Глава 47.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДЕПРЕССИИ (ПСИХОТЕРАПИЯ)

Russel G. Vasile, M.D.

1.   На какие симптомы воздействуют антидепрессанты?

Антидепрессанты оказывают воздействие на психологические и нейровегетативные симптомы депрессивной болезни. Психологические симптомы включают: ощущение грусти, безнадежности, беспомощности, никчемности, вины и суицидальные мысли. Соматические симптомы включают: недостаток энергии, трудности с концентрацией, бессонницу или ги-персомнию, нарушения аппетита (с потерей или, реже, увеличением веса), снижение инте­ресов и/или удовольствия от повседневной деятельности, психомоторное возбуждение или заторможенность, снижение либидо, повышенную тревогу и/или ажитацию и нарушение ко­гнитивных функций.

2.   Какие клинические проявления указывают на необходимость назначения антидепрессантов?

Строгим показанием для назначения антидепрессантов является диагноз большой деп­рессии — стойкое наличие пяти или более вышеперечисленных соматических признаков вместе с психологическими симптомами на протяжении 2 нед. Кроме того, существуют дан­ные, указывающие на то, что стойкое наличие психологических симптомов является доста­точным показанием для назначения антидепрессантов даже при отсутствии заметных нейро-вегетативных депрессивных черт. Таким образом, пациенты, страдающие дистимией, также являются кандидатами на проведение антидепрессивной терапии.

3.   Каковы эффекты антидепрессантов?

Антидепрессанты приводят к исчезновению нейровегетативных и психологических симптомов депрессии, восстанавливают чувство благополучия и нормальной деятельности до уровня, предшествующего началу депрессивного эпизода. С момента назначения данных препаратов и до появления их терапевтического эффекта проходит обычно не менее 2 нед., но до развития полного терапевтического эффекта может потребоваться прием адекватных доз антидепрессантов в течение 6 нед. Они не вызывают эйфории и подъема настроения при отсутствии депрессивного расстройства.

Перед назначением антидепрессантов клиницист должен убедиться в отсутствии органи­ческих факторов (таких как анемия, опухоль лобной доли или гипотиреоз), которые вызыва­ют и поддерживают депрессивные симптомы.

                                     297

4.   Каковы механизмы действия антидепрессантов?

Современные данные указывают, что они работают посредством блокады обратного за­хвата или распада важных нейротрансмиттеров, включая серотонин, норадреналин и адрена­лин, тем самым повышая их биодоступность на синаптическом уровне. Таким образом, улуч­шается передача нейрохимических импульсов в областях мозга, богатых норадренергически-ми и серотонинергическими нейронами, принимающими участие в регуляции нейровегета-тивных и психологических функций.

Недавно появившиеся теории утверждают, что антидепрессанты опосредуют различные внутриклеточные сигнальные механизмы, которые управляют уровнем конкретных нейро-трофических факторов (как снижением, так и повышением). Эти факторы необходимы для функциональной жизнеспособности нейрональных систем, принимающих участие в регуля­ции настроения.

5.   Могут ли антидепрессанты использоваться совместно с психотерапией?

Да, чаще всего они так и используются. Основной эффект психотерапии направлен на психосоциальную и межличностную адаптацию пациента, но она оказывает незначи­тельное влияние на нейровегетативные симптомы депрессии и неэффективна для лече­ния тяжелых депрессивных симптомов. После установления диагноза большой депрес­сии терапия начинается с назначения антидепрессантов для облегчения основных симп­томов депрессии и поддерживающей психотерапии, для поддержания надежды и реали­стичной перспективы. Психотерапия должна делать особое ударение на психообучаю-щем подходе, которые включает обучение пациента тому, каким образом можно полу­чить социальную поддержку от семьи и окружающих. Более того, после исчезновения основных симптомов депрессии, многие пациенты находят инсайт-ориентированную психотерапию полезной для уменьшения стресса, вызванного неадекватными паттерна­ми поведения.

Некоторые исследования подтверждают, что комбинация антидепрессантов и психотера­пии представляет собой наиболее многосторонний и эффективный подход для купирования острого депрессивного эпизода.

6.   Каковы наиболее распространенные антидепрессанты?

•  Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): флуоксетин (прозак),
сертралин (золофт), пароксетин (рексетин, паксил), циталопрам (ассентра, опра).

•  Циклические антидепрессанты: три циклические антидепрессанты, такие как имип-
рамин (тофранил) и амитриптилин (элавил); гетероциклические или атипичные антидеп­
рессанты, такие как амоксапин (азендин), мапротилин (людиомил), бупропион (велбут-
рин), нефазодон (серзон), тразодон (дезрил), миртазапин (ремерон, мирзатен), венлафак-
син (эфевелон).

•  Ингибиторымоноаминооксидазы (МАО): фенелзин (нардил), транилципромин (парнат),
изокарбоксазин (марплан).

Новейший антидепрессант с уникальной химической структурой, венлафаксин, был вне­дрен в 2000 г. Помимо воздействия на нейротрансмиттеры (см. вопрос 4), данный антидеп­рессант обладает дофаминблокирующими свойствами.

7.   Расскажите побольше о СИОЗС.

СИОЗС, разработанные в середине 1980-х гг., стали наиболее популярными антидепрес­сантами в мире вследствие относительно доброкачественного спектра побочных эффектов и относительной безопасности при передозировке. Циталопрам является удобной альтерна­тивой для пациентов, которые не могут переносить побочные эффекты (см. вопрос 11) дру­гих СИОЗС. Межлекарственные взаимодействия циталопрама ограничены, так как он ока­зывает, вероятно, меньшее влияние на ферменты цитохрома Р40, чем другие СИОЗС. Следо­вательно, он может представлять удобный выбор для пациентов, нуждающихся в фармаколо­гическом лечении соматических состояний.

298                                               -

8.   Опишите циклические антидепрессанты.

Трициклические антидепрессанты впервые были использованы в начале 1960-х гг. и в дальнейшем многие годы являлись стандартом в своей области. Гетероциклические антидепрессанты, созданные на основе классической трициклической структуры, игра­ли особую роль при определенных обстоятельствах. Они были внедрены на протяжении 1970—1980-х годов. Каждый из данных препаратов обладал особыми клиническими чертами, которые могли представлять преимущество при определенных обстоятельст­вах:

•  Амоксапин обладает выраженными дофаминблокирующими характеристиками и может
играть важную роль в лечении психотической депрессии.

•  Тразодон обладает значительными седативными свойствами и часто используется при
лечении пациентов с бессонницей. Низкие дозы тразодона (25—50 мг вечером) используют­
ся также в комбинации с СИОЗС для уменьшения бессонницы (которую способны вызывать
СИОЗС, обладающие активирующим эффектом).

•  Бупропион представляет собой антидепрессант с сильным активирующим эффектом. Он
может быть особенно полезен для пациентов, страдающих биполярным расстройством, в де­
прессивную фазу заболевания. Некоторые клинические исследования подтверждают, что он
вызывает манию или гипоманию реже, чем другие антидепрессанты.

•  Нефазодон — антидепрессант с меньшим активирующим эффектом, но с выраженными
анксиолитическими свойствами. Он может быть полезен у пациентов с тревожной депресси­
ей, у которых на фоне приема стандартных СИОЗС развивается бессонница.

•  Миртазапин (ремерон, мирзатен) усиливает центральную норадренергическую и 5-HTi
передачу и в то же время блокирует 5НТ₂- и 5НТ₃-рецепторы. Он может быть эффективен
у пациентов, имеющих недостаточный вес, так как с приемом данного препарата может быть
связано увеличение аппетита и возрастание веса.

9.   Каковы взаимоотношения между ингибиторами МАО и тирамином?

И МАО были разработаны также свыше 20 лет назад, но распространение получили поз­же, вследствие своих побочных эффектов, связанных с приемом пищи, содержащей тира-мин. Эти побочные эффекты носят тяжелый и иногда (редко) фатальный характер. Для пред­отвращения таких побочных эффектов требуется специальная диета, в которой отсутствует тирамин.

10. Каковы общие аспекты применения антидепрессантов?

Доказано, что при приеме всех антидепрессантов частота развития ответа практически одинакова. До развития полного антидепрессивного эффекта может потребоваться прием адекватных доз препарата в течение 6 нед. Однако у большинства пациентов, отвечающих на лечение, ответ появляется по истечении 2—3 нед. терапии. Выбор антидепрессанта опосредо­ван индивидуальными факторами для каждого отдельного пациента (например, толерант­ность к специфическим побочным эффектам и предшествующий ответ на принимаемые ан­тидепрессанты).

11. Каковы наиболее частые побочные эффекты антидепрессивной терапии?

Фармакология антидепрессантов

ПРЕПАРАТ                                 НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Трициклические антидепрессанты

Амитриптилин   Преобладают антихолинергические побочные эффекты: сухость во рту, запор, сон-

Кломипрамин    ливость, ортостатическая гипотония, задержка мочи. Может отмечаться увеличе-

Дезипрамин       ние веса, чрезмерная потливость, повышение внутриглазного давления. Побоч-

Доксепин           ные эффекты варьируют внутри группы. Амитриптилин и кломипрамин обладают

Имипрамин       наибольшими антихолинергическими эффектами; у дезипрамина и нортриптили-

Нортриптилин   на антихолинергические побочные эффекты выражены в наименьшей степени

-                                    299

ПРЕПАРАТ                                              НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Гетероциклические антидепрессанты

Амоксапин              Амоксапин может вызывать слабые симптомы паркинсонизма. Бупропион мо-

Бупропион               жет быть связан с ажитацией, бессонницей и судорожными припадками. Тра-

Мапротилин              зодон обладает выраженным седативным эффектом и связан с развитием при-

Тразодон                                         апизма у мужчин. Мапротилин обладает седативным действием
Нефазодон

СИОЗС

Флуоксетин        Бессонница, ажитация, головная боль И гастроинтестинальные побочные эф-
Пароксетин             фекты, обычны тошнота и судороги. Флуоксетин, как правило, обладает боль-

Сертралин               шим активирующим эффектом (акатизия), чем другие СИОЗС. Сертралин мо-

Циталопрам         жет иметь более выраженные гастроинтестинальные побочные эффекты. Паро-
(ассентра,             ксетин обладает мягкими антихолинергическими свойствами и может вызы-

опра)                    вать слабую сухость во рту

Смешанные ингибиторы обратного захвата

Венлафаксин       Побочные эффекты сходны с таковыми, отмечаемыми при приеме СИОЗС: (эфевелон)         ажитация, тошнота, головная боль и симптомы гастроинтестинального дист­ресса. По ходу терапии может отмечаться гипертензия; в связи с этим требуется постоянный контроль АД

Норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант Миртазапин        Увеличение веса, седативный эффект (ремерон, мирзатен) Ингибиторы МАО

Изокарбоксазид   Ортостатическая гипотония, увеличение веса, негативные эффекты при приеме
Фенелзин                 пищи, содержащей тирамин. Неблагоприятные пищевые взаимодействия ха-

Транилципрамил    растеризуются пульсирующей головной болью и повышением АД с отчетли­вым ответом на прием пищи, содержащей тирамин. Транилципрамил обладает активирующим действием и может вызывать бессонницу. Фенелзин обладает седативным действием; вызывает значительное снижение АД

12. Расскажите о влиянии антидепрессантов на сексуальную функцию.

Циклические антидепрессанты, СИОЗС и ингибиторы МАО нередко связаны с сексуальной дисфункцией, включающей сниженное либидо, задержанную эякуляцию и аноргазмию. Эти по­бочные эффекты намного менее вероятны при приеме бупропиона, а при приеме миртазапина (ремерон, миртазен) и нефазодона встречаются, вероятно, еще реже. Эффективные стратегии борьбы с сексуальными побочными эффектами включают: назначение по возможности, низких доз антидепрессантов, временно прекратить прием препарата за 1—2 дня до сексуальной актив­ности или добавление к терапии препарата, обладающего противоположным действием на сек­суальную функцию (как правило, стимулятора - йохимбин в дозе 5,4 мг ежедневно или антаго­нист серотонина ципрогептадин, который принимают за 30 мин до половой близости).

13. Каким образом эти препараты могут влиять на вес?

Увеличение веса может отмечаться при приеме циклических антидепрессантов и ингиби­торов МАО, но оно менее вероятно при приеме СИОЗС. При приеме СИОЗС отмечалась по­теря веса; таким образом, их следует с осторожностью применять при лечении пациентов с анорексией или недостаточным весом.

14. Каковы возможные неврологические побочные эффекты?

К неврологическим побочным эффектам относится риск развития судорожных припад­ков (в 1% случаев). Этот риск связан с повышенным сывороточным уровнем антидепрессан­тов. Судорожные припадки чаще встречаются при приеме трициклических антидепрессан­тов (ТЦА) и бупропиона, чем при приеме СИОЗС и ингибиторов МАО. Также могут наблю­даться миоклонус и токсические состояния спутанности, особенно у лиц пожилого возраста и при высоком уровне ТЦА.

300                                               -

15. Опишите потенциальные кардиологические побочные эффекты.

Кардиоваскулярные побочные эффекты антидепрессантов включают ортостатическую гипотонию, которая чаще всего наблюдается при приеме ТЦА, ингибиторов МАО и тразодо-на. Среди ТЦА менее выраженная ортостатическая гипотония отмечается при приеме норт-риптилина (памелор, авентил) и дезипрамина (норпрамин). У пациентов с дисфункцией си­нусового узла лечение ТЦА иногда может вызывать брадиаритмию. ТЦА в терапевтических дозах могут приводить к удлинению интервала QT, что предрасполагает к развитию желудоч­ковой тахикардии.

Кардиоваскулярные побочные эффекты реже встречаются при приеме СИОЗС, а также миртазапина , нефазодона и венлафаксина. Венлафаксин, особенно в высоких дозах (выше, чем 225 мг/сут.), может способствовать развитию эссенциальной гипертензии; вследствие че­го необходимо проводить мониторинг АД.

16.          У каких антидепрессантов особенно мало побочных эффектов?

Бупропион обладает активирующим действием и вызывает меньшую сексуальную дис­функцию, чем другие антидепрессанты. Однако он способен приводить к бессоннице и у па­циентов, имеющих недостаточный вес, может значительно повышать риск судорожных при­падков. Тразодон связан с развитием приапизма у мужчин; в то же время в низких дозах он до­бавляется к терапии СИОЗС для облегчения сна. Миршазапин (ремерон, мирзатен) может вы­зывать у некоторых пациентов увеличение веса, а низкие дозы препарата часто оказывают се-дативное действие.

17.          Что важно помнить об ингибиторах МАО?

После прекращения приема другого антидепрессанта и до назначения ингибиторов МАО следует выждать, как минимум, 2 нед. При приеме СИОЗС с длительным периодом полурас­пада, например флуоксетина (прозак), следует отменить препарат за 6 нед. до назначения ин­гибиторов МАО.

18.          Какие факторы влияют на выбор антидепрессанта?

Учитывая, что все антидепрессанты обладают равной эффективностью в клинических исследованиях, на выбор антидепрессанта влияют факторы, специфичные для данного па­циента.

Депрессивная болезнь гетерогенна в своих проявлениях, и у конкретных пациентов отме­чаются различные побочные эффекты и ответ на лечение. Если у пациента в прошлом на­блюдался хороший эффект от приема конкретного антидепрессанта, вероятно, он и являет­ся лучшим выбором для назначения в будущем. Сходным образом, если у родственников па­циента первой степени родства в анамнезе был отмечен хороший ответ на какой-либо анти­депрессант, возрастает и вероятность развития хорошего ответа на данный антидепрессант у пациента.

Кроме того, важными факторами являются и побочные эффекты антидепрессанта. Если у пациента наблюдается бессонница, то преимущество имеют антидепрессанты с седативным эффектом. Напротив, если у пациента отмечаются апатия и гиперсомния, полезен антидепрес­сант с активирующим действием. У пациентов с риском падений, например у пожилых, следу­ет избегать назначения антидепрессантов, способных вызывать ортостатическую гипотонию.

Другим фактором является безопасность препарата при передозировке. В этом отноше­нии четким преимуществом обладают СИОЗС и нефазодон, венлафаксин, бупропион и мир-тазапин. Они существенно безопаснее прочих антидепрессантов (особенно, ТЦА) при пере­дозировке. Прием ТЦА в дозе 2000 мг (10-дневная доза при приеме 200 мг/сут.) может закон­читься летально.

19.          Каким образом можно комбинировать антидепрессанты?

Комбинация антидепрессантов с дополнительными препаратами (например, карбонатом лития в дозе 600—1200 мг/сут. или трийодтиронином в дозе 25—50 мкг/сут.) может повысить

-

 

301

их эффективность. Для некоторых резистентных к лечению пациентов можно рассмотреть возможность комбинации антидепрессантов; например, низкая доза прозака (10—20 мг/сут.) и низкая доза дезипрамина (25—50 мг/сут.). При этом необходимо тщательно следить за уров­нем антидепрессантов в крови, так как результатом межлекарственного воздействия может быть токсический уровень дезипрамина. Клиницисты часто комбинируют СИОЗС с бупро-пионом, или миртазапином, или миртазапин с бупропионом. Буспирон (буспар) также мо­жет применяться в комбинации с антидепрессантами.

20. Существуют ли конкретные типы депрессии, которые лучше отвечают на конкретные антиде­прессанты?

Да. В то время как в целом антидепрессанты обладают равной эффективностью, видимо конкретные подтипы депрессии лучше отвечают на конкретные антидепрессанты. Эти под­типы включают:

•   Атипичную депрессию                             • Маниакально-депрессивное расстройство

•   Психотическую депрессию                • Меланхолию

Подгруппы большого депрессивного расстройства

 

ПОД­ГРУППА	ОБЯЗАТЕЛЬНЫЕЧЕРТЫ	ДИАГНОСТИЧЕ­СКИЕ ВОПРОСЫ	ЛЕЧЕБНЫЕВОПРОСЫ	ПРОГНОСТИЧЕС­КИЕ ПРИЗНАКИ
Психоти­ческая	Бред Галлюцинации	Более вероятно наличие биполярного, чем непсихотического ти­па; может ошибочно диагностироваться как шизофрения	Комбинация нейролеп­тика и антидепрессан­та эффективнее, чем монотерапия антидеп­рессантами Высоко эффективна ЭСТ	Течение обычно рекур­рентное Последующие эпизоды, как правило, психоло­гические Психотический аффект у депрессивных паци­ентов сходен Прогноз хуже у пациен­тов, имеющих симпто­мы, неконгруэнтные настроению
Меланхо­лическая	Ангедония Ареактивное настроение Тяжелые вегетативные депрессивные симпто­мы	Может ошибочно диа­гностироваться как деменция; чаще встречается у пожи­лых пациентов	Назначение антидепрес-санто внеобходимо ЭСТ высоко эффективна в ситуациях, когда пре­параты не способны вызвать ремиссию	При наличии рекуррент­ных эпизодов следует назначать поддержива­ющую терапию
Атипичная	Реактивное настроениеГиперфагия и гиперсо-мния Гиперчувствительность к неприятию со сторо­ны окружающих Приступы усталости Выраженная тревога и раздражительность	Пациенты, обычно, бо­лее молодые Может ошибочно диа­гностироваться как расстройство личнос­ти	ТЦА менее эффективны,чем ингибиторы МАО В качестве терапевтичес­ких средств перспек­тивны СИОЗС	Неясны
Сезонная	Приступ развивается во время месяцев с корот­ким световым днем	Чаще наблюдается в не­экваториальных ши­ротах	Может отвечать на тера­пию антидепрессанта­ми Эффективна фото-(све-то-)терапия	Сезонные рецидивы
Послеро­довая	Острое начало (<30 дней) в послеродовом периоде Тяжелые депрессивные симптомы, лабильные симптомы настроения	Часто является предве­стником биполярного расстройства	Требуется стационарное лечение Необходима медикамен­тозная терапия	Вероятность развития в следующем послеро­довом периоде состав­ляет 50% Связана с возможностью перехода в манию или в биполярное расстрой­ство

ЭСТ - электросудорожная терапия.

302                                               -

21. Какие антидепрессанты лучше применять при атипичной депрессии?

При лечении атипичной депрессии И МАО эффективнее классических ТЦА. Атипичная деп­рессия характеризуется гиперфагией, гиперсомнией, выраженной тревогой и фобическими опа­сениями; при этом ухудшение состояния отмечается к вечеру. У этих пациентов также может от­мечаться эмоциональная лабильность, раздражительность, гиперчувствительность к неприятию со стороны окружающих, а также драматический, истероидный и даже дистимический стиль вза­имоотношений (называемый иногда истероидная дисфория). Еще одним атипичным депрессив­ным симптомом является ощущение эпизодических приступов «свинцовой» усталости.

Ингибитор МАО фенелзин отчетливо превосходит трициклический антидепрессант ими-прамин по эффективности при лечении данного подтипа. Высокоэффективны также СИОЗС; при этом, в отличие от ИМАО, они не требуют диетических ограничений.

22. Какие антидепрессанты лучше применять при паническом и тревожном расстройствах?

Для лечения панического расстройства эффективны СИОЗС (пароксетин и сертралин); к на­стоящему времени паническое расстройство внесено в список показаний к назначению данных препаратов. Имипрамин также обладает отчетливыми противопаническими свойствами. Он мо­жет быть средством выбора для пациентов, которые страдают коморбидным паническим и деп­рессивным расстройствами, но не переносят СИОЗС. Венлафаксин (эфевелон) был одобрен для лечения генерализованного тревожного расстройства. Нефазодон и миртазапин (ремерон, мирзатен) также способны уменьшать симптомы тревоги у депрессивных пациентов; они могут иметь двойную эффективность. Ингибиторы МАО продемонстрировали эффективность при ле­чении пациентов с паническими и/или фобическими симптомами; их следует назначать тем па­циентам, которые не переносят СИОЗС или при неэффективности данных препаратов.

23. Какие антидепрессанты наиболее эффективны при психотической депрессии?

Депрессивные симптомы, связанные с психотическими чертами, купируются при приме­нении комбинации антидепрессантов и нейролептиков. Психотическая депрессия часто от­вечает также и на электросудорожную терапию. Некоторые клиницисты считают, что амок-сапин может превосходить прочие антидепрессанты в лечении психотической депрессии. Все более широко к терапии добавляется новейший нейролептик рисперидон (рисполепт, сперидан) в дозе 1—3 мг/сут. Пациентам, склонным к биполярному течению, можно назна­чить оланзапин (зипрекса); считается, что он обладает как способностью к стабилизации на­строения, так и антипсихотическими характеристиками.

24. Какие препараты лучше всего применять при маниакально-депрессивном расстройстве?

Многие клиницисты считают, что антидепрессант бупропион является средством выбора для лечения маниакально-депрессивных пациентов в депрессивную фазу заболевания; он менее дру­гих антидепрессантов склонен вызывать переход в манию. Некоторые данные указывают на то, что вероятность развития мании невелика также и при приеме пароксетина (рексетина, паксила). Назначения ТЦА следует избегать, учитывая, что они наиболее склонны вызывать манию.

25. Укажите, какие антидепрессанты лучше всего подходят для лечения конкретных черт рас­
стройств личности?

Проводимые в настоящее время клинические исследования указывают на то, что СИОЗС могут быть особенно эффективны у депрессивных пациентов со склонностью к неуместному гневу и импульсивности. Установлено, что СИОЗС уменьшают импульсивность и неумест­ный гнев у недепрессивных пациентов, страдающих пограничным или антисоциальным рас­стройством личности.

26. Истина или заблуждение: высокие дозы СИОЗС высокоэффективны для лечения симптомов
ОКР?

Истина. Флувоксамин (феварин) поступил на рынок в США со специфическими показа­ниями к применению при ОКР. Антидепрессант кломипрамин (анафранил) оказывает на-

-                                    303

иболее выраженный эффект на обсессивно-компульсивные симптомы и может быть сред­ством выбора для пациентов, страдающих депрессией и сопутствующим ОКР или обсессив-но-компульсивными симптомами.

27. Эффективна ли светотерапия при лечении депрессии?

У некоторых пациентов, переживающих депрессию в течение месяцев с коротким свето­вым днем, симптомы можно уменьшить, проводя 30-минутные сеансы с применением ярко­го, белого, искусственного света в утренние и/или вечерние часы. Пациенты, отвечающие на светотерапию, могут отвечать и на прием антидепрессантов; эти методы лечения также мож­но использовать в комбинации. Светотерапия, как правило, не вызывает побочных эффек­тов, но некоторые пациенты по ходу лечения отмечают раздражительность, бессонницу или возросшую тревогу, особенно, если светотерапия применялась в комбинации с антидепрес­сантами.

28 В каких случаях следует назначать электросудорожную терапию (ЭСТ)?

•   Когда пациент не отвечает на несколько попыток лечения антидепрессантами.

•   Когда у пациента отмечаются угрожающе острые симптомы, такие как выраженное су­
ицидальное напряжение, отказ от приема пищи или кататонический ступор, которые требу­
ют быстрого антидепрессивного ответа. Эффективность ЭСТ может проявиться в течение
дней (антидепрессантам обычно требуется 2—3 нед.).

•   Когда у пациента имеется ажитация и/или психотические симптомы, характеризующи­
еся бредом и галлюцинациями.

•   Когда антидепрессанты вызывают непереносимые побочные эффекты.

•   Когда у пациента в анамнезе отмечался положительный ответ на предшествующее ле­
чение ЭСТ.

•   Когда у пациента имеется соматическое расстройство, препятствующее назначению
антидепрессантов.

29. Применяется ли ЭСТ в качестве дополнения к антидепрессантам?

В период лечения ЭСТ прием антидепрессантов приостанавливается, хотя низкие дозы анксиолитиков могут использоваться. Высокие дозы анксиолитиков могут повлиять на эф­фективность ЭСТ.

30. Эффективна ли ЭСТ?

Применение ЭСТ часто оказывается успешным у пациентов с выраженными нейровеге-тативными симптомами, включая явную ажитацию или психомоторную заторможенность, а также у пациентов с психотической депрессией. ЭСТ обладает минимумом побочных эф­фектов и быстрым началом действия. Для ее назначения не существует абсолютных противо­показаний. Однако ЭСТ вызывает временный подъем артериального давления, увеличение частоты сердечных сокращений, рабочей нагрузки сердца и проницаемости гематоэнцефа-лического барьера. Следовательно, ЭСТ необходимо с осторожностью назначать пациентам, недавно перенесшим инфаркт миокарда, страдающим аритмиями сердца, объемными обра­зованиями мозга; в этих ситуациях рекомендуется проконсультироваться с соответствующи­ми специалистами.

31. Расскажите о побочных эффектах ЭСТ.

Наиболее частыми побочными эффектами являются преходящее постсудорожное состо­яние спутанности и периоды антероградных и ретроградных нарушений памяти, которые могут разрешаться спустя 2—3 нед. после завершения курса ЭСТ. Терапия обычно включает 3 сеанса в неделю на протяжении 4 нед. Недавно разработанные усовершенствования обору­дования для проведения ЭСТ привели к уменьшению когнитивных побочных эффектов и позволили некоторым пациентам лечиться амбулаторно, при условии тщательного мони­торинга в условиях дневного стационара и/или семьи.

304                                               -

32. Может ли расположение электродов влиять на результаты?

Да. Существует две стандартных позиции расположения электродов: унилатеральное раз­мещение на недоминирующем полушарии и билатеральное размещение электродов, которые помещаются в битемпоральной позиции. Как правило, билатеральное размещение служит резервом для тех пациентов, которые не отвечают оптимальным образом на унилатеральное расположение. Недостаток билатерального расположения состоит в том, что оно может при­водить к большей спутанности и преходящим нарушениям памяти, чем унилатеральное рас­положение.

33. Существуют ли новые методики соматического лечения депрессии?

В настоящее время клинические исследования проходит экспериментальная альтернати­ва ЭСТ, транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС). Данное лечение заключается в электрической стимуляции высоко топографически селективного участка антеролатераль-ной префронтальной коры левого полушария. Данный метод не требует наркоза и обладает малым числом побочных эффектов. ТМС выглядит перспективным антидепрессивным лече­нием. Остается выяснить, является ли она жизнеспособной альтернативой ЭСТ.

34. Насколько успешным является медикаментозное лечение депрессии?

Первичное фармакологическое вмешательство оказывается неэффективным у 20—30% пациентов, страдающих большим депрессивным расстройством. Наиболее частыми причи­нами неудачи является неадекватные доза и продолжительность лечения, а также недиагно-стированное или нелеченое соматическое или психическое расстройство. Продолжитель­ность лечения, перед признанием попытки неудачной, должна составлять 6 нед. Определе­ние сывороточного уровня антидепрессанта может помочь оценить адекватность дозировки, однако не для всех антидепрессантов точно установлен соответствующий уровень.

35. Что следует делать, если медикаментозное лечение оказывается неудачным?

Если пациент не отвечает на прием антидепрессанта, несмотря на адекватную дозировку и достаточную продолжительность терапии, то в этом случае необходимы другие вмешатель­ства. Повторно оцените возможные медицинские факторы, способствующие терапевтиче­ской резистентности. Исключите коморбидные психические состояния, включая тревожные расстройства, злоупотребление алкоголем или другими психоактивными веществами, ней-ропсихические расстройства и расстройства личности. Выявите хронические психосоциаль­ные стрессоры как потенциально осложняющие факторы (см. блок-схему на с. 305).

Если ни одна из вышеперечисленных причин не обнаружена, можно применить следую­щие изменения антидепрессивной терапии:

•   смените препарат на антидепрессант другой группы;

•   используйте дополнительные препараты для усиления антидепрессивного ответа;

•   примените комбинацию антидепрессантов;

•   рассмотрите возможность назначения ЭСТ как альтернативного метода терапии.

36. Каким образом следует осуществлять переход на антидепрессант другого класса?

Существует три возможности: при неэффективности ТЦА можно перейти на СИОЗС, пе­рейти на смешанный препарат, например венлафаксин (эфевелон), или назначить ингибитор МАО. Многие клиницисты комбинируют низкие дозы ТЦА (например, 30 мг дезипрамина в сутки) с СИОЗС (например, 100 мг сертралина в сутки). Используя для таких целей низкие дозы ТЦА, соблюдайте осторожность, так как межлекарственные взаимодействия с СИОЗС приводят к повышению уровня ТЦА. В качестве альтернативы можно использовать нефазо-дон или миртазапин.

Отметим, что при комбинированном применении СИОЗС и ингибиторов МАО могут возникать тяжелые побочные эффекты; следовательно, после попытки лечения СИОЗС с длительным периодом полураспада (например, флуоксетином) необходимо выждать 6 нед. перед началом терапии ингибитором МАО.

37. Какие дополнительные препараты могут усилить ответ на антидепрессанты?

Обычно добавляются следующие препараты: карбонат лития (в стандартной дозе 300 мг 3 раза в сутки), цитомель (Cytomel) (T3) (25-50 мкг) или низкие дозы стимуляторов, напри­мер, метилфенидат (риталин) (5-10 мг/сут.). Некоторые клиницисты для повышения анти­депрессивного ответа добавляют к терапии серотонинергический анксиолитик буспирон (бу-спар). Гормональные препараты, такие как эстрогены у женщин, не нашли широкого приме­нения в качестве усиливающей терапии.

38. Опишите некоторые эффективные комбинации антидепрессантов.

Пациенты, резистентные к терапии, могут отвечать на низкие дозы СИОЗС в сочетании с низкими дозами ТЦА: обычно применяется флуоксетин (10—20 мг/сут.) с дезипрамином (10—20 мг/сут.). Также назначается буспирон (велбутрин), нефазодон (серзон), миртазапин (ремерон, мирзатен) и венлафаксин (эфевелон); все эти препараты обладают биохимически­ми характеристиками, слегка отличными от СИОЗС. Можно использовать комбинации дан­ных препаратов, например комбинацию бупропиона с нефазодоном или миртазапином. В случаях, рефрактерных к лечению, могут быть полезны комбинации бупропиона с мирта­запином или бупропиона с нефазодоном.

Отметим, что комбинации двух препаратов со стимулирующим или седативным действи­ем менее оптимальны; ингибиторы МАО не рекомендуется комбинировать ни с одним из ан­тидепрессантов. После неудачной попытки лечения ИМАО рекомендуется выждать двухне­дельный период, прежде чем начинать альтернативную попытку лечения.

306                                               -

39.  Когда электросудорожную терапию можно использовать в качестве альтернативного под­
хода?

ЭСТ является средством выбора для резистентных к терапии пациентов, у которых лю­бое из вышеописанных вмешательств оказалось безуспешным. Положительный ответ на ЭСТ отмечается примерно у 50% таких пациентов. Новейший антидепрессант венлафак-син, который действует как на норадренергическую, так и на серотонинергическую систе­му, выглядит перспективным средством для применения у тех пациентов, которые отвеча­ли и на другие препараты. Венлафаксин обычно хорошо переносится, но все же обладает спектром побочных эффектов (например, тошнота, бессонница и тревога), сходным с та­ковым у СИОЗС.

40.  Опишите фазы лечения антидепрессантами.

Лечение антидепрессантами можно подразделить на три фазы: этап купирующей тера­пии, который проводится на начальных стадиях депрессивного эпизода; этап долечивающей терапии, который проводится на протяжении 6 мес, следующих за острой фазой; и этап под­держивающей терапии или хроническое превентивное лечение.

41.  В каких ситуациях необходимо поддерживающее лечение?

Растет количество данных, указывающих на то, что пациенты, перенесшие три или более больших депрессивных эпизода или имеющие в анамнезе хроническую слабо выраженную депрессивную симптоматику, являются кандидатами для назначения поддерживающей тера­пии антидепрессантами. Отметим, что адекватная дозировка является важным фактором эф­фективной профилактики депрессии; таким образом, при поддерживающей терапии следует назначать полноценные дозы препаратов. Если пациент перенес один начальный депрессив­ный эпизод и не имеет никаких факторов риска (см. вопросы 1 и 2), лечение должно продол­жаться от 6 мес. до 1 года, после чего дозу постепенно снижают.

Решение относительно того, когда именно следует снижать дозу препаратов, должно при­ниматься совместно врачом и пациентом с учетом всех жизненных обстоятельств пациента (включая вероятность рецидива депрессивного эпизода).

42.  Почему важно постепенное снижение дозы?

При резком прекращении приема антидепрессантов может возникать синдром отмены.

Его симптомы могут включать чувство недомогания, ажитацию, ощущение пустоты в голове, спутанность и усиление дисфории. Вероятность развития синдрома отмены наиболее высо­ка при приеме антидепрессантов с коротким периодом полураспада, таких как пароксетин (рексетин, паксил), по сравнению с препаратами, имеющими длительный период полураспа­да, например флуоксетин (прозак). В качестве меры предосторожности дозы всех антидеп­рессантов следует снижать, по возможности, в течение нескольких дней.

43.  В чем состоит риск длительного лечения антидепрессантами?

Четко установленных факторов риска длительного приема антидепрессантов не существу­ет. Рекомендуется контролировать состояние сердца посредством повторной электрокардио­графии у пожилых и эпизодически проводить функциональные печеночные тесты. При дли­тельном назначении карбоната лития требуется периодическое (каждые 6—12 месяцев при от­сутствии симптомов) назначение развернутого клинического анализа крови, определение функции щитовидной железы, а также оценка функции почек, включая определение концен­трационной способности после ограничения приема воды.

В силу увеличения числа пациентов, нуждающихся в поддерживающей терапии антидеп­рессантами, более частыми могут становиться проблемы, связанные с изменением лечения; просто вследствие временного фактора. Например, развитие у пациента ишемической болез­ни сердца может привести к риску аритмии, в результате чего может быть необходима заме­на антидепрессанта на препарат, обладающий меньшей кардиотоксичностью (такой, как СИОЗС).

-                                    307

44. Какие психиатрические состояния часто влияют на медикаментозное лечение депрессии?

Очень важно хорошо знать другие психиатрические состояния, которые могут оказывать влияние и нарушать лечение депрессивного расстройства. Они включают:

•   Злоупотребление психоактивными веществами, особенно алкоголизм.

•   Тревожные расстройства, включая паническое.

•   Расстройства личности, чаще всего пограничное расстройство личности.

•   Деменция, наложенная на депрессию (лица пожилого возраста особенно чувствитель­
ны к когнитивным побочным эффектам антидепрессантов).

•   Эпилепсия височной доли и неврологические состояния, влияющие на лобные доли
(особенно область антеролатеральной префронтальной коры левого полушария).

45. Какие частые межлекарственные взаимодействия могут влиять на лечение антидепрессантами?

Антидепрессанты могут усиливать седацию и эффекты на центральную нервную систему множества других препаратов, включая антигистаминные средства, барбитураты и антикон-вульсанты. Не используйте барбитураты вместе с ингибиторами МАО — это потенциально летальная комбинация. Уровень ТЦА в крови может существенно возрасти при сопутствую­щем назначении СИОЗС. Не следует назначать комбинацию ингибиторов МАО и СИОЗС, так как может развиться потенциально летальный «серотонинергический синдром». Некото­рые антидепрессанты могут ингибировать ферментные системы, ответственные за распад та­ких препаратов, как варфарин и дигоксин. Циталопрам (ассентра, опра), видимо, оказывает меньший эффект, чем другие СИОЗС, на ферменты системы Р450; таким образом, он может быть средством выбора у пациентов с соматическими нарушениями.

Тщательно изучайте межлекарственные взаимодействия!

46. Какое значение для терапии имеют сопутствующие общие медицинские расстройства?

Пациентам, принимающим ингибиторы МАО, следует избегать назначения симпатоми-метиков (например, бронходилататоров при лечении астмы). Кроме того, пациентам, при­нимающим ингибиторы МАО, никогда нельзя назначать меперидин, вследствие возможнос­ти развития фатального межлекарственного взаимодействия.

Пациентов, страдающих болезнями сердца, включая субклиническую блокаду синусового узла или имеющих в анамнезе эпизоды желудочковых аритмий, лучше всего лечить бупропи-оном, флуоксетином, сертралином или ЭСТ, но не ТЦА.

Пациентам, страдающим деменцией, лучше назначать низкие дозы антидепрессантов, учи­тывая их восприимчивость к негативным когнитивным эффектам антидепрессантов с антихо-линергическими свойствами. При использовании ТЦА рекомендуется назначать низкие дозы дезипрамина или нортриптилина. Эти препараты обладают минимальными антихолинерги-ческими свойствами в сравнении с другими ТЦА. Предпочтение следует оказывать препара­там с более слабым антихолинергическим действием (буспирон, флуоксетин или тразодон).

Наличие закрытоугольной глаукомы служит относительным противопоказанием к назна­чению антидепрессантов, обладающих антихолинергическими свойствами.

Наличие обструктивной уропатии (вторичной по отношению к простатиту) служит отно­сительным противопоказанием к применению антидепрессантов, обладающих выраженны­ми антимускариновыми эффектами. В данной ситуации рекомендуются СИОЗС, дезипра-мин или бупропион.

Тяжелую депрессию при беременности можно безопасно лечить ЭСТ. Относительный риск (особенно, в первом триместре беременности) включает формирование пороков разви­тия, в отличие от антидепрессантов; этот риск необходимо оценивать отдельно в каждом конкретном случае. Накапливающиеся данные поддерживают точку зрения, что флуоксетин также вполне безопасен при беременности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Abramowicz M: Drags for psychiatric disorders. Med Lett Drags Ther 36(933):89-95, 1994.

2. Altshuler L, Post RM, Leverich GS, et al: Antidepressant-induced mania and cycle acceleration: A controversy revisit-

ed. Am J Psychiatry 153:1130-1138, 1995.

308                 -

3.Ayd Jr F: Nefasodone: The latest FDA-approved antidepressant. International Drug Therapy Newsletter 30:4, April 1995.

4.Blacker D: Maintenance treatment of major depression: A review of the literature. Harv Rev Psychiatry 4:1-9, 1996.

5.Coccaro EF, Kavoussi RJ: Fluoxetin and impulsive aggressive behavior in personality-disordered subjects. Arch Gen

Psychiatry 54:1081-1088, 1997.

6.           Cohen LS, Altshuler LL: Pharmacologic management of psychiatric illness during pregnancy and the post-partum peri-

od. Psychiatr Clin North Am (Annual of Drug Therapy) 4:21-60, 1997.

7.Covey LS, Glassman AH, Stetner F: Major depression following smoking cessation. Am J Psychiatry 154:263—265, 1997.

8.Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ: A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry 54:597-606,1997.

9. Ereshefsky L, Riesenman C, Francis Lam YW: Serotonin selective reuptake inhibitor drug interactions and the

cytochrome P450 system. J Clin Psychiatry 57(suppl 8): 17-25, 1996.

10.          Fawcett J, Marcus RN, Anton S, et al: Response of anxiety and agitation symptoms during nefazodone treatment of

major depression. J Clin Psychiatry 56(suppl 6):37-42, 1995.

11.Flint AJ, Rifat SL: Two-year outcome of psychotic depression in late life. Am J Psychiatry 155:178-183, 1998.

12.Frazer A: Antidepressants. J Clin Psychiatry 58(suppl 6):9-25, 1997.

13.Freeman MP, Stoll AL: Mood stabilizer combinations: A review of safety and efficacy. Am J Psychiatry 155:12—21, 1998.

14.Gatti F, Bellini L, Gasperini M, et al: Fluvoxamine alone in the treatment of delusional depression. Am J Psychiatry

153:414-416, 1996.

15.Gelenberg AJ: The P450 family. Biological Therapies in Psychiatry Newsletter. \fol. 18(8), August 1995.

16.Gershon S: Current therapeutic profile of lithium. Arch Gen Psychiary 54, 1997.

17.Kupfer DJ, et al: Three year outcomes for maintanance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry

47:1093-1099, 1990.

18.Leonard BE: New approaches to the treatment of depression. J Clin Psychiatry 57(suppl 4), 1996.

19.Nelson JC: Safety ond tolerability of the new antidepressants. J Clin Psychiatry 58(suppl 6):26—31, 1997.

20.Nemeroff CB, Devane CL, Pollock BG, et al: Newer antidepressants and the cytochrome P450 system. Am J

Psychiatry 153:311-320, 1996.

21.          Nierenberg AA, Feighner JP, Rudolph R, et al: Venlafaxine for treatment-resistant unipolar depression. J Clin

Psychopharmacol 14:419-423, 1994.

22.          Quitkin FM, McGrath PJ, Stewart AW, et al: Atypical depression, panic attacks and response to imipramine and

phenelzine: A replication. Arch Gen Psychiatry 47:935—941, 1990. 23.^chatzberg AF: Fluoxetine in the treatment of comorbid anxiety and depression. J Clin Psychiatry 13:2-12, 1995.

24.           Schatzberg AF, Cole JO, Debattista C: Manual of Clinical Psychopharmacology. 3rd ed. Washington, DC, American

Psychiatric Press, 1997.

25.The Medical Letter: Citalopram for depression. 40(1041), December 4, 1998.

26.Wheatley DP, van Morrraert M, Timmerman L, Kremer CME: Mirtazapine: Efficacy and tolerability in comparison

with fluoxetine in patients with moderate to severe major depressive disorder. J Clin Psychiatry 59:306—312, 1998.

27.           Wisner KL, Perel JM, Findling RL: Antidepressant treatment during breast feeding. Am J Psychiatry 153:1132-1137,

1996.