Глава 7

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

 

ПАНКРЕАТИТ

 

В лечении острых и хронических панкреатитов существует много сходного, обусловленного общностью этиологии, единством некоторых механизмов их развития, причем каждая из этих форм может явиться причиной смерти или стойкой инвалидизации больных в случаях запоздалой диагностики и несвоевременно проведенных терапевтических или хирургических мероприятий.

ОСТРЫЙ ПАНКРЕАТИТ

За последние годы значительно увеличилась заболеваемость острым панкреатитом (Oil), и среди острых хирургических забо­левании органов брюшной полости он стал з.ччгм:!¹. ^-г "" "пстот. место (после острого аппендицита и холецистита). Несмотря на значительные достижения медицины и неуклонное расши­рение числа фармакологических агентов, используемых в пан-крсатологии, летальность при этом заболевании (преимуществен­но при деструктивных его формах) остается высокой око­ло 20%.

ОП — это воспалительно-деструктивное заболевание подже­лудочной железы с фазным или рецидивирующим течением, причем воспалительные изменения носят вторичный характер [Богер М. М., 1984]. Клинически ОП характеризуется острыми болями в животе, сопровождающимися увеличением содержа­ния ферментов поджелудочной железы в крови и (или) моче [Singer М., Gyr К., 1985]. Легкие формы протекают стерто и обыч­но нигде не регистрируются. В тяжелых случаях может раз­виться шок, приводящий подчас к летальному исходу. ОП может возникать как однократный эпизод или иметь рецидивнруюшее течение. Морфологически при легких формах заболевания наблю­дается перипанкреатический жировой некроз и интерстициальный серозный отек; при тяжелых формах — структурные нарушения становятся более выраженными, образуются различной площади зоны жирового некроза внутри и вокруг железы. Поражения могут быть локализованными или диффузными. При ОП нарушаются как экзо-, так и эндокринная функции органа. Принято считать, что ОП редко переходит в хроническую форму. С современ­ных позиций, отечная, геморрагическая, серозная и гнойная формы рассматриваются как отдельные фазы единого заболе­вания. Среди причин ОП во всем мире, включая СССР, ведущее место занимают заболевания желчевыводящих путей: калькулез-ный и реже — некалькулезный холецистит, холецисто-холангио-генные формы по Н. А. Скуя (1981) и злоупотребление алкого­лем. Первые из них составляют от 30 до 75% [Бэнкс П., 1982]. Иногда этиологический фактор не удается установить («идиопа-тический» панкреатит по Н. А. Скуя, 1986).

Морфологической предпосылкой холепанкреатита считается общий канал, включающий общий желчный и главный панкреати­ческий протоки у 70—-85% людей. Концепция о миграции желчно­го камня, вызывающего временную закупорку ампулы большого дуоденального сосочка, что способствует рефлюксу желчи в панкреатический проток, является наиболее обоснованной. Опре­деленную вспомогательную роль может играть повышение дав­ления в просвете двенадцатиперстной кишки.

Среди нескольких теорий, объясняющих развитие ОП при алкогольной интоксикации, выделим «метаболическую», согласно которой алкоголь в большей мере нарушает секреторную функцию железы и в том числе — экболическую. При этом секрет сгущает­ся, образуются белковые пробки в мелких панкреатических прото­ках, нарушается его отток, возникает интерстициальный отек. Наиболее важным ферментом в патофизиологии 011 является трипсин. Последний сам по себе не вызывает деструкции ацинар-ной ткани, но способствует активации других протеолитических ферментов. Самопереваривание in yivo тормозится соответствую­щими ингибиторами. При ОП происходит труднообъяснимая внут-рипанкреатическая активация ферментов вследствие выброса гидролаз (протеаз, липазы, колипазы, фосфолипазы А, эластазы и вазоактивных пептидов) в ткань железы с развитием про­цессов самонереваривания ее элементов. Образуются отек, раз­рушение ткани, жировой некроз, нарастают метаболические рас­стройства, возникают осложнения в виде шока, панкреатической недостаточности, псевдокист. Появляющаяся гиперкальциемия усиливает некротические изменения в органе. В качестве основных этиологических факторов рассматриваются алкоголь, желчные камни. Более ограниченное значение имеют сосудистые расстрой­ства, гиперлипидемия (типы I, IV и V), гиперкальциемия. лекар­ственные воздействия [Geokas М. et al., 1985].

Высокая чувствительность экзокринных клеток поджелудоч­ной железы к действию этанола объясняется очень незначитель­ным (по сравнению с печенью) содержанием в ней ферментов, метаболизирующих алкоголь. Поэтому даже однократный прием больших доз этанола может вызвать тяжелые структурные по­вреждения ацинозных панкреатических клеток вплоть до развития отечной, геморрагической или некротической формы ОП. При длительном злоупотреблении спиртными напитками и обильном высококалорийном питании происходит также накопление липидов в ацинозных клетках с последующим нарушением структуры эпителия, его дегенерацией, атрофией и развитием фиброза паренхиматозной ткани.

Прежде, чем касаться частных вопросов лечения ОП, необхо­димо выделить ряд принципиальных положений:

— выбор метода лечения диктуется формой ОП, фазой его те­чения и наличием осложнений;

— опыт большинства отечественных и зарубежных клиник свидетельствует о бесспорном преимуществе консервативного лечения отека поджелудочной железы в условиях хирургического стационара;

— комплексная консервативная терапия включает средства, устраняющие болевой синдром, спазм сфинктера Одди, а также препараты, подавляющие секреторную активность желудочных желез и самой поджелудочной железы, инактивирующие и удаля­ющие из организма протеолитические ферменты, в сочетании с выравнивающими нарушения гомеостаза и противошоковыми средствами;

— весь арсенал лечебных воздействии оказывает преиму­щественное влияние на функциональные нарушения поджелу­дочной железы и мало воздействует на деструктивно-воспали-и-льные изменения органа как таковые;

— лечебные мероприятия при деструктивном панкреатите должны носить характер комплексной интенсивной терапии, проводимой, как правило, в реанимационном отделении или пала­те интенсивного наблюдения, причем эффективность лечения определяется его своевременностью и адекватностью;

— целый ряд лечебных рекомендаций при ОП ряд лет бази­ровался на чисто эмпирических клинических впечатлениях о динамике симптомов, но лишь в недавнее время казавшиеся несомненными положения многими стали оспариваться, причем основой для дискуссии послужили результаты контролируемых рандомизированных исследований у больших групп больных.

Схематически можно выделить два основных направ­ления фармакотерапии ОП: первое представлено не­специфическими средствами активного противодействия боли и шоковым явлениям; второе предусматривает группу специ­фических фармакологических вмешательств, призванных ограни­чить ферментативную агрессию, приводящую к аутолизу тканей и энзимной интоксикации.

Отвечающий первой цели круг лекарственных назначений берет свое начало еще на догоспитальном этапе. В том или ином сочетании вводят внутривенно или внутримышечно обезболи­вающие, спазмолитические, а подчас и корригирующие водно-электролитный обмен средства. Сюда относятся растворы но-шпы и папаверина (2%—4 мл), атропина (0,1%—1 мл), метацина (0,1%—2—4 мл), платифиллина (0,2%—2 мл), промедола (2%—1 мл), эуфиллина (24%—1 мл), новокаина (0,5%—20— 40 мл) самостоятельно, а также в разведении 1—1,5 л 5% раст­вора глюкозы или 0,85% раствора натрия хлорида. Морфин, из-за вызываемого им спазма сфинктера Одди, применять не­желательно. Зато вполне уместно прибегать к баралгину (5 мл) или 50% раствору анальгина (2—4 мл).

Исходя из патогенетической сущности ОП — своеобразного процесса самопереваривания железы, основные лечебные меро­приятия должны быть направлены на угнетение и полное времен­ное подавление секреторной ее активности или инактивацию цир­кулирующих в крови ферментов. Задаче связывания последних отвечает применение их ингибиторов (трасилола, цалола, контри-кала) в дозе 50—100000 и более калликреинингибирующих еди­ниц (КИЕ) внутривенно капельно. С той же целью применяют гордоне. Для подавления жирового некроза повторно внутривен­но вводят 5% раствор глюкозы с инсулином. Это лечение начинают сразу и проводят вплоть до стихания основных острых прояв­лений панкреатита.

 Той же цели от­вечает постоянная активная нейтрализация желудочного секрета, предпочтительнее алмагелем (до 250 мл/сут) или подобными ему антацидами. Чаще, однако, прибегают к блокаторам Нз-ги-стаминовых рецепторов. Хотя эти рекомендации общеприняты, они не кажутся безусловно аргументированными, поскольку секретин в основном стимулирует выделение бикарбонатной, а не ферментативной фракции панкреатического сока.

Сохраняет свое значение положение о применении «голода и холода» в течение 2—4 дней, что оказывает благоприятное влия­ние на течение ОП,— уменьшается тошнота, рвота, боли в живо­те, метеоризм, парез кишечника. Однако тем самым не предотвра­щается ацидоз, резкое снижение массы тела, присоединение гнойной инфекции. Возможно, что в ряде случаев более оправда­но применение парентерального питания, с введением жидкостей и электролитов. В легких случаях можно ограничиться назна­чением стола № 5п (1200 ккал). Затем постепенно общая кало­рийность увеличивается, но сохраняется дробное и частое питание. Исключаются крепкие бульоны, кофе, какао, крепкий чай, мари­нады, соленья, жареные, жирные блюда, бобовые, капуста. Аспи­рация кислого желудочного содержимого проводится через назо-гастральный зонд, дистальный конец которого располагается по большой кривизне желудка (дно и тело), где в положении больного лежа оно преимущественно скапливается. Жидкие антацидные средства (чаще всего алмагель) вводятся через зонд. В послед­ние 8—10 лет для снижения желудочной секреции применяются, как уже упоминалось, Ну-гистаминовые блокаторы — ранитидин и циметидин. Последний вводится внутривенно или внутрь в дозе 300 мг каждые 6 ч. Сопоставление результатов лечения ОП циме-тидином (300 мг 4 раза в сутки) с контролем обнаружило опреде­ленные терапевтические преимущества этого средства. Все же сомнения кажутся уместными. Они вытекают из уже приводив­шихся соображений, касающихся особенностей действия секре­тина на панкреатическую секрецию. Больше того, подавление ее бикарбонатной составляющей способно ухудшить условия оттока панкреатического сока из-за увеличения его вязкости с образова­нием белковых пробок. Подобные же соображения выдвигаются против использования при ОП неселективных холинолитических препаратов [Богер М. М., 1984]. Кроме того, наделенный наибо­лее яркой антисекреторной активностью атропин вызывает ряд побочных эффектов вплоть до развития психоза [Голиков С. Н.,

Фишзон-Рысс Ю. И., 1978]. Отсюда целесообразность использо­вания этих средств не безусловна.

По общему мнению, больным ОП целесообразно принимать алмагель по 2U—30 мл (1,5—2 столовые ложки) каждые 3 ч и боржом без гяза. комнатной тоупрр;!тур;,; (; \^, ,] „ д>,нь). С целью подавления панкреатического ферментообразования предлагалось использование цитостатиков, в частности 5-фтор-урацила (5-фторафура). Однако оказалось, что токсичность пре­парата существенно перевешивает его лечебную эффективность.

Как уже упоминалось, для инактивапии избытка в крови и тканях протеолитических ферментов с начала 50-х годов исполь­зуются их ингибиторы, к числу которых принадлежат трасилол (ФРГ), контрикал (ГДР), цалол (Польша), гордокс (Венгрия) и пантрипин (СССР). Трасилол вводится внутривенно капельно. Как это ни удивительно, единообразия в подходе к его дозировке пока не достигнуто. В то время как М. Д. Машковский (1988) указывает на суточную дозу 40—60 тыс. КИЕ , В. С. Савельев и соавт. (1983) — от 150 до 800 тыс. КИЕ. В качестве ориентира можно принять, что чем выше клиническая тяжесть ОП, тем большие дозы ингибиторов ферментов должны назначаться.

Эти разногласия отчасти связаны с неоднородной оценкой клинической эффективности трасилола и других подобных ему препаратов. Они не подавляют активности эластазы и фосфо-липазы А, которым свойственна особенно высокая поврежда­ющая способность. Отсюда не так уж неожиданно, что рандо­мизированные контролируемые исследования в США не пока­зали существенного влияния такого рода препаратов на исходы и течение заболевания. Это дало основания в настоящее время полностью отказаться от применения данных лекарственных средств при ОП в этой стране [Бэнкс П., 1982]. Все же такая точка зрения кажется крайней, и, по-видимому, пока не следует воздер­живаться от использования рассматриваемых препаратов. По­вышению эффективности должно способствовать их раннее назна­чение в высоких дозах, особенно при отеке поджелудочной железы, что, впрочем, тоже оспаривается. При деструктивных же формах лечебного действия, по мнению ряда авторов, не достигается. Сказанное касается и отечественного антиферментного агента пантрипина, который применяется в дозах 100—200 ЕД, соответ­ствующих 80—160 тыс. КИЕ трасилола. Для внутривенного ка­пельного введения препарат растворяется в 500 мл 5% раствора глюкозы.

У 15—20% больных на фоне активного поступления кининов в кровь происходит выход жидкости в клетчатку и просвет кишечника с развитием гиповолемического шока. При этом лечеб­ное применение глюкозы и изотонического раствора натрия хлорида оказывается почти неэффективным, так как эти жид­кости легко проникают через поврежденные стенки сосудов в ткани. Поэтому целесообразно в комплекс противошоковой тера­пии включать 100—2UO мл 10—20% альбумина, 300—500 мл

Для улучшения микроциркуляции и предотвращения диссеми-нированиого внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) В. С. Савельев и соавт. (1983) рекомендуют внутривенную инфузию никотиновой кислоты (3 мг/кг), эуфиллина (10 мг/кг), реополи-глюкина (15 мл/кг), контрикала (100 ЕД/кг) и гепарина:

500 ЕД/(кг-сут). Оговорим только, что при развитии артериаль­ной гипотонии от использования эуфиллина надо воздержи­ваться, а показанность при ОП гепарина вызывает сомнения и не разделяется другими авторами [Gulzow М., 1975].

Назначение антибиотиков при ОП не всегда обязательно. Они показаны при деструктивных формах ОП и сопутствующей актив­ной билиариои инфекции. Предпочтения заслуживают их пред­ставители с бактерицидной способностью (ампициллин. карбени-циллин, гентамицин. цефалоспорины). Дозировка их отвечает описанной при тяжелой билиарной инфекции в предыдущей главе.

Задаче освобождения организма от избытка панкреатических ферментов и микробных токсинов отвечает использование при ОП гемосорбции, перитонеального диализа » дренирования груд­ного протока. Оправдана в тяжелых случаях и гипербарическая оксигенация. Остается нерешенным и вопрос о применении стеро-идных гормонов. По некоторым данным, отмечался четкий положи­тельный эффект от их назначения подобным больным. По-видимо­му, применение стероидов все же небезопасно и целесообразно лишь при тяжелых жизненно угрожающих проявлениях шока, только в течение 1—2 дней.

При деструктивных формах заболевания для активного вы­ведения ферментов и активированных компонентов калликреин-кининовой системы используется метод форсированного диуреза с введением в подключичную вену через катетер в течение 2—3 ч 1,5—2 л 5% раствора глюкозы или 0,85% натрия хлорида. Параллельно вводят внутривенно от 40 до 200 мг лазикса или маннитол из расчета 1 г/кг массы тела в виде 10—20% раствора в 5% растворе глюкозы. Оценивая эту методику, отметим, что она не лишена недочетов, так как обычно влечет за собой электро­литные сдвиги. Отсюда наше сдержанное к ней отношение. Согласно В. С. Маяту и соавт. (1979), продолжительность форси­рованного диуреза составляет 2—4 сут.

Длительность манифестантного течения отечной формы пан­креатита — 3—5 дней, затем боли проходят, нормализуются ферментные показатели. Деструктивные формы протекают более длительно (до 2—3 мес) и часто сопровождаются, в том числе фатальными, осложнениями (шок, забрюшинная флегмона и др.).

Интенсивное консервативное лечение в последние годы поз­волило уменьшить число вынужденных операции в 2-2,5 раза, а летальность при деструктивных формах значительно снизилась. Результаты тщательных контролируемых исследовании показали, что консервативные методы терапии оказываются эффективными в 80—90% случаев. Так, М. Geokas и соавт. (1985), обсуждая вопросы лечения ОП, рекомендуют широкое использование вну­тривенных введении коллоидных и кристаллоидных растворов под гемодинамическим контролем, коррекцию электролитных нарушении, разумное применение антибиотиков, в осложненных случаях оправданы перитонеальный диализ, дренирование пан­креатического экссудата и хирургические вмешательства. Послед­ние по-прежнему сопровождаются большим числом летальных исходов.

ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Представление о хроническом панкреатите (ХП) как о забо­левании, которому свойственны твердо установленные патогене­тические механизмы, а также специфичные морфологические изменения в поджелудочной железе, пока еще нельзя считать прочно устоявшимися. Остается весьма спорной проблема взаимо­связи острой и хронической форм заболевания. До сих пор часть исследователей рассматривают эти формы как самостоятельные заболевания. В то же время появляются суждения о едином де­генеративно-воспалительном процессе в поджелудочной железе, протекающем фазово, с многократным чередованием обострении и ремиссий. С этих позиций ХП может быть не первичным забо­леванием, а лишь продолжением, исходом ОП [Кузин М. И. и др., 1985], с чем есть основания согласиться.

Согласно решению участников II Международного симпозиу­ма по классификации панкреатитов в Марселе (1984) , ХП кли­нически характеризуется рецидивирующими или постоянными болями в животе, хотя могут иметь место и безболевые формы. В ряде случаев представлена функциональная недостаточность, включающая стеаторею, сахарный диабет и др. На ранних этапах алкогольного ХП обострения весьма напоминают приступы ОП. Большинство участников представительного Марсельского симпозиума пришли к выводу о том, что прогрессирование ОП в хро­нический происходит сравнительно редко. Важно отметить, что многие клиницисты по-прежнему разграничивают хронический рецидивирующий панкреатит и безболевую форму заболевания.

ппнчр^ !1РП"ЛЯ фГ!"": ПКЛЗЫПЛРТГЯ ЧЯ!!1Р ВССГО XОЛЯНГИОГРННПГП

происхождения (холепанкреатиты по А. С. Логинову, 1982), ей свойственны обострения с развитием в части случаев панкрео-нскроза. Для этой группы больных мало характерно формирова­ние грубых анатомических изменений, приводящих к снижению функции органа. Для второй формы хронического (безрецидив­ного) панкреатита, которую многие связывают преимущественно с хроническим алкоголизмом и алиментарными нарушениями (дефицит белка и витаминов в пище, нарушения жирового и кальциевого обмена), возникновение острых болевых кризов не столь свойственно. В ткани железы развиваются грубые фиброз­ные изменения, затрагивающие протоковую систему, и в клини­ческой картине на первый план выступают признаки нарушений •жзо- и эндокринной функций органа.

Адекватным методом лечения неосложненного ХП является консервативный, основывающийся на следующих основных прин­ципах:

— устранение проявлений обострения;

— коррекция функциональной недостаточности поджелудоч­ной железы;

— поддерживающая терапия и вторичная профилактика.

Фармакотерапия болевого синдрома мало чем отличается от таковой при ОП (см. стр. 264). В тех случаях, когда болевой синдром выражен и сочетается с проявлениями ферментной интоксикации, лечение совпадает с таковым при остром панкреа­тите. Правда, антиферментные средства при этом используются обычно в приблизительно вдвое меньших дозах, а интенсивность анальгетической и спазмолитической терапии сообразуется со степенью выраженности болезненных расстройств. Остаются в силе и воздействия, направленные на угнетение желудочной и панкреатической секреции, включая использование циметидина и холинолитиков. Находят применение и химические ингибиторы трипсина: метилурацил и пентоксил (соответственно по 0,5 г и 0,2—0,4 г 3—4 раза в сутки во время или после еды), аминокапроновая кислота (внутривенно 100—200 мл 5% раство­ра или внутрь по 2—3 г 3—5 раз в день в половине стакана воды). Впрочем, клинический эффект упомянутых средств не отличается большой наглядностью.

Биологические антиферментные препараты нередко вызывают аллергические реакции, для предотвращения которых одновре­менно назначают антигистаминные (димедрол, супрастин. тавегил, диазолин. фенкарол) и некоторые другие (перитол) средства.

Все авторы согласны с тем, что в период обострения ХП диета

должна быть механически щадящей, но в отношении ее состава мнения расходятся. В то время как Н. Spiro (1983) рекомендует чисто углеводную диету, другие, напротив, предлагают рацион с преобладанием белков, при резком ограничении жиров и угле­водов. По нашему мнению, наиболее оправдано v таких боль­ных сочетание умеренных количеств белка (0,8—1 г/кг массы тела) и углеводов (5 г/кг массы тела) со сниженным содержанием эмульгированного жира (0,4—0,5 г/кг массы тела).

По мере стихания обострения диету расширяют, но ее хими­чески и механически щадящий характер в той или иной степени сохраняется. Набор же нутриентов определяется в соответ­ствии с характером нарушений инкреторной и экскреторной дея­тельности поджелудочной железы. В условиях снижения ее внеш-несекреторной активности большей частью первоочередно стра­дает переваривание жира. Это оправдывает его ограничение в рационе, а твердые неэмульгированные формы жира вообще следует исключить из перечня рекомендуемых продуктов. Общую их калорийность целесообразно ограничивать в пределах 2200— 2500 ккал/сут.

Согласно М. Gulzow (1975), применение спазмолитических средств оправдано при ХП даже в период ремиссии. Вне обостре­ния ограничиваются назначением папаверина или но-шпы в средних дозах (0,08 г на прием), и только при усилении болей дополнительно прибегают к препаратам красавки, в том числе к атропину. Последний принимают по 8—12 капель 3 раза в день на протяжении 1—1,5 нед. В той же ситуации используют назна­чение циметидина по 0,2 г 3 раза в день после еды и 0,4 г на ночь на протяжении примерно месяца. Вслед за тем М. М. Богер (1984) рекомендует оставлять 0,4 г циметидина на ночь в течение 3— 12 мес. Думается, что если это и целесообразно, то лишь при склонности к частым обострениям. Сомнения здесь вытекают из следующего. Назначение циметидина имеет целью ограничение секретиновой стимуляции внешней панкреатической секреции за счет уменьшения воздействия соляной кислоты на дуоденальную слизистую оболочку. Однако при этом, как упоминалось, подав­ляется продукция щелочного разводящего компонента панкреати­ческого сока, чем могут ухудшаться условия его оттока. Кроме того, при хроническом панкреатите часто развивается недоста­точность внешней секреции поджелудочной железы, что на первый план выдвигает не угнетение, а замещение пострадавшей функции. Этой цели отвечает применение панкреатина, мезим форте, пан-курмена, панзинорма. фестала, дигестала, трифермента. П. А. Бэнкс (1982) рекомендует назначать по 1 таблетке этих ферментативных препаратов до еды, во время и после нее, т. е. по 9—12 таблеток в день.

Однако более целесообразно подбирать дозу этих средств индивидуально, эмпирически, ориентируясь на нормализацию характера стула и ликвидацию стеатореи. Следует согласиться с Н. Spiro (1983), что точное определение дозы затрудняется различным составом отдельных полиферментных препаратов, не­одинаковым ингибированием их соляной кислотой желудка, снижением их конпонтпапин за счет разведения пищеваритель­ными соками. В качестве ориентировочного критерия укажем, что панкреатин (предпочтительнее финского производства) при­меняется в дозах от 4 до 12- 16 г в сутки, а упомянутые выше фер­ментные препараты от 6 до 24 таблеток в день. Критерием подбора доз служит их клиническая эффективность. В литера­туре приводятся неоднородные рекомендации о времени приема рассматриваемых средств по отношению к еде. Некоторые из них снабжены защитным покрытием, препятствующим разрушитель­ному воздействию соляной кислоты и пепсина, но у других оно отсутствует. В последнем случае наиболее целесообразен прием этих средств перед едой одновременно с боржомом или раство­ром соды.

Из отечественных препаратов следует также упомянуть о лиобиле, содержащем вытяжку из сухой лиофилизированной бычьей желчи. Он умеренно стимулирует панкреатическую экзо-кринную функцию, улучшает эмульгирование жиров, назначается по 2-—3 таблетки 3—4 раза в день. У больных с полигиповитами-нозами, резким похуданием целесообразна соответствующая кор­рекция одновременно с применением белковых препаратов (лучше аминокислотные смеси типа альвезина, аминона) и анаболических стероидов. В выраженных случаях ХП ферментная терапия про­водится длительно, иногда в течение многих лет. Показателями эффективности ее применения являются нормализация стула, уменьшение метеоризма, положительная динамика копрограм-мы (исчезновение признаков нарушенного всасывания и пищева­рения: стеатореи, креатореи, амилореи), а также прибавка массы тела.

Нарушения внутрисекреторной деятельности требуют отдель­ных диетических и лечебных рекомендаций. Хирургическое лечение показано при инкурабельных болевых формах с сомнительным эффектом и при осложнениях заболевания (рубцовые стриктуры, абсцедирование, кисты и др.). Болезнь большей частью имеет прогредиентное течение, однако возможны ремиссии в течение 5—7 лет. Длительные наблюдения показывают, что ХП и свя­занные с ним патологические процессы — сахарный диабет, кахексия, операционные осложнения — являются причиной смер­ти в среднем у 35% больных [Worning Н., 1984]. Все применяемые в настоящее время фармакологические воздействия являются симптоматическими, и их результаты не могут относиться к опти­мальным. Хирургический метод лечения обычно рассматривается лишь как паллиативный, однако его применение в части случаев становится необходимым.

 

 

 

 

 

ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

 

ГОРМОНАЛЬНО-НЕАКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ

Среди гормонально неактпиных oilvxo.icii ииджил^дичний /ке-лезы наибольшего внимания заслуживает рак этого органа. Поданным Н. А. Скуя (1981), в Латвийской ССР заболеваемость раком поджелудочной железы (РПЖ) за 7 лет (1970—1977 гг.) возросла почти втрое. В США смерть от РПЖ заняла 5-е место среди всех причин гибели от злокачественных опухолей. Диаг­ностику заболевания (чаще всего идет речь об аденокарци-номах), несомненно, следует считать поздней, и оно обычно завершается смертью в течение 6 мес, независимо от вида лече­ния, и менее чем в 2% случаев выживаемость достигает 2 лет.

Постановка своевременного диагноза вызывает определен­ные сложности, однако все же удается выделить несколько основных групп симптомов. К первой группе относятся такие признаки, как общая слабость, снижение работоспособности, отвращение к пище (anorexia pancreatica — по В. X. Василенко), похудание, боль, связанная с прорастанием опухоли в окружаю­щие ткани, пальпируемая в животе опухоль, асцит. Ко второй — относятся симптомы, обусловленные: а) сдавлением общего желч­ного протока (желтуха, зуд, симптом Курвуазье, гепатомегалия, холангит, боли в правом подреберье); б) закупоркой вирсунгова (главного панкреатического) протока (диспепсические жалобы, нарушения стула, кахексия, боль в эпигастрии, стеаторея, креа-торея, гипергликемия, глюкозурия); в) прорастанием опухоли в двенадцатиперстную кишку с сужением ее просвета (тяжесть в надчревье, кишечные кровотечения, а также некоторые рентгено­логические признаки — развернутая «подкова» двенадцатиперст­ной кишки при раке головки и др.).

Единственным относительно эффективным методом лечения РПЖ является радикальная операция, возможная лишь в начале болезни. Однако даже у операбельных больных однолетняя выжи­ваемость составляет только 10%, а 5-летняя—1% [Neefe J„ Schein P., 1983]. В послеоперационный период, равно как и в неоперабельных случаях, показана заместительная терапия (инсулин, панкреатин, трифермент, панзинорм форте и др.), а также симптоматические средства, в том числе и болеутоляющие.

У неоперабельных больных существуют попытки использова­ния химиотерапии. Все без исключения подчеркивают необходи­мость разграничения лиц, поддающихся той или иной химио­терапии (responders) и не поддающихся лечению теми же пре­паратами (unresponders). Наибольшей чувствительностью РПЖ обладает к 5-фторурацилу в дозе 15 мг/кг массы тела в неделю, общая курсовая доза — 5—6 г. При этом средняя продолжи­тельность жизни больных редко превышает 1 год. В группу

«поддающихся» может быть отнесено лишь около /з больных. Это число, согласно некоторым авторам, увеличивается до 40% при комбинированном лечении 5-фторурацилом. адриамицинпм и митомицином С по схеме, приведенной для рака желудка под обозначением FAM I. Однако S. Cii.iina" !• солит (198.i) wim ч" подтверждают. При полихимиотерапии по схеме FAM 1 96,6% больных РПЖ умерли в процессе лечения, а средняя выживае­мость составила всего 22 нед. Часто наблюдались гематологи­ческие осложнения. Авторы не видели каких-либо преимуществ комбинированного лечения по сравнению с изолированным при­менением 5-фторурацила.

ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ

Гормонально-активные опухоли поджелудочной железы при­надлежат к группе апудом. Они чаще являются доброкачествен­ными. В зависимости от гормона, выделяющегося в кровь опухо­левыми или (реже) гиперплазированными, рассеянными в тканях органа клетками, наблюдаются те или иные клинические прояв­ления. Лучше других изучены три апудомы поджелудочной желе­зы: глюкагонома, инсулинома (инсулома), гастринома.

Глюкагонома — опухоль а-клеток поджелудочной железы. Проявляется гинерглюкагонемией (глюкагон — антагонист ин­сулина) и сахарным диабетом. В связи с катаболическими свой­ствами глюкагона развиваются кахексия, анемия и своеобразные некротические изменения в тканях ротовой полости, на коже, симу­лирующие пеллагру; лечение только оперативное.

Инсулома (инсулинома) исходит из р-клеток островков Лан-герганса и проявляет себя гиперинсулинизмом — повторно возни­кающей гипогликемией, приводящей к судорожным припадкам и органическим изменениям головного мозга. Опухоль впервые описана в 1902 г. J. Nikols, а к 1980 г. накопилось около 1500 ее случаев, причем в 10% новообразование оказалось злокачест­венным.

Инсулома обычно лечится хирургически, но радикальное вме­шательство подчас оказывается неосуществимым. Лечение присту­пов гиперинсулинизма, обусловленного инсуломой, проводится по общим правилам, путем внутривенного введения гипертонических 20—40% растворов глюкозы. В более легких случаях сахар можно принимать внутрь. При тяжелых гипогликемических кризах ре­комендуется подкожное введение 1 мл 1 % раствора адреналина или 1 мл 5% раствора эфедрина. В дальнейшем, с целью поддер­жания сахара крови на должном уровне, больным следует назна­чать богатое легкоусвояемыми углеводами питание: сахар, мед, варенье, компоты, кисели, конфеты, сладкие фрукты. С временным и нестойким эффектом при лечении инсулиномы могут исполь­зоваться стероидные гормоны и глюкагон — контринсулярный гормон, вырабатываемый «-клетками поджелудочной железы, однако его получение в чистом виде для широкого клинического приме­нения пока встречает определенные трудности. Предложенные синтетические ингибиторы инсулина также еще не получили признания. При злокачественных формах инсулинпмь! с метлстл-за.\п1 в печень оез особого успеха использовалось внутриарте-риальное (a. hepatica) введение 5-фторурацила и более токсич­ного для р-клеток — стрептозотоцина. Последний является произ­водным нитрозомочевины и назначается внутривенно в дозе 1 г/м поверхности тела 1 раз в неделю в течение 1 -2 мес.

Гастринома. Прошло уже более 30 лет с тех пор, как R. Zol-linger и Е. Ellison (1955) описали своеобразный синдром, который характеризовался резистентными к рутинной терапии гастро-дуоденальными изъязвлениями. Они протекали с выраженными клиническими проявлениями, эксквизитной желудочной гиперсек-рецией, часто с тяжелыми осложнениями. Позже у большинства таких больных была выявлена высокая гипергастринемия. При лапаротомии обычно обнаруживалась островково-клеточная опу­холь (аденома) поджелудочной железы, которую позднее стали называть гастриномой, а синдром получил название по имени ав­торов, впервые его описавших. К 70-м годам число наблюдений синдрома Золлингера—Эллисона (СЗЭ) превысило 1000 боль­ных. Однако из общего числа больных язвенной болезнью он составляет лишь 1%, причем мужчины страдают несколько чаще, чем женщины.

В то же время в 70—80-е годы стало непреложным фак­том, что базальная гипергастринемия с гиперсекрецией соляной кислоты бывает не только при гастриномах, а наблюдается при гиперфункции и гиперплазии пилорических g-клеток, «отключен­ном» остатке пилорического отдела желудка после резекции желудка по Бильроту II; кроме того, гипергастринемия встре­чается при терминальных стадиях хронической почечной недоста­точности, а также после ваготомии и в случаях истинной ахлор-гидрии, вызванной атрофическим гастритом типа А. Важно от­метить, что с современных позиций антральная g-клеточная гиперфункция выносится за рамки СЗЭ и в случае гастродуоде-нальных изъязвлений рассматривается как один из атипичных вариантов язвенной болезни.

Установлено, что гипергастринемия и желудочная гиперсек-реция не имеют абсолютного диагностического значения даже при истинном синдроме, а причиной смерти при нем могут служить не образующиеся язвы и их осложнения, а опухолевая интокси­кация или множественные (чаще всего в печень) метастазы. В последние годы язвы при СЗЭ стали чаще описываться в типичных местах (луковица двенадцатиперстной кишки), но обыч­ным формам лечения они, как правило, не поддаются [McCar­thy D., 1984]. Как и прежде, часто встречаются диарея со стеатореей, сочетанные нарушения витаминного и электролитного ба­ланса, прогрессирующее снижение массы тела. Об­наружить опухоль на операции удастся не всегда. Источником ее развития в поджелудочной железе служат протоки (мультипо-тентные эндокринные клетки типа А, В, Е, С, D, РР и др.). Все основные симптомы СЗЭ, помимо тех, которые обусловлены злокачественной опухолью как таковой, связаны с избыточной выработкой соляной кислоты. В свою очередь, выраженная гиперхлоргидрия обусловлена воздействием целого «семейства» гастринов (G-14, G-17, G-34, компонент 1 и др.), секретируемых гастриномой. «Сброс» соляной кислоты сопровождается, помимо общеизвестных расстройств пищеварения (диарея), активным выделением секретина, усиливающего выброс гастрина(ов) опу­холью. Так замыкается «порочный круг».

Среди многих диагностически важных признаков одним из наиболее информативных является увеличение базальной кислот­ной продукции до 15 ммоль/ч [McCarthy D., 1984]. Абсолютные значения базальной гипергастринемии существенны для диагно­за лишь тогда, когда они превышают 1000 пг/мл (при норме до 100 пг/мл).

Касаясь вопросов лечения больных с гастриномами, важно отметить, что тотальная гастрэктомия, признававшаяся в 50— 60-е годы единственным продлевающим жизнь вмешательством, в настоящее время конкурирует с консервативными методами подавления желудочной гиперсекреции (\\ч-гистаминорецептор-ные блокаторы: цимегидин. ранитидин, фамотидин, а также замещенные бензимидазолы — омепразол). В самое недавнее вре­мя стали появляться публикации, устанавливающие высокую эффективность комбинированного консервативного и хирурги­ческого лечения [Richardson С. et al., 1985].

Сейчас существуют две основные точки зрения на тактику лечения подобных больных. Одна из групп исследователей (мень­шая по числу) по-прежнему продолжает считать тотальную гастр-эктомию методом выбора в лечении больных с гастриномами, другая — предлагает длительную многомесячную терапию аде­кватными, нередко весьма большими дозами На-гистаминоре-цепторных блокаторов или омепразолом с последующей диаг­ностической лапаротомией, имеющей целью найти и удалить опухолевый узел (так называемая «отсроченная операция»). До появления «блокаторов» хирурги боялись иссекать опухоль без последующей гастрэктомии из-за страха неполного удаления гастриномы, с возможным сохранением источника индуцирования желудочной гиперсекреции и грозными послеоперационными осложнениями. Применение «блокаторов» создало условия для безопасного абдоминального поиска «резектабельной» опухоли, ее удаления и полного излечения.

С дрмой сюроны, консервативная терапия стала серьезным подспорьем для длительного, многомесячного контроля жел\дпч-iioii секреции v сольных с «нерезектабельными» гастриномами, органными метаетазами или неидентифицированными опухолями. ,). Hanskv (1984) рекомендует следующую схему лечения: внача­ле медикаментозная терапия (циметидин, ранитидин или омепра-зол) ¹ и, если нет улучшения, то радикальная операция с уда­лением всего желудка.

Активными сторонниками тотальной гастрэктомии являются J. Thompson и соавт. (1983). По их убеждению, своевремен­но произведенная операция предпочтительнее, чем длительная консервативная терапия, требующая повторных курсов дорого­стоящих лекарств и постоянного увеличения доз применяемых препаратов, что в определенной степени увеличивает вероят­ность побочных лекарственных реакции. Общеизвестно, что не­которые На-гистаминорецепторные блокаторы обладают анти-андрогенными и другими нежелательными свойствами, а С. Ri­chardson и соавт. (1985) приводят данные, согласно которым применение больших доз омепразола в эксперименте у крыс сопровождается развитием карциноидоподобных опухолей в желудке. Нередко и сами больные упорно настаивают на опера­ции, рассматривая ее как более радикальный метод лечения. С другой стороны, сам факт, что в США, в крупнейшей клинике Мейо с 1976 г. больным с СЗЭ не производят тотальные гастрэк­томии, свидетельствует о существенных изменениях в тактике ведения подобных больных.

Кажется вполне обоснованным, что больные с предполагае­мым диагнозом гастриномы, без множественных метастазов в печень, должны в течение 6—12 мес получать циметидин в дозе около 4 г/сут (в отдельных случаях доза может превышать 10 г/сут) или другие современные антисекреторные агенты. При успешном лечении и устранении клинических симптомов, а также адекватной коррекции секреторных расстройств больной подле­жит лапаротомии в поисках гастриномы для ее удаления. При неудаче хирургического лечения целесообразен повторный дли­тельный курс консервативной терапии.

Доза антисекреторного средства устанавливается в процессе

 Недавно у больных с СЗЭ с успехом был применен новый РЬ-гистамино-рецепториый блокатор — фамотидин (МК-208), содержащий тиазиднос кольцо. Препарат отличается более сильным, пролонгированным действием, для лечения используются небольшие дозы (0,24—0,48 г/сут), он лишен антиандрогенных свойств, не обладает гепатотоксичностью. На фоне лечения желудочная секреция стойко снижалась на протяжении 9 мес наблюдении. Важно, что лечение фамо-тидином не требует частого повторного назначения препарата в течение дня.

Схема лечения больных с синдромом Золлинггра— Эллигина цимстидинчм (//) // pdHUTlffln^onf f ^) i^>. fioinf /тирании и ^ orfh] hhhom fiepun/lf

ДОЗЫ jtKilplTB .10 И l:]l;li\ Ilur.if операции	игршпг	ПИЯ U MMI-LIb/Ч ;10 ичслгиия Т.) ЧЫ ]Т)0![:1 р;1Т;-1
Больные, у которых видимые опухо­
ли были резецированы:		.^.О 10,0
Ц — 600 мг каждые 4 ч	Ц - 300 мг 4 раза
Р— 150-300 мг каждые 12 ч	в день
	Р 150 мг каждые
	12 ч
Больные, у которых были найдены
опухоли, но лишь частично резеци­
рованы: Ц — 600 мг каждые 4 ч	Ц - :i00 мг 4 раза	11,0- 15,0
Р — 150 мг каждые 12 ч	в день
	Р 150 мг каждые
	12 ч
Больные, у которых не были найдены опухоли:	II - - 300 600 мг 4 ра­за в день	16,0 и боле*—
Ц"—600—900 мг каждые 4 ч	Р — 150 мг 3—4 раза
Р — 300 мг каждые 6 ч	в день

 

его применения индивидуально, ориентируясь на снижение уров­ня базальной кислотной продукции до 10 ммоль/ч и ниже (табл. 8). Лечение должно быть перманентным [Jensen R., 1983]. Сроки отдаленных наблюдений к 1988 г. достигают 12-14 лет. В по­следнее время для усиления эффекта циметидин рекомендуется сочетать с гастроцепином. а при недостаточном эффекте прибе­гать к другим блокаторам Н,>-гистаминовь1х рецепторов пли омепразолу. Последний рассматривают как средство выбора в лечении таких больных. Если лечение проводится под регуляр­ным контролем показателей желудочной секреции, с индивидуаль­ной коррекцией доз, больные контактны с врачом и принимают рекомендуемые им дозы лекарств, то резистентность к консер­вативному лечению, причины которой бывают ясны далеко не всегда, не превышает 20% [.lensen R., 1983: Malagelada J. et a!., 1983]. При всем том длительное назначение мощных антисекре­торных средств, несмотря на их несомненную высокую лечебную эффективность, следует рассматривать лишь как форму симпто­матической терапии, естественно, не устраняющую ни саму гастри-ному, ни СЗЭ как таковые.

В недавнее время был предложен и апробирован в клинике новый метод терапии такого рода больных - парентеральное введение длительно действующего аналога соматостатина — минисо.штостатина (SMS 201—995), резко снижающего выра­ботку гастриномой гастрина, а также тормозящего выделение

соляной кислоты слизистой оболочкой желудка [Bonfils S., 1985:

Wood S. ct al., 1985). Авторы рекомендуют использовать этот вид лечения для больных, резистентных к другим видам терапии.

С. Richardson и соавг. (1Уй5) успешно применили сочета­ние консервативного лечения с хирургическим удалением <гпо!.о[,—|аоелы|Ы\-» узлон u железе и селекгивной ироксимальной ваго-томией. Авторы проследили отдаленные результаты такого лече­ния на разных сроках — от 6 нед до б лот, и убедились в том, что проксимальная ваготомия резко снижает дозы Н_>-гистамино-рецепторных блокаторов, используемых после операции, что свя­зано с повышением чувствительности к ним обкладочных кле­ток. Операция ни в одном случае не давала осложнений. По их данным, удаление «резектабельных» гастрином во время лапаро-томии сопровождалось закономерным снижением уровня сыво­роточного гастрина и даже полным излечением. Авторы являются сторонниками применения комбинированного метода лечения у больных с гастрииомами.

Попытки химиотерапии метастазов гастриномы в печень про­водились неоднократно, при этом использовались адриами^ин, хлорозотоцин. хромомицин. азатиоприн и метотрексат. Все они назначались в виде курсов, изолированно, внутривснно. Наибо­лее же активными оказались стрептозотсицгн и 5-фторура1{ил. а также их комбинированное введение. В последнем случае поло­жительный лечебный эффект наблюдался у 30-50% больных. Химиотерапия оказалась наиболее показанной при быстро расту­щих гастриномах; эффект повышался при предварительном уда­лении первичного очага и регионарны.х лимфоузлов во время предшествующей операции. Возможно, окажется перспективным внутриартериальное введение химиопрспаратов в a. liepatica во время лапаротомии. При этом уменьшается их общетоксическое действие, а местная противоопухолевая активность, напротив,— существенно возрастает.

Таким образом, тактика лечения больных с гастриномами остается пока все же дискуссионной; постоянно проводятся срав­нительные исследования и сопоставления различных методов. Нельзя, однако, не признать, что многие гастроэптерологи явля­ются в настоящее время противниками достаточно травматич-ной для больных тотальной гастрэктомии как ургентного вме­шательства. Они считают целесообразным индивидуализирован­ную консервативную антисекреторную терапию, возможности которой будут неуклонно расширяться, с подключением в систему лечебных мероприятий «щадящих» операций — лапаротомии с по­пыткой резекции гастриномы и проксимальной ваготомией. Исследования позволят разработать оптимальную тактику лече­ния подобных больных; возможно, позволят ввести в обиход средства патогенетического лечения взамен уже широко исполь­зуемых симптоматических фармакологических агентов.

Синдром Verner-Morrison, или панкреатическая холера,

несколько напоминает по клиническим проявлениям СЗЭ и характеризуется профузной водянистой диареей, гипокалиемией, часто ахлоргидрией, а главное,— активной эндокринной опухолью пид/1\с, i \Au4iiuii железы (\ /j сольных злокачес i ueuHoi о характе­ра). Этот синдром, как было установлено, обусловлен гиперсекре-цией вазоактивного интестинального пептида (ВИН) , поэтому такие опухоли называют випомами [LaCroute J. et al., 1983]. Прогноз заболевания считают благоприятным, если опухоль огра­ничена и возможно ее удаление (резекция), но в половине случаев синдром распознается уже при наличии метастазов в печень. В литературе приводятся описания нескольких случаев випом, успешно леченных стрептозотоцином. применение которого огра­ничивается токсическим действием на печень и почки. Срок отдаленных наблюдений достигает 18—20 мес. Препарат в кур­совой дозе 7—9 г назначается также после операции для пред­отвращения рецидивов (195). Определенный интерес представ­ляет сочетанное использование стрептозотоцина с 5-фторура-цилом.

В заключение отметим, что медикаментозное лечение опухо­лей поджелудочной железы хотя и совершенствуется, но все же остается недостаточно успешным. Оно не обещает существен­ного эффекта при раке этого органа и способно приносить лишь временное облегчение при развивающихся в нем злокачествен­ных апудомах. При них, а особенно при доброкачественном харак­тере последних, основным методом лечения остается хирурги­ческое вмешательство. И все же, сопоставляя возможности лекар­ственного воздействия на рассматриваемые опухоли (особенно гастриномы) сейчас и 10—15 лет назад, нельзя не отметить опре­деленного прогресса. Остается надеяться на дальнейшие успехи в этой области в течение обозримого отрезка времени.

ВИП — полипептид, состоящий из 28 аминокислот, стимулирует секрецию жидкости и электролитов в тощей и подвздошной кишках — вызывает ахлоргид-рию, расслабляет гладкую мускулатуру. ВИП обнаружен в мозговой ткани и, возможно, является одним из нейротрансмиттеров.