содержание   ..  1  2  3  4  5  ..

Глава 3.

Прогресующий краснушный панэнцефалит

Прогрессирующий краснушный панэнцефалит (ПКПЭ) — медленная вирусная инфекция, характеризующаяся комплексом постепенно прогрессирующих нарушений двигатель­ной и умственной функции ЦНС в течение второго десятилетия жизни и завершающаяся смертельным исходом.

Историческая справка. ПКПЭ был впервые описан в 1974 г. Р. Lebon и G. Lyon (1974) в статье под названием «Неврожден­ный краснушный энцефалит». Таким образом авторы сразу отде­ляли эту нозологическую форму, связанную с краснушной ин­фекцией, от врожденной краснухи. Через 1 год вирус краснухи был изолирован из мозга больного [Сгетег N. Е. et al., 1975"] и из крови [Townsend J. J. et al., 1975] и заболевание получило свое настоящее наименование [Townsend J. J. et al., 1975].'

Возбудителем ПКПЭ является вирус краснухи, подробно опи­санный в предыдущей главе.

Клиника. Заболевание начинается исподволь незаметно раз­вивающимися нарушениями моторных и психических функций, могут появиться припадки с потерей сознания, к которым затем присоединяется дизартрия. При обследовании можно не обнару­жить признаков врожденной краснушной инфекции, функции че­репных нервов в пределах нормы, за исключением конечной точ­ки нистагма во всех направлениях. Походка становится шаткой, появляются симптомы некоторой скованности. Постепенное раз­витие признаков атаксии не сопровождается ослаблением мышеч­ной силы. Глубокие рефлексы симметрично гиперактивны. По данным анализов крови и мочи, отклонений от нормы нет. Спинномозговая жидкость на этом этапе ПКПЭ обычно светлая, без примеси клеток крови, сахар—2,85 ммоль/л, уровень бел­ка — 1,04 г/л, концентрация глобулина —38% от общего белка.

На ЭЭГ можно наблюдать умеренное снижение рактивности. На пневмоэнцефалограмме—признаки умеренно распространен­ного увеличения боковых желудочков. Нередко в крови и спин­номозговой жидкости отсутствуют антитела против вируса крас­нухи, а также вируса герпеса и паротита.

Болезнь прогрессирует очень медленно. Спустя 1—2 года раз­вивается односторонний центральный фасциальный парез, кото­рый может сопровождаться гииерактивными подергиваниями че­люсти. Речь становится медленной п дизартричной. Повышается общий мышечный тонус, что сопровождается усилением симмет­ричных сухожильных рефлексов. Нередко имеет место клонус стоп. Атаксия прогрессирует, больной теряет способность стоять без посторонней помощи. Сенсорных нарушений нс отмечается. Электроэнцефалографически определяют нарушения во фрон­тальных проводящих путях. Спинномозговая жидкость на этом этапе заболевания может содержат!) единичные лимфоциты, хотя уровень белка остается примерно прежним с таким же количе­ством .'глобулина.

Очень характерны повышенное содержание противокраснушных антител в сыворотке крови и в спинномозговой жидкости, определяемых в РСК или РТГА, а также увеличение соотноше­ния титров этих антител в спинномозговой жидкости и сыво­ротке.

Патогистологические изменения при ПКПЭ весьма сходны с таковыми в мозговой ткани при ПСПЭ. ПКПЭ характеризуется развитием лимфоцнтарных и плазмоклеточных муфт вокруг со­судов, образованием глиальных узелков в коре, выпадением ней­ронов, резко выраженным астроцитозом в значительной (или да­же всей) площади серого вещества и особенно сильно выражен­ным в белом веществе [Brown P., Asher D. М., 1985].

Однако Патогистологические изменения при ПКПЭ имеют две особенности: при ПКПЭ не обнаруживаются тельца включе­ний в ткани мозга, и вокруг сосудов в подкорковом белом веще­стве определяются ШИКположительные отложения [Weil М. L. et al„ 1975].

Патогенез. ПКПЭ развивается на фоне псрсистенции вируса краснухи в организме. Естественно, что такая персистснция наи­более вероятна в результате врожденной краснухи, при которой, как указывалось ранее, персистенция вируса может наблюдать­ся годами. У большинства больных ПКПЭ были признаки врож­денной краснухи: катаракта, глухота и замедление умственного развития. Однако описаны единичные случаи развития ПКПЭ у лиц, которые перенесли краснуху в детстве и до развития при­знаков ПКПЭ были внешне совершенно здоровыми. Так, J. S. Wolinskv и соавт. (1976) описали 19летнего юношу, не имевшего в анамнезе врожденной краснухи и перенесшего крас­нуху в 7летнем возрасте. Авторы подчеркивают, что у детей, подвергшихся внутриутробному заражению вирусом краснухи, в ответ на заражение может увеличиться титр специфических антител без клинических проявлений болезни. В связи с этим у больных ПКПЭ без достаточных доказательств врожденной краснухи в анамнезе нет возможности установить, когдапроизо­шло заражение вирусом краснухи—внутриутробно или постнатально [Wolinsky J. S. et al„ 1976].

Не исключено, что косвенным показателем времени первич­ного заражения вирусом краснухи может служить уровень спе­цифических антител в сыворотке крови и особенно в спинномоз­говой жидкости. В качестве примера можно привести данные М. L. Weil и соавт. (1975), обнаруживших в сыворотке крови противокраснушные антитела в титре 1 : 8192 и в спинномозговой жидкости в титре 1 : 256 у 12летнего мальчика с поздним прояв­лением и прогрессирующим развитием имевшихся ранее призна­ков врожденной краснухи. Вместе с тем у 19летнего юноши, ис. рснесшего краснуху в 7летнем возрасте, титры антител были значительно ниже (в сыворотке крови 1 : 128 и в спинномозгоно;"' жидкости 1 : 16) [Wolinsky J, S. ct al., 19761.

Эпидемиология. С 1974 по 1985 г. описаны около 20 случаев ПКПЭ. Все больные—лица мужского пола, у которых начало заболевания приходится на период от 8 до 19 лет. Преимущест­венно ПКПЭ развивался у лиц с типичными признаками врож­денной краснухи, однако описаны 2 больных, перенесших крас­нуху в детстве с последующим полным выздоровлением. Эти данные свидетельствуют о возможности длительной персистенции вируса краснухи в организме детей, что подтверждается вы­делением персистирующсго вируса при развитии клинической картины ПКПЭ и из ткани мозга [Crcmer X. Е. et al., 1975; Weil М. L. et al., 1975; Townsend J. J. et al., 19761, и из лимфоци­тов крови [Wolinsky J. S. et al., 1976]. Повидимому, боль­ные с признаками ПКПЭ не представляют опасности для окружающих в связи с отсутствием вируса краснухи у них в мо­че, хотя для окончательного суждения следует тщательно прове­рить возможность выделения вируса с другими экскретами [Brown Р., Asher D. М., 1985].

Пока не ясен вопрос о тех причинах, которые способствуют развитию ПКПЭ на фоне многолетней вирусной персистенции.

Диагностика. Прогрессирующие умственные и двигательные расстройства, сопровождающиеся необъяснимым увеличением уровня "глобулина в спинномозговой жидкости у детей и под­ростков, должны указывать на возможное развитие в таких слу­чаях ПКПЭ. Учитывая весьма выраженное клиническое сходство ПКПЭ и ПСПЭ, диф4зерс!щиальная диагностика должна вклю­чать в себя определение титров противокраснушных антител в сыворотке крови и в спинномозговой жидкости заболевших. При этом нет необходимости в биопсии мозга, попытки выделения вируса краснухи из лимфоцитов крови вполне оправданы [вголуп Р., Asher D. М., 19851.

Лечение не разработано.

Профилактика ПКПЭ пока может состоять в принятии пре­дупредительных мер в отношении врожденной краснухи.

Глава 4     Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатпя

Прогрессирующая многоочаговая лсйкоэнцсфалопатия (ПМЛ) —медленная вирусная инфекция человека, харак­теризующаяся активацией репродукции псрсистирующих виру­сов как результат выраженного иммунодепрсссирующего воздей­ствия на организм и проявляющаяся развитием очагов демиелинизации в ЦНС.'

Историческая справка. В 1958 г. К. U. Astroin и соавт. (1958) описали болезнь, закончившуюся детально у 3 больных, которых они наблюдали.

Первая больная по профессии швея, 71 года, в течение 19 лет страдала хронической лейкемией. Неожиданно у нее развились признаки быстро прогрессирующего неврологического заболева­ния и через 4 мес она умерла. При патологоанатомическом ис­следовании органов и тканей обнаружены широко распростра­ненные очаги поражения в белом веществе головного мозга.

Вторая больная по профессии бухгалтер, 73 лет, в течение последних 5 лет страдала хронической лейкемией. У нее также неожиданно были обнаружены признаки быстро прогрессирую­щего неврологического заболевания и спустя 4 мес после этого больная умерла. На вскрытии обнаружен обширный распад бе­лого вещества головного мозга.

Третий больной —42летний мужчина, до заболевания рабо­тавший администратором. Па протяжении нескольких лет он страдал болезнью Ходжкнна (лимфогранулематоз). Внезапно у него возникли признаки быстро прогрессирующего неврологиче­ского заболевания и через 2'/2 мес после их появления больной умер. На вскрытии обнаружены многочисленные очаги распада белого вещества в обоих полушариях большого мозга.

Авторы этих исследований обратили внимание, что у мужчин и женщин разных профессий и разного возраста, страдающих различными заболеваниями, неожиданно обнаруживаются сход­ные признаки развития нового страдания, которое они назвали «прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия», отра­зив в этом названии суть процесса.

Возбудитель. В ядрах олнгодендроцитов больных ПМЛ были обнаружены тельца включений. Эта находка, а также связь ПМЛ'с заболеваниями, вызывающими нарушения иммучологичсской реактивности организма, послужили основой для предпо­ложения о вирусной этиологии заболевания [Cavanagh J. В. et al., 1959; Richardson Е. Р., 1961]. Вскоре в составе таких внут­риядерных включений были обнаружены частицы, очень сходные с вирионами паповавирусов [ZuRhein G. M., Chow S. М., 1965;

ZuRhein G. M., 1969]. Подробное исследование кусочков мозга, взятых от 3 больных, позволило A. F. Ho\vatson и соавт. (1965) с помощью метода негативного контрастпровання показать, что частицы, встречающиеся в мозговой ткани больных ПМЛ, более близки по своему строению вирнонам группы ОВ40 — полнома, чем вирионам человеческого папнлломагозз (вируса бородавок). Упомянутые довольно ьодробиыг дачные щглжслп ocr:iваться лишь косвенными лока1телы;т.1;::\;;; i ii.i.'!orn"cc':i)!"i речи паповавирусов при ПМЛ до тех пор, пока в 1971—1972 гг. не бы­ли, наконец, выделены ин4)екциониые вирусы, которые в настоя щее время группируются в три серологических типа.

Вирус JC был изолирован из первичной культуры глиальных клеток эмбриона человека (ГК.ЭЧ). Ее инокулировали roMi генатамп ткани мозга погибшего от ПМЛ, которая развилась к;: .. осложнение болезни Ходжкина [Padgett В'. L. et al., 1971 \ В культуре ГКЭЧ, содержащей спонгиобласты, развивался цнт'г патнчсский эффект, многие спонгиобласты содержали внутрг ядерные эозинофильные включения, а астроциты с большим ко личеством ядер были увеличены. Через 18 дней после заражения в культуре определялись вирионы, располагавшиеся в виде кри­сталлов. Иногда внутри спонгиобластов выявляли нитевидные формы. Если через 3 нед после заражения культуры Г1<ЭЧ под­вергали лизису, то в негативно окрашенных препаратах таких лизатов легко обнаруживали паповаподобные частицы диамет­ром 42,5 им. Их урожай заметно увеличивался, если лизаты об рабатывали дополнительно рецепторразрушающим ферментов [Padgett В. L.et al., 1971].

Вирионы JC имеют размеры от 38 до 43 нм, встречаются так­же удлиненные формы вирионов. Капсид вириона образован 26— 28 капсомерами. В градиенте плотности хлорида цезия плавучая плотность вирионов равняется 1,35 г/см³ [Padgett В. L. et al., 1971; Weiner L. et al., 1973; Field A. et al., 1974].

Вирус агглютинирует эритроциты человека группы 0, устой­чив к эфиру и не разрушается при нагревании в течение 1 ч при температуре 50 °С [Walker D. et al., 1973].

Геном вируса JC представлен двойной кольцевой суперспирализованной ДНК с молекулярной массой 2,93х10⁶ и плавучей плотностью 1,60 г/см³. Путем рестриктазной обработки обнар'.' жено 5 фрагментов в составе ДНК, вся длина которой соответст­вует 5125±105 парам оснований [Martin J. D. et al., 1979]. Про­тяженность ДНК вируса JC может заметно отличаться в зависи­мости от того, из какого источника выделен вирус. Так, К. Dorries (1984) провела сравнительное изучение двух изолятов виру­са JC, полученных из мозга и почек одного и того же больн.го с ПМЛ. С помощью набора эндонуклеаз ;з блоттинггибриди?'!ции автор установила, что геном вируса из почек на 120 пар ос.нований меньше генома вируса из мозга больного человека. Оказалось, что делецня локализовалась в участке начала репликации, характеризующемся свсрхварнабсльностью. Часть моле­кул вирусной ДНК из обоих органов характеризовалась гетеро­генностью в местах рестрикции. Полученные результаты срглстельствуют, что исходная инфекция одним подтипом вирус:. JC ведет к появлению вариантов вируса в процессе его псрсистенции. Затем J. D. Martin ч соаст. (1985) секвенпровалп рет.т>!торный участок ДНК 7 независимых изолятоз спруса JC', •.•очавшнх онкогенный вариант (MAD 4), аптигечный впр::;;т (MAD 11) и 2 различных изолята—из мочи (MAD 7) и из мозra (MAD 8) одного и того же больного. ДНК клонировали непо­средственно из мозга больных и из глиальиых клеток плода че­ловека, зараженных соответствующими вирусами. Ссквенированные последовательности этих ДНК сравнивали с таковыми для прототипного варианта MAD 1, который был секвенирован ранее. Обнаружено, что рсгуляторные участки ДНК вирусов JC являются высоковариабсльными, особенно во фрагментах, соот­ветствующих повтору 98 пар оснований в ДНК MAD 1. На осно­вании этих различий выделено два основных типа вируса JC. Не обнаружено существенных различий в регуляторных после­довательностях вирусной ДНК, полученной из мозга или из культуры клеток. Но для каждого изолята, за исключением MAD 1, эти регуляторные участки из опухолевой ткани и из кле­точной культуры не являются идентичными.

Белки вируса изучены недостаточно в связи с трудностью его накопления в больших количествах в очищенном виде [Шевлягин В. Я., 1981].

При репродукции в системах in vitro вирус не вызывает спе­цифической дегенерации в культурах клеток мышиного эмбриона или в других клетках человека и обезьяны. Наиболее успешно вирус JC пассируется в первичной культуре глиальных клеток эмбриона человека [Martin J. D. et al., 1983] или в перевиваемой линии клеток глиобластомы мозга обезьян [Major Е. О. et al., 1984]. Вирус вызывает гибель спонгиобластов, почти не разру­шая астроциты. При этом в споигиобластах и в меньшей мере в астроцитах формируются тельца включений. Напомним, что давно появилось сообщение о возможности репродукции вируса в культуре клеток амниона человека в невысоких титрах [Takemoto К. К. et al., 1979].

До сих пор нс получены данные о способности вируса JC вызывать трансформацию в системах in vitro.

Вирус JC легко индуцирует опухоли после внутримозгового введения золотистым хомячкам. Онкогснная способность этого вируса проявляется и при подкожном п интраокулярном спосо­бах его введения хомячкам [Шевлягин В. Я., 1981].

Вирусы ОВ40—ПМЛ были изолированы в 1972 г. Р. Weiner и соавт. (1972) из секционного материала и биоптатов от 2 больных с ПМЛ. В первом случае в культуре клеток ин4)ицированного мозга на 6м пассаже обнаружены признаки транс­формации. Последующее совместное культивирование таких клеток с культурой клеток почки зеленой африканской мартыш­ки или с культурой BSC1 позволило выделить инфекционный вирус. Эти изоляты были обозначены как вирусы ОВ40—ПМЛ в связи с тем. что по сравнению с другими вирусами, изолирован­ными от больных ПМЛ, у них обнаруживали в реакции нейтра­лизации и методом флюоресцирующих антител наибольшее сход­ство с вирусом ОВ40, хотя имелись и некоторые отличия. У од­ного больного в сыворотке крови к концу заболевания отмечено 8кратное увеличение титров антител против вируса ОВ40. Эти данные свидетельствовали о большом сходстве выделенных виру­сов с вирусом ОВ40 и вместе с тем доказывают, что штам.\и,1 вирусов ОВ40—ПМЛ не являются лабораторными коптаминантами, хотя и имеют общие свойства: оба вызывают продуктив­ную инфекцию в культуре клеток почки зеленой африканской мартышки с появлением через 24 ч обоих (I и V) антигенов ОВ40 [Weiner Р., Хагауап О., 1974].

Одновременно оба выделенных вируса обладали явными от­личиями от вируса ОВ40, хотя в реакциях реципрокной нейтра­лизации ранняя кроличья сыворотка не дифференцировала виру­сы ОВ40—ПМЛ и ОВ40. Выраженные различия обнаружены при изучении бляшкообразующей способности вирусов. Эталон­ный вирус ОВ40 образует бляшки диаметром от 4 до 6 мм. Ви­рус, выделенный от другого больного, образовывал бляшки диаметром от 2 до 11 мм. После троекратного клонирования больших и малых бляшек они дают такую же смесь в потомстве даже после обработки хлороформом. Одновременно вирус ОВ40 — ПМЛ, образующий большие бляшки, сохранял свою стабильность и после прогревания при 50°С в течение 120 мин, хотя, как известно, мутант ОВ40, дающий большие бляшки, яв­ляется температурочувствительиым [Takemoto К. К  Mar­tin М. А., 1970].

Большой интерес представляют результаты сравнительного фшзикохимического изучения вирусов ОВ40—ПМЛ и ОВ40. Нуклеиновая кислота вирионов ОВ40—ПМЛ представлена ДНК, характеризующейся как ковалентно замкнутый циркуляр­ный дуплекс, обладающий той же скоростью седиментации что и ДНК ОВ40—21S и 16S для ДНК I и ДНК II соответственно. ДНК вируса ОВ40—ПМЛ, выделенного от второго больного, имела молекулярную массу ЗХ10⁶. Для определения степени го­мологии между ДНК вирусов ОВ40 и ОВ40—ПМЛ меченную по Р ДНК второго вируса обрабатывали ультразвуком, денату­рировали и отжигали с избытком ДНК ОВ40. Уровень гибри­дизации между гомологичными и гетерологичными ДНК оказал­ся одинаковым.

Интересные результаты получены при анализе электрофоретической подвижности вирионных ДНК. Подобно действию на ДНК ОВ40, обработка рестриктазой Н. influenzae ДНК обоих вирусов ОВ40—ПМЛ приводит к образованию 11 фрагментов, разделяемых электрофоретически в полиакриламидном геле. Оказалось, что два (С и F) из этих фрагментов обладают иной, нежели у ОВ40, электрофоретической подвижностью, причем ДНК. выделенные из обоих вирусов ОВ40—ПМЛ, отличаются между собой по электрофоретической подвижности упомянутых двух фрагментов [Weiner P., Narayan О., 1974].

Вскоре, однако, был найден ключ к объяснению сходства и различия вирусов ОВ40 и ОВ40—ПМЛ. Анализируя взаимо­действие вирусов ОВ40—ПМЛ с культурой клеток почки зеле­ной африканской мартышки, М. Martin и соавт. (1974) обнаружили, что при заражении клеток с высокой множественностью в потомстве накапливаются два тина вирусных частиц, отличаю­щихся по плавучей плотности в градиенте хлорида цезия—«тя­желые» (1,338 г/см³) и «легкие» (1,333 г/см³). ДНК из «тяжелых» частиц по размерам и циркулярпостн напоминала ДНК вируса ОВ40. Из «легких» частиц получена кольцевая сьсрхспирализованная ДНК, имеющая только 80% контурной длины ДНК. ОВ40. Эта ДНК в отличие от ДНК «тяжелых» частиц оказалась устойчивой к действию рестриктазы EcoR 1. Анализ кинетики реассоциации ДНК вирионов ОВ40—НМЛ показал, что ДНК «тяжелых» частиц реассоцнирует со скоростью, близкой к скоро­сти реассоциации ДНК вируса ОВ40, а ДНК «легких» частиц реассоциировала в 2'/2 раза быстрее. В ДНК «легких» частиц не выявлено последовательностей ДНК клеткихозяина. Наконец, обработка ДНК из «легких» частиц рестриктазой из Н. Influenzae привела к образованию 5 фрагментов, ни один из которых не имел одинаковой электрофоретической подвижности в полнакриламидном геле с 11 фрагментами, приготовленными таким же способом из ДНК вируса ОВ40 [Martin M. et al., 1974]. Следует заметить, что в дальнейшем не поступало сообщений о выделе­нии от больных с НМЛ вирусов ОВ40—НМЛ [Шевлягин В. Я., 1981].

Вирус ВК первоначально занимал в данной группе не­сколько особое положение. Он был выделен S. D. Gardner и соавт. (1971) из мочи больного, получавшего на протяжении 4 мес курс иммунодепрессантной терапии после трансплантации почки. Вирус обнаруживали при электронной микроскопии осад­ка мочи в течение месяца. Пробы мочи были внесены в культу­ры клеток почки обезьяны резуса и клеток Vero. Несмотря на развившийся через 18 дней цитопатический эффект, вирус не уда­лось передать в пассажах га этих клетках. Наиболее эфсЬективно вирус ВК размножается в первичных клеточных культурах,. полученных из тканей человека, — фибробластах, клетках почки» мозга, печени, легкого [Weincr P., Naravan О., 1974; Seeliafer J. et al., 1975].

Вирионы ВК имеют размеры 40,5—44 нм, их капсулы состоят из 72 капсомеров. Плавучая плотность вируса в градиенте хло­рида цезия составляет для стандартных вирионов 1,325 г/см³, для дефектных— 1,29 г/см³. Вирус хорошо осаждается в течение 2 ч путем центрифугирования при 105000 g'. On агглютинпрует эритроциты человека группы 0 и эрнтроцпты морской свинки при рН 6,5—6,0. Соотношение вирусных частиц к единице гсмагглютинации соответствует ЗХЮ⁶ [Mantyjarvi R. A. ct al., 1975]. Вирус проникает в клетку путем пиноцитоза, деиротсинпзация его осуществляется в ядре, где происходит и сборка зрелых ви­рионов. Оптимальная температура вирусной репродукции равня­ется 38.5—40 °С [Шевлягпн В. Я.. 1981].

Геном вируса ВК представлен двойной супсрсппрализопанной замкнутой ДНК с молекулярной массой 3,45х10" ц плавучей' шлотностью в градиенте хлорида цезия 1,6 г/см³ [Howley Р. M. et а]., 1975]. Геном вируса состоит из 5153 пар нуклсотидов. Рестрикционный анализ позволил обнаружить в геноме 61 фраг­мент, каждый из которых в настоящее время локализован на ге­нетической карте вируса ВК и некоторые из них секвенированы [Freund J. et al., 1979; Shauhan S. et al., 1984].

Белки вируса ВК представлены шестью полипептидами, из которых главный—VP1, составляющий до 84% всего белка вириона, имеет молекулярную массу 42Х10³, белок VP2—36Х10³ и белок VP3—24—27 ХЮ³. Белки меньшего размера являются гистонами [Seehafer J. et al., 1975].

Клиника. Прежде чем анализировать клинические особенно­сти ПМЛ, следует подчеркнуть, что собственно ПМЛ обычно развивается как осложнение какогонибудь тяжелого хрониче­ского заболевания или следствие проведения курса иммуноде­прессантной терапии. Если предшествующее ПМЛ хроническое заболевание имеет продолжительность, равную нескольким го.дам, то неврологические симптомы, связанные с развитием ПМЛ, как правило, появляются и прогрессируют незадолго до гибели больного. Этот срок обычно не превышает 3—4 мес, и по­явление неврологических симптомов за 1 год до смерти следует считать исключением.

Неврологические'симптомы в большинстве случаев свиде­тельствуют о диффузном, но асимметричном поражении полуша­рий мозга. Наиболее частым признаком заболевания является развитие вначале односторонних спастических или вялых гемипарезов. Двусторонние гемипарезы развиваются обычно в терми­нальной стадии ПМЛ. Очень характерно поражение зрения, ко­торое первоначально выражается в снижении его остроты с последующим развитием гемианопсии или даже полной слепоты, хотя зрачок при этом сохраняет реакцию на свет. Обширные •поражения левого полушария большого мозга нередко приводят к развитию дизартрии или даже афазии.

Односторонний характер поражений отражается и в наруше­нии чувствительности, которое обычно связано с гемипарезом той же стороны.

Кроме того, у больного могут развиться симптомы поражения мозжечка и стволовой части мозга. Это прежде всего головокру­жения, они могут быть столь выраженными, что больной нередко падает на одну сторону, а также нистагм, дисфагия, односто­ронняя атаксия, делающая неустойчивой походку. В терминаль­ной стадии ПМЛ лицо больного становится асимметричным, раз­виваются признаки нарушения ориентировки, эмоциональной лабильности, появляется беспричинный смех, плач. Развитие ко­матозного состояния приводит к смерти [Richardson E. Р., 1961 ].

Патогистологические изменения. Главным патогпстологическим признаком ПМЛ является поражение белого вещества по­лушарий большого мозга, хотя нередко в процесс вовлекаются также мозжечок и стволовая часть мозга. Эти поражения представляют собой очаги демиелинизации различной формы и раз­меров. Клтшчсскне особенности ПМЛ обусловлены увеличением и слиянием малых очагов и постоянным появлением новых оча­гов демиелннизацни. Такой генсз патологических изменений в ЦНС объясняет прогрессирующий характер клинических нару­шений.

Множественные очаги демиелинизации окружены увеличен­ными олигодендроцитамп. многие из которых содержат эозинофпльные внутриядерные включения. В некоторых случаях мож­но видеть гигантские многоядсриые астроциты. При ПМЛ нс бы­вает признаков воспаления.

В спинном мозге не наблюдают поражений, специфических для ПМЛ. Спинномозговая жидкость может содержать от 2 до 25 лимфоцитов в 1 мкл [Dolman С. L., Cairns A. R., 19611.

Клиникоанатомический анализ свидетельствует, что смерть при ПМЛ наступает в результате повреждающего действия на ткань мозга именно специфических для ПМЛ очагов поражения, хотя те заболевания, которые осложняются ПМЛ, сами по себе заканчиваются летально [Richardson Е. Р., 1961].

Патогенез. ПМЛ, как правило, развивается в виде осложне­ния заболеваний, при которых происходит нарушение иммунологической реактивности организма, выражающееся в состоянии глубокой иммунодспрсссии. К числу таких заболеваний в первую очередь относятся болезнь Ходжкнна, хронический лимфоидный лейкоз, системная красная волчанка и лим(})осаркома. Кроме того, ПМЛ развивается при хронической миелоидной лейкемии, саркоидозе, карциноматозе, милиарном туберкулезе [ZuRhein G. M., 1969]. Нередко ПМЛ возникает и в результате прове­дения курса иммунодспрессивной терапии, например при пере­садке почки [Manz H. J. et al., 1971].

В связи с выделением от больных ПМЛ вирусов JC, ОВ40—ПМЛ и ВК возникал вопрос об их антигенных взаимо­отношениях. Кроличьи сыворотки, полученные через 10 дней после однократного введения вирусов животным, не обнаружили перекрестных реакций между этими тремя вирусами в реакции агглютинации, исследованной с помощью электронного микро­скопа. Однако в том же тесте были обнаружены рсципрокные перекрестные реакции между вирусами JC, ОВ40—ПМЛ и ВК при использовании низких разведении гипериммунных кроличь­их сывороток, хотя при этом не удалось выявить общих антиге­нов между указанными выше тремя вирусами, с одной стороны, и вирусом мышиной полиомы—с другой. Полученный результат указывает на существование у трех испытанных вирусов общего капсидного антигена [Wcincr L. P., Narayan О., 1974]. Это род­ство подтверждается сходством опухолевых антигенов. Так, антигенное родство между вирусами JC и ОВ40 было обнаруже­но методом флюоресцирующих антител с использованием сыво­ротки хомячков, у которых сформировалась опухоль под дейст­вием этих двух вирусов. Вместе с тем было показано, что сыво­ротки больных ПМЛ содержат высокие титры центра, шзующнх антител против вируса ВК и против Тантигеиа вируса ОВ40. но не против его Уантигена.

Нередко обнаружение антигеиного родства зависит пт тех­ники используемых реакций. Так, в сыворотке выздоравливаю­щей обезьяны выявлены флюоресцирующие антитела против ви­русов ВК и ОВ40, в то время как в РТГА удавалось обнаружи­вать антитела только против ОВ40 [Weiner P., Naravan О.. 1974].

Вирус из семейства Papavaviridac, близкий вирусу ВК, был. выделен из клеток рсцидивирующей злокачественной параганглномы бедра мужчины. Этот вирус содержал двойную суперспи­ральную молекулу ДНК, обнаруживающую 20% гомологии с ДНК вируса ВК и 5% гомологии с ДНК вируса ОВ40. Следует добавить, что мажорные белки выделенного вируса по молеку­лярной массе оказались близкими соответствующим белкам ви­руса ВК и родственны им в антигсииом отношении. Выделенный вирус агглютинировал эритроциты, однако реакция гемагглютинации тормозилась антисывороткой против вируса ВК. Вместе с тем выделенный вирус имел Тантиген, близкий к Тантигену ОВ40, в системах in vitro вызывал развитие цитонатнческого эф­фекта и трансформацию клеточных культур, полученных от раз­ных видов животных, в числе которых были культуры клеток человека и обезьяны. Введение вируса золотистым хомячкам приводило к развитию v них опухолей [Шевлягин В. Я. и др., 1977, 1978; Кленова А.'. В. и др., 1979, 1984; Шевлягин В. Я., 1981].

Эпидемиология. Выделение паповавирусов от больных ПМЛ выдвигает ряд эпидемиологических (и не только) проблем, свя­занных с выяснением распространения этих вирусов среди лю­дей, в том числе здоровых. Важно также выяснить роль этих ви­русов в формировании опухолей у человека.

Известно, что вирус ОВ40 распространен среди резусов и не­которых других видов обезьян, в организме которых поддержи­вается латентная инфекция. Эти животные—единственные из­вестные хозяева вируса в природе. Однако заметим, что к на­стоящему времени известны и другие паповавнрусы обезьян — 5А12и5ТМУ.

Легко представить, что источником инфекции для человека являются скрыто инфицированные животные и контакт с ними может обусловить передачу вируса. Лучшей иллюстрацией по­добной возможности служит история открытия вируса болезни Марбурга. Широкий и длительный контакт человека с обезьяна­ми имел место с 1955 г., когда был налажен выпуск убитой фор­малином полиомислитной вакцины. Технология ее производства включала размножение вируса полиомиелита в культуре обезь­яньих почек, которые (о чем тогда нс было известно) оказались скрыто инфицированными вирусом ОВ40. Таким образом, в пер­вые годы полиомислитная вакцина содержала в качестве контампната вирус ОВ40, который, попадая в организм привитых, размножался и в течение нескольких недель выделялся с калом. Таким способом были инфицированы сотни миллионов людей вирусом ОВ40 [Шсвлягин В. Я., 1981 ].

Между тем еще в начале 60х годов было показано в экспе­рименте, что ОВ40 может вызывать опухоли у лабораторных животных [Eddy В. Е. et al., 1961] и трансформацию клеток че­ловека в системах in vitro [Shein Н. М., Enders J. F., 1962; Мустафнна А. Н., 19661, а несколько лет спустя О. Р. Heinonen и соавт. (1973) обнаружили, что у детей, родившихся у матерей, вакцинированных во время беременности полиомиелитной вакци­ной, приблизительно в 2 раза чаще развиваются злокачествен­ные опухоли, причем главным образом в мозге.

Изложенного, повидимому, достаточно для обоснования це­лесообразности серологических обследований населения. Однако вскоре было установлено, что антитела против вируса ОВ40 обнаруживают в сыворотке крови не только ранее привитых полпомиелитной вакциной, но и в сыворотке крови людей, не при­вившихся полиомиелитной вакциной и никогда не имевших кон­тактов с обезьянами. Более того, ни одному из больных ПМЛ, от которых были выделены вирусы ОВ40—ПМЛ, не вводили уби­той вакцины против полиомиелита [Shah К. V. et al., 1971 ]. В. L. Padgett и D. L. Walker (1973) провели в штате Висконсин (США) серологическое обследование 406 человек различного возраста и обнаружили в сыворотках 69% взрослых значитель­ные уровни антигемагглютининов к вирусу JC. Наивысшие пока­затели сероконверсии определяли на протяжении первых 14 лет жизни. В 80 таких сыворотках, отобранных в случайном поряд­ке, антитела против вируса ОВ40 обнаружены у 1,3%, а против вируса JC—у 58%.

Эп51демиологичсские обследования показали, что бессимптомная форма инфекции вирусом ВК столь же распространена, как и бесспмптомная форма инфекции вирусом JC. При этом оказа­лось, что антитела против вируса ВК наиболее распространены среди маленьких детей [Gardner S. D., 1973]. В штате Мэриленд (США), например, отмечалось, что к 3 годам антитела против вируса ВК определяют в сыворотке крови у 50% детей.

Анализ результатов всех сероэпидемиологических обследова­ний свидетельствует о широком распространении различных паповавирусов среди людей и подтверждает давно высказанное мнение К. V. Shah (1972) о том, что у людей низкие уровни анти­тел против вируса ОВ40 могут быть результатом заражения различными, но антигенно родственными штаммами вирусов семейства Papovaviridae.

Имеющиеся данные не исчерпывают эпидемиологических сто­рон проблемы. Так, мы до сих пор не знаем путей передачи па­повавирусов от человека к человеку, не имеем достаточно точных сведений о локализации этих вирусов в организме в процессе поддержания латентной формы инфекционного процесса, а так­же о конкретных механизмах активации персисгнрующих !it:!io вавирусов в результате нммунодепрессивпых воздействии '!:i организм различных факторов или условий.

Диагностика. Лабораторная диагностика ПМЛ включает в себя ряд методов, направленных на определение вируса и специ­фических антител. Обнаружение вируса осуществляется методом флюоресцирующих антител, когда вирусспецифпческпе антиг>. "ы определяют в клетках биоптатов мозга или в культурах мозг :.зои ткани, взятой при вскрытии (посмертная диагностика) [\Vrobiewska Z. et al., 1982; Sangalang V. E„ Embil J. A., 1984]. Kpo.'e того, успешно может быть использован метод молекулярной гиб­ридизации для определения последовательностей вирусных ДНК в клеточной ДНК [Domes К., Meulen V., 1983].

С помощью техники твердофазного радиоиммунного анализа успешно выявляют антитела типа IgQ и IgM в сыворотках крови людей и животных [Zapata М. et al., 1984].

Профилактика и лечение не разработаны.

содержание   ..  1  2  3  4  5  ..