Глава 48.

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ (ПСИХОТЕРАПИЯ)

Herbert Т. Nagamoto, M.D.

1. Что такое антипсихотические препараты?

Антипсихотические препараты (нейролептики, антипсихотики) используются для лече­ния психотических симптомов у пациентов, страдающих шизофренией или другими состоя­ниями. Симптомы могут включать галлюцинации, бред, паранойю, передачу мыслей, ката-тонию, нелепое поведение, а также сопутствующие признаки в виде чрезмерной насторожен­ности, ажитации и раздражительности. Типичные антипсихотики обладают неврологически­ми побочными эффектами, которые привели к появлению альтернативного названия - ней­ролептики. Нейролептики подразделяются на типичные препараты, сходные с галоперидо-лом, и атипичные средства, примером которых служит клозапин. Данные группы препаратов обладают различным спектром терапевтических и побочных эффектов и отличаются по ме­ханизму действия. Нейролептики представляют быстро развивающуюся область психофар­макологии; новейшие антипсихотики все шире используются в качестве средств первого ря­да (см. вопрос 21).

2.    Перечислите типичные нейролептики различных химических классов, определите их относи­
тельную эффективность в хлорпромазиновом эквиваленте и укажите обычный диапазон суточ­
ных доз для перорального приема.

-                                         309

Фармакологическая активность и диапазон пероральных доз нейролептиков

АНТИПСИХОТИЧЕСКОЕ СРЕД-    ПРИБЛИЗИТЕЛЬНОЕ КОЛИЧЕСТВО    ДИАПАЗОН СУ-
СТВО: РОДОВОЕ НАЗВАНИЕ        (МГ) ПРЕПАРАТА, ЭКВИВАЛЕНТ-      ТОЧНЫХ ПЕРО-
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ)                  НОЕ 100МГХЛОРПРОМАЗИНА      РАЛЬНЫХ ДОЗ, МГ

Алифатические

Хлорпромазин (торазин)                                               100                                          25—2000

Пиперазиновые

Флуфеназин (пермитил, проликсин)                                           2                                              1—40

Перфеназин (трилафон)                                                  10                                              4—64

Прохлорперазин (компазин)                                          15                                          15—150

Трифлуоперазин (стелазин)                                             5                                              2—40

Пиперидиновые

Мезоридазин (серентил)                                                     50                                            75—400

Тиоридазин (меллерил)                                                     100                                           75—800

Бутирофеноны

Галоперидол (галдол)                                                              2                                              1—100

Тиоксащтены

Хлорпротиксен (тарактен)                                            100                                             30—60

Тиотиксен (наван)                                                              4                                                6—60

Дигидроиндолоновые (производные индола)

Молиндон (Мобан)                                                          10                                            15-225

Дибензоксазепин

Локсапин (локситен)                                                         10                                              1-250

(Из: Jenkins S, Gibbs T, Szymanski S: A Pocket Reference for Psychiatrists. W&shington, DC, American Psychiatric Association, 1990, p 134; с разрешения.)

3.   Каков механизм действия типичных нейролептиков?

Считается, что действие типичных нейролептиков обусловлено центральной блокадой дофаминовых рецепторов. Такое воздействие на лимбическую область вызывает антипсихо­тический эффект; на базальные ганглии — экстрапирамидные побочные эффекты; на хемо-рецепторы триггерной зоны ствола мозга — противотошнотный и противорвотный эффект; на гипоталамус — повышение уровня пролактина (посредством блокады дофаминергическо-го подавления высвобождения пролактина передней долей гипофиза).

4.   Назовите несколько состояний, которые служат показаниями к назначению антипсихотиков.

Антипсихотики применяются при ряде состояний для купирования психотических симп­томов, включающих галлюцинации, бред, паранойю, агрессивность, ажитацию и враждеб­ность, бессонницу, кататонию, гиперактивность, а также недостаточную опрятность и спо­собность к самообслуживанию.

Показания к применению антипсихотиков

•  Лечение острой фазы и поддерживающая терапия шизофрении.

•  Психоз, связанный с острой манией и большой депрессией.

•  Психоз вследствие различных соматических причин (см. главы по шизофрении, деменции и дели­
рию).

•  В качестве усиления терапии при ажитации, вызванной такими состояниями как делирий, алкоголь­
ный делирий и деменция.

•  Тики вследствие неврологических состояний, таких как хорея Гентингтона и синдром Туретта.

•  Флэшбэки, ночные кошмары и ажитация при посттравматическом стрессовом расстройстве.

•  Тошнота и рвота (прохлорперазин [компазин], триметобензамид [тиган], метоклопрамид [реглан]).

•  Гастроэзофагеальный рефлкжс и диабетический парез желудка (метоклопрамид [реглан]).

•  Как добавление к анестезии при медицинских и хирургических вмешательствах (дроперидол [инап-
син]).

310                                               -

5. Перечислите общие классы побочных эффектов типичных нейролептиков. Дофаминергические побочные эффекты

* Псевдопаркинсонизм.

Ригидность по типу «зубчатого колеса». Шаркающая походка. Паркинсонический тремор. Маскообразное лицо.

*   Острые дистонии, такие как опистотонус, кривошея и |ларингоспазм, который может
вызывать острую обструкцию дыхательных путей.

Повышение уровня пролактина, что может приводить к галакторее.

*   Акатизия — субъективное ощущение или видимая непоседливость («торазиновое ер­
занье»).

Поздняя дискинезия, поздняя дистония (см. вопрос 12). t Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Антихолинергические побочные эффекты

* Сухость во рту.

* Нечеткое зрение (проблемы с аккомодацией или явно нечеткое зрение).

* Запор, который может приводить к |паралитической кишечной непроходимости.

* Задержка мочи или tобструкция мочевыводящих путей.
Трудности с памятью и концентрацией, вплоть до f явного делирия.

Блокада а-адренорецепторов

* Гипотония.

* Ортостатическая гипотония.
Антигистаминовые побочные эффекты

*    Седация, сонливость.
Увеличение веса.

Другие

|Агранулоцитоз.

Изменения ЭКГ (удлинение интервала QT). Повышенные значения функциональных печеночных тестов.

Повышение уровня креатинфосфокиназы (при отсутствии ЗНС). Токсическое воздействие на плод.

Фотосенсибилизаиия.

Пигментная ретинопатия (следует избегать назначения тиоридазина в дозе, превыша­ющей 800 мг/сут.). Судорожные припадки (снижение порога судорожной готовности).

*    Сексуальная дисфункция (проблемы с эрекцией, импотенция, задержанная, отсут­
ствующая или ретроградная эякуляция, приапизм).

Кожные высыпания.

* Частые побочные эффекты.

f Потенциально опасные побочные эффекты.

6.   Каким образом антипсихотическая активность связана с побочными эффектами?

В целом низкоактивные препараты (такие как хлорпромазин и тиоридазин) обладают большей склонностью вызывать седацию, ортостатическую гипотонию и антихолинергиче­ские побочные эффекты, в то время как высокоактивные препараты (такие как галоперидол и флуфеназин) чаще вызывают псевдопаркинсонизм, акатизию и острую дистонию.

7.   Опишите лечение наиболее частых побочных эффектов типичных нейролептиков.

Обычно для минимизации побочных эффектов необходимо, по возможности, всегда умень­шать дозу нейролептика до минимальной эффективной дозировки и избегать политерапии.

Псевдопаркинсонизм и острые дистонии лечатся противопаркинсоническими средствами. Для лечения острых экстрапирамидных побочных эффектов применяются такие препараты

                                        311

как бензотропин (когентин, 1—2 мг до 4 раз в сутки), дифенгидрамин (бенадрил, 25—50 мг до 4 раз в сутки) и тригексифенидил (артан, 2—5 мг до 15 мг/сут. в несколько приемов), облада­ющие антихолинергическим действием. Подросткам и другим пациентам, имеющим в анам­незе указание на высокую восприимчивость к псевдопаркинсонизму и острым дистониям, можно назначать эти препараты профилактически, в течение первых десяти дней терапии. Будьте бдительны в отношении возможности антихолинергического отравления при комби­нации с другими антихолинергическими средствами, особенно у пожилых или соматически ослабленных пациентов. Целесообразно назначать наиболее низкие эффективные дозы и, по возможности, быстро уменьшать дозу и отменять препараты. Также можно использовать амантадин (симметрел); считается, что он усиливает дофаминергическую нейротрансмис-сию. При развитии ларингоспазма, который может привести к острой обструкции дыхатель­ных путей, введите внутривенно 50 мг бенадрила.

Акатизия обычно хорошо отвечает на снижение дозы, назначение антихолинергических средств или смену класса нейролептика. Эффективны также бензодиазепины и антагонисты (3-адренорецепторов (например, пропранолол). Важно отличать акатизию вследствие приема нейролептиков от ажитации при психозе. Данное различие может быть трудно определить. Для этого можно поднять дозу нейролептиков (это уменьшит психотическую ажитацию, но ухудшит акатизию) или уменьшить ее (что облегчит акатизию, но ухудшит психотическую ажитацию). Некоторые препараты, применяемые для лечения акатизии (антихолинергичес-кие средства) не склонны влиять на психотическую ажитацию, в то время как другие (бензо­диазепины) могут облегчать ее или (Р-адреноблокаторы) оказывают дифференцированное действие на ажитацию вследствие психоза.

К антихолинергическим побочным эффектам у пациентов часто развивается толерант­ность, но они также могут и сохраняться. Если данные побочные эффекты становятся непе­реносимы, то лучшим выходом является, как правило, снижение дозы или переход на более активный нейролептик. В качестве альтернативы для уменьшения сухости во рту, нечеткого зрения, запора и задержки мочи можно назначить бетанехол (урехолин, 5—10 мг до 4 раз в сутки; иногда 25 мг до 4 раз в сутки).

Гипотония и ортостатическая гипотония лечатся посредством пероральной гидратации, тщательного инструктирования пациента, уменьшения дозы или перехода на более актив­ный препарат. Иногда показана внутривенная гидратация. Если требуется назначение вазо-активного препарата, то следует избегать средств, обладающих свойствами агонистов (3-адре-норецепторов (например, эфедрин), так как они могут отягощать гипотонию путем вазоди-латации и периферического депонирования крови. В подобных случаях следует использовать селективные агонисты а-адренорецепторов, такие как метараминол (арамил).

8. Что представляет собой адекватная попытка лечения типичными нейролептиками?

Антипсихотические средства часто быстро вызывают седацию, но для развития специфи­ческих антипсихотических эффектов в полной мере может потребоваться прием терапевти­ческих доз препарата в течение 6 нед. Напротив, если пациент, страдающий шизофренией, будучи в стабильном состоянии, внезапно решает прекратить прием нейролептиков, то до возвращения симптомов или развития декомпенсации может пройти несколько недель. Те­рапевтические дозы могут широко варьировать как у разных пациентов, так и у одного паци­ента в различные периоды времени. В большинстве случаев, поддерживающие дозы варьиру­ют в диапазоне 100—700 мг/сут., в среднем 300 мг/сут. в хлорпромазиновом эквиваленте. Па­циентам с острым расстройством могут требоваться более высокие дозы, однако в настоящее время отмечается тенденция добавлять бензодиазепины при лечении пациентов с острым психозом. Это позволяет избежать побочных эффектов, часто развивающихся при приеме высоких доз нейролептиков.

В неотложной ситуации сильно возбужденным или утратившим контроль пациентам многие нейролептики можно вводить внутримышечно. В большинстве случаев низкоактив­ные нейролептики (такие как хлорпромазин или тиоридазин) вводятся в количестве полови­ны от пероральной дозы. В некоторых учреждениях, особенно в отделениях неотложной

312                                               -

помощи, пациентам с острым психозом и утратой контроля внутривенно вводится галопери-дол, часто в очень высоких дозах. Существует небольшой риск, что внутривенное введение галоперидола вызовет состояние, известное как «пляска точек» (torsade de pointes)*, или «тре­петание-мерцание» (кардиологич.), которое может привести к фибрилляции желудочков и внезапной смерти. Внутривенное введение галоперидола следует с осторожностью приме­нять у женщин и пациентов с удлиненным интервалом QT; у данных лиц повышен риск раз­вития «пляски точек».

9.    Опишите подход к пациентам, не отвечающим на терапию нейролептиками.

У пациентов, не отвечающих на терапию нейролептиками, следует пересмотреть диагноз, особенно в случае шизофрении и биполярного аффективного расстройства, которые в ост­рую фазу могут быть весьма сходны. При пересмотре диагноза: 1) исключите наличие скры­тых соматических заболеваний, которые могут отягощать симптомы или вызывать терапев­тическую резистентность; 2) исключите злоупотребление алкоголем или другими психоак­тивными веществами, которое может имитировать или отягощать ряд психических симпто­мов; 3) убедитесь, что пациент получает адекватные дозы антипсихотика в течение достаточ­ного периода времени.

Типичные нейролептики имеют терапевтическое окно; таким образом, пациенты, прини­мающие дозу, выходящую за рамки терапевтического окна, могут получать недостаточные или избыточные дозы препарата. Определение сывороточного уровня препарата при ста­бильном состоянии пациента помогает оценить дозировку некоторых нейролептиков (см. ниже; лучше всего изучены галоперидол и флуфеназин).

Частой проблемой при приеме нейролептиков является комплайенс. Пациенты чрезвы­чайно часто прекращают прием препарата вследствие мучительных побочных эффектов и, в результате этого, переживают декомпенсацию психотических симптомов. Для контроля комплайенса назначайте внутримышечные инъекции или наблюдайте за пациентом в тече­нии 30 мин после того, как он примет пероральную жидкую форму препарата. Для долговре­менной поддерживающей терапии применяются флуфеназин и галоперидол в медленно вы­свобождающихся депонированных формах, которые могут вводиться внутримышечно каж­дые 2—4 недели.

Убедитесь в том, что мучительные побочные эффекты не препятствуют эффективности тера­пии. Особое внимание следует обратить на акатизию, которая может имитировать или отяго­щать психотическую ажитацию. Вследствие псевдопаркинсонизма и чрезмерной седации паци­енты могут выглядеть депрессивными, а злокачественный нейролептический синдром может приводить к тому, что пациент выглядит хуже (например, кататоничным или делириозным). Ес­ли у пациента с шизофренией улучшение не развивается, то важно также не пропустить депрес­сию. Наконец, пациентам, которые не переносят или не отвечают на терапию типичными ней­ролептиками, показана попытка лечения атипичными нейролептиками (см. ниже).

10.  Каким образом определение сывороточного уровня нейролептиков может помочь в клиниче­
ском контроле за пациентами?

Имеются данные о том, что как минимум некоторые нейролептики имеют терапевтиче­ское окно идеальных доз или уровней в крови. На сегодняшний день наиболее изученным препаратом является галоперидол. Наилучший терапевтический эффект у большинства па­циентов отмечается при сывороточном уровне галоперидола 5—12 нг/мл. Флуфеназин также хорошо исследован; рекомендованный сывороточный уровень составляет 1—2,8 нг/мл. Оп­ределение сывороточного уровня других препаратов помогает исключить субтерапевтиче­ский уровень у тех пациентов, у которых препарат быстро метаболизируется, плохо всасыва­ется или при отсутствии комплайенса. Если лаборатория указывает терапевтический диапа­зон препаратов, целесообразно узнать, откуда получены такие рекомендации. При приеме

* Полиморфная желудочковая тахикардия (ЧСС 200—350 в мин) на фоне удлинения интервала QT (обычно >500 мс). — Примеч. ред.

 

атипичного нейролептика клозапина клинический ответ у пациентов должен отмечаться при сывороточном уровне препарата, превышающего 350—410 нг/мл.

11.          Назовите возможные проблемные взаимодействия между нейролептиками и другими лекар­
ственными средствами.

•  Антихолинергические средства могут повышать у пациентов риск развития антихоли-
нергического делирия.

•  Значительное число препаратов в комбинации с нейролептиками могут вызывать или
ухудшать гипотонию или ортостатические явления. Эти вещества включают барбитура­
ты и небарбитуровые снотворные, наркотики, бензодиазепины, ингибиторы ангиотен-
зин-превращающего фермента, гипотензивные препараты, антидепрессанты, метиддо-
па, анестетики и адреналин.

•  Седативный эффект может усиливаться при комбинации нейролептиков с бензодиазе-
пинами, седативными средствами, наркотиками, циметидином, антидепрессантами
и антигистаминовыми средствами. В частности, комбинация хлорпромазина и мепери-
дина может привести к гипотонии и вялости.

•  Литий и антидепрессанты могут отягощать экстрапирамидные побочные эффекты
(псевдопаркинсонизм и острые дистонии) (5).

12.          Что представляет собой поздняя дискинезия? Почему следует опасаться хронического приме­
нения антипсихотических препаратов?

Поздняя дискинезия представляет собой синдром аномальных непроизвольных движе­ний, таких как сокращения жевательных мышц, хореоатетоидные движения конечностей или даже туловища и шеи, а также лицевые гримасы или тики. Задолго до появления нейро­лептиков подобные движения были отмечены у пациентов, страдающих шизофренией и имеющих повышенный риск развития данного синдрома. Поздняя дискинезия часто раз­вивается спустя месяцы или годы после лечения нейролептиками и отмечалась при приеме всех доступных типичных антипсихотиков. Она возникает примерно у 15—20% пациентов, получающих длительную терапию нейролептиками; риск существенно возрастает у пожи­лых. Любопытно, что она временно маскируется при увеличении дозы нейролептиков и за­частую резко ухудшается при снижении дозировки.

13.          Каким образом можно предотвратить или купировать позднюю дискинезию?

Пациентов, получающих терапию нейролептиками, следует обследовать на предмет на­личия аномальных непроизвольных движений перед началом терапии, затем - каждые 6 месяцев или при изменении дозы, а также при появлении подозрительных движений. При поддерживающей терапии пациенты должны получать наиболее низкие эффективные дозы препарата. При обследовании аномальные движения становятся более очевидными, ко­гда пациент не знает, что за ним наблюдают, или когда он сконцентрирован на выполнении заданий, таких как быстро чередующиеся движения. Дискинезии при синдроме отмены мо­гут возникать вскоре после отмены нейролептика. В небольшом, но существенном проценте случаев поздняя дискинезия может становиться стойкой и приводить к обезображиванию.

К сожалению, эффективного лечения поздней дискинезии не существует; хотя витамин Е (в дозе 400 ME 3—4 раза в сутки) вызывал уменьшение симптомов у некоторых пациентов, особенно у лиц молодого возраста или у которых синдром развился недавно. Представляет­ся, что атипичный нейролептик клозапин не вызывает данного нарушения и может облегчать симптомы у пациентов с уже развившейся поздней дискинезией (см. ниже), нуждающихся в продолжении антипсихотической терапии. Рисперидон, оланзапин и кветиапин, видимо, гораздо меньше склонны вызывать данный синдром, чем типичные нейролептики, хотя дан­ные по долговременному применению этих препаратов в настоящее время ограничены.

314                                               -

14. Опишите злокачественный нейролептический синдром.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) представляет собой потенциально фатальный побочный эффект, который включает:

•  гипертермию (до 42°С) при отсутствии инфекции;

•  ригидность (по типу «свинцовой трубы» и генерализованная) и прочие неврологичес­
кие признаки (например, акинезия и дискинезия);

•  вегетативная дисфункция, приводящая к тахикардии, лабильной гипертензии, обиль­
ной потливости и бледности (сочетание симптомов широко варьирует);

•  изменения психического статуса варьируют от мягкой оглушенности, вплоть до ступо­
ра и комы (примерно у 70% пациентов);

•  другие возможные симптомы включают: рабдомиолиз* (с повышением уровня креа-
тинфосфокиназы в 40—90% случаев), дизартрию, дисфагию, мутизм, рефлекс Бабин-
ского, гиперсаливацию, опистотонус.

ЗНС, как правило, развивается спустя 2 нед. после назначения или повышения дозы ти­пичных нейролептиков, но может появляться и спустя месяцы терапии постоянной дозой препарата. Он развивается в течение 24—72 ч и продолжается 5—10 дней при пероральном приеме препарата и значительно дольше при внутримышечном введении депонированных форм. Смертность при ЗНС составляет 15—20%. Необходима быстрая постановка диагноза и отмена нейролептиков. Лечение первично поддерживающее, однако полезны могут быть дантролен и бромкриптин. Описаны отдельные случаи развития ЗНС, связанные с приемом клозапина, рисперидона и оланзапина.

15. Что такое клозапин?

Клозапин (клозарин) — трициклический дибензодиазепиновый нейролептик. Он был синтезирован в 1960-х гг., но удален с американского рынка после того, как в Финляндии в 1970-х гг. умерли 8 из 16 пациентов, у которых на фоне приема клозапина развился аграну-лоцитоз. В других странах он продолжал использоваться и после этого. В 1990 г. он повторно поступил в продажу в США, после того, как было продемонстрировано, что в сравнении с ти­пичными нейролептиками:

•   Клозапин более эффективен при лечении шизофренических пациентов, резистентных
к терапии; его эффективность охватывает как продуктивные психотические симптомы (та­
кие как галлюцинации и бред), так и хронические негативные симптомы (такие как социаль­
ная изоляция, ангедония, притупление аффекта и недостаточная инициативность).

•   Клозапин менее склонен вызывать дофаминергические побочные эффекты (такие как
псевдопаркинсонизм, поздняя дискинезия и повышение уровня пролактина).

16. Каковы побочные эффекты клозапина?

Вследствие риска развития агранулоцитоза FDA настаивает на том, чтобы в начале лече­ния препарат выписывался еженедельно и также еженедельно проводился контроль клини­ческого анализа крови. Большинство случаев агранулоцитоза отмечаются в ходе первых ше­сти месяцев терапии. При еженедельном контроле риск агранулоцитоза снижается с 1-2% на начальных стадиях до 0,38% в ходе первых 5 лет использования после повторного внедрения клозапина в США (против 0,1% при приеме типичных нейролептиков). В настоящее время FDA позволяет, чтобы у стабильных пациентов после первых 6 мес. терапии контроль клини­ческого анализа крови и выписка препарата проводились раз в 2 нед. Несмотря на тщатель­ный контроль, некоторый риск смерти от агранулоцитоза сохраняется (19 смертей на более чем 180 000 пациентов, получающих клозапин в США; риск смерти составляет примерно 1/10 000). Прочие побочные эффекты могут включать дозозависимые судорожные припадки (5% при дозах свыше 600 мг/сут.), седацию, ортостатическую гипотонию, гиперсаливацию и увеличение веса. Риск судорожных припадков диктует необходимость низких стартовых доз и медленного увеличения дозы; кроме того, если пациент не принимал клозапин в тече­ние более чем нескольких дней, необходимо снизить дозу до прежней. * Острый некроз скелетных мышц. — Примеч. ред.

-                                         315

17. Почему клозапин считается прототипом атипичных антипсихотиков?

Клозапин был обозначен как атипичный нейролептик вследствие спектра своих побочных эффектов и фармакологического действия. Он влияет на многие нейротрансмиттерные систе­мы. Его атипичные характеристики относят на счет того, что он обладает относительно высокой способностью к блокаде 5НТ₂-рецепторов и слабой — к блокаде Dl/02-рецепторов; при этом больше выражены дофаминергические эффекты в лимбической системе (связанные с антипси­хотическим действием), чем в стриарной системе (связанные с двигательными побочными эф­фектами). Средние дозы варьируют в диапазоне 250—450 мг/сут. с колебаниями 100—900 мг/сут.

Помимо шизофрении, эффективность клозапина установлена при многих психотических состояниях, включая биполярное аффективное расстройство, резистентное к терапии. Он оста­ется золотым стандартом эффективности среди антипсихотических препаратов, но его исполь­зование ограничено побочными эффектами, высокой стоимостью и необходимостью контроля.

18. Назовите другие применяемые сегодня атипичные нейролептики?

Помимо клозапина, в США доступны другие атипичные нейролептики: рисперидон (риспо-лепт, сперидан), оланзапин (зипрекса) и кветиапин (сероквель). Эти три препарата представ­ляются эффективными как при продуктивных, так и при негативных симптомах шизофрении.

19. Сравните их с клозапином по атипичным характеристикам.

Рисперидон обладает дозозависимыми дофаминергическими эффектами, которые не вы­ражены при оптимальных дозах 4 мг/сут. (диапазон 2—16 мг/сут.). При высоких дозах риспе-ридона возрастает риск развития псевдопаркинсонизма, акатизии и повышения уровня про-лактина, хотя он все равно ниже, чем при приеме типичных антипсихотиков.

Оланзапин (современный диапазон 7,5—20 мг/сут.) в высоких дозах также обладает неко­торым риском развития акатизии и повышения уровня пролактина; опять же этот риск ни­же, чем при приеме типичных нейролептиков. Хотя поздняя дискинезия может развиваться при приеме и рисперидона, и оланзапина, риск ее появления существенно ниже такового, наблюдаемого при приеме типичных нейролептиков. Оба эти препарата выглядят перспек­тивными при лечении других психических расстройств, например, рефрактерной к терапии мании. Хотя описаны отдельные случаи, в которых рисперидон вызывал манию, другие дан­ные указывают на то, что он не часто приводит к этой проблеме, особенно, при сопутствую­щем приеме нормотимиков.

Кветиапин (дозы варьируют в диапазоне 150—750 мг/сут.) наиболее похож на клозапин, так как он не склонен вызывать дофаминергические эффекты, такие как псевдопаркинсо­низм и повышение уровня пролактина, но данные о его эффективности ограничены.

20. Назовите другие частые побочные эффекты рисперидона, оланзапина и кветиапина.

Помимо дозозависимых дофаминергических эффектов рисперидон может вызывать бес­сонницу, ажитацию, головокружение, ортостатическую гипотонию и тахикардию. Оланза­пин может становиться причиной сомноленции, сухости во рту, бессонницы, увеличения ве­са, головокружения, ортостатической гипотонии и тошноты, помимо менее частых дофами­нергических побочных эффектов. Кветиапин может приводить к головокружению, ортоста­тической гипотонии, сухости во рту, запору, диспепсии и сомноленции, вследствие чего мо­жет требоваться более медленное увеличение дозы, чем при приеме рисперидона и оланзапи­на, хотя и не такое медленное, как у клозапина. К тому же кветиапин не вызывает значимых дофаминергических побочных эффектов.

21. Должны ли атипичные нейролептики использоваться в качестве средств первого ряда при ле­
чении психозов?

Клозапин, с его потенциальным риском развития агранулоцитоза, судорожных припад­ков и необходимостью контроля, не является препаратом первого ряда. Однако другие но­вейшие атипичные нейролептики все шире используются в качестве средств первого ряда при лечении психозов; данные подтверждают их большую эффективность, менее выражен-

316                                               -

ные побочные эффекты, возрастание комплайенса и меньшую частоту рецидивов по сравне­нию с типичными нейролептиками. Имеются также предварительные данные о том, что эти средства могут быть более эффективны у пациентов с первым эпизодом болезни. Это важное свойство, если учесть, что пациенты, страдающие шизофренией, склонны переживать наи­более значительное снижение именно в первые 5 лет болезни. Вследствие более предпочти­тельного спектра побочных эффектов данные средства рекомендованы пожилым пациентам (которые восприимчивы к гипотонии и тахикардии), а также пациентам с болезнью Паркин-сона. Существуют небольшие разногласия по поводу того, показаны ли они пациентам, ко­торые не переносят или не отвечают на типичные нейролептики.

Цена препаратов также является важным фактором, поскольку годовая стоимость лече­ния пероральными формами типичных нейролептиков составляет примерно 200$, в сравне­нии с 2000—3000$ при приеме атипичных нейролептиков или еще больше при приеме клоза-пина (учитывая необходимость мониторинга). Существует множество открытых исследова­ний, которые демонстрируют, что при применении атипичных нейролептиков у больных ши­зофренией общая стоимость затрат ниже, вследствие уменьшения потребности в госпитали­зации и сокращения числа амбулаторных визитов. Однако, к настоящему времени, заверше­но лишь незначительное число рандомизированных контролируемых исследований; в них было показано, что экономия бывает от умеренной до значительной.

ЛИТЕРАТУРА

1.             Arnt J, Skarsfeld T: Do novel antipsychotic have similar pharmacological characteristics? A review of the evidence.

Neuropsychopharm 18:63-101, 1998.

2. Baldessarini RJ, Frankenburg FR: Clozapine: A novel antipsychotic agent. N Engl J Med 324:746—754, 1991.

3. Janicak PG, Davis JM, Preskhorn SH, Ayd FJ: Principles and Practice of Psychopharmacotherapy, 2nd ed. Baltimore,

Williams & Wilkins, 1997.

4.             Jenkins SC, Hansen MR (eds): A Pocket Reference for Psychiatrists, 2nd ed. Washington, DC, American Psychiatric

Press, 1995.

5. Maxmen JS, Ward NG: Psychotropic Drugs Fast Facts, 3rd. New York, WW Norton and Co, 2000.

6. Schatzberg AF, Nemeroff CB: The American Psychiatric Press Textbook of Psychopharmacology, 2nd ed. Washington,

DC, American Psychiatric Press, 1998.

7. Stahl SM: Essential Psychopharmacological. New York, Cambridge University Press, 1998.

8. Van Putten T, Marder SR, Wirshing WC, et al: Neuroleptic plasma levels. Schizophr Bull 17:197-216, 1991.