содержание   ..  1  2  3  4  5  6  7  8   ..

^{глава 8}    

Лимфоцптарный хориоменингит

Лимфоцитарный хориоменингит—медленная ви­русная инфекция, характеризующаяся у людей поражением ЦНС, а у мышей—острым воспалительным поражением почек и очаговыми некротическими поражениями печени.

Историческая справка. Вирус лимфоцитарного хориоменингита (ЛХМ) был выделен С. Armstrong и R. D. Lillie в 1933 г., а через 3 года Е. Traub (1936) установил, что зараженные вирусом .ЛХМ новорожденные мыши становятся вирусоносителями, и в колониях таких животных происходит вертикальная передача вируса. Долгое время считали, что персистенция вируса проте­кает благоприятно и не наносит ущерба персистентно инфициро­ванному организму животных в силу сложившегося в этом слу­чае «совершенного паразитизма».

И лишь 26 лет спустя было обнаружено, что столь долгое время казавшаяся благополучной латентная инфекция сопро­вождается развитием медленно прогрессирующих патологиче­ских изменений, которые через несколько месяцев приводят жи­вотное к гибели. J. Hotchin (1962), впервые описавший эту мед­ленную вирусную инфекцию, назвал ее в связи со сроками кли­нического проявления «поздней болезнью».

Возбудитель. Вирус ЛХМ относится к семейству Arenayiridae. Вирионы сферической формы имеют диаметр от ПО до 130 нм, снаружи окружены тесно прилегающими друг к другу ворсинка­ми длиной 10 нм. Внутри вирионов располагаются рибосомоподобные образования диаметром 20—25 им, число которых может быть неодинаковым (до 10—15) [Клисенко Г. А., 1982].

Вирус ЛХМ чувствителен к действию детергептов, эфира, мертиолята, низких значений рН и двухвалентных катионов. На­против, 0,05—0,005 M трнсбуфер оказывает стабилизирующее действие на вирус в присутствии больших количеств белка. Пла­вучая плотность очищенного вируса в градиенте сахарозы со­ставляет 1,18 г/см'\

Геном. Вирионы ЛХМ содержат однонитевую РНК, состоя­щую из двух компонентов: LPHK с коэффициентом седимента­ции 31S и молекулярной массой 3,2х10⁶ и S РНК с коэффициен­том седиментации 22S и молекулярной массой 1,6х10⁶. Анализ в градиенте плотности сахарозы позволяет обнаружить еще не­сколько РНК—28S, 18S, 15S и 4—6S, которые выделяются из рибосом клеток хозяина и включаются в структуру вириона [Rawls W. Е„ Buchmeier M. J., 1975].

Белки. В состав вирионов входят три мажорных белка: негликозилированный нуклеопротеид (NP) с молекулярной массой 63Х10³ и два поверхностных белка—GP1 с молекулярной мас­сой 54 X 10³ и GP2 с молекулярной массой 35Х 10³. В зараженных вирусом клетках определяется неструктурный белок GPC с мо­лекулярной массой 75Х10³ [Buchmeier M. J. et al., 1978].

Репродукция в системе in vitro. Вирус ЛХМ ре­продуцируется в большинстве испытанных клеточных культур, в куриных эмбрионах, культурах макрофагов мыши. В культуре клеток куриных или мышиных эмбрионов, первичных культурах амниона человека, Детройт6, KB, L, мышиной лимфосаркомы репродукция вируса сопровождается цитопатическим действием. Репродукция вируса в культурах ЗТЗ, ВНК21, RE, MK2, СЛ1Н, НЕр2, печеночных клеток Chang, а также жировой ткани не со­провождается видимыми признаками клеточной деструкции.

В клеточных культурах были впервые получены ДИчастицы вируса ЛХМ, которые отличаются от стандартных вирионов меньшими показателями плавучей плотности (1,15—1,17 r/см³), а также меньшим содержанием 31S РНК. Меньшая чувствитель­ность ДИчастиц к УФлучам и нейтральному красному позво­ляет получать препараты таких частиц, практически свободные от стандартных вирионов [LehmannGrube F., 1984].

Клиника. Вирус ЛХМ вызывает заболевание у человека, бе­лых мышей, морских свинок, домовых мышей, крыс, резусов и макак.

У человека ЛХМ может протекать с различной степенью тяжести, варьируя от бессимптомной формы до редких случаев системного заболевания, заканчивающегося смертельным исхо­дом.

При острой форме ЛХМ болезнь начинается внезапно озно­бом, головной болью, подъемом температуры до 38—39 °С, тош­нотой, рвотой. Пульс учащен, затылочные мышцы напряжены, с одной или с двух сторон отмечают положительный симптом Кернига. В тяжелых случаях у больного                может быть затемнено сознание, ночью развивается бред, и,           не приходя в сознание, больной умирает.

При легкой или так называемой грипиоподобиои форме t;ikже характерны острое начало, повышение температуры, о.шоо ii боли в поясничной области. К этим симптомам могут присоеди­ниться кашель с мокротой, лейкопения.

Большинство случаев ЛХМ, особенно в начале заболевания, нередко сопровождаются изменениями в спинномозговой жидко­сти—увеличенным содержанием лимфоцитов и белка. В сви с повышением внутричерепного давления спинномозговая жид­кость при поясничном проколе вытекает с большой скоростью. Жидкость, как правило, прозрачная, однако в тяжелых случаях может быть опалесцирующей.

Медленная форма ЛХМ также характеризуется острым на­чалом, высокой температурой, развитием менингсального синд­рома. Вслед за развитием острой стадии может наступить види­мое улучшение со все более выраженной слабостью, головокру­жениями, развитием атаксии, быстрой утомляемости. К этому присоединяются головные боли, ослабление памяти, угнетение психики, изменение характера. Появляются признаки поражения черепных нервов. Иногда такое заболевание длится несколько (до 10!) лет, сопровождается развитием парезов и параличей ко­нечностей и  заканчивается  смертью [LehmannGrube F., 1984].

При врожденном ЛХМ медленно прогрессирующий процесс характеризуется гидроцефалисй, которая может быть обнаруже­на уже при рождении, хотя примерно в половине случаев гидроцс(})алия развивается на 1—9й неделе после рождения. На высо­те развития болезни дети мало реагируют на окружающее, почти нс вступают в контакт, лежат в вынужденной позе с приведенны­ми к туловищу руками со сжатыми кулаками, вытянутыми и пе­рекрещенными ногами. Иногда при отсутствии явных признаков гидроцефалии могут наблюдаться признаки хориоретинита пли детского церебрального паралича, однако в таких случаях может иметь место латентная внутренняя гидроцефалия. В редких слу­чаях встречается микроцефалия. Примерно в 80% синдром гпдроцефалцп сочетается с хорноретииптом. Смерть может насту­пить на 2—3м году жизни ["Шейнбергас M. M., 1975; Шейнбергас M.M. и др., 1976а. б; 1977, 1983].

У животных форма инфекционного процесса зависит от возраста хозяев, дозы и способа введения вируса.

У взрослых мышей в результате внутримозгового заражения через 5 дней развивается заболевание, характеризующееся взъерошенностью шерсти, блефаритом, животные начинают гор­биться, у них развивается отек мордочки. К указанным симпто­мам присоединяются судороги, при этом хвост и задние лапы вытянуты назад, уши прижаты, позвоночник сведен тонической судорогой и образует характерный угол. Во время такого пристула на 6—8й день наступает смерть, поэтому поза погпбшсго жи­вотного весьма характерна. После внутрибрюшннного заражения описанная картина заболевания развивается спустя 7 дней. Пос­ле интрапазального, подкожного и внутрибрюшянного зараже­ния животных небольшими дозами вируса гибели животных не происходит.

У новорожденных мышей клиника ЛХМ отличается большим своеобразием. Специальное изучение смертности в зависимости от возраста заражаемых животных было проведено J. Hotchin (1971), который показал, что в наибольшей степени эта зависи­мость выражена в первые 14 дней после рождения. Так, если за­ражение вирусом ЛХМ однодневных мышей приводит к гибели 10% животных, то заражение 3дневных—около 30%, 6днев­ных—около 40% и 7дневных—около 60%. В более поздние сроки эта зависимость выражена менее четко: заражение 2недельных животных вызывает 70% смертность, 3недельных— 85%, 5недельных—95% и 10недельных—100%. Таким обра­зом, 90% зараженных однодневных мышат выживают, они ста­новятся вирусоносителями. Внешне здоровый вид таких живот­ных послужил основанием для термина «совершенный парази­тизм». Однако более внимательное изучение вирусоносительства привело к открытию типичной медленной вирусной инфекции, когда на фоне 6месячной персистенции вируса ЛХМ в организ­ме таких животных развивались признаки заболевания, характе­ризующиеся сгорбленностью, взъерошенностью шерсти, развити­ем блефарита и отека мордочки. Болезнь всегда завершается гибелью животных [Cole G., Nathanson N., 1974].

Морские свинки, так же как и мыши, наиболее эффективно заражаются при введении вируса ЛХМ в мозг, хотя болезнь у них развивается и после подкожного или внутрибрюшинного за­ражения. У животных повышается температура, затрудняется дыхание, развивается конъюнктивит, уменьшается масса тела. Гибель их наступает на 10—12й день [Леви М. И., 1964].

М. delCerro и соавт. (1984) описали развитие приобретенного и врожденного ретинита в результате внутримозгового зараже­ния однодневных крыс вирусом ЛХМ (штамм ATCCVR 1271). У животных развивался тяжелый прогрессирующий ретинит с геморрагиями иммунопатологической природы.

Патогистологические изменения выражаются в инфильтрации мозговых оболочек, сосудистых сплетений и стенок сосудов лимфоидными, плазматическими клетками и макрофагами. Местами встречаются участки узелкового глиоза. Инфильтрация лимфоидными клетками отмечается также в почках, слюнных железах, поджелудочной железе. В тех редких случаях, когда имеет место летальный исход при остролихорадочном типе заболевания, как правило, находят воспалительные явления в тканях легких и пе­чени.

При медленно прогрессирующем процессе гибель наступает в результате облитерации субарахноидального пространства, со­провождающейся инфильтрацией мозговых оболочек и вещества мозга.

У мышей нередко при острой (форме ЛХМ выявляются серозHblii плеврит, серозный перитонит и гепатит. При медленной ппфекнин у этих животных обнаруживают хронический гломерулонефрит, очаговые некротические поражения печени, а также круглоклеточные инфильтраты, особенно в почках, печени и лег­ких [Coie G„ Xathanson N., 1974].

Патогенез. Медленная форма инфекции ЛХМ нередко харак­теризуется заметной вариабельностью в зависимости от i;;Ta\ivia вируса, линии мышей и времени начала заболевания. Так, у мы­шей линии S\VR/J поражения развиваются рано, па 2—3м месяце жизни, в то время как другая линия мышей, например СЗН, отличается поздним развитием (до 2 лет) [BroJorgensen К., 1978].

Плоды мышей и новорожденные мыши (как и многие другие животные и человек) иммунологически незрелы, в связи с чем вирус ЛХМ в их организме беспрепятственно размножается и поддерживает скрытую персистенцию. С течением времени в организме зараженных мышей начинается медленная, но все бо­лее интенсивная выработка антител, которых со временем стано­вится все больше. В таком «наводненном» вирусом организме начинается формирование иммунных комплексов, состоящих из различного количества вирусного антигена, вирусспецифических комплементсвязывающих антител и флогогенных компонентов комплемента. Эти комплексы накапливаются в крови и отклады­ваются во внутренней оболочке сосудов почечных клубочков, пе­чени и даже легких, что вызывает развитие прогрессирующего гломерулонефрита, очагового некроза печени, артериита и широ­ко распространенной интерстициальной лимфопдной инфильтра­ции. Тяжесть повреждений прямо связана с количеством цирку­лирующих иммунных комплексов и они играют важную роль в патогенезе «поздней болезни» или. как ее теперь стали называть, медленной инфекции v мышей, вызванной вирусом ЛХМ [BroJorgensen К., 1978]".

Недавно Y. Riviere и М. В. Oldstone (1986) показали, что реассортанты различных штаммов вируса ЛХМ в результате за­ражения ими новорожденных мышей Balb/c вызывают развитие медленно прогрессирующего заболевания, характеризующегося задержкой роста и гибелью животных, тогда как родительские штаммы и реципрокные реассортанты подобных заболеваний нс вызывают. Авторы указывают, что особенности патогенеза этого заболевания связаны с индукцией интерферона с одновременным выраженным повышением титров вирус;¹ и последующим некро­зом печени.

При внутриутробном заражении плода вирусом ЛХМ патоге нез медленной формы инфекционного процесса изучен еще недо­статочно. Известно лишь, что в этом случае заболевание харак­теризуется менингоэнцефалитом, эпендимитом, плекситом, сращением мозговых оболочек, заращенном ликворопроводных путей (гндроцефалня), выраженной лимфоклсточной инфильтрацией и исключительно высокими титрами противовирусных антител в цереброснннальной жидкости, что может свидетельствовать о возможности синтеза антител в ЦНС. Иногда наблюдается кар­тина медленно прогрессирующего пролиферирующего процесса в области сосудистого сплетения, субэпендпмы, по ходу водопро­вода мозга (сильвиева). Во всех случаях обнаруживают в ткани мозга явления энцефаловаскулита и периваскулярные круглоклеточные инфильтраты, а также дегенеративные изменения [Шейнбергас М. М. и др., 1977].

Эпидемиология. ЛХМ является антропозоонозом, при кото­ром мышь служит главным хозяином и наиболее частым источ­ником инфекции при заражении людей [Ackermann R., 1973].

Наибольшая заболеваемость приходится на холодное время года, хотя отдельные случаи регистрируются и летом. Вирус ЛХМ распространен практически повсеместно и лишь относи­тельно Австралии и Африки отсутствуют достаточно достовер­ные данные о выделении этого вируса [Клисенко Г. А., 1982].

В нашей стране вирус ЛМХ обнаружен в Москве, Ленинграде, Харькове, Минске, Одессе, Томске, в районах Западной Украи­ны, Северного Кавказа. Многочисленные сообщения о выделении вируса ЛХМ от различных лабораторных животных (мыши, крысы, хомячки, морские свинки, собаки, обезьяны), повидимо­му, служат свидетельством его широкой распространенности в окружающей среде. К этому можно добавить сообщения об обна­ружении антигена вируса ЛХМ в перевиваемых клеточных куль­турах человеческого и животного происхождения [Шейнбер­гас М. М„ 1975J.

Давно установлена тесная связь между инфекцией ЛХМ у мышей и случаями заболевания среди людей. У инфицированных мышей вирус обнаруживают в носовом секрете, моче, кале, се­менной жидкости. Таким образом, существуют широкие возмож­ности заражения предметов окружающей среды и попадания ви­руса в организм человека и животных. Именно поэтому можно считать, что основной способ заражения—через дыхательные пути, хотя нередко заражение происходит алиментарным путем. Возможна векторная передача вируса от грызуна грызуну и от грызуна человеку. В качестве переносчиков могут служить кле­щи, москиты, комары, навозные мухи, постельные клопы, платя­ные вши [Федоров В. Ю. и др., 1959].

В последние 15—20 лет в эпидемиологии ЛХМ важное значе­ние приобретает латентная инфекция у хомячков. Вспышки ЛХМ среди людей после контакта с хомячками описаны в США, ФРГ и других странах.

Эпизоотологическое значение вертикальной передачи вируса у мышей определяется многими факторами и, в частности, тем, что именно этот механизм поддерживает очаг ЛХМ среди мы­шей. Оказалось, что вирусоносительство у мышей может дости­гать почти 300 дней. При этом установлено, что большая устой­чивость очагов ЛХМ во времени обусловлена ограниченным про­цессом миграции мышей и, напротив, частая смена мышиного населения способствует кратковременности существования таких очагов [Леви М. И., 1964].

Передача вируса ЛХМ от человека к человеку может осу­ществляться трансплацентарно—от беременной  к плоду [Штеннбергас М. М., 1974, 1975; Ackermann R. et al., 1974]. Начиная с 1974 г., за последующие 10 лет было описано 20 слу­чаев рождения детей с ЛХМинфекцисй [Шейнбергас М. М. и др., 1983]. Исходя из этого, особое значение приобретают скры­тые формы ЛХМ как у животных, так и у людей.

Профилактика. Основные профилактические меры сводятся к дератизации и строгому контролю за лабораторными животны­ми. В связи с установлением способности вируса к вертикальной передаче, заражению плода и развитию медленного инфекцион­ного процесса у потомства необходимо проводить мероприятия, направленные на строгое ограждение беременных от риска зара­жения. Среди подобных мер—уничтожение мышей, удаление из дома хомячков, отказ от посещения домов, где могут находиться эти животные.

Диагностика. Из методов лабораторной диагностики наибо­лее широкое распространение приобрело заражение в мозг 3—• 4недельных мышей и клеточных культур с последующим опре­делением в них вирусспецифического антигена. В сыворотке кро­ви или в спинномозговой жидкости с помощью реакции нейтра­лизации, связывания комплемента или метода флюоресцирую­щих антител определяют противовирусные антитела [Гайдамович С. Я. и др., 1975].

Лечение симптоматическое.

содержание   ..  1  2  3  4  5  6  7  8    ..