ПСИХОФАРМАКОЛОГИЯ В ГЕРОНТОЛОГИИ (ПСИХОТЕРАПИЯ)

1. Как изменяется с возрастом выбор психотропных препаратов?

С возрастом наблюдается значительное снижение мышечной массы с соответствующим замещением ее жировой тканью и общим снижением содержания воды в организме. Таким образом, водорастворимые препараты создают более высокие концентрации при тех же дозах, так как снижается объем, в котором они растворяются. Уровень алкоголя в крови растет с возрастом при той же принятой дозе, и в возрасте 70 лет обычные для человека 2 порции мартини в день уже становятся слишком высокой дозой.

Жирорастворимые препараты имеют больший объем, в котором они могут распределиться. Они кумулируются в жировой ткани и выводятся медленно, поэтому в старости их период полувыведения удлинен. Бензодиазепины, обладающие высокой растворимостью в жирах, например диазепам, имеют значительно удлиненный период полувыведения у пожилых людей. Типичные антипсихотические препараты ведут себя аналогично. Помните также, что в головном мозге содержание жиров также очень высоко.

2. Почему необходимо знать особенности путей метаболизма любого препарата, который вы на
значаете?

Большинство препаратов первично метаболизируется в печени. В среднем кровоток через печень значительно снижается с возрастом. Однако индивидуальные различия в активности печеночных ферментов огромны. По этой причине адекватные эффективные дозы антидепрессантов у разных пациентов одного возраста могут различаться в 20 раз.

Игнорирование этого факта ведет к двум обычным ошибкам назначения препаратов: передозировке и недостаточной дозировке. Следует начинать с низких доз, медленно их повышать, постоянно оценивая эффект. Также необходимо принимать во внимание метаболическое взаимодействие с другими препаратами. Это особенно важно для пожилых пациентов, которые могут принимать большое число различных лекарств и часто более уязвимы, чем молодые люди, к побочным эффектам, вызывающим изменения артериального давления (как его чрезмерное повышение, так и резкое снижение).

Препараты, метаболизирующиеся через почки, ведут себя более предсказуемо. Клиренс креатинина с возрастом медленно и, главное, предсказуемо снижается. Возраст и масса тела принадлежат к числу факторов, определяющих значение клиренса, так что чем старше пациент и чем меньше вес его тела, тем меньше клиренс креатинина. Литий — один из препаратов, наиболее подверженных этому феномену. Дозы должны быть значительно снижены у пациентов преклонного возраста, чтобы избежать проявлений токсичности. Некоторые бензодиазепины также метаболизируются почками и имеют сниженный клиренс у этих пациентов.

3. Насколько значительны изменения чувствительности рецепторов и нейротрансмиттеров?

С возрастом чувствительность к некоторым лекарственным препаратам снижается и повышается к другим. Наиболее важно, назначая психотропные препараты, принимать во внимание холинергическую нейромедиаторную систему. Многие из часто назначаемых лекарств имеют значительный антихолинергический эффект. Но в стареющем мозге холинергический рецепторный аппарат малофункционален, уровень холинацетилтрансферазы, жизненно необходимой для синтеза ацетилхолина, снижен, а при болезни Альцгеймера в головном мозге содержание ацетилхолина еще ниже. Поэтому в пожилом возрасте наблюдается предрасположенность к центральным проявлениям токсичности антихолинергических препаратов в виде спутанности, делирия и психозов.

Поэтому всегда, назначая психотропную терапию пожилым людям, выбирайте препарат с наименьшим антихолинергическим эффектом и избегайте комбинации двух и более препа-

ратов, обладающих таким действием. Например, среди трициклических антидепрессантов (ТЦА) предпочтительны вторичные амины нортриптилин и дезипрамин. Амитриптилин обладает выраженным антихолинергическим эффектом и его следует избегать. Среди антипси-хотиков, такие, как галоперидол, имеют значительное преимущество перед более антихоли-нергичными тиоридазином или хлорпромазином. Клозапин также очень антихолинергичен. Нужно избегать назначения препаратов для лечения расстройств сна и антигистаминов, которые можно купить без рецепта, потому что в последующем, вы, скорее всего, уже не сможете контролировать дозировки.

Помните: проявления центральной антихолинергической токсичности у пожилых людей могут возникать без периферических признаков.

Возрастные изменения и их влияние на психотропную терапию

ИЗМЕНЕНИЕ	ЭФФЕКТ	ПРИМЕР
Увеличение содержания жировой ткани в организме	Жирорастворимые препараты кумулируют, медленно высвобождаются	Диазепам
Снижение содержания воды	Водорастворимые препараты получают большие концентрации	Этанол
Уменьшение размеров печени и кровотока	Препараты метаболизируются медленно, но индивидуальные различия велики	Антидепрессанты
Снижение клиренса креатинина	Препараты метаболизирутся через почки медленнее, но эти изменения предсказуемы	Литий
Снижение содержания ацетил-холина в головном мозге	Антихолинергические препараты чаще оказывают центральный токсический эффект	Амитриптилин Хлорпромазин (аминазин)

4. Каковы основные критерии выбора антидепрессанта для пожилых людей?

Все виды лечения потенциально полезны для возрастных пациентов (см. гл. 47). Как и для любого пациента, назначение большинства препаратов имеет свой риск, побочные эффекты и стоимость. Рассмотрите соматическое здоровье пациента, другие препараты, которые он получает, толерантность к определенным побочным эффектам, когнитивные способности, социальное положение и финансовое состояние. Коморбидные психические расстройства, такие как тревога, психоз, злоупотребление психоактивными веществами, также могут повлиять на ваш выбор. Самое важное — быть полностью в курсе противопоказаний к назначению лекарственных средств, учитывать основные взаимодействия с другими препаратами и общие побочные эффекты препарата, который вы предписываете.

5. Почему я всегда должен проверять электрокардиограмму перед назначением трициклических
антидепрессантов (ТЦА) пациентам после 40 лет?

ТЦА обладают хинидиноподобным эффектом на функцию проведения сердечной мышцы; они замедляют проведение через атриовентрикулярный узел. Однако только серьезное нарушение является абсолютным противопоказанием к использованию ТЦА. Stoudemire и Atkinson отмечают, что «при бессимптомном течении блокады правой ножки, изолированной блокаде передней или задней левой, пациентам обычно могут быть назначены ТЦА, если подъем доз проводится постепенно и после каждого изменения доз проверяется ЭКГ» (11). Обратите внимание на слово бессимптомном. Синкопальные приступы предполагают значительно больший уровень блокады, и не стоит использовать ТЦА до установки искусственного водителя ритма. То же самое относится к пациентам с бифасцикулярной или трифасцикулярной блокадой.

ТЦА также противопоказаны в течение 6 нед. после острого инфаркта миокарда. У пациентов с развившимся удлиненным интервалом Q—Т риск смертельной желудочковой фибрилляции повышен. Если ТЦА все же необходимы, их следует назначить с осторожностью, при постоянном ЭКГ-мониторинге и консультации с кардиологом о приемлемой верхней границе интервала Q—Т для этого пациента.

6. Какие еще есть противопоказания к назначению ТЦА?

Другие противопоказания к использованию ТЦА связаны с их антихолинергическим эффектом. К ним относятся: 1) широкоугольная глаукома, 2) значительное увеличение простаты, 3) субкомпенсированные случаи стенокардии (так как тахикардия может спровоцировать ангиальный приступ). Также принимайте во внимание возможность возникновения ортоста-тической гипотонии, которая увеличивает риск падений.

7. Безопасно ли назначение ингибиторов МАО пожилым людям?

Использование ингибиторов МАО у пожилых людей затруднительно и ненадежно. Наибольшие затруднения вызывает необходимость соблюдения ограничения употребления некоторых продуктов, поскольку прием в пищу ряда продуктов с высоким содержанием тирами-на может привести к гипертоническому кризу. Ингибиторы МАО не следует предписывать пациентам, в отношении которых вы не уверены, что они это понимают и будут соблюдать эти ограничения. Также следует избегать совместного назначения ингибиторов МАО с некоторыми препаратами. Среди них наиболее распространены симпатомиметики, используемые для лечения бронхиальной астмы, — пациенты, страдающие астмой, не должны принимать ингибиторы МАО. То же самое относится к пациентам, у которых в анамнезе были анафилактические реакции, так как адреналин, используемый для купирования анафилаксии, может вызвать гипертонический криз в присутствии ингибиторов МАО. Ортостатическая гипо-тензия — также обычный побочный эффект.

8. Не предпочтительнее ли более новые антидепрессанты?

На сегодняшний день селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), по всей видимости — самые безопасные. Не существует данных о какой-либо опасности использования нефазадона, венлафаксина или миртазапина, однако сведений о их использовании в геронтологической практике немного.

Назначение СИОЗС пожилым пациентам следует начинать с небольших доз и последовательно их повышать в дальнейшем. В редких случаях они могут вызывать паркинсонизм и еще реже — акатизиаподобный синдром. Поэтому используйте их с осторожностью при болезни Паркинсона. Пожилые пациенты часто испытывают постуральную неустойчивость в начале курса СИОЗС; хотя эти явления проходят самостоятельно через несколько недель, для пожилых людей падения чреваты серьезными последствиями. Другие серьезные и частые побочные реакции: тошнота, анорексия, диарея, головная боль, тремор, бессонница и седативный эффект. Из-за крайне длинного периода полувыведения флуоксетина, предпочтительнее более короткодействующие аналоги. У сертралина и циталопрама меньше вероятность взаимодействия с метаболизмом других часто назначаемых лекарств, таких как кумадин, фенитоин, циметидин и др.

9. Как можно использовать другие более новые препараты?

Бупропион — хороший антидепрессант, единственный представитель в своем классе. Его можно безопасно и эффективно применять у пожилых людей, но всегда при этом иметь в виду возможный риск судорожных припадков. Его нельзя использовать у пациентов с судорожными приступами в анамнезе или при органической недостаточности мозга, предрасполагающей к судорогам. Следует строго следовать предписанным дозировкам. Преимуществом перед другими препаратами является мягкий стимулирующий эффект, преобладающий над седацией, сопутствующей другим антидепрессантам. К недостаткам можно отнести необходимость приема 2 или 3 раза в день, что увеличивает вероятность ошибок, пропущенного приема, ведущего к приему двойной дозы.

Нефазадон и миртазапин могут быть особенно полезны пациентам с тревогой и/или бессонницей. Венлафаксин имеет много сходства с действием других препаратов группы СИОЗС, но может быть эффективен в тех случаях, когда другие препараты этой группы не оказывают эффектов. Недавно в ходе рандомизированных исследований, с использованием контрольной группы, была доказана эффективность этого препарата при генерализованном тревожном расстройстве.

10. Каковы альтернативные варианты лечения, если ни один из вышеперечисленных препаратов
не удовлетворяет требованиям безопасности и/или эффективности?

Психостимуляторы, такие как метилфенидат, могут быть полезны у очень старых, дряхлых пациентов с апатическим депрессивным состоянием, например у соматически больных, не принимающих участия в своем лечении, не желающих ухаживать за собой, не принимающих пищу. Несмотря на репутацию этих препаратов, как подавляющих аппетит, в таких условиях их эффект выражается в общем подъеме аппетита, энергии и интереса к окружающему. Стимуляторы имеют мало противопоказаний, даже пациенты с патологией сердца могут переносить их. Осторожный подход, начало терапии с небольших доз и мониторинг витальных функций рекомендуются после каждого изменения дозы.

Электросудорожная терапия — другая альтернатива для очень пожилых пациентов. Несмотря на свою дурную репутацию, ЭСТ — один из наиболее безопасных методов лечения многих больных. Следует исключить повышенное внутричерепное давление, провести консультацию с кардиологом больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В дополнение, при наличии в анамнезе отслойки сетчатки, необходима консультация лечащего офтальмолога, так как резкое повышение внутриглазного давления может привести к некоторым проблемам.

11. Как следует лечить тревожные состояния у пожилых пациентов?

В первую очередь необходима тщательная диагностика. У многих возрастных больных, ведущим симптомом у которых является тревога, действительным диагнозом может стать депрессивное состояние. Анксиолитики не оказывают на этих больных нужного эффекта. В действительности седативные препараты могут даже ухудшить состояние. Необходимо назначить антидепрессанты, которые часто в этой ситуации дают быстрый и значительный эффект, еще до развития полноценного антидепрессивного действия. Венлафаксин (эфеве-лон) может быть хорошим выбором, поскольку недавно доказал свою эффективность, в том числе и при генерализованном тревожном расстройстве.

Если необходимо назначение анксиолитической терапии, то рекомендуются небольшие дозы бензодиазепинов: лоразепама или оксазепама, каждый из которых метаболизируется в крови путем окисления. Поскольку этот процесс не подвержен значительным изменениям с возрастом, эти анксиолитики не кумулируют, как остальные, в результате замедления метаболизма. Такой уникальный путь метаболизма не означает, тем не менее, что пожилые больные должны получать лоразепам и оксазепам в тех же дозах, что и молодые пациенты. Пожилые люди намного более уязвимы к побочным эффектам бензодиазепинов — постуральной атаксии и амнестическим явлениям. Во всех случаях нужно использовать минимально возможные дозы и тщательно контролировать проявления токсичности.

Буспирон не может использоваться для замены бензодиазепина, так как пациент не почувствует немедленного облегчения. Буспирон пригоден иногда для длительной терапии генерализованного тревожного расстройства, к тому же есть определенные свидетельства о некотором антидепрессивном его эффекте. Однако он не очень эффективен для быстрого купирования ни симптомов депрессии, ни как препарат для лечения ситуационной тревоги.

Не пренебрегайте нефармакологическим лечением, например такими техниками, как контроль тревоги, упражнения на расслабление, глубокое дыхание и смена повседневного окружения.

12. Какие препараты рекомендуются для лечения психозов у пожилых больных?

Как всегда, в первую очередь необходима постановка правильного диагноза. Пожилые больные шизофренией более толерантны и им необходимы более высокие дозы, чем демент-ным или делириозным больным. Пациенты с аффективными расстройствами характерны крайне различной толерантностью, следовательно и дозы очень различны.

Мощные препараты рекомендуются для пациентов в гериатрии, поскольку они характеризуются незначительностью побочных действий в адекватных психическому состоянию дозах. Минимальное преимущество относительно слабых препаратов, в виде седативного эффекта у таких препаратов, как хлорпромазин и тиоридазин, полностью нивелируется их по-

бочными эффектами в виде антихолинергического действия и распространенности ортоста-тической гипотонии. Антипсихотики второго поколения — рисперидон, оланзапин и, возможно, кветиапин предпочтительнее, так как имеют более низкий риск развития экстрапирамидных симптомов (ЭПС). Особенно предпочтителен оланзапин, который обладает замечательным сочетанием седативного эффекта и низкого риска ЭПС. Однако следует принимать во внимание высокую стоимость этих препаратов.

13. Какие основные проблемы создает применение мощных антипсихотиков?

Главная проблема использования галоперидола и других мощных антипсихотиков — это вероятность возникновения экстрапирамидных симптомов. Острая дистония крайне маловероятна у пожилых больных. Паркинсонизм, напротив, весьма часто встречается и в значительной степени обусловливает риск неуспешности лечения этих больных. Его начало может быть незаметным. Через месяц после выписки, например, у пациента можно заметить сутулую шаркающую походку и, возможно, тремор. По этим причинам лечащий врач должен быть осторожен, используя минимально эффективные дозы и наблюдая за больным в течение нескольких месяцев, если больной находится на антипсихотической терапии. Профилактическое назначение антихолинергических препаратов, таких как бензотропин, — не лучший выход; они повышают риск спутанности сознания, а также имеют другие побочные эффекты, присущие антихолинергическим средствам.

Проверьте наличие симптомов паркинсонизма до начала антипсихотической терапии. У пациентов с болезнью Паркинсона или подобными ей синдромами может наступить значительное ухудшение и следует воздерживаться от применения антипсихотиков, если есть такая возможность. Единственный доступный в настоящее время антипсихотический препарат, при использовании которого доказано, что он не вызывает ухудшения у пациентов с болезнью Паркинсона, — это клозапин. Поэтому он рекомендуется для лечения психозов у таких больных. Необходимые дозы значительно ниже, применяемых при шизофрении, — обычно достаточно 25—50 мг/день. Обязателен еженедельный анализ крови из-за риска развития агранулоцитоза. Кветапин, самый новый антипсихотик, внедренный в клиническую практику, также весьма перспективен для использования у больных паркинсонизмом.

14. Каков риск поздней дискинезии при лечении антипсихотическими препаратами?

Риск поздней дискинезии увеличивается с возрастом. Последнее исследование показало, что среди больных в возрасте более 65 лет, получающих лечение стандартными антипсихотическими препаратами, у 1/3 развивается поздняя дискинезия в течение 12 мес, у половины — через 2 года и у 2/3 — в течение 3 лет. Распространенность выше среди женщин и пациентов, имеющих аффективные расстройства. Таким образом, пожилые женщины с психотической депрессией составляют группу крайне высокого риска в отношении развития поздней дискинезии; назначение нейролептиков этой группе должно сопровождаться получением формального письменного согласия пациента после предоставления ей всей информации о возможных последствиях такого лечения. Применяйте по возможности более новые препараты. При частом и тщательном клиническом осмотре поздняя дискинезия может быть выявлена на ранней стадии и использование вызывающего ее препарата должно быть прекращено.

15. Назовите одно из часто встречающихся серьезных и, тем не менее, часто не привлекающих
внимание осложнений психотропной терапии у пожилых больных.

Большинство психотропных препаратов в настоящее время обусловливает повышенный риск падений пожилых пациентов. Остеопороз эндемичен для пожилых женщин; таким образом, не столь сильного падения достаточно для того, чтобы получить перелом. Перелом шейки бедра может вести к значительному повышению смертности, связанной с длительным периодом неподвижности и соответствующим хирургическим вмешательством, включая легочную эмболию, пневмонию, уросепсис, пролежни и длительный, дорогостоящий период реабилитации. Субдуральные гематомы могут возникать после относительно легкого удара головой в результате падения. Пациенты, живущие одни, не могут получить помощь сразу

после падения и вынуждены долго лежать неподвижно, пока их кто-нибудь не найдет, тем временем легко развиваются некрозы мышц и даже обезвоживание.

Многих старых людей перспектива упасть столь пугает, особенно если они уже когда-то падали, что они вынуждены значительно сократить свою активность. Такое ограничение может привести к депрессивному состоянию и ухудшению соматического здоровья.

Психотропные препараты реализуют повышенный риск падений при их применении различными путями, и лечащий врач должен быть прекрасно осведомлен о соответствующих симптомах. ТЦА, ингибиторы МАО и некоторые антипсихотики вызывают ортостатическую гипотонию. Больных нужно предупредить об этом и спрашивать о чувстве слабости и головокружения, возникающем, когда они встают из положения сидя или лежа. Если больные говорят о наличии такого чувства, необходимо измерить артериальное давление сидя и затем стоя. Разница, составляющая 20 мм рт.ст. и более, рассматривается как значительная. Если при такой разнице симптомов гипотонии нет, то можно не обращать на это внимания, но если это сопровождается соответствующей симптоматикой, то это уже повод для беспокойства. Слабость и головокружение — одни из наиболее опасных причин падения, поскольку больной не контролирует своего приземления.

16. Правда или нет: СИОЗС не повышают риск падений.

Неправда. К сожалению, эта особенность СИОЗС не доказана. СИОЗС могут вызывать значительную постуральную неустойчивость у многих пожилых людей. К счастью, этот симптом исчезает через несколько недель терапии, а риск может быть снижен при постепенном увеличении доз. Головокружение — довольно частое побочное действие нового антидепрессанта венлафаксина в любом возрасте. Пожилых пациентов, принимающих эти препараты, следует спрашивать о возникновении головокружения или неустойчивости в ногах. Если да, то дозы необходимо снизить либо следует предпринять специальные меры предосторожности чтобы увеличить безопасность окружающей больного обстановки в зависимости как от соматического состояния, так и от тяжести депрессии и головокружения.

17. Расскажите о риске падений при использовании бензодиазепинов у возрастных пациентов.

Бензодиазепины также вызывают постуральную неустойчивость. Это действие может быть незаметным, чего нельзя сказать о риске. Когда пациенту назначаются слишком высокие дозы или длительно действующий препарат кумулирует с течением времени, явные явления интоксикации могут привести к падениям уже через 2 нед. терапии. Классический пример — пациенту был предписан флуразепам в больнице с инструкцией принимать его и после выписки, т.е. дома. Через 2 нед., когда уровень препарата в крови достиг максимума, пациент падает или, что еще хуже, засыпает за рулем автомашины! Признак передозировки бензодиазепинов — нистагм, отражающий мозжечковую дисфункцию.

18. Каким образом антипсихотики могут вызвать падения?

Антипсихотики также часто вызывают падения у пожилых людей, так как они индуцируют симптомы паркинсонизма. Один из кардинальных признаков этого синдрома - посту-ральная неустойчивость. Если присутствуют все основные признаки паркинсонизма (например, тремор, феномен «зубчатого колеса» с ригидностью, шаркающая походка, маскообразное лицо, отсутствие движений руками при ходьбе), постуральная неустойчивость обязательно должна присутствовать. Следует либо снизить дозы, либо прекратить терапию, либо сменить препарат, либо же попытаться купировать явления паркинсонизма антихолинергичес-кими средствами (принимая во внимание возможные осложнения уже от их использования).

ЛИТЕРАТУРА

1. Blazer DG: Generalized anxiety disorder and panic disorder in the elderly: A review. Harv Rev Psychiatry 5:18-27,

1997.

2. Finkel SI: Efficacy and tolerability of antidepressant therapy in the old-old. J Clin Psychiatry 57:23—28, 1996.

3. Friedman JH: A role for clozapine in Parkinson's disease. Neurol For 3:3-15, 1992.