды?

II. Влияние на почки А. Потенцирующее

1. Хлоряропамид

2. Индометацин

3. Ацетилсалициловая кис­лота

4. Тиазиды

5. Клофибрейт?

6. Карбамазепин?

Б. Ингибирующее

1. Барбитураты

2. Литий

3. Тетрациклины

4. Метоксифлуран

5. Глибурид

6. Изофосфамид

7. Алкалоиды барвинка

8. Вазопрессиновая кислота

9. Глюкокортикоиды?

 фосфамида (циклофосфан), изучены недостаточно полно, чтобы можно было очертить механизм их действия, но также могли бы влиять с помощью одного или того и другого механизмов. Как уже отмечалось, инсулин и 2-дезоксиглюкоза действуют, по-види­мому, вызывая внутриклеточную глюкопению, тогда как ангио­тензин обладает неизученным центральным эффектом. Винкри­стин может действовать путем разрушения микротрубочек в нейрогипофизе и/или периферических нейронах, участвующих в регуляции секреции вазопрессина. По поводу стимулирующего эффекта хлорпропамида, клофибрата и карбамазепина все еще имеются разногласия, и механизм их действия, если он сущест­вует, остается неясным.

Вазоактивные вещества, подобные норадреналину, тор­мозят секрецию вазопрессина путем повышения артериального давления [17]. Дофаминергические антагонисты, подобные флуфеназину (фторфеназин), галоперидолу и прометазину, действуют, вероятно, подавляя активность хеморецепторной триггерной зо­ны, поскольку они специфически тормозят секрецию вазопрессина только на рвотные, а не осмотические или гемодинамические сти­мулы. Глюкокортикоиды у здоровых лиц и больных с недостаточ­ностью функции надпочечников, по-видимому, оказывают тор­мозное действие, но все еще не ясно, действуют они центрально или за счет повышения объема и давления крови. Ингибиторный эффект внутривенного введения фенитоина в лучшем случае не­постоянен, и механизм его действия неизвестен. Опиаты, такие, как оксилорфан, буторфанол или низкие дозы морфина, постоян­но угнетают секрецию вазопрессина у крыс и обладают, вероят­но, аналогичным действием у человека. Механизм их действия пока не установлен, но связан, по-видимому, с их агонистическим, а не антагонистическим влиянием на рецепторы, поскольку тор­мозное действие всех трех соединений блокируется налоксоном.

Вместе с тем неясно, влияют ли факторы, модулирующие сек­рецию вазопрессина в плазму из pars nervosa, на его секрецию из двух других отделов нейрогипофизарной системы. Эта неоп­ределенность особенно велика применительно к тубероинфундибулярному тракту, который, как отмечалось, по-видимому, секре­тирует свои продукты в аденогипофиз по воротным венам. Плазма крови из этих сосудов содержит чрезвычайно высокие концентра­ции вазопрессина при стрессе, сопровождающем крупные опера­ции и наркоз [З], но неизмененный исходный уровень вазопрес­сина в этих сосудах и влияние на него более физиологических стимулов остаются неизвестными. Соответствующие сведения имели бы очевидное значение для понимания роли (если таковая имеет место) вазопрессинсодержащих нейронов воронки в регу­ляции функции передней доли гипофиза. Регуляция секреции вазопрессина в III желудочек и СМЖ изучена не намного лучше, Как у человека, так и у экспериментальных животных концен­трация вазопрессина в СМЖ всегда ниже, чем в плазме крови, но при изменениях гидратации или объема циркулирующей кро­ви она повышается или снижается так же, как в плазме.

ОКСИТОЦИН

Отсутствие прямого и специфического метода определения окси­тоцина в жидких средах организма является значительным пре­пятствием для понимания регуляции его секреции. Сущест­вуют биологические методы, как прямые, так и косвенные, но в их специфичности можно сомневаться, поскольку свойствами окситоцина в существенной степени обладает и вазопрессин. Именно эти перекрестные эффекты могут (по крайней мере от­части) обусловливать представление о реакции окситоцина и ва­зопрессина на одни и те же стимулы. Недавно удалось разрабо­тать более специфический радиоиммунологический метод опре­деления окситоцина, который должен способствовать уточнению и расширению современных представлений о регуляции секреции этого гормона.

Одним из стимулов секреции окситоцина, который уже в на­стоящее время представляется вполне определенным, является кормление грудью. Эффект опосредуется, по-видимому, чувстви­тельными волокнами, идущими от соска молочной железы в гипо­таламус через спинной мозг, ретикулярную формацию и меди­альный продольный пучок. По не совсем понятным причинам активация этого пути вызывает вспышкообразную секрецию ок­ситоцина. Аналогичное действие оказывает, по-видимому, расши­рение шейки матки и/или влагалища. Последнее может опреде­лять очень резкое повышение уровня окситоцина, наблюдаемое в родах. Эстрогены, по-видимому, усиливают эффекты многих из этих стимулов, а также увеличивают секрецию окситоцина в ис­ходном состоянии.

НЕЙРОФИЗИН

Каждый из нейрофизинов выделяется, по-видимому, в сопровож­дении своего гормона [3]. Например, никотин специфически по­вышает концентрацию в плазме нейрофизина, связанного с вазо­прессином, а эстрогены специфически повышают уровень друго­го нейрофизина, который, как принято считать, связан с оксито­цином. Эта зависимость подтверждает экзоцитарную теорию гормональной секреции и в какой-то степени позволяет судить о секреции гормона по результатам определения нейрофизинов в плазме. Однако концентрация нейрофизинов в плазме не всегда изменяется параллельно изменению концентрации гормона. Это расхождение чаще всего наблюдается при действии таких физио­логических стимулов, как гипертония, или дегидратация, под влиянием которых уровень вазопрессина в плазме нередко повы­шается при отсутствии заметного повышения уровня соответст­вующего нейрофизина. Это может быть следствием чисто методи­ческих трудностей определения небольшого прироста содержания нейрофизина из-за малой чувствительности метода определения и/или относительно высокого исходного уровня иммунореактивно­сти нейрофизина в плазме. В исходном состоянии молярное отно­шение вазопрессина к своему нейрофизину в плазме составляет приблизительно 1 :40, что резко отличается от отношения 1 : 1, ко­торое следует из результатов опытов по связыванию, а также прямых определений содержания вазопрессина и его нейрофи­зина в гипофизе. Таким образом, эти два вещества, очевидно, ли­бо совершенно по-разному распределяются и подвергаются кли­ренсу, либо в каких-то условиях секреции попадают в перифе­рическую кровь в разных количествах.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛИРЕНС

Попадая в системный кровоток, вазопрессин быстро распределя­ется по внеклеточной жидкости [16]. У здоровых взрослых лиц равновесие между внутри- и внесосудистым пространствами до­стигается в основном в течение 10—15 мин. Скорость, с которой вазопрессин диффундирует через капиллярную мембрану, вполне соответствует небольшим размерам его молекул и отсутствию комплексирования с нейрофизином или другими макромолекуляр­ными компонентами плазмы [10, 35]. После уравновешивания кон­центрация вазопрессина в плазме продолжает снижаться, но уже с меньшей скоростью. Полупериод второй фазы, который пред­положительно характеризует необратимый или метаболический клиренс, у здоровых лиц значительно варьирует, но в популяции в целом составляет в среднем около 20 мин. Скорость метаболи­ческого клиренса, определяемая как в постоянных условиях, так и с помощью метода импульсного введения гормона, также зна­чительно колеблется, но, по данным обоих методов, составляет в среднем около 10 мл/кг в минуту [15, 35]. У мелких животных, например у крыс, для которых характерен сравнительно высо­кий минутный объем сердца, клиренс вазопрессина обычно про­текает гораздо быстрее.

Хотя in vitro многие ткани обладают способностью инакти­вировать вазопрессин, основной клиренс его in vivo осуществля­ется, по-видимому, в печени и почках [35]. Это справедливо, оче­видно, даже в отношении беременных, в плазме крови которых содержится фермент, способный in vitro быстро разрушать гор­мон. Ферментативные процессы, с помощью которых печень и почки инактивируют вазопрессин, выяснены недостаточно точно, но, по-видимому, включают начальное восстановление дисульфид­ного мостика, а затем расщепление связи между 1-м и 2-м остат­ком аминопептидазой. Дальнейшее разрушение, а также продук­ты пептида, попадающие в плазму и/или мочу, в настоящее время неизвестны.

Какая-то часть вазопрессина не разрушается и экскретируется с мочой в интактном виде [16, 35]. Это количество может значи­тельно варьировать, но обычно весьма мало по сравнению с метаболизируемой фракцией. У нормально гидратированных здоро­вых взрослых лиц, например, мочевой клиренс вазопрессина колеблется от 0,1 до 0,6 мл/кг в минуту или составляет примерно от 1 до 5% от скорости общего клиренса. Механизм экскреции вазопрессина изучен недостаточно. По всей вероятности, гормон фильтруется в почечном клубочке, а затем с вариабельной ско­ростью реабсорбируется в одном или нескольких участках каналь­ца. Этот процесс каким-то образом сопряжен с динамикой натрия в почках, поскольку показано, что мочевой клиренс вазопрессина резко изменяется в тесной зависимости от изменения клиренса растворенных веществ [16]. Определение экскреции вазопрессина не всегда дает надежные указания на изменения его уровня в плазме и результаты таких определений в условиях значительных изменений клубочковой фильтрации и/или экскреции растворен­ных веществ необходимо трактовать с осторожностью.

Распределение и клиренс окситоцина во многих отношениях аналогичны таковым вазопрессина. О судьбе нейрофизинов в на­стоящее время почти ничего не известно, за тем исключением, что они также могут обнаруживаться в моче.

ДЕЙСТВИЕ

Наиболее важным биологическим эффектом вазопрессина явля­ется сохранение воды в организме путем снижения выделения мочи. Этот антидиуретический эффект осуществляется за счет усиления реабсорбции не содержащей растворенных веществ в дистальных и/или собирательных канальцах почки [36] (рис. 9—7). В отсутствие вазопрессина мембраны, выстилающие эту часть нефрона, формируют непреодолимое препятствие для диффузии воды и растворенных веществ. Гипотонический фильтрат, обра­зующийся в более проксимальных отделах нефрона, без измене­ния проходит через дистальный каналец и собирательный проток. В таких условиях, называемых водным диурезом, осмоляльность и ток мочи у здорового взрослого человека обычно составляют примерно 60—70 мосммоль/кг и 15—20 мл/мин соответственно.

В присутствии вазопрессина гидроосмотическая проницаемость дистальных и собирательных канальцев увеличивается, что со­здает возможность диффузии воды по осмотическому градиенту,. существующему в норме между канальцевой жидкостью и изото­нической или гипертонической средой коркового и мозгового слоя почки (см. рис. 9—7). Поскольку вода реабсорбируется без растворенных веществ, осмотическое давление оставшейся мочи повышается, а ее объем и скорость тока уменьшаются. Количест­во воды, реабсорбируемой в дистальных отделах нефрона, а сле­довательно, и степень концентрированности мочи изменяются как функция концентрации вазопрессина в плазме (рис. 9—8). У здо­рового взрослого человека эта зависимость между стимулом и реакцией крайне чувствительна, поскольку все возможные зна­чения концентрированности и разведения мочи определяются изменением уровня вазопрессина в плазме всего в 10 раз или менее. При максимально эффективном содержании вазопрессина осмоляльность и скорость тока мочи у человека составляют при­близительно 1200—1400 мосммоль/кг и 0,3—0,6 мл/мин соответ­ственно. У некоторых животных, особенно у грызунов, моча мо­жет быть намного более концентрированной, по-видимому, за счет более длинных почечных сосочков и соответственно более высокой гипертоничности в мозговом слое.

Влияние вазопрессина на концентрированность и/или скорость тока мочи в значительной мере зависит от изменения объема фильтрата, находящегося в дистальных канальцах. У здорового взрослого человека 85—90% примерно из 200 л плазмы, филь­трующейся за сутки в клубочках, реабсорбируется изоосмотически с натрием и глюкозой в проксимальной части нефрона. Остаю­щиеся 20 л становятся гипотоничными вследствие избирательной реабсорбции натрия в восходящем колене петли Генле и дости­гают дистальной части нефрона, где в зависимости от активности вазопрессина может избирательно реабсорбироваться еще до 19 л/сут. При высоком потреблении соли и повышенном количе­стве плохо реабсорбирующихся растворенных веществ, подобных

Рис. 9—7. Схематическое изображение влияния вазопрессина (ВП) на обра­зование мочи в нефроне. Осмотическое давление ткани и канальцевой жид­кости показано плотностью затемнения фона. Цифры в просвете нефрона обозначают типичные скорости тока мочи (мл/мин). Стрелки указывают на реабсорбцию натрия (Na) или воды (Н₂О) с помощью активного (сплош­ные) или пассивного (пунктирные) механизма. Можно видеть, что ВП действует только на дистальную часть нефрона, где он увеличивает гидро­осмотическую проницаемость канальцевых мембран. Жидкость, достигаю­щая этой части нефрона, в норме составляет 10—15% от общего фильтрата и гипоосмотична благодаря избирательной реабсорбции натрия в восходя­щем колене петли Генле. В отсутствии ВП (а) мембраны дистальной части нефрона остаются сравнительно непроницаемыми для воды и растворен­ных веществ, и жидкость, проходящая через петлю Генле, выделяется в виде мочи в основном без изменений. В условиях максимального эффекта ВП (б) большая часть воды (за исключением 5—10%) из этой жидкости пассивно реабсорбируется в норме по осмотическому градиенту, сущест­вующему между ней и окружающей тканью. маннитолу, мочевине или глюкозе, проксимальный каналец может пропускать больше 10—15% фильтрата. В результате объем жидкости, достигающей дистальной части нефрона, может пре­высить ограниченную способность последнего к реабсорбции во­ды. Вследствие этого осмоляльность мочи снижается, а скорость ее тока увеличивается даже в присутствии повышенного уровня вазопрессина. Этот тип полиурии называют диурезом растворен­ных веществ, чтобы отличить его от диуреза, обусловленного не­достаточностью эффекта вазопрессина. Наоборот, при некоторых клинических состояниях, например, застойной сердечной недоста-

Рис. 9—8. Зависимость осмоляльности мочи от концентрации вазопрессина (ВП) в плазме у здоровых взрослых лиц, находящихся в состоянии гидра­тации, и у больных с полиурией различной этиологии.

Черные кружки — здоровые лица (23 человека); черные квадраты — 2 больных с первичной полидипсией; светлые треугольники — 2 больных нефрогенным несахар­ным диабетом: кружки с точкой — 8 больных гипофизарным несаха,рным диабетом. точности, при которых в проксимальной части нефрона реабсор­бируется повышенное количество фильтрата, способность экскре­тировать не содержащую растворенных веществ воду резко сни­жается даже в отсутствие эффекта вазопрессина.

Антидиуретический эффект вазопрессина может ингибиро­ваться и в условиях уменьшения концентрационного градиента в мозговом слое почек. Это может иметь столь разные причины, как хронический водный диурез, снижение кровотока в мозговом слое почек или белковая недостаточность. Однако в силу того, вероят­но, что в дистальных отделах извитого канальца и/или прокси­мальной части собирательного протока может изотонически реаб­сорбироваться большой объем жидкости, вытекающей из петли Генле, уменьшение лишь концентрационного градиента в мозго­вом слое почек редко приводит к значительной полиурии.

Клеточный механизм, с помощью которого вазопрессин изме­няет гидроосмотическую проницаемость эпителия дистальных ка­нальцев, выяснен не полностью. Однако имеются многочисленные данные, свидетельствующие о том, что гормон связывается рецеп­торами серозной поверхности клетки, что в свою очередь активи­рует аденилатциклазу и тем самым увеличивает гидроосмотиче­скую проницаемость противоположной, или слизистой, поверхно­сти клетки [37]. Характер и последовательность биофизических процессов, «запускаемых» цАМФ, во многом остаются областью предположений, но они должны были бы включать открытие вы­сокоспециализированных каналов или пор при участии клеточных микротрубочек [37, 38]. Имеются также некоторые данные, ука­зывающие на роль простагландинов в качестве своего рода мест­ной или «короткопетельной» системы обратной связи, модули­рующей влияния вазопрессина на почки [39]. Так, вазопрессин стимулирует синтез простагландина Е, который в свою очередь ингибирует влияние гормона на аденилатциклазу и гидроосмоти­ческий ток. Напротив, ингибиторы синтеза простагландинов, та­кие, как индометацин, потенцируют антидиуретический эффект гормона. Синтез простагландинов в почках стимулируется также ангиотензином, брадикинином и гипертонической средой. Это позволяет думать о том, что влияние различных факторов на экскрецию мочи может опосредоваться изменением почечного эффекта вазопрессина.

Вазопрессин действует также на различные внепочечные си­стемы, такие, как кровеносные сосуды [40], желудочно-кишечный тракт [41] и ЦНС [42]. Концентрация вазопрессина, необходимая для проявления его внепочечных эффектов, точно не известна, но должна была бы, по-видимому, быть во много раз большей, чем та, в которой он содержится в плазме периферической крови в физиологических условиях. Тем не менее не исключено, что при резком повышении секреции вазопрессина, вызываемом такими стимулами, как гипотензия или тошнота, его уровень повышается в достаточной степени, чтобы повлиять на сосудистый тонус, со­кращение желудочно-кишечного тракта или воротный кровоток. Клеточные механизмы внепочечных эффектов вазопрессина совер­шенно не известны. Однако на сосуды и почечные канальцы дей­ствуют разные части молекулы гормона, поскольку структурные модификации, которые приводят к потере прессорной активности» не только не уменьшают, но даже увеличивают антидиуретиче­скую активность его [6, 7].

В отношении влияния вазопрессина на переднюю долю гипо­физа и/или гипоталамуса все еще существуют разногласия [43]. Хотя введение относительно больших доз вазопрессина в общий кровоток стимулирует секрецию АКТГ и гормона роста, большин­ство данных свидетельствует, по-видимому, о том, что эти эффек­ты не являются прямыми. Эндогенная секреция вазопрессина наверняка не обязательна для активации гипофизарно-адреналовой системы, поскольку у крыс линии Brattleboro, лишенных способности синтезировать этот гормон, практически полностью сохраняется реакция на различные формы стресса.

Основной биологический эффект окситоцина заключается в облегчении грудного кормления, так как он вызывает выброс мо­лока. Это происходит путем сокращения миоэпителиальных кле­ток лактирующей молочной железы. Окситоцин может также способствовать родам, стимулируя сокращение матки. Оказывает ли гормон какое-либо существенное влияние у мужчин — неиз- вестно. При экзогенном введении он может вызывать легкий диурез и/или натрийурез, но не известно, достигает ли когда-либо содержание эндогенного гормона в крови того уровня, при кото­ром проявляется этот эффект.

Биологические эффекты нейрофизинов не установлены за тем исключением, что они образуют комплексы с окситоцином и ва­зопрессином в нейросекреторных гранулах нейрогипофиза. Хотя они и присутствуют в плазме, но не играют роли связывающих или транспортных белков, так как более высокое значение рН и низкая концентрация лигандов обусловливают полную диссоциа­цию комплексов.

ЖАЖДА

У наземных животных механизм жажды служит незаменимым дополнением антидиуретической регуляции водного баланса. В физиологическом смысле термин «жажда» используют для обоз­начения осознанного ощущения потребности в воде. Жажду сле­дует отличать от других детерминант потребления воды, таких, как социальные привычки или обычная диета. Как и следовало ожидать, жажда стимулируется многими факторами, вызывающи­ми секрецию вазопрессина [44]. Наиболее эффективным из них является, по-видимому, гипертоническая среда. У здоровых взрос­лых лиц повышение осмоляльности плазмы всего на 2—3% по сравнению с исходным уровнем приводит к сильному чувству жажды. Эта реакция не зависит от изменений внеклеточного объ­ема жидкости, поскольку она сохраняется при повышении осмо­ляльности плазмы как путем ограничения приема жидкости, так и путем инфузии гипертонического солевого раствора. Абсолют­ный уровень осмоляльности плазмы, при котором появляется жажда, можно назвать осмотическим порогом жажды. Он несколь­ко колеблется у разных индивидуумов, но в среднем в популяции здоровых взрослых лиц составляет около 295 мосмоль/кг [16]. Этот уровень существенно выше осмотического порога секреции вазопрессина и близко совпадает с тем, при котором в норме до­стигается максимальная концентрированность мочи (см. рис. 9—3 и 9—8). Таким образом, механизм появления жажды можно счи­тать своего рода тормозом, главная функция которого заключа­ется в том, чтобы не допустить развития или корригировать ту степень дегидратации, которая превышает компенсаторные воз­можности антидиуретической системы.

Нервные пути, опосредующие появление жажды, выяснены недостаточно. Однако они должны были бы, по-видимому, вклю­чать осморецептор, расположенный в переднебоковом гипоталаму­се вблизи к осморецептору, регулирующему секрецию вазопрес­сина, но не целиком совпадающему с ним. Оба рецептора обла­дают, по-видимому, сходной специфичностью, так как те растворенные в плазме вещества (например, мочевина или глю­коза), которые практически не влияют на секрецию вазопрессина, в равной мере неэффективны и в отношении стимуляции жажды. Чувствительность обоих осморецепторов к более эффективным растворенным веществам, таким, как натрий, не поддается стро­гому сравнению, но, вероятно, тоже близка. Чувство жажды бы­стро усиливается в прямой зависимости от осмоляльности плазмы и обычно становится почти невыносимым, когда осмоляльность всего на 10—15 мосмоль/кг превышает пороговый уровень. По­требление воды, по-видимому, пропорционально интенсивности чувства жажды и в условиях длительной или максимальной сти­муляции может достигать примерно 20—25 л/сут.

Уменьшение объема или давления крови также вызывает жаж­ду. У человека степень гиповолемии и/или гипотензии, необходи­мая для того, чтобы вызвать чувство жажды, не определена, но должна превышать ту, которая влияет на секрецию вазопрес­сина. Таким образом, маловероятно, чтобы гемодинамические параметры оказывали существенное влияние на потребление во­ды, кроме как в патологических условиях. Механизм, с помощью которого гиповолемия и/или гипотензия вызывают жажду, неясен,. но может заключаться в «перенастройке» осморегуляторной си­стемы подобно тому, что показано в отношении вазопрессина. Эти эффекты опосредуются, вероятно, теми же волюм- и барорецепторными механизмами, но могут зависеть (по крайней мере отчасти) и от системы ренин — ангиотензин, которая у животных является мощным дипсогенным фактором, хотя у человека ана­логичные эффекты пока не показаны.

Жажду у человека вызывает также введение 2-дезоксиглюкозы. Однако инсулиновая гипогликемия является намного менее дипсогенным фактором, хотя секрецию вазопрессина она стиму­лирует в той же степени, что и 2-дезоксиглюкоза. Такая диссоциация указывает на то, что эти два фактора (по крайней мере частично) действуют различными механизмами.

РЕГУЛЯЦИЯ ВОДНОГО РАВНОВЕСИЯ

У здоровых взрослых лиц осмоляльность плазмы и ее главная детерминанта — концентрация натрия — удерживаются в достаточ­но узких пределах. Эта стабильность достигается в основном за счет изменения общего содержания воды в организме с тем, что­бы уравновешивать концентрацию натрия. Наиболее важными элементами этого гомеостатического процесса являются пороги или установочные точки осморецепторов, регулирующих жажду и секрецию вазопрессина. В силу их способности очень сильно увеличивать потребление или экскрецию воды эти два контроль­ных механизма создают почти непреодолимые барьеры для чрез­мерной гипер- или гипогидратации. Таким путем изменения соле­вого и водного баланса эффективно удерживаются в относительно узких границах (рис.9—9).

В пределах, ограниченных осмотическими порогами для жажды и секреции вазопрессина, осмоляльность плазмы может еще

Рис. 9—9. Схематическое изображение зависимо­сти между осмоляль­ностью плазмы, уров­нем вазопрессина (ВП) в ней, осмоляльностью мочи, скоростью ее тока и потреблением воды (1) у здорового взросло­го человека. При расче­те тока мочи (сплошная линия) средняя скорость экскреции (2) рас­творенных веществ при­нята за 600 мОсмоль/сут. При определении по­требления воды (пунк­тирная линия) прини­малось, что диета обес­печивает как минимум потребление 1 л воды в сутки, а питье, обуслов­ленное жаждой, зеркаль­но отражает экскрецию воды почками. точнее регулироваться небольшими изменениями концентрации и тока мочи, опосредуемыми осморецептором. Точный уровень ста­билизации зависит от индивидуальных различий в скорости поте­ри воды через кожу и легкие по отношению к скорости ее по­ступления с пищей, не обусловленным жаждой питьем и вследст­вие метаболизма жира. Однако в среднем общее потребление и потеря воды приходят в соответствие при осмоляльности плазмы около 288 мосмоль/кг или примерно на половине диапазона меж­ду порогами для жажды и секреции вазопрессина. Небольшие отклонения баланса свободной воды от этой точки могут быстро компенсироваться соответствующими изменениями в секреции вазопрессина и токе мочи. Например, большой стакан воды или другого напитка мог бы увеличить содержание воды в организме и снизить осмоляльность всего лишь примерно на 1% (400 мл и 2,9 мосмоль/кг), но при этом концентрация вазопрессина в плаз­ме и осмоляльность мочи должны были бы уменьшиться почти наполовину, а скорость тока мочи увеличиться в 2 раза (см. рис. 9—9). В результате избыток воды должен быстро экскрети­роваться, а осмоляльность восстановиться до исходного уровня. Противоположные изменения должны были бы появиться в слу­чае сравнительно небольшого снижения содержания воды в ор­ганизме, вызываемого легким увеличением ее потерь через легкие и кожу.

У человека и, вероятно, у некоторых видов млекопитающих функционирование осморегуляторной системы несколько ослож­няется воздействием непостоянных гемодинамических стимулов. Однако, как уже отмечалось, эти влияния не слишком значи­тельно препятствуют регуляции секреции вазопрессина со сторо­ны осморецептора. Они просто сдвигают «настройку» механизма на несколько процентов влево или вправо в зависимости от по­вышения или снижения артериального давления и объема цир­кулирующей крови. Такая постоянная «перенастройка» должна приводить к некоторому расширению границ допустимых коле­баний осмоляльности плазмы, но не ставить под угрозу важней­шую гомеостатическую функцию осморегуляторной системы. Сле­дует отметить, что влияние вазопрессина и жажды на регуляцию объема и давления крови в норме весьма незначительно и про­является в основном как побочные эффекты изменений, направ­ленных на сохранение осмоляльности. Действительно, в ситуа­циях, характеризующихся чрезмерным увеличением общего содержания натрия в организме, жажда и вазопрессин действуют таким образом, что усиливают, а не смягчают имеющуюся гипер­волемию. Ответственность за преодоление изменений в объеме жидкости несут прежде всего те элементы почечной и эндокрин­ной систем, которые регулируют экскрецию натрия. Это различие полезно учитывать при анализе роли гипоталамо-нейрогипофизарной системы в патогенезе клинических нарушений солевого и водного баланса.

ГИПОФУНКЦИЯ

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Недостаточность секреции вазопрессина может явиться следст­вием нарушений двух различных типов. В большинстве случаев— это дефицит нейросекреторных клеток, формирующих нейрогипо­физ. Разрушение этих нейронов может обусловливаться разно­образными патологическими процессами (табл. 9—2). Наиболее частым и подробно изученным из них является травма, связанная с оперативными вмешательствами на гипофизе и/или гипотала­мусе. При аутопсии умерших, при жизни подвергшихся гипофизэктомии или перерезке ножки гипофиза, были найдены не только обширные разрушения pars nervosa, но и уменьшение количест­ва крупных нейросекреторных клеток в супраоптических и в мень­шей степени паравентрикулярных ядрах гипоталамуса [45]. Для полного развития этого процесса требуется 4—6 нед, и он обус­ловливается, по-видимому, ретроградной дегенерацией аксональных отростков, пересекаемых при операции. Поскольку многие нейроны оканчиваются в проксимальных отделах ножки или во­ронки, число погибших нейросекреторных клеток зависит от того, насколько высоко произведена операция или распространились другие -повреждения. Для того чтобы секреторная способность нейрогипофиза снизилась на 85%, т. е. до того минимума, при котором возникают клинические признаки полиурии, целостность нейрогипофизарного тракта должна быть нарушена на уровне воронки или выше. Именно поэтому, вероятно, несахарный диа­бет столь редко наблюдается при опухолях или других патологи-

Таблица 9—2. Причины полиурии

I.          Дефицит вазопрессина (нейрогенный несахарный диабет) А. Приобретенный

1. Идиопатический

2. Травма (случайная, хирургическая)

3. Опухоли (краниофарингиома, метастаз)

4. Гранулема (саркоидоз, гистиоцитоз) о. Инфекции (менингит, энцефалит) 6. Сосудистые повреждения (синдром Шихена, аневризмы) Б. Семейный

II.         Избыточное потребление воды (первичная полидипсия) А. Приобретенное

1. Идиопатическое

2. Шизофрения

III.       Нечувствительность к вазопрессину (нефрогенный несахарный диабет) А. Приобретенная

1. Инфекции (пиелонефрит)

2. Постобструктивная (гипертрофия предстательной железы, обструк­ция мочеточника)

3. Нарушения системы крови (серповидноклеточная анемия и ее признаки)

4. Инфильтративные процессы (амилоидоз)

5. Кисты (поликистоз почек)

6. Метаболические нарушения (гипокалиемия, гиперкальциемия)

7. Гранулема (саркоидоз)

8. Токсикоз (отравление литием, демециклоциклином, метоксифлураном)

9. Перегрузка растворенными веществами (глюкозурия, обструкция мочевыводящих путей) Б. Семейная ческих процессах, ограниченных турецким седлом, но часто со­провождает краниофарингиомы или другие повреждения гипота­ламуса.

Во многих случаях несахарный диабет, наблюдаемый во вра­чебной практике, является идиопатическим. При немногочислен­ных патологоанатомических исследованиях обнаружена атрофия pars nervosa в сочетании со значительным дефицитом нейросек­реторных клеток в супраоптическом ядре [46]. Имеются некото­рые данные о развитии явных признаков таких заболеваний, как саркоидоз, у больных, которых вначале рассматривали как страдающих идиопатическим несахарным диабетом. Ранние стадии этой патологии вполне могли бы служить причиной вовлечения в процесс и разрушения нейрогипофиза. В редких случаях идио­патический несахарный диабет является генетическим заболева­нием с аутосомно-доминантным наследованием, либо рецессивным Х-сцепленным заболеванием [47]. При вскрытии умерших иногда находили изменения, сходные с таковыми при несемейных фор­мах заболевания, в том числе выраженное уменьшение числа клеток в супраоптическом ядре [48]. У крыс линии Brattleboro» наследственная форма несахарного диабета характеризуется аутосомно-доминантным или полурецессивным способом переда­чи [11]. Химические и нейроанатомические исследования гомози­готных животных убедительно свидетельствуют о том, что отсут­ствие вазопрессина у них обусловлено избирательным дефектом биосинтеза, а не уменьшением числа или отсутствием необходи­мых нейросекреторных нейронов.

В редких случаях недостаточность секреции вазопрессина мо­жет быть следствием повреждений, избирательно сказывающихся на функции осморецептора без вовлечения в процесс нейрогипо­физа или его регуляторных афферентов [17]. У больных с забо­леванием этого типа обычно появляются адипсия и хроническая гипернатриемия, а не полиурия, поскольку регуляция осмотиче­ского состояния нарушается в той же или даже большей степени, чем регуляция секреции вазопрессина. В патогенезе этого синд­рома могут принимать участие различные патологические про­цессы (табл. 9—3, I, A, 1), но нейроанатомические исследования, Таблица 9—3. Причины гипернатриемии

I. Дефицит содержания воды в организме

А. Недостаточное потребление жидкости

1. Утрата чувства жажды а. Опухоли (краниофарингиома, пинеалома, герминома, менин­гиома) б. Гранулема (гистиоцитоз) в. Сосудистые повреждения (перевязка передней коммуникантной артерии, внутренней сонной артерии) г. Прочие (гидроцефалия, кисты, травма)

2. Физические факторы, ограничивающие потребление жидкости а. Экзогенные (пребывание в пустыне, в океане) б. Эндогенные (кома, параличи)

Б. Избыточная потеря жидкости

1. Через почки (нейрогенный, нефрогенный несахарный диабет)

2. Другими путями (легкие, кожа)

II. Избыточное содержание натрия в организме А. Избыточное потребление (случайные погрешности в приготовлении детских смесей) Б. Чрезмерная задержка (гиперальдостеронизм)

 в которых выяснилась бы локализация и характер соответствую­щих повреждений, отсутствуют. Тем не менее опыты на крысах показали, что аналогичное нарушение секреции вазопрессина может явиться следствием повреждения переднебокового гипо­таламуса, не распространяющегося ни на супраоптические ядра, ни на другие отделы нейрогипофизарного тракта.

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ

Недостаточная секреция вазопрессина клинически проявляется несахарным диабетом — заболеванием, характеризующимся экс­крецией повышенного объема разведенной мочи. Наступающее в результате обеднение организма водой обусловливает повыше­ние осмоляльности плазмы, что в свою очередь стимулирует ме­ханизм развития жажды и вызывает полидипсию. Таким путем восстанавливается равновесие между выделением и потреблением воды, и осмотическое давление жидких сред организма стабили­зируется на новом, несколько повышенном, уровне, который при­ближается к порогу чувства жажды. Помимо жажды и повышен­ного мочевыделения, больные часто жалуются на утомляемость. и раздражительность, которые обусловливаются, по-видимому,-частыми пробуждениями из-за никтурии. Однако в других слу­чаях больных практически ничего не беспокоит, и их заболева­ние может обнаружиться случайно при обследовании по поводу других жалоб.

Несахарный диабет может развиться и при неполном выпа­дении секреции вазопрессина. Она только должна быть такой,. чтобы максимальная концентрация вазопрессина в плазме, на­ступающая при достижении осмотического порога для чувства жажды, была меньше, чем необходимо для удержания экскре­ции мочи на уровне, обеспечивающем отсутствие симптомов. Сте­пень недостаточности секреции вазопрессина, при которой появ­ляется несахарный диабет, должна несколько варьировать в зависимости от таких индивидуальных особенностей, как потреб­ление натрия или озабоченность и внимание к собственному здо­ровью. Однако обычно эту степень можно определить, исходя из известных функциональных свойств системы осморегуляции» Как показано на рис. 9—9, выделение мочи колеблется как отри­цательная экспоненциальная. функция ее концентрованности и при нормальной скорости экскреции растворенных веществ не будет значительно увеличиваться, пока осмоляльность мочи и концентрация вазопрессина в плазме не снизятся примерно до 200 мосммоль/кг и 1 пг/мл соответственно. При нормальном влиянии осмоляльности плазмы на секрецию вазопрессина и уровне гипертоничности, допускаемом механизмом жажды, нару­шение антидиуреза не должно было бы появиться без того, чтобы секреторная способность нейрогипофиза не снизилась по крайней мере на 80—90% (рис. 9—10). Это согласуется с тем, что наблю­дается при нейрохимических исследованиях степени утраты кле­ток супраоптических ядер у больных, перенесших операцию на гипофизе [45], а также коррелирует с результатами функциональ­ных проб на резерв вазопрессина у больных с несахарным диабе­том различной тяжести, длительности и этнологии [16].

Тот факт, что практически у всех больных с приобретенным несахарным диабетом снижена способность секретировать вазо­прессин, является ключевым для понимания многих иначе труд­но объяснимых проявлений этого заболевания. Например, ограни­чение потребления воды достаточно длительное, чтобы повысить осмоляльность плазмы всего на 2—3%, у многих больных неса­харным диабетом увеличивает концентрированность мочи (рис. 9—11). Эта реакция на привнесенную извне гипертоничность иллюстрирует относительность гормональной недостаточно­сти и подчеркивает значение механизма развития жажды в пред­отвращении расходования небольшого сохраняющегося резерва нейросекреторной функции. Иногда распространение патологиче­ского процесса на области, расположенные рядом с центром жаж­ды, может создать возможность спонтанного повышения исходной осмоляльности плазмы до уровня, который стимулирует секре­цию вазопрессина в количествах, достаточных для уменьшения или даже ликвидации полиурии. Если не учитывать изменения порога восприятия чувства жажды и степени дегидратации у та­ких больных, то может создаться ложное впечатление о смягче­нии исходной недостаточности нейросекреции. Даже у тех боль­ных, у которых отсутствует реакция на гипертоничность, более сильный стимул, например гипотензия или тошнота, часто вы­зывает повышение уровня вазопрессина в плазме, достаточное для увеличения концентрированности мочи. Следовательно, не­обходимо тщательно учитывать возможность использования боль­ными фармакологических средств (никотин) или развития у них осложнений (ортостатическая гипотензия), что может затуше­вать клиническую картину в результате «неосмотического» выде­ления вазопрессина.

Рис. 9—10. Схематиче­ское изображение зави­симости между уровнем вазопрессина (ВП) в плазме и осмоляльно­стью плазмы и мочи у больных с различными нарушениями нейроги­пофиза. Можно видеть, что в исходном состоя­нии концентрирован­ность и объем мочи пред­ставляют собой функ­цию уровня ВП в плаз­ме, достигаемого при снижении осмоляльности плазмы ниже границы, установленной порогом жажды. Если последний находится в пределах нормы, то секреторная способность нейрогипофиза может снижаться более чем на 75%, прежде чем максимальный уровень ВП в плазме и концентрированность мочи снизятся в такой степени, что это приведет к значительной полиурии.

Несахарный диабет, обусловленный оперативным вмешатель­ством на гипофизе или гипоталамусе, в своем развитии часто проходит три фазы [49]. На 1-й или 2-й день после операции по­является полиурия. Спустя 4—5 дней она сменяется 2-й фазой, для которой характерен выраженный антидиурез. Эта промежу­точная фаза олигурии нередко через 4—5 дней сменяется посто­янной полиурией. Анатомические и гормональные нарушения, 

Рис. 9—11. Влияние ограничения жидкости на осмоляльность плазмы и мочи, а также уровень вазопрессина (ВП) в плазме у больных с полиурией различной этиологии.

Заштрихованные зоны обозначают колебания значений, регистрируемых в анало­гичных условиях у здоровых взрослых лиц, находящихся в положении лежа.

 определяющие такую трехфазную реакцию, не изучены. Однако принято считать, что они отражают последовательные изменения реакции нейрогипофиза на повреждение. Вначале развивается дефицит вазопрессина вследствие транзиторного паралича нейро­секреторной функции. Затем по мере дегенерации клеток в кровь попадают большие количества гормона из депо. Наконец, возни­кающая в результате утрата жизнеспособных нейросекреторных клеток обусловливает состояние перманентной недостаточности вазопрессина. У многих больных конечная фаза постоянной по­лиурии не возникает, вероятно, потому, что число необратимо поврежденных клеток оказывается меньшим, чем требуется для клинически явной недостаточности антидиуретической функции. У других больных постоянная полиурия развивается сразу без промежуточной фазы олигурии. В некоторых случаях такое те­чение заболевания можно объяснить хирургическим удалением нейрогипофиза, но в других удовлетворительное объяснение вы­падения фазы высвобождения вазопрессина из депо отсутствует.

Несахарный диабет следует дифференцировать от полиурии и полидипсии, вызываемых другими причинами (см. табл. 9—2 и табл. 9—4). Спутать его с сахарным диабетом невозможно, поскольку обычный анализ мочи наверняка обнаружит глюкозурию, определяющую диурез растворенных веществ. Отличить гипофизарный несахарный диабет от первичной полидипсии [50] и нефрогенного несахарного диабета [51] также относительно просто, если все три заболевания протекают в классической фор­ме. При нефрогенном несахарном диабете полиурия обусловли­вается резистентностью почек к антидиуретическим эффектам нормальных количеств вазопрессина. Это заболевание сопровож­дается дегидратацией с легкой гипертоничностью и не поддается лечению ограничением жидкости (см. рис. 9—11). Однако в от­личие от нейрогенного несахарного диабета оно не поддается коррекции и с помощью экзогенного вазопрессина. Полиурия при первичной полидипсии является следствием угнетения сек­реции вазопрессина чрезмерно большим потреблением воды. Она сопровождается сдвигом базальной осмоляльности плазмы и кон­центрации натрия к нижней границе нормы и поддается лечению с помощью ограничения жидкости (см. рис. 9—11). При введении экзогенного вазопрессина также исчезает полиурия, но поскольку он не влияет на основной стимул к потреблению воды, то в ре­зультате его применения может возникнуть тяжелая водная ин­токсикация. Дифференциальной диагностике этих трех состояний могут помочь также указания на их связь с определенным забо­леванием, хирургическим вмешательством или семейным анамне­зом (см. табл. 9—2).

Таблица 9—4. Дифференциальная диагностика несахарного диабета

1. Определение осмоляльности плазмы и/или концентрации натрия в усло­виях неограниченного потребления жидкости. Если эти показатели пре­вышают соответственно 295 мосмоль/кг и 143 мэкв/л, диагноз первичной полидипсии исключается и дальнейшее обследование следует начинать с пункта 5 и/или 6 для разграничения нейрогенного и нефрогенного не­сахарного диабета. Или 2. Проведение пробы с дегидратацией. Если концентрированность мочи не увеличивается, пока осмоляльность плазмы и/или содержание натрия не достигнут соответственно 295 мосмоль/кг и 143 мэкв/л, диагноз первичной полидипсии исключается и следует переходить к пункту 5 и/или 6. Или 3. Определение отношения осмоляльности мочи и плазмы в конце пробы с дегидратацией. Если оно меньше 1,5, диагноз первичной полидипсии исключается и следует переходить к пункту 5 и/или 6. Или 4. Инфузия гипертонического солевого раствора с определением уровня вазопрессина в плазме и ее осмоляльности в различные сроки проведе­ния пробы. Если отношение между этими двумя переменными ниже нор­мы, устанавливается диагноз несахарного диабета. Или 5. Проведение пробы с инфузией вазопрессина. Если осмоляльность мочи более чем на 150 мосмоль/кг превышает таковую в конце пробы с де­гидратацией, диагноз нефрогенного несахарного диабета исключается. Или 6. Определение осмоляльности мочи и уровня вазопрессина в плазме в конце пробы с дегидратацией. Если отношение этих показателей не от­клоняется от нормы, диагноз нефрогенного несахарного диабета исклю­чается.

Однако на практике точная диагностика полиурического со­стояния не всегда столь проста и ясна. Главная трудность заклю­чается в применении пробы с ограничением жидкости для диффе­ренциации идиопатического несахарного диабета и первичной полидипсии. Поскольку у многих больных идиопатическим неса­харным диабетом сохраняется некоторая остаточная способность повышать секрецию вазопрессина в ответ на гипертоническую де­гидратацию, а при первичной полидипсии концентрационный градиент в мозговом слое почек снижен, что препятствует про­явлению антидиуретической реакции на нормальное повышение уровня вазопрессина [50], постольку степень осмоляльности мочи, достигаемая в конце пробы, при обоих заболеваниях может быть сходной (см. рис.9—11).

Для преодоления этой диагностической трудности предложен ряд вспомогательных методов. Один из них заключается в опре­делении отношения осмоляльностей мочи и плазмы в конце кратковременного периода ограничения приема жидкости [52]. В силу того что у большинства больных _несахарным диабетом концентрирование мочи возможно лишь при чрезмерной дегидра­тации, это отношение обычно выше у больных с первичной по­лидипсией. Однако у значительного числа больных оно нахо­дится в пределах 1,8—2,2, т. е. в пограничной зоне, что не позво­ляет проводить надежного различия. Другой диагностический подход представляет собой модификацию оригинального метода, впервые предложенного Barlow и DeWardener [50] и заключаю­щегося в сравнении максимальных значений осмоляльности мочи после ограничения приема жидкости и введения вазопрессина [53]. Значительно большее значение этого показателя после введения гормона указывает на недостаточность секреции вазопрессина. Хотя этот тест иногда и оказывается полезным, его проведение требует много времени и сил. Больше того, он также может да­вать нечеткие или даже ошибочные результаты в основном по­тому, что осмоляльность мочи иногда не достигает необходимой стабильности или равномерности к концу пробы с дегидратацией.

Более простой и надежный способ заключается в определении уровня вазопрессина в плазме или моче после соответствующего воздействия, например ограничения приема жидкости. По этим уровням обычно легче разграничить два состояния, чем по вели­чинам осмоляльности мочи (см. рис. 9—11), поскольку послед­ние показатели, как правило, перекрываются в силу характерных различий в чувствительности почек к гормону (см. рис. 9—и). Четкость разграничения можно еще более повысить, если уровни вазопрессина выражать в виде функции осмоляльности плазмы (см. рис. 9—3). Учитывая, что несахарный диабет обусловлива­ется относительной, а не абсолютной недостаточностью вазопрес­сина, следует применять именно этот способ, поскольку с его по­мощью удается обычно выявить нарушение секреции гормона даже у больных со значительным сохранением функции нейро­гипофиза. Диагностическая эффективность этого метода обеспе­чивается и тем фактом, что хроническая стимуляция или угнете­ние осморегуляторной системы, по-видимому, не меняют в зна­чительной степени ее функциональных свойств. Следовательно, зависимость уровня вазопрессина в плазме от ее осмоляльности сохраняется в пределах нормы как при первичной полидипсии,. так и при нейрогенном несахарном диабете. Эти два состояния в большинстве случаев можно легко разграничить путем определе­ния осмоляльности мочи в конце пробы с дегидратацией и сопо­ставления полученных данных с концентрацией вазопрессина в плазме в это время (см. рис. 9—8).

Иногда определение вазопрессина в условиях ограничения приема жидкости не дает возможности четко разграничить неса­харный диабет и первичную полидипсию. Это характерно для больных, у которых в результате чрезмерной жажды и/или эффек­тивной антидиуретической реакции осмоляльность плазмы не достигает 295 мосмоль/кг, т. е. того наименьшего уровня, при котором наверняка можно разграничить показатели секреции вазопрессина. В такой ситуации может потребоваться кратковре­менная внутривенная инфузия солевого гипертонического раство­ра с дополнительным одно- или многократным определением уровня вазопрессина в плазме. У больных несахарным диабетом этот уровень может продолжать увеличиваться, но это увеличе­ние всегда отчетливо ниже нормы по отношению к приросту осмоляльности плазмы. В отличие от этого у больных с первич­ной полидипсией наклон кривой, отражающей соответствующую реакцию, остается в пределах нормы. Поскольку инфузия гипер­тонического раствора часто сопровождается диурезом растворен­ных веществ, осмоляльность мочи и/или экскреция вазопрессина являются ненадежными показателями изменения секреции гор­мона [16] и практически не имеют диагностического значения при проведении этой пробы.

Как и следовало ожидать, у большинства больных несахарным диабетом секреция вазопрессина увеличивается в меньшей (по сравнению с нормой) степени и при действии гемодинамических, рвотных и глюкопенических стимулов. Однако в диагностическом отношении пробы с этими «неосмотическими» воздействиями, по-видимому, не обладают каким-либо преимуществом перед пробой с дегидратацией и/или инфузией гипертонического раствора. От­части это связано с тем, что ортостатические, рвотные и глюкопенические стимулы трудно контролировать и/или оценивать ко­личественно, и они даже в норме вызывают весьма непостоянную реакцию вазопрессина. Проба с гипотензией, вызываемой фарма­кологическими средствами, позволяет точнее определить зависи­мость между стимулом и реакцией (см. рис. 9—4), но она гро­моздка и чревата потенциальной опасностью для больного. Более фундаментальной отрицательной стороной проб со всеми «неосмо­тическими» стимулами является реальная возможность получе­ния как ложноположительных, так и ложноотрицательных ре­зультатов. В некоторых случаях практически не было повышения уровня вазопрессина в ответ на гипотензию или рвоту, но в то же время у обследуемых не отмечалась полиурия, а реакция на осмотические стимулы оставалась в пределах нормы. И наоборот, у некоторых больных с полиурией, не реагирующих повышением уровня вазопрессина в плазме на инфузию гипертонического солевого раствора, отмечалась относительно нормальная реакция на гипотензивные, рвотные и глюкопенические стимулы. Послед­ние наблюдения свидетельствуют о том, что в редких случаях несахарный диабет может обусловливаться избирательным или по крайней мере преимущественным поражением осморецептора, контролирующего секрецию вазопрессина.

ЛЕЧЕНИЕ

ВАЗОПРЕССИН И ЕГО АНАЛОГИ

Для лечения несахарного диабета уже давно применяют питрессина таннат в масле, который представляет собой частично очи­щенный экстракт гипофизов животных. Внутримышечные инъ­екции 5—10 ЕД каждые 2—3 дня у большинства больных доста­точно эффективно снижают полиурию и полидипсию. Резистент­ность к препарату вследствие образования антител к нему наблюдается относительно редко. Ослабленная или извращенная антидиуретическая реакция обычно является следствием недо­статочного эмульгирования смеси при ручном встряхивании или нагревании ампулы непосредственно перед использованием. По­бочные эффекты препарата отмечаются редко и обычно выра­жаются аллергической реакцией. Основными недостатками лече­ния питрессином являются необходимость пожизненных инъек­ций и иногда приступы спазмов в животе, рвота, острые позывы на низ, повышение артериального давления и/или обесцвечива­ние кожи из-за случайной передозировки препарата. Водный рас­твор питрессина из-за кратковременности своего действия (всего лишь несколько часов) не подходит для длительного лечения не­сахарного диабета, но находит применение при проведении неко­торых диагностических проб.

Имеется синтетический препарат лизин-вазопрессина (диапид), который можно вводить путем распыления в нос. Он обыч­но применяется , лишь как дополнительное средство к другим формам лечения, так как антидиуретический эффект при каж­дом распылении продолжается не более 4—6 ч.

В США недавно начали применять синтетический аналог ва­зопрессина — ДДАВП (десмопрессин) (см. рис. 9—2). Большой опыт его применения в Европе свидетельствует о многих преиму­ществах использования его в лечении несахарного диабета. Мо­дификация молекулы в 1-м и 8-м положении удваивает ее анти­диуретическую активность, снимает прессорное действие и зна­чительно повышает ее устойчивость к метаболической деградации. При парентеральном введении или вдувании в нос этот препарат оказывает гораздо более длительное антидиуретическое действие чем нативный гормон [8]. У большинства больных введение его в количестве 10—25 мкг путем вдувания в нос дважды в сутки обеспечивает полную ликвидацию симптомов заболевания. Рези­стентность вследствие образования антител не описана, но всасы­ванию препарата может препятствовать ринит и/или синусит. Основным недостатком в настоящее время является его высокая стоимость. Иногда, например при беременности, когда окситоци-новое действие питрессина и возможное тератогенное действие пероральных препаратов служат противопоказанием к их приме­нению, ДДАВП является, вероятно, наиболее предпочтительным средством.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Эффективность некоторых пероральных препаратов в лечении не-сахарного диабета [32] была обнаружена случайно. Хлорпропамид (диабинез), который чаще применяется для лечения гиперглике­мии, у больных с нейрогенным несахарным диабетом уменьшает выделение мочи на 30—70%. Этот эффект сопровождается про­порциональным увеличением осмоляльности мочи, коррекцией дегидратации и снижением потребления жидкости подобно тому, что происходит под действием малых доз вазопрессина. Хлорпро­памид может вызывать антидиурез и у здоровых лиц или больных с первичной полидипсией, но по непонятным причинам этот эф­фект выражен гораздо слабее, чем у больных несахарным диабе­том. Подобно вазопрессину он совершенно не эффективен при лечении больных нефрогенным несахарным диабетом, что ука­зывает на сходство механизмов действия хлорпропамида и гор­мона. Основным механизмом действия хлорпропамида является, вероятно, потенцирование влияний небольших подпороговых ко­личеств вазопрессина на почечные канальцы, однако все еще не опровергнута и возможность стимуляции секреции гормона [54]. Другие вещества класса сульфонилмочевины не обладают зна­чительным антидиуретическим действием при несахарном диа­бете, а в некоторых случаях могут даже несколько повышать диурез [32].

Клофибрейт (атромид-S), который чаще применяется для ле­чения гиперлипидемии, также снижает полиурию и полидипсию у больных несахарным диабетом. Антидиуретический эффект его максимальных доз обычно слабее, чем эффект хлорпропамида, хотя у некоторых больных он оказывается более эффективным. Механизм его действия также неясен. Подобно хлорпропамиду он неэффективен при нефрогенном несахарном диабете и оказывает лишь минимальное антидиуретическое действие у здоровых и больных с первичной полидипсией. Однако не удается показать, что клофибрейт потенцирует почечные эффекты вазопрессина, а в отношении его влияния на секрецию гормона данные противо­речивы [32, 54].

Для уменьшения полиурии у больных несахарным диабетом можно применять и тиазидовые диуретики [55]. Этот внешне па­радоксальный эффект наблюдается также при нефрогенном неса­харном диабете, что свидетельствует об отличии механизма дей­ствия тиазидов от такового хлорпропамида и клофибрейта. Угне­тая реабсорбцию натрия в восходящем колене петли Генле, тиазиды препятствуют максимальному разведению мочи. Кроме того, несколько уменьшая содержание натрия в организме, они снижают внеклеточный объем жидкости и увеличивают реабсорб­цию соли и воды в проксимальных канальцах. В результате у больных несахарным диабетом несколько повышается осмоляль­ность мочи и пропорционально снижается ее объем. В зависимо­сти от потребления натрия полиурия уменьшается обычно на 30—50% как при нефрогенном, так и при нейрогенном несахар­ном диабете. За исключением иногда развивающейся гипоглике­мии, тиазиды редко вызывают существенные побочные эффекты. Однако они уменьшают способность экскретировать избыточную воду и при введении больному с первичной полидипсией должны усугублять водную интоксикацию.

Точное значение пероральных препаратов в лечении неса­харного диабета в настоящее время неизвестно. Порознь или в сочетании с тиазидовыми диуретиками они могут уменьшать по­лиурию до уровня, при котором отсутствуют жалобы практиче­ски у всех больных. Такое лечение имеет предсказуемые резуль­таты, удобно и дешево. Однако этим преимуществам противо­стоит высокая частота нежелательных побочных эффектов, таких, как гипогликемия или боли в мышцах, а также нерешенность вопроса об их безопасности при длительном применении, особен­но в отношении поражения коронарных сосудов и желчного пу­зыря. Кроме того, их, вероятно, не следует применять при бере­менности в силу возможного тератогенного эффекта, а также трудно и потенциально небезопасно назначать маленьким детям. В последних двух случаях наиболее безопасным и эффективным средством является, по-видимому, ДДАВП. Однако в других си­туациях большинство больных предпочитает лечение перораль­ными средствами, поскольку они создают наилучшее сочетание экономичности с удобством и возможностью четкой дозировки.

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ

Существуют и другие методы, которые могут способствовать уменьшению полиурии как при нефрогенном, так и при нейро­генном несахарном диабете. Ограничение потребления соли сни­жает выделение мочи, увеличивая объем фильтрата, изоосмотически реабсорбирующегося в проксимальных отделах нефрона.

Лечение больных несахарным диабетом требует также тща­тельного выяснения этиологии заболевания, которое должно включать рентгенографию грудной клетки и черепа. Если при всех прочих исследованиях не обнаружена причина заболевания, то следует провести компьютерную томографию гипофизарном гипоталамической области в поисках кист или опухолей. Посколь­ку возможно одновременное вовлечение в патологический про­цесс областей, секретирующих гипоталамические рилизинг-фак­торы, следует также оценивать функцию передней доли гипофиза даже при отсутствии других признаков патологии турецкого седла.

ЖАЖДА

Нарушение механизма развития жажды приводит к адипсии и хронической или рецидивирующей гипернатриемии [56, 57]. Если дегидратация достигает значительной степени, у больных может снизиться интеллект, развиться хорея, азотемия, гипокалиемия и мышечная слабость с сопутствующим рабдомиолизом или без него. Такие приступы могут появляться в любое время, но часто провоцируются факторами окружающей среды, предрасполагаю­щими к повышению скорости неощутимых потерь жидкости. От­сутствие восполнения этих потерь из-за повреждения осморецептора, опосредующего ощущение жажды, служит общим патоге­нетическим механизмом всех форм такого заболевания.

У большинства больных полиурии принадлежит очень незна­чительная роль в развитии дегидратации. Однако, вероятно, из-за близости осморецепторов, опосредующих чувство жажды и секре­цию вазопрессина, часто, если не всегда, наблюдается и наруше­ние антидиуретической функции. Это нарушение остается обычно нераспознанным, пока не будут сделаны попытки ликвидировать гипернатриемию водной нагрузкой. При этом у больных могут отмечаться симптомы одного из двух типов. Чаще всего еще до того, как регидратация нормализует осмоляльность плазмы, про­исходит разведение мочи и развивается явная полиурия. Вначале предполагалось, что это нарушение является следствием чрезмер­ного повышения порога или сдвига «настройки» системы осморе­гуляции, что обычно называют эссенциальной гипернатриемией. Однако регрессионный анализ зависимости между осмоляльно­стью мочи или уровнем вазопрессина в плазме и осмоляльностью плазмы показал, что нарушение антидиуретической функции мо­жет обусловливаться заметным снижением наклона соответст­вующих кривых или чувствительности системы (рис. 9—12). По­скольку ни один из ранее описанных больных с эссенциальной гипернатриемией не был обследован с применением методов ре­грессионного анализа, необходимых для разграничения истинной и кажущейся «перенастройки» осмостата, постольку все еще не ясно, действительно ли у человека может существовать такая патология.

У некоторых больных с адипсической гипернатриемией уси­ленная гидратация приводит к гипотоничности с потерей способ­ности к максимальному разведению мочи. Этот парадоксальный дефект напоминает то, что наблюдается при синдроме неадекват-

Рис. 9—12. Уровень вазопрессина (ВП) в плазме как функция ее осмоляль­ности у двух больных с адипсической гипернатриемией.

Кружками помечены значения, полученные в условиях гипотензии [воспроизведено с разрешения из публикации Bobertson G. L. — In: Tolls G. и соавт, (eds.) Clinical Neuroendocrinology: A pathophysiological Approach. — New York, Raven Press, 1979].

 ного антидиуреза и проявляется, по-видимому, двумя разными формами. При одной из них происходит длительная или постоян­ная секреция вазопрессина вследствие полной утраты осморегуляторной функции (рис. 9—12). У таких больных небольшие, но биологически эффективные количества вазопрессина продолжают циркулировать в крови независимо от увеличения или уменьше­ния степени гидратации. При втором типе дефекта разведения осмоляльность мочи остается высокой даже тогда, когда содержа­ние вазопрессина в плазме уменьшается до .неопределимого уров­ня [57]. Причина этого нарушения неизвестна, но может заклю­чаться в чрезмерной чувствительности почек к очень низким кон­центрациям вазопрессина.

У многих, если не у большинства, больных с адипсической гипернатриемией недостаточная реакция вазопрессина на изме­нения гидратации является следствием избирательного наруше­ния функции осморецептора. Нейрогипофиз и его регуляторные афференты сохраняются, по-видимому, совершенно интактными, так как реакции вазопрессина на гемодинамические, рвотные и глюкопенические стимулы обычно остаются в пределах нормы или даже превышают ее.

Отдифференцировать адипсическую гипернатриемию от других причин нарушения водно-солевого равновесия обычно нетрудно (см. табл. 9—3). Этот диагноз можно поставить почти наверняка в том случае, если у находящегося в сознании взрослого челове­ка отсутствует жажда в условиях, когда осмоляльность плазмы и концентрация натрия превышают соответственно 310 мосмоль/кг и 150 мэкв/л. В сомнительных случаях можно наблюдать за по­явлением жажды при стандартной инфузии гипертонического солевого раствора. Осмотический порог чувства жажды может быть слегка повышен и при первичном альдостеронизме, но с увеличением гипертоничности плазмы интенсивность ощущения жажды у этих больных не снижается.

Лечение больных с адипсической гипернатриемией — в основ­ном вопрос правильного режима. Постоянная схема потребления воды в сочетании с ежедневным взвешиванием для наблюдения за изменением гидратации обычно оказывается достаточной ме­рой для поддержания осмоляльности плазмы и концентрации нат­рия в ней в пределах 5% отклонения от нормы. Соблюдение та­кого режима особенно важно для больных с нарушенной способ­ностью к разведению мочи, так как у них часто развивается как гипер-, так и гипогидратация. У больных, у которых развиваю­щаяся полиурия препятствует достижению нормальной гидрата­ции, часто оказывается полезным применение вазопрессина или одного из пероральных средств, способствующих антидиурезу. Пероральные препараты могут приводить также к некоторому повышению потребления жидкости, хотя этот эффект в лучшем случае невелик и не может заменить других способов поддержа­ния водопотребления. Необходимо также тщательно выяснять причину адипсии с помощью методов, аналогичных тем, которые применяются для выяснения причин развития несахарного диа­бета.

ГИПЕРФУНКЦИЯ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА

Патогенез

Гиперсекрецию вазопрессина предпочтительнее определять как неполное подавление секреции гормона на фоне гипоосмоляльности жидких сред организма. Должна существовать и повышен­ная секреция его лишь в условиях неизмененной осмоляльности, но, согласно современным представлениям о действии вазопрес­сина, при этом не следует ожидать появления сколько-нибудь существенных нарушений солевого и водного баланса. Клиниче­ски выявляемую форму гиперсекреции этого гормона составляет лишь дефект в функции осмотического порога, т. е. способности снижать секрецию вазопрессина в достаточной для поддержания максимального диуреза степени.

Встречается два вида гиперсекреции вазопрессина: в ответ на известный неосмотический стимул, например гипотензию, или в результате какого-то более глубокого нарушения осмотической регуляции секреции гормона (табл. 9—5). Гиперсекрецию пер­вого вида можно было бы назвать адекватной, поскольку она

Таблица 9—5. Причина гипотоничности жидких сред организма

I.          Недостаточная экскреция свободной воды А. Дистальная

1. Гормональная (нарушенное разведение мочи) а. Адекватная (кровопотеря, прием диуретиков, почечная недоста­точность, холера) б. Неадекватная (синдром неадекватной секреции АДП) (см. табл. 9—6)

2. Нефрогенная Б. Проксимальная (нарушение экскреции растворенных веществ)

1.    Гемодинамическая а. Гиповолемия, гипотензия (например, снижение уровня натрия, кровопотеря) б. «Эффективная» гиповолемия (например, застойная сердечная не­достаточность, цирроз печени) в. Прочие (печеночно-почечные)

2.    Уменьшение массы почек а. Острый некроз канальцев б. Хронический нефрит II. Избыточное потребление воды

А. Тяжелая первичная полидипсия (в редких случаях более 20 л/сут).

 появляется в ответ на физиологический стимул и по крайней мере в небольшой степени способствует поддержанию объема и/или давления крови. Второй вид можно было бы назвать не­адекватной гиперсекрецией, так как она обусловливается неиз­вестной или явной патологической причиной и не выполняет сколько-нибудь отчетливой гомеостатической функции. Об этой разнице между адекватным и неадекватным видами гиперсекре­ции вазопрессина важно помнить, поскольку патофизиология и лечение каждой из них совершенно различны.

Синдром неадекватной секреции АДГ впервые был описан у двух больных с бронхогенным раком [58]. В дальнейшем его все чаще стали обнаруживать при разнообразных злокачественных и незлокачественных заболеваниях (табл. 9—6). За исключением больных с опухолями, у которых иногда встречается эктопическая продукция гормона, патогенез его гиперсекреции остается неиз­вестным. Определение уровня вазопрессина в плазме показы­вает, что у большинства больных секреция гормона неадекватно высока по отношению к гипоосмоляльности жидких сред орга­низма (рис. 9—13). Однако лишь в редких случаях содержание вазопрессина в плазме превышает его уровень у нормально гидратированных взрослых лиц, находящихся в положении лежа. Таким образом, о гиперсекреции можно говорить лишь по отно­шению к осмоляльности плазмы и/или концентрации натрия в ней, а выявить ее с определенностью удается путем определения уровня вазопрессина лишь в условиях гипергидратации.

Функциональные исследования секреции вазопрессина у боль­ных с синдромом неадекватной секреции АДГ показали, что этот синдром представляет собой гетерогенное расстройство, объеди-

Таблица 9—6. Причины синдрома неадекватного антидиуреза (СНА)

I.          Опухоли

А. Бронхогенный рак

Б. Рак двенадцатиперстной кишки

В. Рак поджелудочной железы

Г. Тимома

Д. Рак мочеточника

Е. Лимфома

Ж. Саркома Юинга

3. Рак предстательной железы   

II.         Неопухолевые заболевания А. Травма Б. Легочные заболевания

1. Пневмония

2. Образование полости (аспергиллез)

3. Туберкулез

4. Дыхание под положительным давлением В. Заболевания ЦНС

1. Менингит

2. Травмы головы

3. Абсцесс мозга

4. Энцефалит

5. Синдром Гийена — Барре

6. Субарахноидальное кровоизлияние

7. Острая перемежающаяся порфирия

8. Периферическая нейропатия

9. Психоз

10. Алкогольный делирий

11. Истечение СМЖ Г. СНА при эндокринных заболеваниях

1. Аддисонова болезнь

2. Микседема

3. Гипопитуитаризм Д. «Идиопатический» СНА III. Лекарственные вещества А. Вазопрессин Б. Окситоцин В. Винкристин Г. Хлорпропамид

Д. Хлортиазид, гидрохлортиазид, гидрофторметазид и циклотиазид

Е. Атромид-S

Ж. Тегретол

3. Никотин И. Фенотиазины И. Циклофосфамид (циклофосфан)

 няющее по меньшей мере четыре разных типа осморегуляторных нарушений [59] (рис. 9-14). Для каждого из них характерно своеобразное изменение секреции вазопрессина при водной на-грузке и/или инфузии гипертонического солевого раствора, что,-вероятно, отражает принципиальные различия патогенетических механизмов. Тип А характеризуется большими и беспорядочными колебаниями уровня вазопрессина в плазме вне всякой связи с изменениями осмоляльности плазмы. Это наблюдается примерно у 25% больных с синдромом неадекватной секреции АДГ и свя­зано, по-видимому, с полным прекращением регуляции осморе-

Рис. 9—13. Зависимость уровня вазопрессина (ВГТ) в плазме от ее осмо­ляльности при синдроме неадекватного антидиуреза.

Каждая точка — один больной (воспроизведено с разрешения из публикации Robertson [16]). цептора или его прерывистой стимуляцией какими-то невыяснен­ными неосмотическими стимулами. Чаще всего встречается тип В, регистрируемый не менее чем у 35% всех больных. Он ха­рактеризуется быстрыми изменениями уровня вазопрессина в плазме, которые тесно коррелируют с изменениями ее осмоляль­ности. Регрессионный анализ связи между этими двумя перемен­ными показывает, что точность и чувствительность реакции настолько же высоки, что и у здоровых взрослых лиц, но экстрапо­лированное пороговое значение находится ниже нормы. У боль­ных с нарушением этого типа, что отражает, по-видимому, «пере­настройку» осмостата, клинические проявления несколько отли­чаются от таковых при других формах синдрома неадекватной секреции АДГ. При нарушении типа С содержание вазопрессина в плазме постоянно остается на неадекватно высоком уровне до тех пор, пока осмоляльность плазмы повышается до верхней гра­ницы нормы. С этого момента уровень вазопрессина в плазме начинает повышаться в тесном соответствии с дальнейшим уве­личением ее осмоляльности. Нарушение этого типа также встре­чается примерно у 25% всех больных с этим синдромом. Оно могло бы, по-видимому, отражать постоянную неподавляемую «утечку» вазопрессина на фоне в остальном нормальной осморегуляторной функции.

Тип D встречается гораздо реже всех остальных и отражает, вероятно, существенно иной дефект антидиуретической функции. У этих редко встречающихся больных секреция вазопрессина нормально стимулируется и подавляется изменением осмоляль­ности, но моча постоянно остается концентрированной. Причина столь явного расхождения между уровнем вазопрессина в плаз­ме и концентрированностью мочи пока не известна. Это могло бы быть результатом гиперсекреции какого-то другого антидиурети­ческого вещества, например аргинин-вазотоцина. Альтернативным объяснением является чрезмерная чувствительность некоторых больных к антидиуретическому эффекту нормально низкого уров­ня вазопрессина. Последнее могло бы определяться повышением сродства рецепторов или отсутствием какого-то местного антаго­ниста, например простагландина Е. Если это так, то можно было бы считать, что синдром неадекватной секреции АДГ типа D имеет нефрогенное происхождение в отличие от других, чаще встречаю­щихся нейрогенных форм его.

Рис. 9—14. Зависимость уровня вазопрессина (ВП) в плазме от ее осмоляльности при ин­фузии гипертонического солевого раствора у 4 разных больных (1, 2, 3, 4) с клиникой синдро­ма неадекватного анти­диуреза (воспроизведено с разрешения из публи­кации Bobertson и соавт. [59]).

Между типом осморегуляторного нарушения и лежащей в его основе клинической патологией не существует простой или явной зависимости. Такое отсутствие корреляции могло бы указывать на то, что одно заболевание, например пневмония, вызывает этот синдром любым из нескольких патогенетических механизмов или что осморегуляторное нарушение вызывается в действительности каким-то иным фактором, чем то заболевание, с которым это на­рушение на первый взгляд связано. Наиболее важным фактом является то, что бронхогенный рак может служить внешней при­чиной осморегуляторного нарушения любого типа, в том числе типа В — «перенастройки» осмостата. Поскольку представляется невероятным, чтобы анапластические клетки могли одновременно приобретать в норме раздельные функции к осморегуляции и про­дукции вазопрессина, постольку многие из этих опухолей вызы­вают синдром неадекватной секреции АДГ, очевидно, каким-то иным механизмом, чем эктопическая продукция гормона.

Клинические последствия неадекватной секреции вазопрессина легче всего оценить, наблюдая эффекты введения экзогенного вазопрессина здоровым людям [60]. В условиях нормального об­щего потребления воды, т. е. 1—2 л/сут, воспроизведение посто­янного антидиуреза практически не оказывает никакого влияния, поскольку сочетание неощутимых потерь жидкости и минималь­ного выделения мочи обычно оказывается достаточным для под­держания водного баланса. Однако даже при незначительном увеличении потребления жидкости, соответствующего повышения её выделения не происходит, так как уровень вазопрессина в плазме и концентрированность мочи не снижаются при уменьше­нии осмоляльности плазмы, что происходит в норме. В результате начинает накапливаться избыток ежедневно принимаемой воды, что вызывает прогрессирующее уменьшение концентрации рас­творенных веществ в организме. Когда увеличение объема воды в организме достигает примерно 10%, начинает увеличиваться экскреция натрия в результате как снижения реабсорбции в про­ксимальных канальцах, так и подавления ренин-ангиотензин-аль­достероновой системы. Натрийурез оказывает положительное воз­действие на гиперволемию и приводит к некоторому снижению концентрированности мочи и повышению ее выделения, но одно­временно усиливает гипонатриемию и гипотоничность жидких сред организма. Повышение приема натрия не нормализует си­туацию, поскольку развивающаяся в результате гиперволемия «запускает» лишь еще одну натрийуретическую реакцию. В этот период может возникнуть новое равновесное состояние, если от­сутствует изменение потребления жидкости. Если же потребле­ние жидкости вновь увеличивается, возникает повторный цикл задержки воды и натрийуреза, что приводит к дальнейшему сни­жению осмоляльности плазмы и концентрации натрия в ней. С другой стороны, если потребление воды сокращается, вся се­рия событий развивается в обратном направлении и осмоляль­ность плазмы и концентрация натрия у ней постепенно возвра­щаются к своим исходным уровням.

Следует отметить, что клинические проявления гиперсекреции вазопрессина зависят почти исключительно от величины потреб­ления жидкости. Если оно находится в пределах нормы, то не­адекватная секреция гормона не будет сопровождаться явной клинической симптоматикой, как бы ни повышался уровень вазо­прессина в плазме. И в условиях высокого потребления воды усиление секреции гормона сверх того минимального уровня, ко­торый требуется для концентрирования мочи, не приводит к за­метному прогрессированию нарушения солевого и водного равно­весия. Это объясняется тем, что скорость выделения мочи по мере увеличения ее осмоляльности с 400 до 1200 мосммоль/кг снижает­ся лишь незначительно (см. рис. 9—9). В связи с этим гиперсек­реция вазопрессина реально играет лишь пермиссивную роль по отношению к последовательности событий, приводящих к гипо­натриемии. Эта роль резко отличается от роли многих других гормонов, например инсулина или соматотропина, гиперсекреция которых сама по себе достаточна для развития клинической симп­томатики.

В основном те же клинические проявления наблюдаются при синдроме неадекватной секреции АДГ, когда вазопрессин проду­цируется эндогенно. Единственное существенное различие каса­ется больных с нарушением типа В, т. е. «перенастройкой» осмостата. Поскольку у этих больных пороговая функция сохраняется, увеличение потребления воды в конце концов приводит к макси­мальному разведению мочи, и поэтому скорость ее экскреции ока­зывается достаточной для ограничения дальнейшей гипергидра­тации [61, 62]. В результате осмоляльность плазмы остается более или менее стабильной, хотя и на гораздо меньшем, чем в норме, уровне. Этот вариант является важным исключением из правила, согласно которому у больных с синдромом неадекватной секре­ции АДГ теряется способность к экскреции максимально разве­денной мочи. Большинство таких случаев остается, вероятно, кли­нически невыясненными, так как при обследовании и лечении больных с этим синдромом далеко не всегда производят водную нагрузку и/или определение уровня вазопрессина.

В случаях, когда гиперсекреция вазопрессина адекватна, т. е. появляется в ответ на гемодинамический стимул, патофизиология нарушений солевого и водного равновесия отличается в двух важных отношениях. Поскольку гипотензия и/или гиповолемия являются мощными стимулами задержки натрия, натрийурез не развивается, если отсутствует сопутствующий дефект в почках или гормональных системах, регулирующих равновесие натрия (например, болезнь Аддисона или сольтеряющая форма нефрита). Увеличение потребления натрия часто оказывает терапевтическое действие, так как не только компенсирует его возможный дефи­цит, но и, повышая объем или давление крови, может также снижать секрецию вазопрессина до уровня, обеспечивающего уве­личение экскреции воды, лишенной растворенных веществ.

Признаки, симптомы, диагностика

У больных с синдромом неадекватной секреции АДГ клинические проявления его часто немногочисленны, за исключением гипотоничности жидких сред организма. Хотя общее содержание воды в организме и увеличивается, но такие клинические признаки ги­перволемии, как гипертония или отеки, отсутствуют, если одно­временно нет нарушений экскреции натрия. При уменьшении осмоляльности плазмы и концентрации натрия в ней соответственно ниже 250 мосмоль/кг и 120 мэкв/л могут развиваться симптомы, характерные для нарушения деятельности ЦНС. При уменьшении осмоляльности и концентрации натрия до 230 мосмоль/кг и 110 мэкв/л и ниже сонливость, спутанность сознания и головная боль могут переходить в гемипарез, кому и даже судороги. Эти осложнения являются, вероятно, следствием отека мозга, обусловленного перераспределением воды из внекле­точного пространства под действием осмотических сил. Тяжесть симптомов может отчасти зависеть от степени гипергидратации, поскольку имеются некоторые указания на способность головного мозга постепенно противодействовать этим изменениям объема путем инактивации растворенных внутри клеток веществ пли освобождения от них [63].

Диагностика синдрома предполагает необходимость дифферен­цирования его не только от случаев адекватного увеличения сек­реции вазопрессина, но и от случаев гипонатриемии, обусловлен­ной нарушением функции проксимальных почечных канальцев (см. табл. 9—5). Такое разграничение обычно удается провести на основании лишь клинической картины. Все нарушения про­ксимальных канальцев препятствуют экскреции свободной воды за счет уменьшения объема фильтрата, достигающего той части нефрона, в которой происходит разведение мочи [64, 65]. Они ха­рактеризуются обычно снижением скорости экскреции натрия и клиренса креатинина; при синдроме неадекватной секреции АД Г, как правило, наблюдаются противоположные изменения. Кроме того, часто появляются признаки заметного увеличения (напри­мер, генерализованный отек) или уменьшения (тахикардия, орто­статическая гипотензия) внеклеточного объема жидкости, что также отсутствует при синдроме неадекватной секреции АДГ. При нарушении функции проксимальных канальцев секреция вазопрессина может увеличиваться или не увеличиваться в зави­симости от того, существует ли при этом реальная, или «эффек­тивная» гиповолемия. Определение уровня гормона или осмоляль­ности мочи не позволяют четко отличить эту патологию от син­дрома неадекватной секреции.

Особым случаем, возможность которого всегда надо учитывать при дифференциальной диагностике синдрома, является недоста­точность функции надпочечников. Хотя пока не ясно, всегда ли в основе наблюдаемых изменений лежит гиперсекреция вазопрес­сина [66—69], у больных с дефицитом альдостерона или глюко­кортикоидов часто развивается гипонатриемия в сочетании с натрийурезом и нарушением экскреции воды. Однако этих больных можно отличить от лиц с синдромом неадекватной секреции АДГ по признакам гиповолемии, таким, как постуральная гипотензия, азотемия и гиперкалиемия. Больных с такой клинической карти­ной всегда следует вести как лиц с недостаточностью функции надпочечников пока не будут получены окончательные резуль­таты исследования глюко- и минералокортикоидной функции над­почечников.

Точно так же, как потеря натрия с мочой, не всегда указы­вает на синдром неадекватной секреции гормона, отсутствие по­тери натрия не обязательно исключает соответствующий диагноз. Натрийурез почти постоянно сопровождает начальные стадии синдрома, но после развития гипонатриемии и установления но­вого равновесия состояния он не является ведущим симптомом.

Натрийурез возобновляется лишь при попытках увеличить по­требление натрия. Больше того, если по какой-то причине потреб­ление соли или воды резко ограничивается, то развивается вы­раженная «консервация» уровня натрия в моче. Таким образом, хотяопределение экскреции натрия часто и оказывается полез­ным для дифференциальной диагностики причин гипонатриемии, правильная интерпретация результатов исследования требует оп­ределенного понимания патофизиологии этого расстройства, рав­но как и многочисленных дополнительных клинических данных, например одновременной оценки гидратации организма, недавно появившихся изменений потребления соли и воды и присутствия или отсутствия других заболеваний, которые могут влиять на динамику натрия в почках.

ЛЕЧЕНИЕ

Краеугольным камнем любого вида лечения синдрома неадекват­ной секреции АДГ является ограничение потребления воды. Од­нако для того чтобы получить эффект, общее потребление ее не­обходимо снизить до 1,5 л/сут и менее, т. е. до того количества, которое обычно выводится через почки, кожу и легкие. Посколь­ку почти именно такое количество воды в норме обеспечивается диетой, возникает необходимость в практически полном запреще­нии дополнительного потребления любого рода жидкостей. Однако даже при адекватном ограничении потребления воды величина GG потерь из организма позволяет рассчитывать на повыше­ние осмоляльности плазмы и концентрации натрия в ней в сред­нем только на 1—2% в сутки. Поэтому часто оказывается необ­ходимым или желательным применение дополнительных мето­дов лечения.

Намного более быстрое восстановление водного равновесия обеспечивает инфузия гипертонического солевого раствора, кото­рая показана при всех неотложных состояниях, при которых гипонатриемия настолько выражена, что вызывает кому или судороги. Инфузия раствора не только компенсирует дефицит натрия, но и приводит к заметному усилению выведения раство­ренных веществ, что способствует увеличению экскреции воды. Такой вид лечения является в той же степени рациональным, в какой и быстрым, безопасным и недорогим. При введении 5% со­левого раствора со скоростью 3 мл/кг в час содержание натрия в плазме и ее осмоляльность должны увеличиваться примерно на 2% в час без риска значительного увеличения объема плазмы. Одновременного применения сильных диуретиков, например фу­росемида или маннитола, обычно не требуется или даже следует избегать, потому что у больных с синдромом неадекватной секре­ции АДГ уже имеется физиологическая гиперэкскреция натрия, а вследствие дальнейшего увеличения объема плазмы при введе­нии гипертонического солевого раствора развивается выражен­ный натрийурез и выведение растворенных веществ.

В настоящее время не существует метода, который во всех случаях эффективно подавлял бы или восстанавливал секрецию вазопрессина до нормы. Предлагалось использовать этанол, дифенилгидантоин и наркотики [32], но их эффект в лучшем случае оказывается непостоянным. Это и не удивительно, если учиты­вать гетерогенность осморегуляторных нарушений у больных с этим синдромом.

Более успешным оказалось применение методов угнетения действия вазопрессина на почки, особенно при лечении хрониче­ских форм синдрома [70]. Из лекарственных средств, применяе­мых с этой целью, наиболее подходящим, вероятно, является де-меклоциклин (декломицин). В обычной дозе до 1,2 г/сут он вызы­вает обратимую форму нефрогенного несахарного диабета почти у всех больных с синдромом неадекватной секреции гормона. Механизм его действия точно не установлен, но, по-видимому, он связан с изменением реакций, развивающихся позднее образова­ния цАМФ. В силу своих других нефротоксических, равно как и катаболических, эффектов этот препарат часто вызывает повыше­ние уровня мочевины в плазме, исчезающее после его отмены. Из-за побочного действия необходимо тщательно регулировать прием препарата и, вероятно, назначать его только больным, у которых нарушение оказывается хроническим и сопровождается клинической симптоматикой, а также при невозможности прибег­нуть к ограничению жидкости и отсутствии серьезных заболева­ний почек или печени. Обратимый нефрогенный несахарный диа­бет развивается и при воздействии карбоната лития. Однако в обычных дозах он гораздо менее постоянно уменьшает концентрированность мочи и еще чаще вызывает нежелательные побоч­ные эффекты. Его не рекомендуется применять для лечения син­дрома неадекватной секреции АДГ.

Лечение гипонатриемии, обусловленной адекватной или вызы­ваемой гемодинамическими стимулами гиперсекреции вазопрес­сина, должно быть направлено на первичную причину. Может потребоваться переливание крови, инфузия солевого раствора, применение вазопрессорных средств и/или кортикостероидов. Ог­раничение жидкости противопоказано, поскольку это может усугублять состояние гемодинамики. Если появляются сомне­ния в отношении объема циркулирующей крови или гипонатрие­мия достигает выраженной степени, всегда следует вводить ги­пертонический солевой раствор, так как это является рациональ­ным и эффективным методом лечения как при адекватном, так и неадекватном повышении секреции вазопрессина.

При гипонатриемии, сопровождающейся отеками, экскрецию свободной воды можно увеличить лишь путем увеличения объ­ема фильтрата, достигающего дистальной части нефрона, где происходит разведение мочи. По возможности следует одновре­менно корригировать основную причину, например застойную сердечную недостаточность. Если это не удается, то у больных с отеками и сохранившейся функцией почек можно с успехом применять такие лекарственные вещества, как фуросемид или маннитол, которые вызывают диурез растворенных веществ, пре­пятствуя реабсорбции натрия в проксимальных канальцах. Для предотвращения рецидива гипонатриемии может потребоваться и ограничение приема жидкости.

ДЕТАЛИ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ СЕКРЕЦИИ И ДЕЙСТВИЯ ВАЗОПРЕССИНА ГИПОФУНКЦИЯ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА

Ограничение приема жидкости

Эта проба имеет важное значение для дифференциальной диаг­ностики причин полиурии. Ее не следует проводить при осмо­ляльности плазмы и концентрации натрия в ней выше 295 мосмоль/кг и 143 мэкв/л соответственно, поскольку в этих условиях результаты исследования не позволят получить допол­нительных сведений для диагноза, а у больного могут появиться ненужные неприятные ощущения.

Начинать пробу следует рано утром после ночного голода­ния. Вначале берут пробы мочи и плазмы для определения ис­ходной осмоляльности, затем больного взвешивают и инструкти­руют в отношении необходимости полного прекращения приема жидкости. Запрещаются также курение и прием необязательных лекарственных средств, но для утоления жажды или голода можно принимать твердые сладости типа лимонных леденцов. В тече­ние последующих 6—8 ч через каждый час собирают мочу и бе­рут пробы крови для определения осмоляльности, а затем вновь взвешивают больного.

Если осмоляльность мочи не превышает 400 мосмоль/кг до тех пор, пока осмоляльность плазмы или концентрация натрия -в ней не достигнут соответственно 295 мосмоль/кг или 143 мэкв/л, диагноз первичной полидипсии исключается. Для дифференциа­ции нейрогенного и нефрогенного несахарного диабета в послед­ней пробе плазмы или мочи следует определить уровень вазо­прессина и/или произвести его инфузию.

Если осмоляльность мочи в одной или нескольких пробах превысит 400 мосмоль/кг еще до того, как осмоляльность плазмы или концентрация натрия в ней достигнет указанного выше уров­ня, пробу следует считать мало информативной и нужно допол­нительно произвести инфузию гипертонического солевого раство­ра или вазопрессина, чтобы отдифференцировать нейрогенный несахарный диабет от первичной полидипсии.

Если ни одна из проб мочи не окажется концентрированной, а конечная осмоляльность плазмы или концентрация натрия в ней не достигнут указанных уровней, следует заподозрить тайное потребление больным жидкости. Если это подтвердится данными о том, что изменение массы тела и/или осмоляльности плазмы не соответствуют общему выделению мочи, то пробу следует считать неудавшейся и либо повторить ее в условиях более строгого на­блюдения за больным, либо заменить ее пробой с инфузией гипер­тонического солевого раствора.

Инфузия вазопрессина

Эту пробу проводят для дифференцирования нейрогенного и не­фрогенного несахарного диабета при явно патологических ре­зультатах теста с дегидратацией или в качестве вспомогательного метода как разграничения несахарного диабета и первичной по­лидипсии при неопределенности результатов теста с дегидрата­цией. По завершении пробы с ограничением приема жидкости вводят водный раствор питрессина внутривенно в дозе 1 мЕД/кг или подкожно в дозе 1 ЕД/кг, собирая через каждый час две до­полнительные пробы мочи. Повышение осмоляльности мочи более чем до 180 мосмоль/кг по сравнению с исходным уровнем слу­жит указанием на нейрогенный несахарный диабет.

Определение содержания вазопрессина

Для верификации диагноза несахарного диабета и дифференци­рования его нейрогенной и нефрогенной формы одновременно с определением осмоляльности плазмы и мочи можно проводить определение содержания вазопрессина в этих биологических жид­костях. Результаты определений следует сопоставлять с номо­граммами, аналогичными тем, которые приведены на рис. 9—3 и 9-8.

Инфузия гипертонического солевого раствора

Эту пробу проводят для дифференциальной диагностики между первичной полидипсией и нейрогенным несахарным диабетом при неопределенности или бессодержательности результатов те­ста с ограничением приема жидкости. По завершении последнего теста через помещенный в вену катетер вводят 5% солевой рас­твор со скоростью 0,05 мл/кг в минуту в течение 2 ч. Пробы плаз­мы для определения осмоляльности и содержания в ней вазо­прессина берут из локтевой вены другой руки до введения гипер­тонического солевого раствора и в процессе введения с интерва­лами в 30 мин. Результаты следует сопоставлять с номограммой (см. рис. 9—3).

ГИПЕРФУНКЦИЯ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА

Определение содержания вазопрессина

Определение уровня вазопрессина в плазме или моче можно ис­пользовать для верификации причины нарушения экскреции воды. Такие определения следует проводить только в случаях, когда осмоляльность плазмы и концентрация натрия в ней ока­зываются ниже соответственно 270 мосмоль/кг и 130 мэкв/л. Ре­зультаты нужно сопоставлять с номограммой (см. рис. 9—13). Недостаточное снижение уровня вазопрессина свидетельствует в пользу синдрома неадекватной секреции АДГ только при исклю­чении некоторых близких нарушений (табл. 9—5 и 9—7). Оце­нить объем крови помогает одновременное определение экскре­ции натрия с мочой и/или активности ренина плазмы.

Таблица 9—7. Диагностика синдрома неадекватной секреции АДГ

1. Обследование больного на присутствие отеков, гиповолемии, гипотензии, недостаточности, функции сердца, печени, почек или надпочечников. Если выявляется один из этих симптомов диагноз синдрома исключает­ся. Или 2. Определение осмоляльности плазмы и концентрации натрия в ней. Если они меньше соответственно 270 мосмоль/кг и 130 мэкв/л, то переходят к этапу 4. Или 3. Проведение пробы с водной нагрузкой. Если ее результаты не отличают­ся от нормы, диагноз синдрома и всех других нарушений экскреции воды исключается. Или 4. Повторные определения уровня натрия в моче и ее осмоляльности в ус­ловиях гипонатриемии у больного и при нормальном потреблении соли. Если результаты всех этих определений низки, диагноз синдрома исклю­чается и следует искать иную причину задержки соли и воды. Или 5. Определение уровня вазопрессина в плазме или моче и активности ре­нина плазмы в условиях гипонатриемии у больного. Если уровень вазо­прессина неадекватно высок, а активность ренина низка, устанавливают диагноз синдрома. Если повышены как уровень вазопрессина, так и ак­тивность ренина, следует искать другую причину потери натрия почка­ми, например передозировку диуретиков. Если оба параметра низки, можно заподозрить нефрогенную форму синдрома.

Проба с водной нагрузкой

Пробу проводят для верификации подозреваемого нарушения эк­скреции воды при нормальной осмоляльности плазмы и концентра­ции в ней натрия. Ее можно проводить при гипотоничности плаз­мы для выявления «перенастройки» осмостата.

Исследование начинают утром через 2 ч после легкого завтра­ка. Отобрав пробы плазмы и мочи для определения исходной ос­моляльности, больного взвешивают и предлагают выпить 20 мл/кг холодной водопроводной воды в течение 15—30 мин. При необхо­димости неприятный вкус воды можно корригировать слегка под­соленным сухим печеньем. Затем больной должен принять поло­жение лежа или полулежа. В течение следующих 4 ч через каж­дый час берут пробы плазмы и собирают всю выделенную мочу для определения ее осмоляльности и количества.

В норме за 4 ч должно произойти уменьшение осмоляльности плазмы по крайней мере на 5 мосмоль/кг, осмоляльности мочи — ниже 100 мосмоль/кг при общем количестве выделенной мо-

Рис. 9—15. Влияние стандартной водной нагрузки на функцию почек.

Заштрихованные области — разброс показателей, полученных у 24 здо­ровых взрослых лиц; водную нагруз­ку (20 мл/кг) осуществляли между 0 и 30 минутой. чи 90% или более от приня­того количества воды (рис. 9—15). Более слабое измене­ние любого из этих показате­лей при ненарушенном вса­сывании (т. е. при нормальном снижении осмоляльности плазмы) является основани­ем для постановки диагноза дефекта экскреции воды и/или растворенных веществ. Расчет скорости экскреции растворенных веществ [выде­ление мочи (л/мин) умножа­ют на осмоляльность мочи (мОсм/кг)] и сопоставление ее, равно как и показателя осмоляльности мочи, с соот­ветствующей номограммой (см. рис. 9—15) может в не­которой степени указывать на причину имеющегося де­фекта. Субнормальная ско­рость экскреции раст­воренных веществ свидетель­ствует о нарушении функции проксимальных почечных канальцев. Синдром неадекватной секреции АДГ характеризуется нормаль­ной или повышенной скоростью экскреции растворенных веществ в сочетании с недостаточным разведением мочи. Для подтвержде­ния диагноза можно определить содержание вазопрессина в плаз­ме или моче, взятых через 90—120 мин после нагрузки.

Проба с водной нагрузкой может оказаться опасной только у больных с недостаточностью функции надпочечников. В силу их особой чувствительности к различного рода стрессам тошнота и рвота, появляющиеся иногда при слишком быстром приема воды, могут сопровождаться выраженным снижением артериаль­ного давления. У больных с подозрением на недостаточность функции надпочечников нагрузку следует осуществлять посте­пенно и только под наблюдением врача.

Общие замечания

На период исследования функции вазопрессина необходимо за­претить применение никотина, кофеина и всех необязательных лекарственных средств. Следует следить также за возможным появлением тошноты или изменением артериального давления,. которые могут затушевать результаты исследования.

Пробы плазмы для осмометрии всегда нужно отбирать в смо­ченные гепарином пробирки, по возможности избегая стаза кро­ви. Использование сыворотки или этилендиамина тетраацетата (ЭДТА) обусловливает ошибочное завышение значений осмо­ляльности, что делает невозможным интерпретацию результатов исследования в большинстве случаев. При использовании сыво­ротки эти артефакты (по крайней мере отчасти) связаны, по-ви­димому, с протекающим в эритроцитах гликолизом, обусловли­вающим появление двух молекул лактата на каждую молекулу поглощенной глюкозы [71]. Хотя повышение осмоляльности плазмы при этом составляет всего 3—5 мосмоль/кг, такая ошиб­ка может быть вполне достаточной при учете крайней чувстви­тельности осморегуляторного механизма. Повышение осмотиче­ского давления при применении ЭДТА обусловлено молекулами самого антикоагулянта и составляет гораздо большую величину 15—20 мосмоль/кг. Осмометрию следует проводить только ме­тодом регистрации точки замерзания на приборе, калиброванном стандартом с 290 мосмоль/кг, а также 100 и 500 мосмоль/кг. При недостаточной или сомнительной точности осмометрии необ­ходимо определить концентрацию натрия в плазме.

Пробы плазмы и мочи для определения вазопрессина следует всегда собирать, обрабатывать и транспортировать в точном соот­ветствии с указаниями лаборатории, в которой выполняются ис­следования. Результаты необходимо сравнивать с нормальными цифрами, полученными в той же лаборатории, поскольку не все пользуются одним и тем же стандартным препаратом. Особую осторожность нужно соблюдать и при выборе лаборатории. Имму­нологическое определение вазопрессина трудно провести с дос­таточной надежностью, и многие антисыворотки дают выражен­ные реакции с негормональными компонентами плазмы или мочи. Б связи с этим такие определения следует производить с диагно­стической целью только в том случае, если они осуществляются в лаборатории, располагающей тщательной характеристикой при­меняемого метода [16].

содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  ..