Глава 49.

СТАБИЛИЗАТОРЫ НАСТРОЕНИЯ (НОРМОТИМИКИ)

James L. Jacobson, M.D.

1.   Что такое нормотимики?

Нормотимики представляют собой препараты, обладающие как антиманиакальным, так и антидепрессивным эффектом. Идеальный нормотимик должен лечить острую манию и де­прессию, а также предотвращать рецидивы обоих состояний. Доступные сегодня препараты данного класса обладают тенденцией оказывать гораздо более выраженное антиманиакаль­ное, чем антидепрессивное действие.

Стабилизаторы настроения иногда называются тимолептики. Данный термин подразу­мевает способность влиять на эмоциональные или психические состояния (которые прежде ошибочно объяснялись влиянием вилочковой железы - тимуса). Отсюда происходят такие устоявшиеся термины, как «эутимический» (нормальное настроение) и «гипертимический» (чрезмерно приподнятое настроение).

2.   Назовите некоторые нормотимики.

Из препаратов данного класса FDA одобрены к применению лишь литий (в виде карбо­натной и цитратной соли) и вальпроаты (вальпроевая кислота, дивальпроат натрия). Оба

 

препарата оказывают антиманиакальное действие и, конечно, могут быть эффективны для лечения биполярной депрессии. Литий продемонстрировал способность уменьшать число рекуррентных эпизодов. Широко распространено мнение, что вальпроаты также могут пред­отвращать рецидивы при биполярном расстройстве, но это не подтверждено контролируе­мыми клиническими исследованиями. Карбамазепин обладает четкими антиманиакальны­ми свойствами, но еще не получил одобрение FDA для применения в этом качестве.

Диапазон доз и терапевтических уровней нормотимиков

ПРЕПАРАТ

Литий

Карбамазепин Вальпроевая кислота

 

ДИАПАЗОН ДОЗ (ПРИБЛИ­ЗИТЕЛЬНЫЙ), МГ/СУТ.

600-1800 600-1600 750-3000

 

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ УРОВЕНЬ В КРОВИ*

0,5-1,5 мЭк/л 6—12 нг/мл 50-100 мкг/мл

* Основаны на данных, полученных спустя 8-12 ч после приема дозы препарата.

К прочим препаратам, которые в настоящее время исследуются и используются в качес­тве нормотимиков, относятся: ламотриджин, габапентин, блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил) и неврологические препараты.

3.   При каких состояниях используются нормотимики?

Биполярное расстройство I типа. Биполярное расстройство II типа. Циклотимия.

Шизоаффективное расстройство. Интермиттирующее эксплозивное расстройство.

Мания вследствие соматических состояний (например, инсульт, синдром лобной доли, рак). Большое депрессивное расстройство (в качестве дополнительной терапии или профилак­тики при рекуррентном расстройстве).

4.   Что необходимо оценить перед назначением нормотимиков?

Перед назначением данных препаратов важно провести общую медицинскую оценку, включающую физикальное обследование и лабораторные тесты, сфокусированные на тех ор­ганных системах, на которые потенциально может повлиять каждый из препаратов.

Нормотимики: побочные эффекты и лабораторные тесты

 

Карбамазе-	Сердечно-сосудистая	Аритмия	ЭКГ
пин	система
	Кровь	Агранулоцитоз	Развернутый клинический ана-
		Апластическая анемия	лиз крови
		Тромбоцитопения	Подсчет тромбоцитов
	Печень	Гепатит	Печеночные ферменты
		Желтуха	Билирубин
	Почки	Синдром неадекватной секре-	Уровень азотистых основа-
		ции антидиуретического гор-	ний/креатинина в крови
		мона
		Гипонатриемия
	Репродуктивная сис-	Аномалии плода	Тест на наличие беременности
	тема (у женщин)

После того как лечение начато и эффективность препарата установлена, рекомендуется периодически контролировать уровень нормотимика в крови, оценивать побочные эффекты, проводить физикальное обследование и лабораторный контроль побочных эффектов. При принятии решения относительно частоты мониторинга (как правило, не реже одного раза в 3 мес.) следует учитывать общий уровень здоровья и надежность пациента. Например, у здорового 35-летнего пациента, страдающего хорошо контролируемым биполярным рас­стройством, контроль приема препарата, его уровня в крови и скрининговые лабораторные тесты, вероятно, достаточно проводить 1 раз в 3 мес. (при отсутствии вновь появившихся симптомов, связанных с приемом препарата). У 50-летнего пациента с биполярным рас­стройством, наличием в анамнезе злоупотребления алкоголем, поражений печени и случаев отсутствия комплайенса, необходимо каждые 2—4 недели определять уровень препарата в крови и проводить скрининговые лабораторные тесты (для подтверждения комплайенса и снижения риска тяжелых побочных эффектов).

5.   Опишите острый маниакальный эпизод.

Острая маниакальная фаза биполярного расстройства проявляется быстрым развитием стойко повышенного, экспансивного или раздражительного настроения, сопровождающегося кластерами симптомов, таких как напыщенная самооценка, идеи величия, снижение потреб­ности во сне, повышенная разговорчивость, скачки мыслей, легкая отвлекаемость внимания, повышенная двигательная активность, повышенная целенаправленная деятельность и вовле­ченность в рискованную деятельность с целью получения удовольствия. Эти симптомы вызы­вают заметное нарушение жизнедеятельности и могут оказывать глубокое воздействие на окру­жающих (например, навязчивое агрессивное поведение, деятельность, связанная с высоким риском, импульсивные финансовые траты). Кроме того, могут присутствовать очевидные пси­хотические симптомы (например, бред, галлюцинации). Часто необходима госпитализация.

6.   Опишите медикаментозную терапию при остром маниакальном эпизоде.

Первичный метод лечения представляет собой психофармакотерапию. Основными сред­ствами при мании являются литий и вальпроаты; частота ответа при биполярном расстрой­стве I типа составляет примерно 80%. После соответствующей медицинской и лабораторной оценки терапию литием можно начинать с пероральной дозы 300 мг 3 раза в сутки (инъекци­онных форм не существует); затем дозу повышают с учетом побочных эффектов, клиническо-

 

го ответа и уровня препарата в крови. При лечении острой мании уровень лития в сыворотке должен составлять, как правило, 0,8—0,12 мЭк/л. Стабильное состояние, стабильный уровень препарата в крови достигаются обычно примерно через 5 дней и измеряются спустя 10—12 ч после приема дозы лития (например, утром после приема первой дневной дозы). При измене­нии дозировки контроль уровня лития следует проводить, как минимум, каждые 5—7 дней после проведенного изменения. Некоторым пациентам требуется (и они его переносят) уро­вень лития до 1,5 мЭк/л, однако более высокий уровень не рекомендуется вследствие токсич­ности. При монотерапии литием ответ развивается относительно медленно (после достиже­ния терапевтического уровня проходит до 2 нед.); в связи с этим обычно требуется назначение дополнительных препаратов. Вальпроаты, используемые в качестве альтернативы или допол­нения, часто обеспечивают более быстрый антиманиакальный ответ (например, в течение 3—5 дней). Вальпроатам следует оказывать предпочтение при быстрых циклах и смешанных биполярных состояниях, а также при мании, вызванной многими соматическими состояния­ми и у пациентов с непереносимостью лития (например, вследствие аллергии). Терапию валь-проатами можно начинать с 250 мг 3 раза в сутки перорально, кроме того, можно использовать режим дробного введения (например, 20 мг/кг в несколько приемов).

Карбамазепин также эффективен при острой мании, хотя может быть чуть менее эффек­тивным, чем литий. Лечение начинается с дозы 200—600 мг в сутки в несколько приемов. За­тем дозы повышаются, по мере переносимости, обычно до 800—1000 мг/сут.; при этом врач старается поддерживать концентрацию препарата в крови на уровне 6—12 нг/мл. В начале ле­чения уровень препарата следует определять, как минимум, еженедельно, при этом пробу бе­рут примерно 10 ч спустя после приема дозы. Развитие в начале терапии седации и атаксии может замедлять увеличение дозы и достижение терапевтического уровня. Кроме того, в на­чале терапии могут развиваться также и кожные реакции.

Если присутствуют психотические симптомы, может быть необходимо назначение нейро­лептика. При ажитации, нарушениях мышления и сна нейролептики приводят, как правило, к быстрому улучшению (дни в противоположность неделям). Например, типичным образцом служат 5—20 мг галоперидола в несколько приемов. Однако у пациентов, страдающих бипо­лярным расстройством, повышен риск злокачественного нейролептического синдрома и поздней дискинезии. Кроме того, может возникать синдром комбинированной литиево-нейролептической нейротоксичности (например, спутанность, энцефалопатия, делирий, атаксия, нистагм, экстрапирамидные побочные эффекты). В связи с этим эти препараты тре­буют тщательного контроля.

Атипичные нейролептики (например, оланзапин, рисперидон, кветиапин, клозапин) ста­новятся средствами выбора, вследствие более низкого риска побочных эффектов. Однако была отмечена цикличность настроения и/или смена фаз.

Бензодиазепины также широко используются в лечении острой мании. Клоназепам и ло-разепам эффективны в плане снижения гиперактивности, контроля ажитации, уменьшения тревоги и способны улучшать сон во время маниакального эпизода. Оба препарата эффек­тивны при пероральном приеме (клоназепам в дозе 4—20 мг/сут.; лоразепам в дозе 4—30 мг/сут. в несколько приемов). При тяжелой ажитации, а также пациентам с отсутстви­ем комплайенса, нуждающимся в быстрой седации, лоразепам можно вводить внутримы­шечно (в дозе до 4 мг). Бензодиазепины могут уменьшать общую требующуюся дозу нейро­лептиков, что приводит к уменьшению риска побочных эффектов, связанных с нейролепти­ками. Помимо этого, седативные/гипнотические средства часто необходимы для обеспече­ния достаточной продолжительности сна. Гипоманию можно купировать литием или вальп-роатами в сочетании с бензодиазепинами. Дозировки могут быть ниже таковых при мании, а лечение может предотвращать начинающийся маниакальный эпизод.

7. Опишите биполярную депрессию.

У пациентов, страдающих биполярным расстройством I и II типов, большие депрессив­ные эпизоды, вероятно, отмечаются чаще, чем маниакальные (см. гл. 12). Подобные эпизо­ды характеризуются, как минимум, двухнедельным периодом сниженного настроения, утра-

320                                               -

той интересов или удовольствия от деятельности, потерей или увеличением веса, бессонни­цей или гиперсомнией, психомоторной ажитацией или заторможенностью, усталостью, ут­ратой энергии, ощущением никчемности, трудностями мышления, нерешительностью и ре­куррентными мыслями о смерти (часто с суицидальными мыслями или попытками). Подоб­ные пациенты испытывают выраженный дистресс и их функционирование нарушено. Бипо­лярные депрессии часто характеризуются гиперсомнией, глубокой анергией, развитием в раннем возрасте или после родов. Может отмечаться наличие биполярного расстройства в семейном анамнезе.

8. Расскажите о фармакотерапии большой депрессии.

В то время как некоторые клиницисты склонны лечить проявления депрессии антидеп­рессантами, необходимо уделять пристальное внимание выявлению биполярности, так как антидепрессанты могут негативно влиять на течение болезни у биполярных индивидов. Все антидепрессанты могут вызывать переход из депрессии в манию, причем частота такого пе­рехода составляет 50%. Кроме того, при биполярном расстройстве антидепрессанты могут вызывать быстрые циклы и смешанные состояния (сосуществование мании и депрессии), а также предрасполагать к развитию тяжелых депрессивных состояний, с трудом поддающих­ся терапии.

С учетом вышесказанного, лечение биполярной депрессии, в первую очередь, должно включать нормотимики. Литий может применяться для лечения биполярной депрессии в ка­честве монотерапии; частота ответа составляет 60—70%. Однако ответ может развиваться медленно (в течение 6—8 нед.). Уровень лития в крови может быть выше такового при мании (> 1,2 мЭк/л). Полезно может быть усиление терапии препаратами гормонов щитовидной же­лезы (например, тироксином), даже если у пациента имеется нормальный уровень тиреоид-ных гормонов.

Вальпроаты и карбамазепин также могут быть полезны в лечении биполярной депрессии. Терапию этими препаратам следует начинать с небольших доз, постепенно достигая терапе­втической эффективности, так как быстрый подъем дозировки (применяемый при лечении мании) может привести к «стабилизации настроения» в депрессивном состоянии.

Если депрессия сохраняется, несмотря на прием нормотимиков, к терапии можно доба­вить антидепрессанты. При наличии показаний (при тяжелой, угрожающей жизни депрес­сии или при депрессии, не отвечающей на нормотимики и психотерапию), средством выбо­ра может быть бупропион (от 75 мг 2 раза в сутки до 150 мг 2—3 раза в сутки) или транилцип-рамин, ингибитор моноаминооксидазы (МАО) (от 10 мг 2 раза в сутки — до 20 мг 3 раза в сут­ки); некоторые исследования показывают, что по сравнению с другими антидепрессантами они реже вызывают смену фаз. Бупропион может вызывать судорожные припадки; следова­тельно, необходимо тщательно контролировать режим дозирования и общую дозу. Транилци-прамин и все прочие ингибиторы МАО могут взаимодействовать с другими антидепрессан­тами, карбамазепином, вазопрессорными средствами и пищей, богатой аминокислотой ти-рамином. Эти взаимодействия могут приводить к потенциально летальному гипертоничес­кому кризу. Тщательно контролируйте применение ингибиторов МАО и уделяйте особое внимание обучению пациента в отношении диетических ограничений.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина с коротким периодом полураспа­да, такие как сертралин и пароксетин, также могут быть целесообразным выбором; частота смены фазы отмечается реже, по сравнению с трициклическими антидепрессантами (ТЦА). Другие антидепрессанты (например, ТЦА), также эффективны для лечения биполярной де­прессии, но их следует избегать, вследствие относительно высокой частоты смены фазы. Ан­тидепрессанты следует использовать в течение минимально необходимого периода времени для лечения депрессии, а затем постепенно отменять.

Недавно проведенные исследования ламотриджина и габапентина (оба препарата явля­ются антиконвульсантами) продемонстрировали их эффективность при лечении биполяр­ной депрессии и, вероятно, в качестве нормотимиков. Хотя эти данные и не окончательные, они подтверждаются множеством отдельных сообщений и несколькими контролируемыми

 

исследованиями. Повышать дозу ламотриджина следует крайне медленно, вследствие риска развития синдрома Стивенса—Джонсона* и токсического некролиза кожи. Данный риск воз­растает при сопутствующей терапии вальпроатами.

Электросудорожная терапия очевидно эффективна при биполярной депрессии и, в неко­торых случаях, является предпочтительным методом лечения (см. вопрос 16).

9.   Почему при биполярных расстройствах важна длительная поддерживающая терапия?

Биполярное расстройство является хроническим, рецидивирующим заболеванием с ремиттирующим течением. В настоящее время оно неизлечимо. Кроме того, повторные эпизоды предрасполагают к более частым и тяжелым эпизодам (феномен, известный как «разжигание»). Следовательно, ключевой является длительная поддерживающая терапия; при этом желательно пожизненное лечение.

10. Каковы цели поддерживающей терапии?

Цели поддерживающей терапии состоят в уменьшении психосоциального влияния болез­ни (например, утрата работы, экономический крах и утрата взаимоотношений), суицидаль­ного риска, а также частоты и тяжести обострений; она направлена на улучшения комплай-енса к предписанному лечению и на достижение наиболее эффективного лечения с миниму­мом побочных эффектов. У многих лиц, страдающих биполярным расстройством, также имеются значительные нарушения (колебания настроения и прочие симптомы), отмечаемые в промежутке между очерченными эпизодами (субсиндромальные симптомы); эти проявле­ния можно значительно облегчить посредством постоянной фармакотерапии и психотера­пии.

11. Каким образом проводится поддерживающая терапия?

Поддерживающая терапия литием снижает частоту и тяжесть как маниакальных, так и больших депрессивных эпизодов. При внезапном прекращении приема лития более, чем у 50% пациентов в течение 6 мес. развивается рецидив. Поддерживающая терапия литием должна быть сфокусирована на поддержание в крови такого уровня препарата, который эф­фективен для лечения острой фазы заболевания. Поддерживающая терапия низкими дозами связана с повышением частоты рецидивов. При длительной терапии литием требуется конт­роль его уровня в крови (который может изменяться в связи с возрастом, диетой, приемом других препаратов, сопутствующим заболеванием) и периодическая (например, каждые 6 месяцев) оценка функции щитовидной железы (ТТГ) и почек (уровень азотистых основа­ний крови и креатинина; суточный клиренс креатинина у пациентов с признаками наруше­ния функции).

Ни вальпроаты, ни карбамазепин не были тщательно изучены в плане длительной под­держивающей терапии при биполярном расстройстве. Некоторые исследования (не являю­щиеся тщательно контролируемыми) указывают, что данные препараты могут быть полезны для уменьшения интенсивности рекуррентных маниакальных эпизодов. Однако, когда мо­нотерапия литием неэффективна для поддерживающей или острой терапии, добавление валь-проатов или карбамазепина может принести улучшение.

Для терапии в межприступном периоде может потребоваться периодическое назначение бензодиазепинов, в ходе эпизодов депривации сна (например, в периоды возрастания остро­го стресса) для снижения риска развития мании.

Длительного назначения антидепрессантов следует, по возможности, избегать вследствие риска развития быстрых циклов.

Нейролептиков также следует избегать, вследствие повышенного риска поздней диски-незии злокачественного нейролептического синдрома у пациентов с биполярным расстрой­ством. Однако, некоторым пациентам с биполярным расстройством и всем пациентам, стра­дающим шизоаффективным расстройством, нейролептики требуются в качестве поддержи-

* Токсико-аллергическое, воспалительное лихорадочное заболевание кожи и слизистых оболочек — Примеч. ред.

322                                               -

вающей терапии. Для уменьшения риска побочных эффектов следует назначать минималь­ные эффективные дозы. Хорошим выбором может быть клозапин, вследствие более низкого риска поздней дискинезии и появившихся отчетах о его нормотимическом действии. Одна­ко клозапин не является нейролептиком первого ряда вследствыие риска развития потенци­ально летального агранулоцитоза. Предпочтительными средствами становятся атипичные нейролептики (например, оланзапин, рисперидон).

12. Расскажите о клинически значимой фармакодинамике нормотимиков.

Фармакодинамические характеристики полезны для понимания различных клинически значимых феноменов. Например, у пациента, принимающего литий, пик уровня лития в крови связан с преходящими побочными эффектами (например, тремором), а уменьшение ОЦК (объема циркулирующей крови, обезвоживание, т.е. дегидратация) повышает уровень препарата в крови и усиливает побочные эффекты, развивающиеся при такой концентрации препарата (например, диарею).

При использовании вальпроатов или карбамазепина конкуренция за места на белках-пе­реносчиках и пути печеночного метаболизма влияет на дозы совместно назначаемых препа­ратов (см. вопрос 13).

Фармакодинамика нормотимиков

ПРЕПАРАТ      ПИКОВЫЙ               МЕТАБОЛИЗМ              ПЕРИОД             СВЯЗЫВАНИЕ

УРОВЕНЬ В КРОВИ, Ч                                ПОЛУРАСПАДА, Ч   С ПРОТЕИНАМИ

Литий                               1-2                     Почечная экскреция        14—30            Нет (распределяется

по всему объему тела)

6-16                 Да

Вальпроаты	2	Печеночный
(дивальпроат	3-8
натрия)
Карбамазепин	4-8	Печеночный

13. Расскажите о нескольких значимых межлекарственных взаимодействиях нормотимиков.
Литий. Тиазидные диуретики и нестероидные противовоспалительные средства увеличи­
вают уровень лития в крови путем почечных механизмов. Внутриклеточная концентрация ли­
тия может возрастать под действием нейролептиков. Дегидратация также повышает уровень
лития. Блокаторы кальциевых каналов могут привести к увеличению нейротоксичности.

Вальпроаты. Уровень вальпроатов в крови снижается при назначении индукторов микро-сомальных ферментов (например, карбамазепина) и возрастает при назначении ингибиторов микросомальных ферментов (таких как флуоксетин и пароксетин). Вальпроаты повышают в крови уровень веществ, связывающихся с протеинами, включая фенобарбитал, фенитоин, трициклические антидепрессанты, дигоксин и варфарин, а также увеличивают уровень ламо-триджина.

Карбамазепин. Карбамазепин, индуктор микросомальных ферментов, способен понижать свой собственный уровень (автоиндукция), а также уровень других препаратов, включая ней­ролептики, бензодиазепины, другие антиконвульсанты, ТЦА и гормональные контрацепти­вы. Однако, если карбамазепин добавляется к текущей терапии, уровень принимаемого ве­щества может возрасти за счет конкуренции за места связывания протеинов.

14. Расскажите о клинических проявлениях и купировании литиевой токсичности.

Токсичность лития обычно появляется при его уровне в крови >2,0 мЭк/л. У некоторых па­циентов токсичность отмечается при меньших дозах. Нейролептики могут синергично вызы­вать нейротоксичность, даже при терапевтическом уровне лития в крови. Пациенты с литие­вой токсичностью могут испытывать вялость, неуклюжесть, тошноту, рвоту, диарею, выражен­ную дрожь, нечеткое зрение и спутанность. При физикальном исследовании можно обнару-

                               323

жить нистагм, повышение глубоких сухожильных рефлексов и нарушения психического стату­са. Подобные проявления могут прогрессировать вплоть до развития судорожных припадков, комы и сердечных аритмий. Вероятность подобного прогрессирования выше среди пациентов, у которых уровень лития >2,5 мЭк/л. Может развиться стойкое повреждение ЦНС.

Литиевая токсичность представляет собой неотложное медицинское состояние, и его сле­дует лечить в отделениях интенсивной терапии. Может потребоваться контроль водно-соле­вых показателей, лечение аритмий и искусственное дыхание, а также предотвращение даль­нейшего всасывания лития из желудочно-кишечного тракта. Наиболее эффективным сред­ством для быстрого снижения уровня лития в крови является гемодиализ.

Лучшим лечением литиевой токсичности является предотвращение ее появления, что ча­сто достигается посредством обучения пациента. Пациенты должны знать симптомы литие­вой токсичности, препараты, которые могут взаимодействовать с литием; кроме того, необ­ходим тщательный мониторинг уровня лития в крови. Пациентам также следует знать о том, что повышать уровень лития в крови могут и некоторые обстоятельства, которых можно из­бежать (например, дегидратация и прием нестероидных противовоспалительных средств).

Литиевая токсичность

СИМПТОМЫ                                                      ПРИЗНАКИ

Вялость, усталость                                           Нистагм

Неуклюжесть                                                  Атаксия

Слабость                                                         Повышение глубоких сухожильных рефлексов

Мышечные спазмы                                      Нарушения психического статуса

Тошнота                                                       Сердечная аритмия

Рвота

Выраженный тремор

Нечеткое зрение

Спутанность

15. Расскажите о купировании побочных эффектов нормотимиков.

Побочный эффект                                                 Стратегия купирования

Литий

Гастроинтестинальный ди- Измерьте уровень препарата в крови; по возможности, уменьшите дозу

стресс (тошнота, рвота,   Назначайте препарат с пищей

диарея)                              Смените на препарат с медленным высвобождением

Плохая концентрация,        Назначьте большую часть дозы на ночь; по возможности, уменьшите спутанность, седация         дозировку

Тремор                                   Методики, описанные в предыдущих пунктах и добавление р-блокато-

ра (например, пропранолол, 10—20 мг до 3 раз в сутки)

Лейкоцитоз                           Осуществляйте контроль; как правило, со временем он проходит

Полидипсия, полиурия      Если эффекты выражены, снизьте дозу
(нефрогенный несахар-    Контролируйте уровень электролитов
ный диабет)                        Добавьте к терапии нетиазидный диуретик

Почечная недостаточность  Консультация нефролога

Уменьшите дозу лития; чаще контролируйте уровень препарата в крови Рассмотрите возможность замены лития на другой нормотимик

Гипотиреоз                              Контролируйте функцию щитовидной железы

Добавьте к терапии Т₄

Псориаз                                Если симптомы тяжелые или выражены умеренно, рассмотрите воз-

можность замены лития на другой нормотимик

Акне                                       Местное применение антибиотиков и препаратов ретиноевой кислоты

Увеличение веса                       Порекомендуйте диету/физические упражнения; по возможности,

уменьшите дозу

324

 

-

 

Побочный эффект

 

Стратегия купирования

 

Вальпроаты

Гастроинтестинальный дист­ресс (изменение аппетита, тошнота, рвота, диарея)

Седация Тремор

Потеря волос (обычно пре­ходящая)

Незначительный подъем уровня печеночной транс-аминазы

Асимптоматическая тромбо-цитопения или лейкопе­ния

Панкреатит, агранулоцитоз, выраженное повышение уровня трансаминаз или пе­ченочная недостаточность

Карбамазепин

Гастроинтестинальный дист­ресс

Нечеткое зрение, усталость, атаксия, седация, кожная сыпь

Слабая лейкопения Слабая тромбоцитопения Гипонатриемия

Агранулоцитоз, апластичес-кая анемия, эксфолиатив-ный дерматит или выра­женный подъем уровня пе­ченочных ферментов

 

Со временем может исчезнуть Назначьте прием препарата с пишей Смените препарат Снизьте дозу

Вышеописанные способы

Назначьте основное количество препарата на ночь

Вышеописанные способы Добавьте р-блокатор

Комплекс витаминов группы В

Фолиевая кислота

Цинк (50 мг/сут.) и селен (50 мкг/сут.)

Снизьте дозу

Контролируйте уровень печеночных ферментов

Снизьте дозу

Следите за количеством тромбоцитов и гранулоцитов; если оно резко уменьшено, постепенно отмените вальпроаты и перейдите на дру­гой препарат

Потенциально фатальные побочные эффекты

Отмените вальпроаты

Необходима неотложная медицинская консультация

Обычно является преходящим

Снизьте дозу

Назначьте прием препарата вместе с пищей

Перенесите прием основной дозы препарата на ночь

Назначьте препараты с постепенным высвобождением

Вышеописанные способы, может потребоваться снижение дозы

Наблюдение

Назначьте антигистаминные средства для контроля зуда при незна­чительных высыпаниях

Консультация соматического врача или дерматолога для принятия ре­шения о том, следует ли отменять препарат (отмена необходима при наличии лихорадки, свистящего дыхания или сыпи в виде пузырей)

Чаще определяйте количество лейкоцитов

Если лейкопения сохраняется или ухудшается, отмените препарат

Чаще определяйте количество тромбоцитов

Если тромбоцитопения сохраняется, отменяйте препарат

Контролируйте уровень электролитов

Если гипонатриемия сохраняется, поменяйте нормотимик

Может привести к смерти; отменяйте препарат Неотложная медицинская консультация Отмените препарат

16. В каких случаях при биполярном расстройстве показана ЭСТ?

ЭСТ эффективна для лечения как острой мании, так и депрессивных фаз биполярного расстройства. Частота эффективности эквивалентна или превышает таковую при приеме ли­тия; при этом часто отмечается более быстрое начало действия. ЭСТ, как правило, является резервным средством для случаев, в которых неэффективна стандартная терапия. Однако она

-                               325

может являться средством первого ряда в ситуациях, когда необходим быстрый ответ или при противопоказаниях к стандартной терапии.

ЭСТ может быть средством первого ряда при маниакальном делирии (тяжелая мания с очерченным делирием, который может включать гипертермию), мании со злокачествен­ным нейролептическим синдромом, мании при беременности, а также при наличии других медицинских противопоказаний к назначению нормотимиков (например, почечная недо­статочность, наличие в анамнезе аллергических реакций на нормотимики). ЭСТ может ис­пользоваться в самом начале лечения пациентов с психотической депрессией, а также, когда риск замедленного ответа может серьезно угрожать здоровью пациента (например, повтор­ные серьезные суицидальные попытки).

Перед применением ЭСТ прием лития, как правило, прекращается, так как при комби­нации лития и ЭСТ возрастает риск развития делирия и трудно купируемых судорожных припадков.

Показания к ЭСТ в качестве средства первого ряда при биполярном расстройстве

Маниакальный делирий.

Мания или биполярная депрессия со злокачественным нейролептическим синдромом.

Медицинские противопоказания к назначению нормотимиков.

Психотические биполярные маниакальные или депрессивные эпизоды.

Серьезная угроза здоровью (например, серьезные, повторные суицидальные попытки).

17. Влияет ли возраст на использование нормотимиков?

Метаболические различия между популяциями детей, подростков и пожилых лиц требу­ют различных стратегий дозирования. Печеночный метаболизм в этих группах, как правило, менее эффективен и для достижения терапевтического уровня препарата в крови требуются меньшие дозы карбамазепина и вальпроатов. У лиц пожилого возраста часто снижена функ­ция почек; следовательно, им обычно назначаются меньшие дозы лития. Кроме того, паци­енты преклонного возраста часто принимают другие препараты (тщательно изучите их на предмет межлекарственных взаимодействий), и они более чувствительны к потенциальным нейротоксическим эффектам (уровень нормотимиков в крови следует поддерживать на ниж­ней границе терапевтического диапазона).

18. Какие прочие препараты применяются для стабилизации настроения?

Данные подтверждают, что блокаторы кальциевых каналов могут быть эффективны в ка­честве стабилизаторов настроения, хотя в этом качестве они не нашли широкого примене­ния. Например, верапамил (в дозе 120—360 мг/сут.) оказывался эффективным при биполяр­ном расстройстве. Вероятно, он хорошо помогает тем пациентам, у которых отмечается наи­более хороший ответ на литий (биполярное расстройство 1 типа). Новейшие антиконвуль-санты (например, ламотриджин, топирамат, габапентин) также исследуются на предмет на­личия нормотимических характеристик.

Некоторые исследования демонстрируют, что атипичные нейролептики, особенно клоза-пин и оланзапин, также являются нормотимиками.

Длительно действующие депонированные формы нейролептиков для внутримышечного введения (например, флуфеназина деканоат, галоперидола деканоат) иногда являются един­ственным эффективным лечением для пациентов, которые не соблюдают режим приема пероральных форм препаратов, а также для пациентов, страдающих достаточно тяжелыми расстройствами, чтобы оправдать данный подход.

У пациентов с нестабильным настроением или поведением, вызванным соматическими состояниями (например, заболевание щитовидной железы, опухоль мозга), купировать вто­ричное расстройство настроения можно посредством выявления и интенсивного лечения за­болевания, лежащего в основе симптоматики.

Интермиттирующее эксплозивное расстройство и импульсивное агрессивное поведение у пациентов с повреждениями мозга могут отвечать также и на применение Р-блокаторов (например, эффективен может быть пропранолол в широком диапазоне доз).

326                                               -

19. Каким образом действуют нормотимики?

Механизм действия всех нормотимиков еще до конца не выяснен. В проводимых сегодня исследованиях предпринимаются попытки установить основные клеточные механизмы, кор­релирующие с клиническими процессами. Например, литий ослабляет передачу нейрона-льного сигнала, опосредуемую G-протеинами, что может быть связано с возрастанием ста­бильности настроения. Современные исследования также сфокусированы на подавлении ли­тием активности циклазы или аденилата, связанного с рецептором к нейротрансмиттеру, об­разовании циклического аденозинмонофосфата и метаболизме фосфоинозитида в связи с его эффектами на другие значимые системы вторичных мессенджеров. Исследуется также ослабление функции дофаминовых рецепторов, влияние на синтез и функцию серотонина и связывание с определенными серотониновыми рецепторами, взаимодействия с протеин-киназой С, функции ионных каналов, внутриклеточной мобилизации кальция и влиянии на экспрессию генов.

Продолжается изучение нормотимиков-антиконвульсантов (например, вальпроаты, кар-бамазепин, ламотриджин, габапентин) на предмет их действия на потенциалзависимые на­триевые и кальциевые ионные каналы, лигандзависимые ионные каналы (например, ГАМК рецептор/канал), NMDA/глютаматный рецептор.

ЛИТЕРАТУРА

1.           American Psychiatric Association: Practice guidelines for the treatment of patient with bipolar disorder. Am J

Psychiatry 15(Suppl), December, 1994.

2.           Bowden CL, et al: Efficiency of divalproex vs. lithium and placebo in the treatment of mania. The Depakote Mania

Study Group. JAMA 271:918-924, 1994.

3.           Bowden CL, et al (eds): Practical Guidelines for the Management of Bipolar Disorder. Monograph on Treatment.

Deerfield, IL, Discovery International, 1992.

4.           Calabrese J, et al: A double-blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatient with bipolar I

depression. J Clin Psychiatry 60(2):79-80, 1999.

5.           Freeman M, Stoll A: Mood-stabilizer combinations: A review of safety and efficacy. Am J Psychiatry 155(1): 12—21,

1998.

6.           Gerner RH, et al: Algorithm for patient management of acute manic states: Lithium, valproate or carbamazepine? J

Clin Psychopharmacol 12:576-635, 1992.

7. Goodwin FK, Jamison KR: Manic-Depressive Illness. New York, Oxford University Press, 1990.

8. Janicak P, Levy N: Rational copharmacy for acute mania. Psychiatric Ann 28(4):204—212, 1998.

9. Jefferson J (Chairperson): Lithium: The present and the future (report on simposium). J Clin Psychiatry 156:41-48,

1995.

10.           McElroy SL, et al: Valproate in the treatment of bipolar disorder. Literature review and clinical guidelines. J Clin

Psychopharmacol 12(Suppl):42S-52S, 1992.

11.Nemeroff С (ed): Lithium in the treatment of manic-depressive illness: An update. J Clin Psychiatry 59(suppl), 1998.

12.Solomon D, et al: The course of illness and maintenance treatments for patients with bipolar disorder. J Clin

Psychiatry 56:5-13, 1995.

13.           Suppes T et al: Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen

Psychiatry 48:1082-1088, 1991.

14.           Sussman N (ed): Anticonvulsants in Psychiatry. Roundtable Series, 64. London, Royal Society of Medicine Press,

1999.