содержание   ..  1  2  3   ..

Медленные вирусные инфекции человека и животных (Зуев В.А.) – 1988 год

часть 1.   

Современная классификация медленных вирусных инфекций и их возбудителей

Как и всякая иная, классификация медленных вирусных инфекций представляет собой искусственное группи­рование объектов, ставящее своей целью систематизацию факти­ческого материала для простоты его восприятия, обоснованно­сти обобщений и эффективности дальнейших исследований хотя бы в ближайшей перспективе. Поэтому ясно, что большие успе­хи, достигнутые за последнее десятилетие в изучении проблемы медленных вирусных инфекций, естественно, требуют пересмотра существовавшей до сих пор классификации как самих медлен­ных вирусных инфекций, так и их возбудителей.

При рассмотрении поставленных вопросов следует прежде всего напомнить, что медленная вирусная инфекция представляет собой частный случай персистенции вирусов вообще, которая, кроме того, может выражаться как латентная, или хроническая, вирусная инфекция (табл. 1).

Как видно из табл. 1, вирусная персистенция может прояв­ляться в трех формах—латентной, хронической или медленной инфекции — в зависимости от сочетания особенностей течения инфекционного процесса и длительности пребывания в организме инфекционного агента. Заметим, что ранее бессимптомная пер­систенция вирусов, помимо латентной инфекции, включала и так называемую персистентную инфекцию [Зуев В. А., 1977, 1979;

Тимаков В. Д., Зуев В. А., 1977; Qibbs С. J., Gajdusek D. С., 1974]. Выделение последней обосновывалось тем, что в отличие от латентной инфекции, при которой, как правило, нарушен пол­ный цикл вирусной репродукции и в клетках хозяина вирус персистирует в виде субвирусных структур, при персистентной инфекции имеют место репродукция вируса и выделение его в окружающую среду.

Некоторое упрощение предлагаемой в табл. 1 классификации форм взаимодействия вируса с организмом за счет изъятия тер­мина «персистентная инфекция» объясняется тем, что этот тер­мин очень часто употребляется в литературе в собирательном смысле, т. е. в тех случаях, когда еще не ясно, поддерживает ли данная система бессимптомную инфекцию с выделением вируса в окружающую среду или нет, тем более что решение подобного вопроса не всегда оказывается достаточно простым.

Основываясь на приведенных выше соображениях, вам пред­ставляется целесообразным подразделить формы персистенции  вируса в организме на латентную, хроническую и медленную инфекции.

Таблица 1 Классификация форм взаимодействия вируса с организмом

Латентная инфекция — бессимптомная персистенция вируса, при которой могут происходить репродукция зрелого ви­руса и выделение его во внешнюю среду. Цикл вирусной репро­дукции может нарушиться на любом этапе и тогда выделение вируса из такой системы требует специальных, часто весьма сложных, лабораторных приемов. Иногда персистенцию вируса можно определить только иммунологическими или молекулярнобиологическими методами. В некоторых случаях в организме, поддерживающем латентную вирусную инфекцию, под действием какихлибо внешних воздействий может наступить активация персистирующего вируса, что часто приводит к развитию острой формы инфекционного процесса (болезни). Хрестоматийным примером латентной вирусной инфекции служит широко распро­страненная герпетическая инфекция с ее длительной, практиче­ски пожизненной персистенцией вируса в чувствительных ган­глиях тройничного нерва.

Хроническая инфекция (син.: хроническая инфекци­онная болезнь)—персистенция вируса, сопровождающаяся появлением одного или нескольких симптомов заболевания с последующим развитием и поддержанием патологического про­цесса в течение длительного времени. Течение хронической инфекции нередко характеризуется ремиссиями, перемежающи­мися с периодами обострении на протяжении нескольких недель или месяцев. Хроническая вирусная инфекция имеет благоприят­ный прогноз и при правильном своевременно начатом лечении заканчивается полным выздоровлением. Примером хронической вирусной инфекции может служить хорошо известная хрониче­ская аденовирусная инфекция.

Медленная инфекция—персистенция вируса, харак­теризующаяся его своеобразным взаимодействием с организмом хозяина, при котором, несмотря на развитие патологического процесса, как правило, в одном органе или в одной тканевой си­стеме имеет место многомесячный или даже многолетний инку­бационный период, после которого медленно, но неуклонно раз­виваются симптомы заболевания, всегда заканчивающегося ле­тально.

Несмотря на кажущуюся подробную рубрикацию форм ви­русной персистенции, необходимо помнить, что предлагаемая классификация не в состоянии предусмотреть и включить в себя все те не всегда ясные, но тем не менее, безусловно, существую­щие промежуточные и переходные формы взаимодействия виру­са с хозяином, которые предлагает природа. Кроме того, было бы неверным считать, что выделенные в табл. 1 формы инфекци­онного процесса носят обособленный характер. Напротив, как формы с непродолжительным пребыванием вируса в организме, так и формы, характеризующиеся персистенцией возбудителя, могут оказываться тесно связанными между собой, если одна форма инфекционного процесса переходит в другую. Рассмотрим несколько примеров.

Выше уже упоминалось о возможности активации персистирующих вирусов, в частности вируса герпеса, обусловливающей в указанном случае переход латентной инфекции в острую. Однако активация персистирующего вируса в организме может привести к развитию не только острой, но и хронической, а так­же медленной инфекции. Демонстративный пример перехода латентной инфекции в хроническую—это аденовирусная инфек­ция, являющаяся очень широко распространенной. Примером медленной инфекции может служить, вероятно, также пожизнен­ная бессимптомная персистенция в организме некоторых паповавирусов, активация репродукции которых (например, под влиянием иммунодепрессии, вызванной либо тяжелым заболева­нием, либо лекарственной терапией) может привести к развитию такой медленной вирусной инфекции, как прогрессирующая мно­гоочаговая лейкоэнцефалопатия.

Для систем in vitro, повидимому, более целесообразно поль­зоваться классификацией, специально созданной на основе изу­чения взаимоотношений вирусов с различными клеточными культурами [Альтштейн А. Л., 1982].

В последние 10—15 лет было установлено, что практически все возбудители медленных вирусных инфекций оказываются способными вызывать и другие формы инфекционного процесса. В этой связи необходимо пересмотреть существовавшие ранее взгляды и внести определенные коррективы в определение виру­сов, ранее [Тимаков В. Д., Зуев В. А., 1977") подразделявшихся на облигатные и факультативные возбудители медленных ин­фекций.

В первую группу были включены онкогенные вирусы челове­ка, о которых тогда только предполагали, а также онкогенные вирусы животных—вирусы полиомы, ОВ40, вирус миоматоза, вирус саркомы Рауса и др.

В настоящее время известны уже два онкогснных вируса человека HTLVI и HTLVII, вызывающие Тклеточные лимфомы— лейкозы человека [Poiesz В. J. et а1., 1980; 1981; Gallo R. С., WongStaal F, 1982; Gallo R. C„ Reitz M. S„ 1982;

Essex M., 1982; Reitz M. S. et а1., 1983]. Установлено, что около 1 % практически здоровых лиц в различных частях света явля­ются вирусоносителями, в их сыворотке крови находятся анти­тела против этих вирусов [Шевлягин В. Я.. 1985]. В двух энде­мических очагах (югозападные острова Японии и страны Ка­рибского бассейна) в сыворотке крови 25—37% практически здоровых людей имеются не только антитела против антигенов упомянутых двух вирусов, но и вирусспецифический антиген, т. е. собственно вирус, выявляемый в Тлимфоцитах перифериче­ской крови [Blattner W. A. et а1„ 1982; Markham P. D. et al., 1983; Yamamoto N. et al., 1983]. Это свидетельствует о том, что оба вновь выделенных вируса способны формировать в организ­ме человека латентную инфекцию.

Таким образом, обнаружение способности у данной группы вирусов вызывать различные формы (не только медленную) ин­фекционного процесса привело к тому, что определение «облигатные возбудители медленных инфекций» утратило свой перво­начальный смысл. Подобное изменение взглядов все в большей мере распространяется и на возбудители подострых трансмиссивных губкообразных энцефалопатий (ПТГЭ) человека и жи­вотных—куру, болезни Крейтцфельда—Якоба, скрепи, трансмиссивной энцефалопатий норок и др. За последние 15 лет в ли­тературе накопилось большое число сообщений о случаях бессимптомной формы куру, скрепи, амиотрофического лейкоспонгиоза, трансмиссивной энцефалопатий норок. Следовательно, представители и этой группы агентов не могут рассматриваться как облигатные возбудители медленных инфекций.

Приведенные выше факты послужили основанием для ново­го подхода к классификации медленных вирусных инфекций и их возбудителей, в основу которого была положена природа самих возбудителей.

Практически с самого начала вся проблема медленных инфекций представлялась как вирусологическая, что нашло свое отражение в наименовании этих заболеваний—«медленные ви­русные инфекции». Первые же положительные результаты под­твердили правильность вирусологического подхода в изучении возбудителей ПТГЭ, что согласовывалось и с последующими ха­рактеристиками этих агентов: 1) способность проходить через бактериальные фильтры с диаметром пор от 25 до 100 нм;

2) неспособность размножаться на искусственных питательных средах; 3) воспроизведение феномена титрования (гибель зара­женных особей при высоких значениях ИДзо); 4) репродукция до титров 10⁵—10" ИДао на 1 г мозговой ткани; 5) способность первоначально репродуцироваться в селезенке и других органах ретикулоэндотелиальной системы, а затем в мозговой ткани;

6) возможность адаптации к новому хозяину, нередко сопровож­дающаяся укорочением инкубационного периода; 7) генетиче­ский контроль чувствительности некоторых хозяев (например, у овец и мышей для агента скрепи); 8) специфический круг хо­зяев для данного штамма возбудителя; 9) изменение патогенности и вирулентности у разных штаммов для различного круга хозяев; 10) возможность клонирования (селекция) штаммов из дикого тина; 11) возможность воспроизведения феномена интер­ференции (например, медленно репродуцирующегося штамма агента скрепи с быстро репродуцирующимся штаммом в орга­низме мышей); 12) возможность перспстенции в культуре кле­ток, полученных из органов и тканей зараженного организма [Gajdusek D. С„ 1985а, Ь].

Обнаружение перечисленных выше признаков, характерных для широко известных вирусов человека и животных, хорошо объясняет многолетний устойчивый интерес вирусологов к возбу­дителям ПТГЭ и рассмотрение их как представителей царства Vira.

Однако наряду с приведенными у возбудителей ПТГЭ были обнаружены свойства, которые отличались от таковых у извест­ных вирусов. Так, они оказались устойчивыми к действию Рпропиолактона, формальдегида, глютаральдегида, ЭДТА, нуклеаз (РНКазы А и III, ДНКазы I), псораленов, нагревания до 80 °С (при неполной инактивации в условиях кипячения), УФлучей (длина волн 254 нм), ионизирующей радиации, ультразвука [Gajdusek D. С., 1985]. Ни одним из этих возбудителей не удава­лось заразить интактные клеточные культуры.

Перечисленные выше своеобразные свойства дали основание рассматривать возбудителей ПТГЭ как «необычные вирусы» (unconventional viruses) [Gajdusek D. С., 1977]. В этой связи и сами заболевания некоторое время подразделяли на две группы: медленные инфекции, вызываемые обычными вирусами, и мед­ленные инфекции, вызываемые необычными вирусами [Gajdu­sek D. С., 1985а,Ь].

За последние несколько лет эти нечеткие определения были значительно конкретизированы, что целиком и полностью связа­но с успехами в расшифровке природы возбудителей ПТГЭ. Новые подходы к накоплению и очистке этих агентов позволили окончательно установить их безнуклеиновую природу и связать инфекционные свойства с низкомолекулярным белком, что и по­служило основанием для введения нового термина «прион» (анаграмма английских слов infectious protein).

Последующее успешное изучение прионов — определение мо­лекулярной массы, визуализация в электронном микроскопе, выяснение особенностей кодирования—дали веские основания для замены неопределенного понятия «необычные вирусы» на вполне определенный термин «прионы». Подобное уточнение, естественно, коснулось и собственно медленных инфекций, под­разделяемых теперь на медленные вирусные инфекции, вызывае­мые вирионами, и медленные вирусные инфекции, вызываемые прионами.

Введение новой терминологии не отрицает прежних вирусо­логических взглядови подходов к изучению прионов и вызывае­мых ими заболеваний. Напротив, новые данные о природе прио-

Т а б л ii ц а 2 Медленные вирусные инфекции, вызываемые прионами

нов шире раздвигают горизонты наших представлений о возбу­дителях инфекционных заболеваний, что лишь обогащает инфек­ционную патологию вообще и учение о медленных вирусных ин­фекциях в частности.

В соответствии с упомянутым выше делением вирусоввозбу­дителей медленных инфекций на две группы в табл. 2 и 3 сумми­рованы данные о вызываемых ими медленных инфекциях человека и животных, обобщенные на основании ряда работ оте­чественных [Тимаков В. Д., Зуев В. А., 1977; Зуев В. А., 1984] и зарубежных [Gajdusek D. С., 1985а,Ь] исследователей.

Сравнительный анализ медленных инфекций позволяет заключить, что одной из особенностей развития проблемы явля­ется значительное и продолжающееся увеличение числа медлен­ных инфекций, вызываемых вирионами, общее количество кото­рых достигло более 30. Примечательно, что открытия новых вирусов позволяют пополнять именно эту категорию медленных вирусных инфекций. В качестве примера можно привести откры­тые в 1981 г. вирусы Тклеточной лимфомы человека и в 1984 г. вирус иммунодефицита человека.

Оба вызываемые указанными вирусами заболевания отнесе­ны к группе медленных вирусных инфекций [Gajdusek D. С., 1985].

Наряду с открытием новых возбудителей медленных вирус­ных инфекций прогресс в этой области характеризуется продол­жающимся обнаружением у ранее известных вирусов—возбуди­телей острых инфекций—способности вызывать в определенных условиях их персистенции в организме развитие медленной фор­мы инфекционного процесса. Так, у вируса краснухи в 1975 г. была выявлена способность индуцировать развитие прогресси­рующего панэнцефалита как позднего осложнения врожденной краснухи. К этому можно добавить, кроме того, обнаруженную

Таблица 3 Медленные вирусные инфекции, вызьишсмые вирионами

способность у вирусов простого герпеса и аденовирусов типов 7 и 32 вызывать подострый энцефалит у детей, развивающийся в результате внутриутробного заражения плода.

Эти и многие другие известные примеры имеют определен­ную патогенетическую общность, в основе которой лежит воспа­лительная реакция в ЦНС, развивающаяся на фоне «иммунологической несостоятельности» организма и заканчивающаяся ле­тально.

Вместе с тем патогенез медленного инфекционного процесса, вызываемого вирионами, как, например, при прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии, может протекать по иному типу повреждения органов и тканей и характеризоваться не вос­палительной, а первичнодегенеративной реакцией в тканях. Это, как известно, нехарактерно для острого инфекционного процесса, вызываемого вирионами, и, напротив, характерно для медленных инфекций, вызываемых прионами. Подобный первичнодегенера­тивный характер поражений встречается при медленной гриппоз­ной инфекции у мышей, развивающейся у потомства этих живот­ных в результате предварительного внутриутробного заражения плода вирусом гриппа. Патогистологические изменения в орга­низме таких мышей характеризуются отсутствием признаков вос­паления и развертыванием первичнодегенеративных изменений, особенно резко выраженных в ЦНС и иммунокомпетентных органах. Изменения в ЦНС особенно характерны и проявляются в виде своеобразного симптомокомплекса: гиперхроматоза и пикноза нейронов, дегенерации их, развития спонгиоза в белом ве­ществе (лейкоспонгиоз) стволовых отделов мозга и в мозжечке. В коре большого мозга наиболее выраженные изменения обна­руживаются в пирамидном слое. В отдельных случаях имеет место гибель мотонейронов в спинном мозге, сопровождающаяся развитием ярко выраженного спонгиоза в белом веществе [Зуев В. А. и др., 1985, а, б].

Таким образом, несмотря на существенные различия в струк­туре и свойствах прионов и вирионов, медленные инфекции, вы­зываемые необычными и обычными вирусами, патогенетически могут смыкаться, подтверждая тем самым обоснованность их объединения в единую группу медленных вирусных инфекций.

Кроме приведенных в табл. 1 и 2 медленных вирусных инфек­ций человека и животных, вызываемых вирионами и прионами, существует группа нозологических форм, каждая из которых по клиническому симптомокомплексу, характеру течения и исходу соответствует признакам медленной вирусной инфекции, однако точных данных об их этиологии не имеется. В связи с этим их относят к категории медленных вирусных инфекций с предпола­гаемой этиологией (табл.4).

Комментируя табл. 4, следует отметить, что интенсивность поисков (а тем более находок) при всех перечисленных в таблице заболеваниях неодинакова, поэтому мы подробно рассмотрим те медленные инфекции с предполагаемой или невыясненной этио-

Таблица 4 Медленные инфекции человека с предполагаемой этиологией

логией (вилюйский энцефаломиелит, рассеянный склероз и бал­канская эндемическая нефропатия), о которых имеется подроб­ная информация.

В заключение отметим, что приведенная выше классифика­ция медленных вирусных инфекций и легла в основу построения данной монографии. Объем ее, однако, не позволил дать исчер­пывающее описание каждой нозологической формы, в связи с чем при отборе материала мы руководствовались актуальностью каждого данного заболевания, полнотой его изучения, нередко активностью полемики по вопросам этиологии и патогенеза, а также стремлением познакомить читателямедика с теми мед­ленными вирусными инфекциями, которые разбираются на стра­ницах немедицинской или труднодоступной литературы.

содержание   ..  1  2  3   ..