Глава 50.

ПРОТИВОТРЕВОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (АНКСИОЛИТИКИ)

Robert D. Davies, M.D., and Leslie Winter, M.D.

1. Что такое анксиолитики?

Анксиолитики представляют собой препараты, уменьшающие тревогу и вызывающие спокойствие. Соматические симптомы, наблюдаемые обычно при тревоге, включают: при­ливы, сердцебиение, гипервентиляцию или поверхностное дыхание, дрожь, потливость, тошноту, диарею, резкие позывы к мочеиспусканию, головокружение. Нельзя сказать, что анксиолитики вызывают лишь уменьшение тревоги. В действительности, многие препараты, часто используемые для лечения тревоги, оказывают также множество других полезных эф-

-                           327

фектов (например, облегчение засыпания, мышечная релаксация, противосудорожное дей­ствие и антидепрессивный эффект). Наиболее широко используемыми противотревожными препаратами являются бензодиазепины. Однако вследствие того, что разрабатывается мно­жество новых препаратов, полный диапазон их полезных эффектов не выяснен. Обнаружи­вается, что выраженным анксиолитическим эффектом обладают множество уникальных со­единений, а также давно известные классы соединений.

2.   Каков механизм действия бензодиазепинов?

Считается, что анксиолитический эффект бензодиазепинов обусловлен их связыванием с ГАМК-бензодиазепиновыми рецепторами мозга. ГАМК (у-аминомасляная кислота) является основным ингибитором нейротрансмиттеров. Бензодиазепины и ГАМК усиливают связывание друг друга с данным рецепторным комплексом. Предполагается, что бензодиазепины не ока­зывают прямого действия на этот комплекс, за исключением увеличения эффектов ГАМК на хлорные каналы. Связывание ГАМК с данным рецепторным комплексом открывает эти кана­лы, приводя к снижению нервной возбудимости и, таким образом, к уменьшению тревоги.

3.   Каким образом я могу подобрать бензодиазепин для данной конкретной ситуации?

При выборе конкретного бензодиазепина для данной клинической ситуации важную роль играют два фактора: время начала действия и период полураспада. Бензодиазепины с быстрым началом действия и коротким периодом полураспада обычно полезны для вызывания седации и/или сна (следовательно, они относятся к седативным/гипнотическим средствам). Примене­ние бензодиазепинов с длительным периодом полураспада для облегчения засыпания, веро­ятно, приведет к появлению слабости по утрам или «отставленному» эффекту. При лечении периодических панических атак (независимо от расстройства, при котором они отмечаются) наиболее быстрое облегчение симптомов могут принести бензодиазепины с быстрым началом действия. Для более стойких форм тревоги (подобных тем, что отмечаются при генерализо­ванном тревожном расстройстве, или при паническом расстройстве с частыми паническими атаками, или при выраженной тревоге предчувствия) эффективнее оказываются препараты с более длительным периодом полураспада. Бензодиазепины с длительным периодом полу­распада позволяют легче снизить дозу и отменить препарат при длительном использовании.

Фармакокинетические характеристики наиболее часто используемых бензодиазепинов

ПРЕПАРАТ                           ВРЕМЯ НАЧАЛА ДЕЙСТВИЯ, Ч   ПЕРИОД ПОЛУРАСПАДА, Ч

Альпразолам                                                  1-2                                                  10—15

Хлордиазепоксид                                               2                                                 >50

Клоназепам                                                      1-2                                               18—20

Клоразепат                                                       1-2                                               >50

Диазепам                                                          1-2                                               >50

Флуразепам                                                    0,5-2                                               >50

Лоразепам                                                        1-2                                               10—15

Оксазепам                                                          3                                                 10—15

Темазепам                                                     1-2                                                  7—12

Триазолам                                                     0,5—2                                             2-4

4.   Опишите влияние бензодиазепинов на фазы сна.

•   Увеличение общей продолжительности сна.

•   Увеличение продолжительности второй фазы сна.

•   Снижение продолжительности третьей и четвертой фазы сна.

•   Возрастание латентного периода REM (БДГ)-фазы сна.

•   Уменьшение общей продолжительности REM-сна.

5. Какие побочные эффекты часто наблюдаются при приеме бензодиазепинов?

Как правило, бензодиазепины обладают более приемлемым спектром побочных явлений, чем другие препараты, используемые для лечения тревоги. Наиболее выраженным побочным

328                                               -

эффектом является седация. Другие побочные эффекты включают слабость или усталость, атаксию, сухость во рту, неуклюжесть, невнятную речь, спутанность (особенно у пожилых) и депрессию.

6.   В чем состоит потенциальный риск постоянного лечения бензодиазепинами?

При постоянном использовании бензодиазепинов наибольшая опасность состоит в фор­мировании зависимости. Зависимость развивается примерно у 50% пациентов, принимаю­щих постоянную дозу бензодиазепинов в течение 4—6 мес. Зависимость становится очевид­ной при отмене препарата и развитии синдрома отмены. Симптомы синдрома отмены вклю­чают ажитацию, бессонницу, капризность, раздражительность, головные боли, анорексию, потливость, дрожь, тошноту и нарушения восприятия. Внезапное прекращение приема бен­зодиазепинов способно вызвать тяжелую реакцию отмены, которая может включать судо­рожные припадки. Однако более постепенная отмена может приводить лишь к мягким симп­томам отмены. Симптомы отмены обычно ограничены по времени: вскоре после появления они достигают пика и затем, спустя несколько дней, исчезают. Время появления симптомов отмены варьирует в зависимости от продолжительности действия применяемого препарата. Симптомы отмены препаратов короткого действия могут появляться в течение 24 ч. При приеме препаратов средней продолжительности действия, развитие симптомов может занять 1—2 дня; при приеме препаратов длительного действия, симптомы могут появляться лишь спустя 3—7 дней после отмены бензодиазепина.

Опасения в отношении злоупотребления бензодиазепинами, вероятно, преувеличены. Эти опасения уместны для пациентов, имеющих в анамнезе злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами. Однако большинство пациентов, получающих бензодиазепи-ны, не имеют в анамнезе злоупотребления психоактивными веществами и не склонны зло­употреблять данным препаратом. Причиной более раннего использования рецепта, чем бы­ло запланировано (что приводит к поиску пациентом препарата), чаще всего является неаде­кватное лечение тревоги.

Среди других проблем, связанных с постоянной терапией бензодиазепинами, отмечается возможность развития нарушений памяти и депрессии. Кроме того, с возрастом, пациенты ста­новятся более чувствительными к эффектам бензодиазепинов (особенно к воздействию на ко­гнитивную сферу и равновесие), а клиренс данных препаратов снижается. При постоянном приеме бензодиазепинов по мере старения пациента следует проводить коррекцию дозы.

7.   Насколько быстро следует отменять бензодиазепины?

Это зависит от самого отменяемого бензодиазепина, дозировки, которую получал паци­ент и длительности приема препарата. В тех случаях, когда пациент принимал бензодиазепин в течение 2 нед. или меньше, можно без опасности просто отменить препарат. Если лечение продолжалось 2-4 нед., можно применить режим быстрой отмены, снижая дозировку на 50% каждые 3—4 дня.

При отмене бензодиазепина, принимаемого на протяжении более 12 нед., снижение до­зировки не должно превышать 25% от общей суточной дозы. Для бензодиазепинов средней продолжительности действия, корректировку дозы можно проводить еженедельно; однако при приеме бензодиазепинов длительного действия, изменения дозы должны проводиться не чаще, чем 1 раз в 2 нед. В случае, если пациент принимал бензодиазепин свыше 6 мес, более успешной отмены можно достичь, снижая дозу еще реже.

Важно планировать отмену препарата с пациентом и объяснить ему возможность появле­ния мягких, преходящих симптомов отмены при каждом снижении дозы. Помните о психо­логических аспектах зависимости - многие пациенты по мере отмены препарата испытыва­ют повышенную тревогу вследствие страха оказаться без препарата.

8. В чем состоят различия между синдромом отмены, ребаунд-эффектом и рецидивом?

Синдром отмены представляет собой ограниченное по времени появление специфиче­ских симптомов (см. вопрос 6) вследствие снижения дозы или прекращения приема психо-

                           329

активного средства. Ребаунд-эффект* отмечается также при отмене препарата; при этом па­циент испытывает более выраженные тревожные симптомы, чем те, что отмечались до нача­ла лечения. Рецидивом считается ситуация, когда пациент испытывает те же симптомы и их тяжесть эквивалентна таковой, наблюдаемой до лечения.

Все эти феномены могут отмечаться при прекращении приема бензодиазепинов, но они описаны также и при лечении тревоги препаратами небензодиазепинового ряда (особенно, СИОЗС).

9. Какие еще препараты применяются для лечения тревоги?

•   b-блокаторы, такие как пропранолол, могут использоваться для лечения физиологиче­
ских симптомов тревоги, испытываемых в конкретной фобической ситуации. Они ока­
зывают прямой эффект на снижение вегетативного возбуждения. Однако эти препара­
ты могут оказывать и непрямой эффект на когнитивные компоненты фобического от­
вета посредством прерывания петли физиологической обратной связи, которая питает
нарушенные мыслительные процессы, носящие катастрофический характер, р-блока-
торы используются при необходимости, чаще всего за 30 мин до ситуации, вызываю­
щей тревогу. Типичная доза пропанолола варьирует в диапазоне 10—40 мг.

•   Буспирон, селективный агонист 5HT_!A рецепторов, представляет собой безопасное
и эффективное средство для лечения генерализованного тревожного расстройства. По­
мимо этого, он продемонстрировал эффективность при лечении панического рас­
стройства, специфических фобий и социальной фобии. При постоянном лечении бус-
пироном зависимость не развивается. Клинический ответ при регулярном ежедневном
использовании часто задерживается до 2 нед.; данный препарат неэффективен при ис­
пользовании по необходимости.

•   Трициклические антидепрессанты (ТЦА) представляют собой эффективное средство для
лечения панического и генерализованного тревожного расстройства — хотя была про­
демонстрирована их эффективность и при социальной фобии. Начиная лечение ТЦА,
следует соблюдать осторожность, так как некоторые пациенты испытывают сердцебие­
ние, которое может привести к ухудшению тревожных симптомов. В настоящее время
применение ТЦА ограничено их побочными явлениями, в то время как имеются новей­
шие препараты, обладающие более приемлемым спектром побочных эффектов (напри­
мер, СИОЗС).

•   Ингибиторы моноаминооксидазы эффективны для лечения панического расстройства
и социальной фобии. Несмотря на очевидную эффективность, их применение сегодня
ограничено вследствие риска развития гипертонических кризов, вызываемых приемом
тирам и н-содержащих пищевых продуктов и взаимодействием с другими препаратами.

•   Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) быстро стали ос­
новным средством терапии большинства тревожных расстройств. Они эффективны
при лечении панического расстройства, социальной фобии, генерализованного тре­
вожного расстройства и обсессивно-компульсивного расстройства. В отдельных со­
общениях отмечается их эффективность при посттравматическом стрессовом рас­
стройстве. По большей части они обладают предпочтительным спектром побочных
явлений (хотя некоторые побочные эффекты, например сексуальная дисфункция,
в определенных случаях могут ограничивать их использование). СИОЗС могут вызы­
вать начальное ухудшение тревоги; следовательно, лечение необходимо начинать
с очень малых доз.

•   Венлафаксин (эфевелон), ингибирующий обратный захват как серотонина, так и норад-
реналина, продемонстрировал эффективность при лечении панического расстройства,
социальной фобии и генерализованного тревожного расстройства.

•   Новейшие препараты, действующие на ГАМК-рецепторный комплекс (такие, как габа-
пентин), также выглядят перспективными в качестве анксиолитиков.

* Эффект отдачи. — Примеч. ред.

330                                               -

10. Какими преимуществами над бензодиазепинами обладают данные препараты?

Применение данных средств не приводит к зависимости, которая отмечается при посто­янном использовании бензодиазепинов. Следовательно, они считаются более безопасными при постоянной терапии. Они также являются лучшим выбором при наличии в анамнезе па­циента указаний на зависимость от психоактивных веществ. Антидепрессанты обладают до­полнительным преимуществом в виде лечения коморбидной депрессии, часто отмечающей­ся у лиц, страдающих тревожными расстройствами.

11. Какими недостатками обладают данные средства?

Ни антидепрессанты, ни буспирон не приносят немедленного облегчения симптомов. Для развития ответа часто требуется по меньшей мере 2 нед. Задержка ослабления симптомов может играть определенную роль в развитии фобических избегающих форм поведения. Как уже отмечалось выше, ТЦА и СИОЗС могут вызывать начальное ухудшение тревожных симптомов. Вследствие этих причин, необходимо начинать лечение с антидепрессанта со­вместно с бензодиазепином, а затем постепенно отменять бензодиазепин.

ЛИТЕРАТУРА

1. Keck РЕ, McElroy SL: New uses for antidepressants: Social phobia. J Clin Psychiatry 58(Suppl 14):32—36, 1997.

2. Pies RW: Handbook of Essential Psychopharmacology. Washington DC, American Psychiatric Press, Inc., 1998.

3. Schatzberg AF, Nemeroff CB: Textbook of Psychopharmacology, 2nd ed. Washington, DC, American Psychiatric Press,

Inc., 1998.

4. Schnabel T: Evaluation of the safety and side effects of antianxiety agents. Am J Med 82:7—13, 1987.

5. Schweizer E: Generalized anxiety disorder: Longitudinal course and pharmacologic treatment. Psychiatr Clin North

Am 18(4):843—857, 1995.

6. Uhlenhuth EH, Baiter MB, Ban ТА, Yang K: International study of expert judgement on therapeutic use of benzodi-

azepines and other psychotherapeutic medications: V. Treatment strategies in panic disorder, 1992-1997. J Clin Psychopharm 18(6 Suppl 2):27S-31S, 1998.